RU2641380C1 - Method for beryllium intoxication simulation - Google Patents
Method for beryllium intoxication simulation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2641380C1 RU2641380C1 RU2016142970A RU2016142970A RU2641380C1 RU 2641380 C1 RU2641380 C1 RU 2641380C1 RU 2016142970 A RU2016142970 A RU 2016142970A RU 2016142970 A RU2016142970 A RU 2016142970A RU 2641380 C1 RU2641380 C1 RU 2641380C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- beryllium
- ions
- salts
- effect
- organs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 title claims abstract description 5
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 title abstract description 27
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 27
- 238000004088 simulation Methods 0.000 title abstract 2
- 229910001423 beryllium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 159000000004 beryllium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- PWOSZCQLSAMRQW-UHFFFAOYSA-N beryllium(2+) Chemical compound [Be+2] PWOSZCQLSAMRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001573 beryllium compounds Chemical class 0.000 description 10
- KQHXBDOEECKORE-UHFFFAOYSA-L beryllium sulfate Chemical compound [Be+2].[O-]S([O-])(=O)=O KQHXBDOEECKORE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000569 acute exposure Toxicity 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229910000952 Be alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 description 1
- 206010026865 Mass Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001633 beryllium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001767 beryllium mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004795 endocrine process Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016788 immune system process Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002760 rocket fuel Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предмет настоящего изобретения относится к области медицины, в частности к экспериментальной токсикологии. Способ моделирования интоксикации солями бериллия, превосходящий существующие модели, может быть использован при исследовании механизмов токсического действия ионов бериллия на функциональное состояние систем организма (выделительной, иммунной и др.) и органов (центральная нервная система, печень, легкие) при системном воздействии.The subject of the present invention relates to medicine, in particular to experimental toxicology. A method of modeling intoxication with beryllium salts, superior to existing models, can be used to study the mechanisms of the toxic effect of beryllium ions on the functional state of body systems (excretory, immune, etc.) and organs (central nervous system, liver, lungs) under systemic exposure.
Бериллий, элемент второй группы, атомный №4, в чистом виде получен Лебо в 1898 году. Известно более 40 минералов бериллия, однако наиболее распространенным является берилл 3BeO*AL2O3*6SiO2. Сплавы бериллия, обладающие прочностью и жаростойкостью, используются в активной зоне реакторов. Теплоемкость, жаропрочность и легкость способствуют внедрению бериллия и его соединений в космическую, ракетную и авиационную промышленность. Применение бериллия в различных видах топлива, в частности ракетных топливах, включающих до 40% соединений бериллия, постоянно расширяется [RU 2582712. Староверов Н.Е. Ракетное топливо /варианты]. Активное внедрение в практику соединений бериллия способствует увеличению экологической нагрузки и сопровождается возрастанием опасности для здоровья населения, контактирующего с комплексами добычи, производства и утилизации содержащих бериллий соединений.Beryllium, an element of the second group, atomic no. 4, was obtained in its pure form by Lebo in 1898. More than 40 beryllium minerals are known, but the most common is 3BeO * AL 2 O 3 * 6SiO 2 beryl. Beryllium alloys with strength and heat resistance are used in the reactor core. Heat capacity, heat resistance and lightness contribute to the introduction of beryllium and its compounds in the space, rocket and aviation industries. The use of beryllium in various fuels, in particular rocket fuels, including up to 40% of beryllium compounds, is constantly expanding [RU 2582712. N. Staroverov. Rocket fuel / options]. The active introduction of beryllium compounds into practice contributes to an increase in the environmental load and is accompanied by an increase in public health hazards in contact with complexes for the extraction, production and disposal of beryllium compounds.
Основными путями поступления бериллия и его соединений в организм являются: воздушно-аэрозольный, оральный и поверхностный. Вследствие высокой биологической активности ионы бериллия оказывают общетоксическое, аллергическое и канцерогенное действие. Исследование мутагенной активности показало его взаимодействие с ДНК и наличие генных мутаций и хромосомных аберраций на культуре клеток млекопитающих. [Филов В.А. Бериллий и его соединения: окружающая среда, токсикология, гигиена // Российский химический журнал. 2004. - Т. 48, №2. - С. 76-86].The main routes of entry of beryllium and its compounds into the body are: aerosol, oral and superficial. Due to its high biological activity, beryllium ions have a general toxic, allergic and carcinogenic effect. A study of mutagenic activity showed its interaction with DNA and the presence of gene mutations and chromosomal aberrations in a mammalian cell culture. [Filov V.A. Beryllium and its compounds: environment, toxicology, hygiene // Russian Chemical Journal. 2004. - T. 48, No. 2. - S. 76-86].
Бериллий и его соединения могут стать причиной воспалительных процессов на коже и специфического заболевания, вызываемого вдыханием различных форм бериллия, называемого бериллиозом. При кратковременном вдыхании больших концентраций растворимых соединений бериллия возникает острый бериллиоз, представляющий собой раздражение дыхательных путей, иногда сопровождающееся отеком легких и удушьем. Смертельные исходы регистрировались при ингаляционных поступлениях растворимых соединений бериллия в концентрациях 50-75 мг/м3 и нерастворимых 85-850 мг/м3 [Лисиенко А.А., Мерзликин Л.А. Особенности бронхолегочной системы у работников, пренесших острое токсическое воздейтвие бериллиевой этиологии // Медицина труда и пром. экология. - 2004. - №3. - С. 45-48]. Существует также хроническая разновидность бериллиоза, которая характеризуется смазанной симптоматикой, но сопровождается более выражеными нарушениями функциий всего организма.Beryllium and its compounds can cause inflammatory processes on the skin and a specific disease caused by inhalation of various forms of beryllium, called berylliosis. With short-term inhalation of large concentrations of soluble beryllium compounds, acute berylliosis occurs, which is respiratory irritation, sometimes accompanied by pulmonary edema and suffocation. Fatal outcomes were recorded with inhalation of soluble beryllium compounds at concentrations of 50-75 mg / m 3 and insoluble 85-850 mg / m 3 [Lisienko AA, Merzlikin L.A. Features of the bronchopulmonary system in workers undergoing acute toxic effects of beryllium etiology // Occupational Medicine and prom. ecology. - 2004. - No. 3. - S. 45-48]. There is also a chronic variety of berylliosis, which is characterized by blurry symptoms, but is accompanied by more pronounced impaired functions of the whole organism.
В настоящее время для изучения токсических свойств соединений бериллия наибольшее распространение получили способы внутривенного и внутрижелудочного введения, используют также внутрибрюшинный способ введения. Описанные способы формируют различные градиенты поступления вещества в организм, что маскирует некоторые аспекты действия собственно ионов бериллия на организм. В случае внутривенного введения, токсичность при котором по литературным данным в 2 раза выше, чем при внутрибрюшинном [Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34], солей бериллия формируется градиент, способствующий резкому изменению кислотно-щелочного равновесия и гибели животного в результате электролитного/окислительного стресса. Среднесмертельная доза для крыс при этом способе моделирования составляет для иона бериллия, при введении хлорида - 0,8 мг/кг, сульфата - 0,05 мг/кг [Филов В.А. Бериллий и его соединения: окружающая среда, токсикология, гигиена // Российский химический журнал. 2004. - Т. 48, №2. - С. 76-86]. Известное из литературных данных содержание ионов бериллия в органах и тканях после внутривенного введения раствора сульфата бериллия в дозе, соответствующей среднесмертельной, на порядок-два ниже полученного авторами при использовании заявленного способа. Данные приведены в таблице.Currently, to study the toxic properties of beryllium compounds, intravenous and intragastric administration methods are most widely used; an intraperitoneal route of administration is also used. The described methods form various gradients of the substance into the body, which masks some aspects of the action of beryllium ions themselves on the body. In the case of intravenous administration, the toxicity of which, according to published data, is 2 times higher than with intraperitoneal [Berezovskaya I.V. Classification of chemicals according to the parameters of acute toxicity with parenteral routes of administration // Chemical and Pharmaceutical Journal. - 2003. - T. 37, No. 3. - S. 32-34], beryllium salts form a gradient that contributes to a sharp change in acid-base balance and the death of the animal as a result of electrolyte / oxidative stress. The average lethal dose for rats in this modeling method is for beryllium ion, with the introduction of chloride - 0.8 mg / kg, sulfate - 0.05 mg / kg [Filov V.A. Beryllium and its compounds: environment, toxicology, hygiene // Russian Chemical Journal. 2004. - T. 48, No. 2. - S. 76-86]. Known from the literature, the content of beryllium ions in organs and tissues after intravenous administration of a solution of beryllium sulfate in a dose corresponding to a lethal dose is an order or two lower than that obtained by the authors using the inventive method. The data are given in the table.
Способы моделирования, использующие пероральный путь введения, вследствие низкой абсорбции не позволяют достичь токсической нагрузки, необходимой для разворачивания механизмов токсического действия бериллия как в отдельных органах и тканях, так и на системном уровне, на фоне обеспечения продолжительной жизнедеятельности.Modeling methods that use the oral route of administration, due to low absorption, do not allow reaching the toxic load necessary for unfolding the mechanisms of the toxic effect of beryllium both in individual organs and tissues and at the systemic level, while ensuring long-term life activity.
При внутрижелудочном введении среднесмертельная доза для крыс составляет до 200 мг/кг ионов бериллия [Reeves A.L. Beryllium. In: Handbook on toxicology of metals. Vol II. 2nd New York: Elsevier Science Publishing Co. P 95-116]. Биодоступность бериллия при этом способе введения находится на низком уровне, что связывают с низким уровнем абсорбции, при этом наблюдается поражение эндотелия кишечника, приводящее к образованию язв и обильных кровотечений, затрудняющих оценку воздействия бериллия на организм.With intragastric administration, the average lethal dose for rats is up to 200 mg / kg of beryllium ions [Reeves A.L. Beryllium. In: Handbook on toxicology of metals. Vol II. 2nd New York: Elsevier Science Publishing Co. P 95-116]. The bioavailability of beryllium with this route of administration is low, which is associated with a low level of absorption, while intestinal endothelium is affected, leading to ulceration and heavy bleeding, making it difficult to assess the effect of beryllium on the body.
Внутрибрюшинное введение, с одной стороны, обеспечивает оптимальную скорость выхода ионов бериллия в кровяное русло по сравнению с низким уровнем абсорбции при внутрижелудочном и накожном путях и чрезмерно высоким при болюсном введении. С другой стороны, среднесмертельная доза при внутрибрюшинном способе введения хлорида и фторида бериллия составляет для мышей соответственно 23,0 мг/кг и 19,1 мг/кг массы тела в пересчете на ионы бериллия, а для крыс - 9,8 мг/кг массы тела ионов бериллия при введении хлорида, бериллия [Филов В.А. Бериллий и его соединения: окружающая среда, токсикология, гигиена // Российский химический журнал. 2004. - Т. 48, №2. - С. 76-86].Intraperitoneal administration, on the one hand, provides an optimal rate of release of beryllium ions into the bloodstream compared with a low level of absorption during intragastric and cutaneous routes and excessively high during bolus administration. On the other hand, the average lethal dose in the intraperitoneal route of administration of beryllium chloride and fluoride is 23.0 mg / kg and 19.1 mg / kg body weight for mice, respectively, in terms of beryllium ions, and for rats - 9.8 mg / kg the body of beryllium ions with the introduction of chloride, beryllium [Filov V.A. Beryllium and its compounds: environment, toxicology, hygiene // Russian Chemical Journal. 2004. - T. 48, No. 2. - S. 76-86].
Задача настоящего изобретения состоит в подборе условий для внутрибрюшинного введения соединений бериллия, позволяющих создать предельно высокие концентрации ионов бериллия в организме, совместимые с продолжительной жизнедеятельностью, для воспроизведения как острого, так и хронического воздействия, минуя тканевые барьеры легких, желудочно-кишечного тракта и кожных покровов. Решение поставленной задачи позволяет расширить представления о патогенезе острого и хронического действия бериллия, его токсического действия на анатомо-морфологические и функциональные особенности почек, клеток иммунной системы, эндокринные и метаболические процессы при системном воздействии и позволит проводить поиск и разработку способов профилактики и терапии отравлений, а также разработку подходов использования специфического действия ионов бериллия на различные биохимические процессы с целью их направленной модуляции.The objective of the present invention is to select the conditions for intraperitoneal administration of beryllium compounds, allowing to create extremely high concentrations of beryllium ions in the body, compatible with long life, to reproduce both acute and chronic effects, bypassing tissue barriers of the lungs, gastrointestinal tract and skin integuments . The solution of this problem allows us to expand our understanding of the pathogenesis of the acute and chronic effects of beryllium, its toxic effects on the anatomical and morphological and functional characteristics of the kidneys, cells of the immune system, endocrine and metabolic processes during systemic exposure and will allow us to search and develop methods for the prevention and treatment of poisoning, and development of approaches for using the specific action of beryllium ions on various biochemical processes with the aim of their directed modulation.
Реализация предлагаемой модели может быть осуществлена как однократным, так и многократным внутрибрюшинным введением солей бериллия в 0.2 М глициновом буфере с pH 9,2 дозами, достигающими 90 мг/кг массы тела животного по содержанию иона бериллия. Поступление соединения бериллия из внутрибрюшинного пространства в кровяное русло обеспечивает градуальное нарастание концентрации ионов в органах и тканях, а контроль экскреции интоксиканта с мочой и каловыми массами позволит уточнить значимость путей и скорость выделения его из организма.Implementation of the proposed model can be carried out both by single or multiple intraperitoneal administration of beryllium salts in 0.2 M glycine buffer with a pH of 9.2 doses reaching 90 mg / kg of animal body weight in terms of beryllium ion content. The intake of the beryllium compound from the intraperitoneal space into the bloodstream provides a gradual increase in the concentration of ions in organs and tissues, and the control of the excretion of the intoxicant with urine and feces will clarify the significance of the pathways and the rate of its excretion from the body.
Реализация модели осуществляется следующим образом.The implementation of the model is as follows.
В качестве токсикантов используют доступные водорастворимые неорганические соединения бериллия, производитель - Fluka (Brand, Германия), Sigma-Aldrich (США). Чистота и состав веществ описаны в паспортах качества (сертификат анализа) на данные реактивы. С использованием деионизированной воды готовят 0,2 М глициновый буфер с pH 9,2, в котором растворяют соли бериллия с содержанием 15 г/л по элементу (для приготовления раствора, вводимого крысам из расчета предельно допустимого объема, составляющего 5,0 мл [Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. Издание второе дополненное. М.: МДВ. - 2008. - 196 с.]). Концентрацию бериллия в растворах для введения и в биологических материалах животных определяют методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой [Ivanenko N.B., Ivanenko А.А., Solovyev N.D., Zeimal A.E., Navolotskii D.V., Drobyshev E.J. Biomonitoring of 20 trace elements in blood and urine of occupationally exposed workers by sector field inductively coupled plasma masss pectrometry // Talanta. - 2013. - №116. - P. 764-769].As toxicants, available water-soluble inorganic beryllium compounds are used, manufactured by Fluka (Brand, Germany), Sigma-Aldrich (USA). The purity and composition of the substances are described in the quality certificates (certificate of analysis) for these reagents. Using deionized water, 0.2 M glycine buffer with a pH of 9.2 is prepared, in which beryllium salts with a content of 15 g / l per element are dissolved (to prepare a solution administered to rats based on the maximum allowable volume of 5.0 ml [Guskova TA Toxicology of medicines. Second supplemented edition. M .: MDV. - 2008. - 196 p.]). The concentration of beryllium in solutions for administration and in biological materials of animals is determined by mass spectrometry with inductively coupled plasma [Ivanenko N. B., Ivanenko A. A., Solovyev N. D., Zeimal A. E., Navolotskii D. V., Drobyshev E. J. Biomonitoring of 20 trace elements in blood and urine of occupationally exposed workers by sector field inductively coupled plasma masss pectrometry // Talanta. - 2013. - No. 116. - P. 764-769].
Работу с лабораторными животными проводят в соответствии с «Санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» (РФ, утв. 06.04.1973); «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» (USA, National Academy Press, Washington, D.C., 1996); «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» (FELASA, 2010); «Лабораторные животные» (положение и руководство. Российская Академия Медицинских Наук, Москва, 2003).Work with laboratory animals is carried out in accordance with the "Sanitary Rules for the Design, Equipment and Maintenance of Experimental Biological Clinics (Vivariums)" (RF, approved on 04/06/1973); “Guidelines for the Maintenance and Use of Laboratory Animals” (USA, National Academy Press, Washington, D.C., 1996); “Guidelines for the maintenance and use of laboratory animals” (FELASA, 2010); “Laboratory animals” (regulations and guidelines. Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 2003).
Пример 1. Моделируют острое воздействие солями бериллия: сульфатом в диапазоне доз (по содержанию иона бериллия) 37,3-79,8 мг/кг массы тела крысы и хлоридом бериллия в дозе 89,8 мг/кг массы тела крысы (по содержанию иона бериллия).Example 1. Simulate the acute exposure to beryllium salts: sulfate in the dose range (according to the content of beryllium ion) 37.3-79.8 mg / kg of rat body weight and beryllium chloride at a dose of 89.8 mg / kg of rat body weight (according to the ion content beryllium).
Формируют экспериментальные группы по 5 особей в каждой.Form experimental groups of 5 animals each.
1-я группа - интактные животные;1st group - intact animals;
2-я группа - контроль, которому вводят 4,5 мл глицинового буфера, доведенного до физиологических значений pH 6,8-7,2;2nd group - control, which is administered 4.5 ml of glycine buffer, brought to physiological pH values of 6.8-7.2;
3-я группа - опытная группа 37,3 мг/кг ионов бериллия из сульфата внутрибрюшинно;3rd group — experimental group 37.3 mg / kg of beryllium ions from sulfate intraperitoneally;
4-я группа - опытная группа 49,6 мг/кг ионов бериллия из сульфата внутрибрюшинно;4th group — experimental group 49.6 mg / kg of beryllium ions from sulfate intraperitoneally;
5-я группа - опытная группа 62,1 мг/кг ионов бериллия из сульфата внутрибрюшинно;5th group - experimental group 62.1 mg / kg of beryllium ions from sulfate intraperitoneally;
6-я группа - опытная группа 79,8 мг/кг ионов бериллия из сульфата внутрибрюшинно;6th group — experimental group 79.8 mg / kg of beryllium ions from sulfate intraperitoneally;
7-я группа - опытная группа 89,8 мг/кг ионов бериллия из хлорида внутрибрюшинно.7th group - experimental group 89.8 mg / kg of beryllium ions from chloride intraperitoneally.
В глициновом буфере, приготовленном на деионизированной воде, растворяют 15 г/л солей сульфата/хлорида бериллия по содержанию в них ионов бериллия для получения раствора, вводимого животным. Острое воздействие осуществляют внутрибрюшинным введением раствора объемом до 5 мл. Через сутки животных декапитируют и производят забор биологического материала для последующего анализа распределения ионов бериллия по тканям и органам. Результаты эксперимента по содержанию ионов бериллия в органах и тканях, соотнесенному с весом сырой ткани, представлены в таблице 2. Данные интактной и контрольной групп не приведены, так как уровень содержания ионов бериллия в них ниже чувствительности метода.In a glycine buffer prepared with deionized water, 15 g / l of beryllium sulfate / chloride salts are dissolved according to the content of beryllium ions in them to obtain a solution administered to the animal. Acute exposure is carried out by intraperitoneal injection of a solution up to 5 ml. After a day, the animals are decapitated and biological material is taken for subsequent analysis of the distribution of beryllium ions in tissues and organs. The results of the experiment on the content of beryllium ions in organs and tissues, correlated with the weight of raw tissue, are presented in table 2. The data of the intact and control groups are not shown, since the level of beryllium ions in them is lower than the sensitivity of the method.
Из представленных данных видно, что в некоторых органах увеличение вводимой дозы сопровождается увеличением содержания бериллия. К таким органам, исследованным в экспериментах, можно отнести легкие, почки, яички, а также подобная дозозависимая тенденция наблюдается в плазме крови. Накопление бериллия в ткани печени достаточно постоянно, по содержанию в ней бериллия можно предположить, что печень является одной из основных мишеней этого токсиканта. Влияние выбранного аниона на распределение в организме ионов бериллия при заявленном способе незначительно. Следует обратить внимание на резкое изменение содержания бериллия в ткани мозга, учитывая данные о свойствах бериллия как ингибитора канальных рецепторов и конкурента Mg [Fatehi М., Raja М., Carter С., Soliman D., Holt A., E.P. Light The ATP-Sensitive K+ Channel ABCC8 S1369A Type 2 Diabetes Risk Variant Increases MgATPase Activity // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - P. 241-249].It can be seen from the data presented that in some organs, an increase in the administered dose is accompanied by an increase in the beryllium content. Such organs investigated in experiments include lungs, kidneys, testicles, and a similar dose-dependent trend is observed in blood plasma. The accumulation of beryllium in the liver tissue is quite constant; according to the content of beryllium in it, it can be assumed that the liver is one of the main targets of this toxicant. The effect of the selected anion on the distribution of beryllium ions in the body with the claimed method is negligible. Attention should be paid to a sharp change in the content of beryllium in the brain tissue, taking into account data on the properties of beryllium as an inhibitor of channel receptors and a competitor of Mg [Fatehi M., Raja M., Carter C., Soliman D., Holt A., E.P. Light The ATP-Sensitive K + Channel ABCC8 S1369A Type 2 Diabetes Risk Variant Increases MgATPase Activity // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - P. 241-249].
Пример 2. Моделируют воздействие сульфатом бериллия при многократном внутрибрюшинном введении ежедневной дозы ионов бериллия 13,3 мг/кг массы тела крысы. Формируют экспериментальные группы по 5 особей в каждой.Example 2. Simulate the effect of beryllium sulfate with multiple intraperitoneal administration of a daily dose of 13.3 mg / kg of rat body weight of beryllium ions. Form experimental groups of 5 animals each.
1-я группа - интактные животные;1st group - intact animals;
2-я группа - контроль, вводят 0,86 мл глицинового буфера, доведенного до физиологических значений pH 6,8-7,2, внутрибрюшинно ежедневно в течение 3-х дней;2nd group - control, 0.86 ml of glycine buffer, adjusted to physiological pH 6.8-7.2, is administered intraperitoneally daily for 3 days;
3-я группа - опытная группа, вводят 13,3 мг/кг ионов бериллия из сульфата внутрибрюшинно ежедневно в течение 3-х дней.3rd group - the experimental group, injected 13.3 mg / kg of beryllium ions from sulfate intraperitoneally daily for 3 days.
Готовят раствор соли сульфата бериллия (BeSO4×4H2O) 295 г/л или 15 г/л по содержанию иона бериллия в 0,2 М глициновом буфере с pH 9,2. За три экспериментальных дня животные получили суммарно дозу 39,9 мг/кг массы тела.A solution of beryllium sulfate salt (BeSO 4 × 4H 2 O) 295 g / l or 15 g / l is prepared according to the content of beryllium ion in 0.2 M glycine buffer with a pH of 9.2. For three experimental days, the animals received a total dose of 39.9 mg / kg body weight.
После окончания срока 3-х дневного введения животных декапитируют и производят забор биологического материала для последующего анализа распределения ионов бериллия по тканям и органам. Результаты эксперимента представлены в таблице 3. Данные интактной и контрольной групп не приведены, так как уровень содержания ионов бериллия в них ниже чувствительности метода.After the 3-day administration period is over, animals are decapitated and biological material is taken for subsequent analysis of the distribution of beryllium ions in tissues and organs. The experimental results are presented in table 3. The data of the intact and control groups are not shown, since the level of beryllium ions in them is lower than the sensitivity of the method.
Данные, представленные в таблице, показывают возможность многократного внутрибрюшинного введения соединений бериллия и кумулятивные возможности некоторых органов.The data presented in the table show the possibility of multiple intraperitoneal administration of beryllium compounds and the cumulative capabilities of some organs.
Предлагаемый заявителем способ позволяет создать предельно высокие концентрации бериллия в организме, не достижимые при других способах моделирования; при этом отсутствует влияние изменения кислотно-щелочного равновесия, способного приводить к гибели животных от болевого шока, а также влияние резкого изменения электролитного баланса, являющегося причиной окислительного/электролитичекого стресса; благодаря избеганию тканевых барьеров и детоксицирующей функции печени обеспечивается оптимальный градиент выхода ионов в кровяное русло, что позволяет за ограниченное время создать в органах-мишенях наиболее высокие концентрации ионов бериллия; предложенный способ позволяет дифференцированно оценить начальные фазы экскреции ионов бериллия.The method proposed by the applicant allows you to create extremely high concentrations of beryllium in the body, not achievable with other modeling methods; while there is no effect of changes in acid-base balance, which can lead to the death of animals from pain shock, as well as the effect of a sharp change in electrolyte balance, which is the cause of oxidative / electrolytic stress; due to the avoidance of tissue barriers and the detoxifying function of the liver, an optimal gradient of the exit of ions into the bloodstream is ensured, which allows for a limited time to create the highest concentration of beryllium ions in the target organs; the proposed method allows to differentially evaluate the initial phase of excretion of beryllium ions.
У заявляемого изобретения имеются следующие существенные признаки: в органах-мишенях создается высокая концентрация ионов бериллия; в результате реализации данной модели у животных развиваются специфические признаки поражения, характеризующие специфическое действие ионов бериллия.The claimed invention has the following essential features: a high concentration of beryllium ions is created in the target organs; As a result of the implementation of this model, animals develop specific signs of damage characterizing the specific effect of beryllium ions.
Предложенный авторами способ позволяет оценить процесс экскреции ионов бериллия и вклад органов, принимающих участие в этом процессе, а также механизмы кумуляции, возникающей вследствие токсического поражения органов экскреции.The method proposed by the authors allows us to evaluate the process of excretion of beryllium ions and the contribution of the organs involved in this process, as well as the mechanisms of cumulation resulting from toxic damage to the excretion organs.
Пример 3. Моделируют острое воздействие сульфатом бериллия в дозе 53 мг/кг массы тела крысы (по содержанию иона бериллия)Example 3. Simulate acute exposure to beryllium sulfate at a dose of 53 mg / kg of rat body weight (by the content of beryllium ion)
Формируют экспериментальную группу из 5 особей.Form an experimental group of 5 individuals.
Готовят раствор соли сульфата бериллия (BeSO4×4H2O) 295 г/л или 15 г/л по содержанию иона бериллия в 0,2 М глициновом буфере с pH 9,2.A solution of beryllium sulfate salt (BeSO 4 × 4H 2 O) 295 g / l or 15 g / l is prepared according to the content of beryllium ion in 0.2 M glycine buffer with a pH of 9.2.
Опытной группе вводят приготовленный раствор однократно внутрибрюшинно из расчета 53 мг/кг ионов бериллия, животных сажают в обменные клетки со свободным доступом к воде и пище. Ежедневно в одно и то же время собирают суточную мочу и болюсы, фиксируют объем и вес. После определения содержания ионов бериллия указанным методом производят расчет выделенного бериллия.The experimental group is injected with the prepared solution once intraperitoneally at the rate of 53 mg / kg of beryllium ions, the animals are put in exchange cells with free access to water and food. Daily urine and boluses are collected at the same time every day, volume and weight are recorded. After determining the content of beryllium ions by this method, the selected beryllium is calculated.
Существенные изменения функционирования органов детоксикации на протяжении 3-х суток (почек и, в меньшей степени, печени) у крыс представлены в таблице 4.Significant changes in the functioning of detoxification organs during 3 days (kidneys and, to a lesser extent, liver) in rats are presented in table 4.
На ранних этапах интоксикации, как показывают экспериментальные данные, выведение ионов бериллия осуществляется преимущественно почками, в дальнейшем их роль заметно снижается, а основными органами, принимающими участие в этом процессе, становятся печень и желудочно-кишечный тракт.At the early stages of intoxication, experimental data show that the removal of beryllium ions is carried out mainly by the kidneys, in the future their role is markedly reduced, and the liver and the gastrointestinal tract become the main organs involved in this process.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016142970A RU2641380C1 (en) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Method for beryllium intoxication simulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016142970A RU2641380C1 (en) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Method for beryllium intoxication simulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2641380C1 true RU2641380C1 (en) | 2018-01-17 |
Family
ID=68235698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016142970A RU2641380C1 (en) | 2016-10-31 | 2016-10-31 | Method for beryllium intoxication simulation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2641380C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU199874U1 (en) * | 2020-06-03 | 2020-09-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | DEVICE FOR ASSESSING "ACUTE" TOXICITY OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS ON SMALL LABORATORY ANIMALS |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070254827A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | The Regents Of The University Of California | Alpha-aminobenzyl-alpha,alpha,-diphosphoric acid selective chelation of beryllium |
| RU2364948C1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of chronic toxic nephropathy simulation |
| RU2561295C1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Method for simulating combined exposure to depleted uranium |
-
2016
- 2016-10-31 RU RU2016142970A patent/RU2641380C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070254827A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | The Regents Of The University Of California | Alpha-aminobenzyl-alpha,alpha,-diphosphoric acid selective chelation of beryllium |
| RU2364948C1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of chronic toxic nephropathy simulation |
| RU2561295C1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Method for simulating combined exposure to depleted uranium |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| SHARMA P Beryllium-induced toxicity and its prevention by treatment with chelating agents. J Appl Toxicol. 2000 Jul-Aug;20(4):313-8. * |
| СИВЕНКОВА М.Р. Клинические варианты течения бериллиоза и исходы в отдаленном периоде наблюдения. М.,2008, Научная библиотека диссертаций и автоов disserCat http://www.dissercat.com/content/klinicheskie-varianty-techeniya-berillioza-i-iskhody-v-otdalennom-periode-nablyudeniya#ixzz4piK1yi11. * |
| СИВЕНКОВА М.Р. Клинические варианты течения бериллиоза и исходы в отдаленном периоде наблюдения. М.,2008, Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat http://www.dissercat.com/content/klinicheskie-varianty-techeniya-berillioza-i-iskhody-v-otdalennom-periode-nablyudeniya#ixzz4piK1yi11. ФИЛОВ В.А. Бериллий и его соединения: окружающая среда, токсикология, гигиена. Российский химический журнал, 2004, Т.48, N 2, С. 76-86. * |
| ФИЛОВ В.А. Бериллий и его соединения: окружающая среда, токсикология, гигиена. Российский химический журнал, 2004, Т.48, N 2, С. 76-86. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU199874U1 (en) * | 2020-06-03 | 2020-09-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | DEVICE FOR ASSESSING "ACUTE" TOXICITY OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS ON SMALL LABORATORY ANIMALS |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Cadmium-induced oxidative stress and immunosuppression mediated mitochondrial apoptosis via JNK-FoxO3a-PUMA pathway in common carp (Cyprinus carpio L.) gills | |
| Syversen et al. | The toxicology of mercury and its compounds | |
| Gupta et al. | Importance of toxicity testing in drug discovery and research | |
| Shabana et al. | Influence of rifampicin and tetracycline administration on some biochemical and histological parameters in albino rats | |
| Park et al. | A 90-day study of sub-chronic oral toxicity of 20 nm positively charged zinc oxide nanoparticles in Sprague Dawley rats | |
| Oluranti et al. | Rutin improves cardiac and erythrocyte membrane–bound ATPase activities in male rats exposed to cadmium chloride and lead acetate | |
| Jain et al. | Acute and sub-acute toxicity studies of an ancient ayurvedic formulation: agnimukha churna | |
| Tripathi et al. | Cytoarchitectural alterations in kidney of Wistar rat after oral exposure to cadmium chloride | |
| RU2641380C1 (en) | Method for beryllium intoxication simulation | |
| Techapichetvanich et al. | Oral sub-chronic toxicity of fingerroot (Boesenbergia rotunda) rhizome extract formulation in Wistar rats | |
| Wu et al. | Icariin induces developmental toxicity via thyroid hormone disruption in zebrafish larvae | |
| Hummadi | Histopathological and ultrastructural changes in renal corpuscle of female rats topical application by P-phenylene diamine | |
| Saha et al. | Comparative efficacy of neem leaves extract and levamisole against ascariasis in chicken | |
| CN110075120A (en) | A kind of composition and its application in anti-tumor drug | |
| Lal et al. | Safety evaluation of arsenicum album in acute and sub-acute toxicity studies in rats | |
| Nadeev et al. | «One Small Step for Mouse»: High CO2 Inhalation as a New Therapeutic Strategy for Parkinson’s Disease | |
| RU2252026C1 (en) | Method for stimulating the processes of natural hepatic regeneration | |
| RU2461892C1 (en) | Method for simulating chronic toxic arterial hypertension and cardiopathy in experimental animals | |
| Joshee et al. | Prophylactic supplementation with selenium alters disposition of mercury in aged rats | |
| Klein et al. | Dose-dependent loss of motor function after unilateral medial forebrain bundle rotenone lesion in rats: a cautionary note | |
| Haque et al. | Sub-acute toxicity study of a novel compound E-Octadec-7-en-5-ynoic acid from Capparis zeylanica Linn roots | |
| RU2793544C1 (en) | Method for modeling of chronic toxic nephropathy in experimental animals | |
| Innih et al. | Possible effects of aqueous extracts of Newbouldia laevis on haematological and cardiac histoarchitecture in mercury chloride induced Wistar rats. | |
| Gathwan et al. | Evaluation of garlic efficiency on precipitated lead chloride in hepatocytes of mice | |
| Temel et al. | In Vivo and in Vitro Regulatory Effect of Silibinin on Some Metabolic Enzyme Activities against Cobalt Induced Toxicity in Rats: A Biochemical Approach |