[go: up one dir, main page]

RU2640582C2 - Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов - Google Patents

Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов Download PDF

Info

Publication number
RU2640582C2
RU2640582C2 RU2014106765A RU2014106765A RU2640582C2 RU 2640582 C2 RU2640582 C2 RU 2640582C2 RU 2014106765 A RU2014106765 A RU 2014106765A RU 2014106765 A RU2014106765 A RU 2014106765A RU 2640582 C2 RU2640582 C2 RU 2640582C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
vitamin
virus
remainder
Prior art date
Application number
RU2014106765A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014106765A (ru
Inventor
Александр КАРПЕЙСКИЙ
Шон ЗИННЕН
Мурали УРЛАМ
Владимир И. ВВЕДЕНСКИЙ
Андрей П. ГУЗАЕВ
Original Assignee
Мбс Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мбс Фарма, Инк. filed Critical Мбс Фарма, Инк.
Publication of RU2014106765A publication Critical patent/RU2014106765A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2640582C2 publication Critical patent/RU2640582C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, композициям на их основе для лечения инфекций и новообразований со структурами
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, гемцитабина, клофарабина, кладрибина, видазы, дакогена, пентостатина и кладрибина или аристеромицина, ацикловира, ганцикловира, пенцикловира, адефовира, цидофовира, тенофовира, зидовудина и ламивудина; X и Y независимо представляют собой О, S или NH; и R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000057
Figure 00000058
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6, L представляет собой алкил. Предложены новые эффективные вещества для лечения вирусных и онкологических заболеваний. 12 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 6 пр.

Description

Настоящая заявка была подана 1 августа 2012 г. как международная патентная заявка РСТ от имени МВС Pharma, Inc., национальной корпорацией США, заявитель для всех стран, за исключением США, и Александра Карпейского и Шона Циннена, граждан США, Мурали Урлама, гражданина Индии, и Владимира Ю. Введенского и Андрея П. Гузаева, граждан США, заявители только для США, и по ней испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США с серийным номером 61/513741, поданной 1 августа 2011 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
В настоящем документе представлены соединения и способы их применения, связанные с областью химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в настоящем документе раскрыты нуклеотидные аналоги, аналоги ациклического нуклеотида и ациклические нуклеозидфосфонатные (ANP) аналоги с замещенной фосфатной группой, фармацевтические композиции, содержащие один или несколько указанных фосфатзамещенных нуклеотидных или ANP аналогов, способы их синтеза, а также способы лечения заболеваний и/или состояний с их применением.
Уровень техники
Доставка активных соединений нуждающемуся в лечении пациенту типично осуществляется посредством системной доставки лекарственного средства, например внутривенная доставка или пероральная доставка. Системная доставка подвергает здоровые клетки и ткани воздействию лекарственного средства, даже если лекарственное средство необходимо только в определенной области организма. В результате лекарственное средство может негативно сказываться на здоровых клетках и тканях, и являются необходимыми более высокие концентрации лекарственного средства для доставки подходящих уровней участку, которому необходимо лечение.
Представленные в настоящем описании композиции и способы обращаются к этим и другим проблемам настоящей области техники.
Сущность изобретения
В настоящем документе представлены соединения, содержащие эти соединения композиции, способы получения этих соединений и способы применения этих соединений.
Один аспект относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям.
Другой аспект относится к соединениям формулы II или их фармацевтически приемлемым солям.
Еще один аспект относится к соединениям формулы III или их фармацевтически приемлемым солям.
Другой аспект относится к соединениям формулы IV или их фармацевтически приемлемым солям.
Далее в настоящем описании раскрыты способы синтеза соединений формул I-IV.
Далее в настоящем описании еще раскрыты способы доставки нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ANP внутрь клетки путем конъюгирования указанных соединений с формами и/или фрагментами витамина В6 (подразумевается, что термины фрагмент, форма, остаток, и т.д. при использовании по отношению к витамину В6 являются взаимозаменяемыми; витамин В6, конъюгированный с нуклеотидами, ациклическими нуклеотидами или ANP, называется производное В6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов или ANP).
Также в настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формул I-IV, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавляющих наполнителей или их комбинаций.
Некоторые аспекты раскрытых в настоящем описании способов относятся к лечению заболеваний и/или облегчению симптомов заболевания, включая вирусные, бактериальные, грибковые, злокачественную опухоль, воспалительные или паразитарные заболевания, и лечению боли путем введения терапевтически эффективных количеств одного или нескольких соединений формул I-IV или фармацевтической композиции, содержащей соединения. Такие соединения могут быть использованы при изготовлении медикаментов, применяемых для лечения указанных заболеваний. Такие соединения могут быть использованы при лечении различных заболеваний.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Антипролиферация различных панкреатических раковых клеток и раковых клеток предстательной железы через 48 ч в присутствии цитарабина, или 5'-арацитидиловой кислоты N-пиридоксиламида (соединение 3 = В6-araCMP), или гемцитабина или N-пиридоксиламида 2'-деокси-2',2'-дифтор-5'-цитидиловой кислоты (соединение 16 = B6-GemMP).
Фиг. 2. Сравнение 10- или 60-минутного импульсного воздействия на панкреатические раковые клетки и раковые клетки предстательной железы гемцитабина или соединения 16.
Фиг. 3. Антипролиферация раковых клеток множественной миеломы через 72 ч в присутствии цитарабина или 5'-арацитидиловой кислоты N-пиридоксиламида (соединение 3 = MU004-26 = В6-araCMP).
Фиг. 4. Подтверждение эффективности in vivo в ксенографте мышиной модели рака поджелудочной железы с соединением 16 (В6-GemMP).
Подробное описание изобретения
Аналоги нуклеозида представляют собой класс соединений с широким терапевтическим применением и биологической активностью, например противовирусными, антибиотическими, противогрибковыми, противопаразитарными, противораковыми, противовоспалительными и аналгетическими активностями. Аналоги нуклеозида представляют собой терапевтически неактивные соединения, которые превращены клеточными или вирусными ферментами в их активные формы, и далее ингибируют нуклеотид-полимеризирующие ферменты и другие нуклеотид-зависимые ферменты, включенные в клеточный или вирусный метаболизм и выживание. Эта активация возникает при помощи метаболического превращения аналогов нуклеозида в свои соответствующие 5'-моно-, ди- и трифосфаты. Первая стадия этого процесса - 5'-монофосфорилирование - часто скорость-лимитирующая.
В настоящем документе раскрыты новые производные витамина В6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ANP для применения при лечении, например, опухолевых, вирусных, воспалительных и паразитарных заболеваний. Поглощение витамина В6 человеческими клетками представляет собой опосредованный носителем процесс [Said H.M., Ortiz A., and Ma T.Y. (2003). A carrier-mediated mechanism for pyridoxine uptake by human intestinal epithelial Caco-2 cells: regulation by a PKA-mediated pathway. Am J Physiol Cell Physiol 285, C. 1219-1225].
В настоящем документе было определено и раскрыто, что дериватизация витамина В6 нуклеотидов и их аналогов хорошо подходит для маскировки отрицательного заряда фосфатной группы и, таким образом, усиливает проницаемость через клеточную мембрану. Тем не менее для специалистов настоящей области техники является неизвестным, может ли быть высвобожден фрагмент витамина В6 ферментативным путем или метаболически, когда он внутри клетки, для того, чтобы аналоги нуклеотида были активированы в свои 5'-ди- и/или трифосфатные производные, которые были эффективны.
Если не отмечено иное, все используемые по настоящей заявке технические и научные термины обладают такими значениями, которые обычно понятны специалистам настоящей области техники.
Используемый в настоящем описании термин "алкильная" группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая алкильные группы с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Более предпочтительно она представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, замещающая(ие) группа(ы) может(гут) включать в себя гидрокси, циано, алкокси, NO2 или N(СН3)2, амино, N3 или SH.
Используемый в настоящем описании термин "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Используемый в настоящем описании термин "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Используемый в настоящем описании термин "циклоалкильная" группа относится к циклической алкильной группе, содержащей от трех до десяти и предпочтительно пять или шесть атомов углерода, образующей алкильное кольцо.
Используемый в настоящем описании термин "арильная" группа относится к ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно кольцо, содержащее конъюгированную пи-электронную систему, и включает в себя карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы; все из которых могут быть необязательно замещены. Заместитель(и) на этих группах может(гут) включать в себя галоген, тригалогенметил, гидроксил, SH, циано, алкокси, алкил, алкенил, алкинил и аминогруппы.
Используемый в настоящем описании термин "гетероарил" относится к ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов в ароматическом кольце с остатком атомов в кольце, которые были атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают в себя кислород, серу и азот, и типичные гетероарилы включают в себя фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, пирроло, пиримидинил, пиразинил и имидазолил. Эти гетероарильные кольца также могут быть замещены. Заместители на этих гетероарильных группах могут включать в себя галоген, тригалогенметил, гидроксил, SH, циано, алкокси, алкил, алкенил, алкинил и аминогруппы.
Используемый в настоящем описании термин "противораковое соединение" или "соединение с активностью против злокачественного заболевания" относится к любому соединению, демонстрирующему преклиническую или клиническую активность против злокачественного заболевания, или его использовали в клиниках для лечения пациентов, страдающих от злокачественной опухоли.
Используемый в настоящем описании термин "противоинфекционное соединение" или "соединение с противоинфекционной активностью" относится к любому соединению, демонстрирующему преклиническую или клиническую противовирусную, противобактериальную, противогрибковую активность, или его использовали для лечения пациентов, страдающих от заболеваний, вызванных вирусом, бактерией или грибком соответственно.
Используемый в настоящем описании термин "противовоспалительное соединение" или "соединение с противовоспалительной активностью" относится к любому соединению, демонстрирующему преклиническую или клиническую противовоспалительную активность, или его использовали для лечения пациентов, страдающих от воспалительных заболеваний.
Используемый в настоящем описании термин "противопаразитарное соединение" или "соединение с противопаразитарной активностью" относится к любому соединению, демонстрирующему преклиническую или клиническую противопаразитариную активность, или его использовали для лечения пациентов, страдающих от паразитарных заболеваний.
Используемый в настоящем описании термин "аналгезирующее соединение" или "соединение с аналгетической активностью" относится к любому соединению, демонстрирующему преклиническое или клиническое снижение или устранение боли, или его использовали для лечения пациентов, страдающих от боли.
Используемый в настоящем описании термин "немодифицированное основание нуклеиновой кислоты (или гетероциклическое)" или "природное основание нуклеиновой кислоты" представляет собой любое основание, обнаруженное в нуклеиновой кислоте, включая аденин, цитозин, гуанин, урацил и тимин, не содержащее дополнительных заместителей или модификаций.
Используемый в настоящем описании термин "модифицированное основание нуклеиновой кислоты (или гетероциклическое)" представляет собой любое основание, обнаруженное в нуклеиновой кислоте, которая содержит любую модификацию в химической структуре по отношению к немодифицированному основанию нуклеиновой кислоты.
Используемый в настоящем описании термин "немодифицированный сахар" представляет собой бета-D-рибофуранозу или 2-деокси-бета-D-рибофуранозу.
Используемый в настоящем описании термин "модифицированный сахар" представляет собой любой фрагмент сахара, содержащий любую модификацию в химической структуре немодифицированного сахара.
5'-нуклеозид или ациклический нуклеозид присоединен к химическим структурам, представленным в настоящем описании как остаток или фрагмент 5'-нуклеозида или ациклического нуклеозида (другими словами 5'-нуклеозидильный или ациклический нуклеозидильный остаток). Термины 5'-нуклеозид и 5'-нуклеозидил, а также ациклический нуклеозид и ациклический нуклеозидил, использовали взаимозаменяемо по всей заявке, хотя подразумевается, что специалист настоящей области техники будет понимать, что это представляет собой остаток, который присоединен с обеспечением описанных в настоящем документе химических структур. Такие остатки включают в себя, например, О-, СН2 - и т.д.
Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении с одним или несколькими хиральными центрами, если абсолютная стереохимия специально не отмечена, тогда каждый центр независимо может быть R-конфигурации или S-конфигурации, или смесью этого. Следовательно, представленные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми или быть стереоизомерными смесями. Также следует понимать, что в любой описанной в настоящем документе комбинации с одной или несколькими двойной(ыми) связью(ями), образующей(ими) изомеры, которые могут быть определены как Е или Z, каждая двойная связь независимо моет представлять собой Е или Z или их смесь. Аналогичным образом, также подразумевается, что включены все таутомерные формы.
Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем описании соединения характеризуются химической структурой I
Figure 00000001
где R1 представляет собой 5'-нуклеозидильный или ациклический нуклеозидильный остаток или его аналог, обладающий противораковой, противовирусной, противовоспалительной, противоинфекционной, аналгезирующей или противопаразитарной активностью;
Х и Y независимо представляют собой О, S или N;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, фенила, алкила, арила и гетероарила и форм/фрагментов витамина В6, характеризующихся одной из структур
Figure 00000002
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой фрагмент витамина В6. Фрагмент витамина В6 присоединен к Х или Y при СН2.
Иллюстративные R1 соединения включают в себя без ограничения цитарабин, флударабин, гемцитабин, клофарабин, кладрибин, видазу, дакоген, пентостатин, аристеромицин, ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, адефовир, нидофовир, тенофовир, зидовудин, ламивудин и кладрибин.
Примеры 5'-нуклеозидов и их аналогов включают в себя без ограничения следующее:
Figure 00000003
или
Figure 00000004
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О, С, N или S;
А представляет собой С, S или О; и
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н, ОН, F, NH2, N3, алкил, алкенил или алкинил.
Примеры ациклических нуклеозидов включают в себя без ограничения
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О или С; и
R10 и R11 независимо представляют собой Н, ОН, F, NH2, N3, алкил, алкенил или алкинил.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, характеризующимся химической структурой II
Figure 00000007
где R1 представляет собой 5'-нуклеозидильный или ациклический нуклеозидильный остаток или его аналог, обладающий противораковой, противовирусной, противовоспалительной, противоинфекционной, аналгезирующей или противопаразитарной активностью;
Х и Y независимо представляют собой О, S или N;
R12 представляет собой фрагмент витамина В6, характеризующийся структурой
Figure 00000008
где фрагмент витамина В6 присоединен к Х и Y при СН2 молекулах на фрагменте В6.
Иллюстративные R1 соединения включают в себя без ограничения цитарабин, флударабин, гемцитабин, клофарабин, кладрибин, видазу, дакоген, пентостатин, аристеромицин, ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, адефовир, цидофовир, тенофовир, зидовудин, ламивудин и кладрибин.
Примеры 5'-нуклеозидов и их аналогов включают в себя без ограничения следующее:
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О, С, N или S;
А представляет собой С, S или О; и
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, F, NH2, N3, алкила, алкенила и алкинила.
Примеры ациклических нуклеозидов включают в себя без ограничения
Figure 00000011
или
Figure 00000012
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О или С; и
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из H, ОН, F, NH2, N3, алкила,алкенила и алкинила.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, характеризующимся химический структурой III
Figure 00000013
где R1 представляет собой 5'-нуклеозидильный или ациклический нуклеозидильный остаток, обладающий противораковой, противовирусной, противовоспалительной, противоинфекционной, аналгезирующей или противопаразитарной активностью;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или N;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, фенила, алкила, арила, гетероарила и фрагментов витамина В6, характеризующихся структурой
Figure 00000014
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой фрагмент витамина В6. Фрагмент витамина В6 присоединен к Z или Y при CH2; и
L представляет собой алкил, алкенил или алкинил.
Иллюстративные R1 соединения включают в себя без ограничения цитарабин, флударабин, гемцитабин, клофарабин, кладрибин, видазу, дакоген, пентостатин, аристеромицин, ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, адефовир, цидофовир, тенофовир, зидовудин, ламивудин и кладрибин.
Примеры 5'-нуклеозидов и их аналогов включают в себя без ограничения следующее:
Figure 00000015
или
Figure 00000016
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О, С, N или S;
А представляет собой С, S или О;
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, F, NH2, N3, алкила, алкенила и алкинила.
Примеры ациклических нуклеозидов включают в себя без ограничения
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О или С;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, F, NH2, N3, алкила, алкенила и алкинила.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, характеризующимся химической структурой IV
Figure 00000019
где R1 представляет собой 5'-нуклеозидильный или ациклический нуклеозидильный остаток, обладающий противораковой, противовирусной, противовоспалительной, противоинфекционной, аналгезирующей или противопаразитарной активностью;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или N;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, фенила, алкила, арила, гетероарила и фрагментов витамина В6, характеризующихся структурой
Figure 00000020
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой фрагмент витамина В6. Фрагмент витамина В6 присоединен к Z или Y при СН2; и
L представляет собой алкил, алкенил или алкинил.
Иллюстративные R1 соединения включают в себя без ограничения цитарабин, флударабин, гемцитабин, клофарабин, кладрибин, видазу, дакоген, пентостатин, аристеромицин, ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, адефовир, цидофовир, тенофовир, зидовудин, ламивудин и кладрибин.
Примеры 5'-нуклеозидов и их аналогов включают в себя без ограничения следующее:
Figure 00000021
или
Figure 00000022
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О, С, N или S;
А представляет собой С, S или О;
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, F, NH2, N3, алкила, алкенила и алкинила.
Примеры ациклических нуклеозидов включают в себя без ограничения
Figure 00000023
или
Figure 00000024
где В представляет собой модифицированное или немодифицированное основание нуклеиновой кислоты;
Е представляет собой О или С;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, F, NH2, N3, алкила, алкенила и алкинила.
Таблица 1: Иллюстративные нуклеозиды
Figure 00000025
Figure 00000026
Таблица 2: Иллюстративные ациклические нуклеозиды
Figure 00000027
Иллюстративные нуклеозиды и ациклические нуклеозиды, представленные в таблицах 1 и 2, будут присоединяться как R1 в своем 5'-нуклеозидильном или ациклическом нуклеозидильном остатке или формах аналога, например будут присоединяться через 5'-O- (соединения таблицы 1), через любой из О- ациклочасти (соединения в первом ряду таблицы 2) или через СН2 - фосфонатной части (соединения во втором раду таблицы 2).
Также в настоящем описании рассматривали фармацевтически приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли описанных в настоящем документе соединений и содержащие их фармацевтически приемлемые составы. Такие соли включают в себя соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как без ограничения хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитиновая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и т.п.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции предпочтительно составлены в единичной лекарственной форме, что означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичной дозировки, или предопределенную фракцию единичной дозы, вводимую в однократном или многократном режиме дозирования человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное с получением желаемого терапевтического эффекта совместно с подходящим фармацевтическим наполнителем или наполнителями. Композиции могут быть составлены с тем, чтобы обеспечить длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием методик, хорошо известных из области техники.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции содержат одно или несколько соединений формул I-IV, связанных по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. При получении таких композиций активные ингредиенты, как правило, смешаны с или разбавлены наполнителем или заключены в пределах такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, который действует как переносчик, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
Примеры подходящих наполнителей включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, силикат кальция, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, микрокристаллическую целлюлозу, поивинилпирролидинон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Дополнительно составы могут включать в себя: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.
При получении фармацевтического состава, содержащего одно или несколько описанных в настоящем документе соединений, может быть необходимо измельчать активное соединение с получением частиц подходящего размера перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение в основном нерастворимо, его обычно измельчают до частиц размером менее чем 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, размер частиц обычно регулировали измельчением с получением в основном однородного распределения в составе, например, приблизительно 40 меш.
Таблетки или пилюли, содержащие предусмотренные в настоящем описании соединения, могут быть покрыты или иным образом составлены с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество в пролонгированном действии. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний слой с дозирующим компонентом и наружный слой с дозирующим компонентом, последнее находилось в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для препятствия распада в желудке и для позволения внутреннему компоненту проходить нетронутым в двенадцатиперстную кишку или быть длительного высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий может быть использован ряд веществ, такие вещества включают в себя число полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях, или их смеси, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. Предпочтительно композиции вводили пероральным или назальным дыхательным путем для локального или системного эффекта. Композиции в фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать сразу из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено к маскам для лица или аппарату для дыхания с перемежающимся положительным давлением. Композиции раствора, суспензии или порошка могут быть введены предпочтительным пероральным или назальным путем из устройств, которые доставляют состав подходящим образом.
Другой представленный в настоящем описании вариант осуществления относится к способу доставки нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ANP внутрь клетки путем маскировки заряженной фосфатной группы указанных соединений различными формами витамина В6 (т.е. различными фрагментами, различными остатками) и/или с применением механизмов включения клеткой, недоступных для нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ANP. Механизмы включения предусматривают без ограничения облегченные транспортеры витамина В6 и будут функцией фрагмента витамина В6, давая возможность прохождению нуклеотидов через клеточную мембрану. Предпочтительно полученные коныогаты или пролекарства характеризуются общими структурами, раскрытыми в формулах I-IV.
Другой представленный в настоящем описании вариант осуществления представляет собой новое соединение формул I-IV или фармацевтическую композицию, содержащую новое соединение формул I-IV для применения при облегчении или лечении новообразований, инфекционных заболеваний, вызванных вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями или паразитарными заболеваниями.
Другой представленный в настоящем описании вариант осуществления представляет собой новое соединение формул I-IV или фармацевтическую композицию, содержащую новое соединение формул I-IV для применения при облегчении или лечении боли.
Используемые в настоящем описании термины "облегчение" или "облегчать" обозначают усовершенствование или улучшение заболевания, инфекции, состояния или боли, например, сделать более терпимой.
Используемые в настоящем описании термины "лечить" или "лечение" относятся как к терапевтическому, так и профилактическому лечению, поддерживающим или профилактическим мерам, причем целью является предупреждение нежелаемого физиологического состояния или получение лечебных или желаемых клинических результатов, включая снижение серьезности симптомов или уменьшение первопричин симптомов. Лечение предусматривает выявление клинически значимого ответа без избыточных уровней побочных эффектов.
Новообразования включают в себя без ограничения злокачественную опухоль и лейкоз. Вирусные заболевания включают в себя без ограничения те заболевания, которые вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из аденовируса, альфавируса, арбовируса, астровируса, буньявируса, коронавируса, филовируса, флавивируса, гепаднавируса, герпесвируса, альфагерпесвируса, бетагерпесвируса, гаммагерпесвируса, норовируса, астровируса, калицивируса, ортомиксовируса, парамиксовируса, парамиксовирусов, рубулавируса, морбилливируса, паповавируса, парвовируса, пикорнавируса, афтовируса, кардиовируса, энтеровируса, коксаки-вируса, полиовируса, риновируса, вируса хлорелл, поксвируса, реовируса, ротавируса, ретровируса, ретровируса А-типа, вируса иммунодефицита, вирусов лейкемии, вирусов саркомы птиц, рабдовирусов, рубивируса и тогавируса. Воспалительные заболевания включают в себя без ограничения множественный склероз. Паразитарные заболевания включают в себя без ограничения болезнь Чагаса.
Другие представленные в настоящем описании варианты осуществления представляют собой новые соединения формул I-IV или их фармацевтические композиции для применения при облегчении или лечении боли.
Согласно другим вариантам осуществления любое из соединений согласно формулам I-IV или их фармацевтические композиции могут быть использованы в качестве медикамента.
Согласно дополнительным вариантам осуществления любое из соединений согласно формулам I-IV или их фармацевтические композиции могут быть использованы в терапии заболевания, вызванного бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией, вирусным заболеванием, новообразованием, воспалительным заболеванием, паразитарным заболеванием или болью.
Согласно дополнительным вариантам осуществления любое из соединений согласно формулам I-IV или их фармацевтические композиции могут быть использованы для изготовления медикамента для лечения заболевания, вызванного бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией, вирусным заболеванием, новообразованием, воспалительным заболеванием, паразитарным заболеванием или болью.
Другой представленный в настоящем описании вариант осуществления представляет собой способ доставки нуклеозид- или ациклический нуклеозид-монофосфатов или ANP в клетку с применением соединений формул I-IV или фармацевтических композиций, содержащих такие соединения. Этот способ может быть осуществлен in vitro или in vivo.
Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки по изобретению станут очевидными специалистам настоящей области техники при рассмотрении их следующих примеров, которые не предусмотрены для ограничения.
В настоящем документе цитированы различные публикации, раскрытие которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Такие публикации могут обеспечить иллюстративные, процедурные или другие подробности, дополнительные к изложенным выше. Ничего из этого не следует рассматривать как признание того, что настоящее раскрытие не уполномочено датировать прошедшим числом такую публикацию на основании предшествующего изобретения. Кроме того, даты представленной в настоящем описании публикации могут отличаться от дат существующей публикации, которую следует независимо подтвердить.
В то время как были представлены и описаны варианты осуществления изобретения, их модификации могут быть сделаны специалистом настоящей области техники без отклонения от сущности и идей раскрытия. Описанные в настоящем документе варианты осуществления являются только иллюстративными и не предусмотрены для ограничения. Многие изменения и модификации раскрытых в настоящем документе соединений и способов являются возможными и они находятся в пределах объема изобретения. Если диапазоны или ограничения точно заявлены, следует понимать, что такие точные диапазоны или ограничения включают в себя повторяющиеся диапазоны или ограничения подобной величины, подпадающие в точно заявленные диапазоны или ограничения. Следует понимать, что применение более широких терминов, таких как содержит, включает в себя, предусматривает, и т.п. обеспечивает поддержку ограничивающих терминов, таких как состоит из, состоит в основном из, состоит в большей степени из, и т.п. Следовательно, объем защиты не ограничен изложенным выше описанием, он ограничен только формулой изобретения, которая представлена далее, этот объем включает в себя все эквиваленты объекта формулы изобретения. Вся без исключения ранее заявленная формула изобретения включена в описание в качестве варианта осуществления изобретения. Таким образом, формула изобретения описана далее и вдобавок к раскрытым в настоящем документе вариантам осуществления.
ПРИМЕРЫ
1. 5'-арацитидиловая кислота N-пиридоксиламид
Figure 00000028
К раствору 2,02 г NaHCO3 в 20 мл воды добавляли 2,41 г пиридоксамина дигидрохлорид с перемешиванием. В полученном прозрачном растворе при отстаивании в течение ночи образовался кристаллический осадок. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили.
К раствору 1-β-D-арабинофуранозилцитоин 5'-монофосфата 1 (230 мг, 0,71 ммоль) в H2O/трет-BuOH (1:1; 15 мл) добавляли пиридоксамин 2 (480 мг, 2,85 ммоль, 4 экв.), и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Раствор дициклогексилкарбодиимида (588 мг, 2,85 ммоль, 4 экв.) медленно добавляли в трет-BuOH (11,4 мл, 0,25М) и кипятили с обратным холодильником всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и образованные твердые вещества отфильтровывали. Выпариванием растворителей с последующей очисткой колоночной флеш-хроматографией (CH2Cl2/MeOH 9:1-1:1) получали желаемый продукт 3 (85 мг, 0,179 ммоль, 25% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO/D2O обмен): δ 7,7 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,03 (d, J=4 Гц, 1H), 5,78 (d, J=7 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,99 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), (3,86-3,80 (m, 3H), 2,8 (s, 3H).
Удаление противоиона пиридоксамин-N,N'-дициклогексилкарбоксамидина
Figure 00000029
При вышеописанных условиях реакции при использовании H2O/трет-BuOH в соотношении 1:5 получали продукт в виде соли карбоксамидина 4. Противоион удаляли с получением свободной кислоты следующим образом. Стеклянную колону загружали 5 мл Dowex 50WX8 (Н + форма) и тщательно промывали ДИ водой (5 CV). В колону загружали 0,2 ммоль соли карбоксамидина и колону промывали дополнительно водой (2 CV). В заключение продукт элюировали 2,5% раствором NH4OH. Подходящие фракции выпаривали, и продукт сушили под высоким вакуумом с получением делаемого продукта 3.
2. N-пиридоксил-лизин-Fmoc (5)
Figure 00000030
К перемешиваемому холодному раствору H-Lys(Fmoc)-OMe HCl (1,047 г, 2,5 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли КОН (0,2 г) и пиридоксаль гидрохлорид (560 мг, 2,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°С медленно добавляли NaBH4 (133 мг, 3,5 ммоль). Смесь далее перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли воду. Неочищенную смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали под вакуумом. Очищением колоночной флеш-хроматографией (CH2Cl2/МеОН 9:1) получали желаемое соединение 5 (300 мг, 30% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=5 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=5 Гц, 2Н), 7,41 (m, 2Н), 7,32 (m, 2Н), 4,90 (s, 1H), 4,60 (m, 2Н), 4,43 (d, J=5 Гц, 2Н), 4,22 (m, 1H), 4,10 (dd, J=15, 80 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J=5 Гц, 1H), 2,48 (s, 3Н), 1,76 (m, 2Н), 1,53 (m, 2Н), 1,28 (m, 2Н).
3. Удаление Fmoc защиты
Figure 00000031
Fmoc защищенное соединение 5 (200 мг, 0,374 ммоль) добавляли к пиперидину (0,074 мл, 0,748 ммоль) в DMF (0,3 мл) при к. т. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем растворители выпаривали. Неочищенный продукт 6 использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4. Конъюгат пиридоксиллизина и арабиноцитидин-5'-фосфата (7)
Figure 00000032
Соединение 7 получали аналогично соединению 3.
5. N-пиридоксиламид 2'-деокси-2',2'-дифтор-5'-цитидиловая кислота (16, В6-GemMP)
Названное соединение получали согласно схеме, представленной ниже:
Figure 00000033
Реагенты и условия: i) Ac2O/MeOH; ii) DMTCl/Py; iii) NH4OH; iv) изо-PrCOCl/Py; v) Cl2CHCOOH/DCM/MeOH; vi) (PhO)2P(O)H/Py/MeCN; vii) TMSCl/Py, затем I2, затем 2 (пиридоксамин)/TMSCl/Et3N; вода; viii) NH4OH
2'-деокси-2',2'-дифторцитидин 8 закупали у Carbosynth Ltd. Производное N-ацетила 9 получали аналогично описанному в [Ludwig, Peter S.; Schwendener, Reto A.; Schott, Herbert. Synthesis, 2002(16), 2387-2392]: смесь соединения 8 (6,94 г), Ас2О (4,03 мл), воды (15,5 мл) и диоксана (126 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч 20 мин, концентрировали в вакууме и смешивали с ацетонитрилом. Осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме при 60°С в течение 18 ч с получением 6,30 г соединения 9. Концентрирование фильтрата и разбавление его ацетонитрилом повторяли еще дважды с получением 0,608 г и 0,112 г соединения 9. Объединенный выход составлял 7,02 г.
К раствору соединения 9 (7,02 г) в пиридине (37 г) добавляли DMTCl (8,18 г, 1,05 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, концентрировали в вакууме при 50°С, распределяли между этилацетатом и 5% водным NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали на колонке с силикагелем с применением градиента от 50% гексанов в DCM до 5% МеОН в DCM. Выход составлял 11,01 г (70,6%) чистого соединения 10. Соединение 10 (11,01 г) нагревали в запаянной пробирке с пиридином (33 мл) и концентрированным водным раствором аммиака (8 г) при 50°С в течение 3 ч, концентрировали в вакууме, распределяли между этилацетатом и 5% водным NaHCO3. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением чистого соединения 11 в количественном выходе.
Соединение 11 (2,6 г, 4,28 ммоль) растворяли в смеси пиридина (2,5 мл) и ацетонитрила (2,5 мл), и обрабатывали изо-PrCOCl (0,994 мл, 1,1 экв.) при 0-25°С до завершения бис-ацилирования согласно ТСХ-анализу (5% МеОН в DCM) (приблизительно 2 ч). Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 5% водным NaHCO3, органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 12 в виде белой твердой пены (3,00 г), которую использовали без дальнейшей очистки.
Для удаления защитной группы DMT соединение 12 (3,00 г) обрабатывали 10% раствором МеОН в DCM (40 мл), содержащим Cl2HCCOOH (3% об./об.) до завершения снятия защитных групп с соединения 12 (6 ч при комнатной температуре и всю ночь при 0°С).
Реакционную смесь нейтрализовали 5% водным NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле с применением градиента МеОН (0-4%) в DCM с получением соединения 13 с 68% выходом.
Соединение 13 (1,17 г) обрабатывали (PhO)2P(O)H (1,66 мл, 3 экв.) в пиридине при 0-25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем трижды совместно выпаривали с толуолом, дважды с ацетонитрилом, дважды с DCM и в заключение совместно выпаривали с 5 г силикагеля и DCM с получением образца, предварительно загруженного в силикагель. Это вещество использовали в начальной зоне флеш-колонки и элюировали градиентом от 2% TEA, 48% гексанов в DCM до 2% TEA, 4% МеОН в DCM. После сушки в вакууме над P2O5 получали ТСХ-чистое соединение 14 с выходом 2,09 г. Тем не менее 31Р ЯМР спектр показывал ~25% загрязнения соединения 14 PhOPO2H. Эту смесь использовали как есть на следующей стадии.
Соединение 14 (1,83 г) растворяли в пиридине (6,5 мл) и обрабатывали Me3SiCl (1,2 мл) в течение 0,5 ч при 0-25°С с энергичным перемешиванием с получением суспензии белого твердого вещества. Затем при 0°С по каплям добавляли концентрированный раствор йода в THF в течение ~1 мин с энергичным перемешиванием. Первые капли йода обесцвечивались моментально, тем не менее готовый раствор был коричневатым. Еще через 2 мин перемешивания реакционную смесь обрабатывали смесью, состоящей из свободного основания пиридоксамина (0,793 г), Me3SiCl (0,75 мл), TEA (2,1 мл) и пиридина (полученный предварительно с перемешиванием в течение 0,5 ч при комнатной температуре перед применением). Через 0,5 ч объединенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (DCM→DCM, 15% МеОН, 2% TEA) с получением амидата 15 с выходом 0,189 г.
Соединение 15 (0,189 г) обрабатывали смесью конц. водн. аммиака и метанола (1:2 об./об.) при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (изо-PrOH, 4% NH4OH→изо-PrOH, 4% NH4OH, 40% МеОН) с получением 0,134 г соединения 16 в виде сольвата с изо-PrOH. Для удаления изопропанола соединение 16 неоднократно лиофилизировали из водного раствора, пока не станет ни одной изо-Pr группы, определяемой в спектре 1Н ЯМР (5 раз). Конечный выход 0,054 г.
6. Антипролиферативная активность 3 и 16, устойчивость в среде роста и активность in vivo
Краткое описание
Получали N-пиридоксиламид 5'-арацитидиловой кислоты (В6-araCMP, соединение 3) и N-пиридоксиламид 2'-деокси-2',2'-дифтор-5'-цнтидиновой кислоты (В6-GemMP), представленные как стабильные в буферах и среде в течение времени курса экспериментов, проявляющие ускоренное поглощение клетками, улучшенную противопролиферативную активность и ингибированное развитие опухоли in vivo. Предварительные данные на основе клетки были произведены из трех клеточных линий, относящихся к поджелудочной железе (Capan2, Panc1 и MiaPaca), двух клеточных линий, относящихся к раку предстательной железы (РС3 и 22Rv1) и клеточной линии множественной миеломы грызуна 5TGM1; данные in vivo были произведены у мышей с ослабленным иммунитетом с подкожными имплантатами клеток Capan2.
Способы и данные
Сильная наблюдаемая антипролиферация (клеточные линии рака предстательной железы и рака поджелудочной железы): В каждую лунку 96-луночного планшета вносили 50000 клеток в 50 мкл среды (модифицированный HyClone IMDM + 4 мМ L-Glu, HEPES с 10% эмбриональной бычьей сывороткой), к которой добавляли 50 мкл среды, содержащей или свободный нуклеозид (цитарабин или гемцитабин), или конъюгат (соединение 3 или 16), что достигает следующих конечных концентраций: 0, 0,1, 0,2, 0,5, 1,3, 10 или 100 мкМ. Клетки инкубировали при 37°С с 5% CO2 в течение 24, 48 или 72 ч (направления данные одинаковые для всех инкубационных периодов, несмотря на то, что представлены данные для 48 ч). Набор для пролиферативного анализа Promega на основе MTS (Promega; CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (MTS)) использовали согласно инструкциям производителя. Кратко в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента MTS/PMS и оставляли инкубироваться приблизительно 2 ч при 37°С с получением колориметрического индикатора активного метаболизма клетки. Проводили количественный анализ считыванием поглощения в видимой области при 415 нм. Данные (фиг. 1) нормализовали к диапазону поглощения, определенному из диапазона от минимального поглощения (среда без клеток с лекарственным средством) до максимального поглощения (среда с клетками при отсутствии лекарственного средства). Все точки измеряли по три раза и усредняли перед нормализацией до 0-100% диапазона. Данные наносили на график (фиг. 1) как процент ингибирования против логарифма концентрации соединения. Если возможен сигмоидальный подбор кривой, использовали логическое модельное уравнение нелинейной регрессии с четырьмя параметрами для образования кривых и значений IC50. Как показано на вставках фиг. 1 и таблицы, конъюгаты пиридоксамина часто проявляют значительно улучшенную силу в некотором количестве клеточных линий. Представленный на фиг. 2 эксперимент "пульс-чейз" проводили, как описано выше, с одним изменением, что или при 10 или 60 моменте времени после добавления лекарственного средства среду заменяли средой без лекарственного средства и клетки оставляли далее инкубироваться в целом 48 ч. На фиг. 2 на левом графике представлены результаты 10 или 60 минут воздействия на Gem или В6-GemMP в 22Rv1 клетках с 48-часовой после-инкубации в свежей среде перед анализом MTS. Точки данных собирали в пяти экземплярах; «усы» показывали стандартные отклонения. На правом графике представлены результаты 60-минутного пульса соединений в диапазоне концентраций в клетках Capan2. При сигмодальном подборе кривой использовали логическое модельное уравнение нелинейной регрессии с четырьмя параметрами.
Сильная наблюдаемая антипролиферация (клеточная линия множественной миеломы грызуна): В каждую лунку 96-луночного планшета вносили 50000 5TGM1 клеток в 50 мкл среды (модифицированный HyClone IMDM + 4 мМ L-Glu, HEPES с 10% эмбриональной бычьей сывороткой), к которой добавляли 50 мкл среды, содержащей цитарабин или соединение 3 (MU004-26), что достигает следующих конечных концентраций: 0, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 3, 10 или 100 мкМ. Клетки инкубировали при 37°С с 5% CO2 в течение 24, 48 или 72 ч (направления данные одинаковые для всех инкубационных периодов, несмотря на то, что представлены данные для 72 ч). Набор для пролиферативного анализа Promega на основе MTS использовали согласно инструкциям производителя. Кратко, в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента MTS/PMS и оставляли инкубироваться приблизительно 2 ч при 37°С с получением колориметрического индикатора активного метаболизма клетки. Проводили количественный анализ считыванием поглощения в видимой области при 415 нм. Данные (фиг. 3) нормализовали к диапазону поглощения, определенному из диапазона от минимального поглощения - среда без клеток с лекарственным средством - до максимального поглощения - среда с клетками при отсутствии лекарственного средства. Все точки измеряли по три раза и усредняли перед нормализацией до 0-100% диапазона. Данные наносили на график (фиг. 3) как процент ингибирования против логарифма концентрации соединения. Как представлено на фиг.3, цитарабин IC50=0,5 мкМ, тогда как конъюгат IC50=1 мкМ.
Наблюдаемая в среде стойкость коньюгата: Видимо, быстрое высвобождение нуклеозида или нуклеотида из конъюгата в среду для роста было исключено. Для исследования этого случая конъюгат 3 инкубировали в изотоническом солевом растворе, стерильной среде или среде, кондиционированной 3-дневным клеточным ростом. В кондиционированной среде клетки удаляли из среды центрифугированием, и в среду добавляли конъюгат и инкубировали при 37°С в течение 0,25, 24 и 72 ч. Белки и большие молекулы удаляли путем осаждения 5:4:1 объем : объем : объем смесью ацетонитрила : метанола : 1% муравьиной кислоты и последующим центрифугированием. Супернатант (100 мкл инъекционного объема) подвергали анализу ВЭЖХ на колонке DNA Рас РА 200 (Dionex, USA) с градиентом 400 мМ ацетата аммония в 20% ацетонитриле (3-40% за 10 мин). При инкубировании три раза не было обнаружено ни свободного цитарабина, ни свободного пиридоксамина (или любое другое соединение на основе пиридоксила).
На фиг. 1 показано, что соединение В6-GemMP в клеточных линиях поджелудочной железы является в 2-100 раз более сильным, чем Gem отдельно (верхний ряд); и до 7 раз более сильным в клеточной линии рака предстательной железы 22Rv1. Кроме того, соединение В6-araCMP выглядит в >10 раз более сильным, чем araC в клетках 22Rv1. Не все клеточные линии являются более чувствительными к конъюгатам, чем исходное лекарственное средство, как показано в линии рака предстательной железы РС3 с Gem (чувствительность + 3 раза). Тем не менее такие клетки все еще чувствительны к соединениям подобным образом, что и исходное лекарственное средство, и это выделяет тот факт, что конъюгирование не блокирует чувствительность к лекарственному средству; при этом все еще допускается новый путь включения клеткой.
На фиг. 2 конъюгаты были предназначены для использования альтернативных механизмов включения и для обеспечения фосфорилированной формы аналогов нуклеозида, из которого они получены, тем самым потенциально позволяя более быстрое влияние на клетки. Проводили испытание с использованием 10- или 60-минутного пульсирующего воздействия соединений на клетки 22Rv1 с последующим 48-часовым инкубированием в свежей среде. Как представлено на фиг. 2, пульс в течение всего 10 мин выявил измеримую антипролиферацию в клетках 22Rv1 только с конъюгатом. В случае при 100 мкМ пульса в течение 60 мин конъюгат снижал пролиферацию более чем на 40%, чем свободный гемцитабин. Что интересно, при 100 мкМ пульс свободного гемцитабина стимулировал 10% пролиферацию, как было видно при 48-часовом воздействии на более низкие концентрации (0,1-10 мкМ). В клетках Capan2 при всех исследуемых концентрациях наблюдается тенденция повторного предположения более быстрого эффекта в случае конъюгата по сравнению со свободным Gem. Конъюгаты относительно большей силы с более коротким воздействием на клетку могут быть частично функцией обеспечения монофосфорилированной формы лекарственного средства; тем не менее неожиданное наблюдение повышенной силы только при 10-минутном воздействии конъюгата дает предположение о том, что транспортер витамина может более быстро перемещать конъюгат в клетку относительно традиционного пути включения нуклеозида. Ожидается, что преобладающий путь включения нуклеозида, человеческого уравновешивающего транспортера нуклеозида (hENT), будет более медленно транспортировать конъюгат (если вообще будет) относительно неконъюгированного нуклеозида и, таким образом, обеспечит неожиданное новое свойство подхода конъюгирования витамина-В6.
На фиг. 4 представлен конъюгат витамина В6, и гемцитабин является эффективным в мышиной модели рака поджелудочной железы человека. В этой модели голым мышам с нарушенным иммунитетом вводили подкожно клеточную линию поджелудочной железы человека Capan-2 (~10∧6 клеток/100 мкл). После того, как был обнаружен рост опухоли, животных располагали в случайном порядке и вводили или изотонический солевой раствор для контроля носителем отдельно, или вместе с конъюгатом гемцитабина (20 мг/кг; 3 раза в неделю). Это показывало стабилизированный рост опухоли при конъюгате гемцитабина относительно необработанного роста статистически значимым способом.
Источники информации
Stryer L. "Flow of Genetic Information". Biochemistry, Fourth Ed., Ch. 5, pp. 95-97(1995).
Stryer L. "DNA and RNA: Molecules of Heredity", Biochemistry, Fourth Ed., Ch. 4. pp. 75, 76, 80-83 (1995).
Siddiqui et al. "Design and Synthesis of Lipophilic Phosphoramidate d4T-MP Prodrugs Expressing High Potency Against HIV in Cell Culture: Structural Determinants for in Vitro Activity and QSAR", J Med Chem 42 (1999), pp. 4122-4128.
Remy et al. "Studies on fluroinated pyrimidines. XIV. The synthesis of derivatives of 5-fluoro-2'-deoxyuridine 5'-phosphate and related compounds"; J Org Chem 27: 2491-2500 (1962).
Lehsten et al. "An improved procedure for the synthesis of nucleoside amidates"; Organic Process Research & Development 6: 819-822 (2002).
Juodka et al. "Oligonucleotides and nucleotide-peptide. XXXIV. Synthesis and some properties of complex nucleotidyl (oligonucleotidyl)-(P→N)-aminoacids (peptides) and their ehtyl esters"; J Carbohydrates Nucleosides Nucleotides 6(4): 333-357 (1979).
McGuigan et al. "Synthesis and Evaluation of some masked phosphate esters of the anti-herpesvirus drug 882C (Netivudine) as potential antiviral agents", Antiviral Cheimistry & Chemotherapy 9: 233-243 (1998).
Juodka et al. "Oligonucleotides and nucleotide-peptides. XXXVII. On the Mechanism of Hydrolysis of Uridylyl-(5'…N)-amino acids. Intramolecular catalysis by the α-carboxyl group of amino acids"; J Carbohydrates Nucleosides Nucleotides 8(6): 519-535 (1981).
Negishi et al. "N4-Aminocytidine, a Nucleoside Analog that has an Exceptionally High Mutagenic Activity", Nucleic Acids Research 11(15): 5223-5233 (1993).
Liorancaite et al. "Synthesis and Some Properties of Oligonucleotidyl-(Pm→N)-Serines", Nucleic Acids Symposium Series 9: 215-18 (1981).
Zhou et al. "Simultaneous Formation of Peptides and Nucleotides from N-Phosphothreonine", Origins of Life and Evolution of the Bioshphere 26: 547-560 (1996).
Gromova et al. "Optical Rotary Dispersion and Circular Dichroism of Mono-and Oligonucleotide-Amino Acids (Amidates)", Biochim Biophys Acta 240: 1-11 (1971).
Joudka et al. "Oligonucleotides and Nucleotide-Peptides. XXXV. Some Properties of Nucleotidyl-(5'→N)-Amino Acid Esters Differing in Amino Acid and Nucleotide Components 1)", J Carbohydrates Nucleosides Nucleotides 8 (1): 19-39 (1981).
Abraham et al. "Synthesis and Biological Activity of Aromatic Amino Acid Phosphoramidates of 5-Fluoro-2'-deoxyuridine and l-beta-Arabinofuranosylcytosine: Evidence of Phosphoramidase Activity", J Med Chem 39: 4569-4575 (1996).
Sa Harris et al. "Synthesis and antiviral evaluation of phosphoramidate derivatives of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine", Antiviral Chemistry and Chemotherapy, vol. 12 (2001), pp. 293-300.
Edward J. McIntee et al. "Amino Acid Phosphoramidate Nucleosides: Potential ADEPT/GDEPT Substrates", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), pp. 2803-2805.
Lisa J. Whalen et al. "Synthesis and Evaluation of Phosphoramidate Amino Acid-Based Inhibitors of Sialyltransferases", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), pp. 301-304.
David В. Lackey et al. "Enzyme-catalyzed therapeutic agent (ECTA) design: activation of the antitumor ECTA compound NB 1011 by thymidylate synthase". Biochemical Pharacology, 61 (2001), pp. 179-189.
Harris et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, vol. 12, 2001, pp. 293-300.

Claims (72)

1. Соединение общей структуры
Figure 00000034
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, гемцитабина, клофарабина, кладрибина, видазы, дакогена, пентостатина и кладрибина;
X и Y независимо представляют собой О, S или NH; и
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000035
Figure 00000036
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6.
2. Соединение общей структуры
Figure 00000037
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из аристеромицина, ацикловира, ганцикловира, пенцикловира, адефовира, цидофовира, тенофовира, зидовудина и ламивудина;
X и Y независимо представляют собой О, S или NH; и
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000038
Figure 00000039
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6.
3. Соединение общей структуры
Figure 00000040
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, гемцитабина, клофарабина, кладрибина, видазы, дакогена, пентостатина, и кладрибина;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или NH;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000041
Figure 00000042
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6; и
L представляет собой алкил; или
соединение общей структуры
Figure 00000043
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, гемцитабина, клофарабина, кладрибина, видазы, дакогена, пентостатина и кладрибина;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или NH;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000044
Figure 00000045
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6; и
L представляет собой алкил; или
соединение общей структуры
Figure 00000046
4. Соединение общей структуры
Figure 00000047
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из аристеромицина, ацикловира, ганцикловира, пенцикловира, адефовира, цидофовира, тенофовира, зидовудина и ламивудина;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или NH;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000048
Figure 00000049
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6; и
L представляет собой алкил; или
соединение общей структуры
Figure 00000050
где R1 представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из аристеромицина, ацикловира, ганцикловира, пенцикловира, адефовира, цидофовира, тенофовира, зидовудина и ламивудина;
X, Y и Z независимо представляют собой О, S или NH;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, фенила, гетероарила и остатка фрагмента витамина В6, выбранного из
Figure 00000051
Figure 00000052
где гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и
где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой остаток фрагмента витамина В6; и
L представляет собой алкил.
5. Фармацевтическая композиция для облегчения или лечения новообразования, содержащая соединение по любому из пп. 1 и 3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или их комбинацию.
6. Фармацевтическая композиция для облегчения или лечения вирусного заболевания, содержащая соединение по любому из пп. 2 и 4 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или их комбинацию
7. Способ доставки соединения в клетку с применением соединений по любому из пп. 1 и 3, где соединение, которое должно быть доставлено, выбрано из группы, состоящей из цитарабина, флударабина, гемцитабина, клофарабина, кладрибина, видазы, дакогена, пентостатина и кладрибина.
8. Способ доставки соединения в клетку с применением соединений по любому из пп. 2 и 4, где соединение, которое должно быть доставлено, выбрано из группы, состоящей из аристеромицина, ацикловира, ганцикловира, пенцикловира, адефовира, цидофовира, тенофовира, зидовудина и ламивудина.
9. Способ облегчения или лечения вирусного заболевания, включающий введение страдающему от указанного заболевания субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 2 и 4 или композиции по п. 6.
10. Способ по п. 9, при котором указанное вирусное заболевание вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из альфавируса, арбовируса, астровируса, буньявируса, коронавируса, филовируса, флавивируса, гепаднавируса, герпесвируса, альфагерпесвируса, бетагерпесвируса, гаммагерпесвируса, норовируса, астровируса, калицивируса, ортомиксовируса, парамиксовируса, парамиксовирусов, рубулавируса, морбилливируса, паповавируса, парвовируса, пикорнавируса, афтовируса, кардиовируса, энтеровируса, коксаки-вируса, полиовируса, риновируса, вируса хлорелл, поксвируса, реовируса, ротавируса, ретровируса, ретровируса А-типа, вируса иммунодефицита, вируса лейкемии, вируса саркомы птиц, рабдовируса, рубивируса и тогавируса.
11. Способ по п. 9, при котором вирусное заболевание представляет собой вирусную инфекцию гепатита С или вирусную инфекцию ВИЧ.
12. Способ облегчения или лечения новообразования, включающий введение страдающему от указанного заболевания субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 и 3 или композиции по п. 5.
13. Способ по п. 12, при котором указанное новообразование представляет собой злокачественную опухоль.
14. Способ по п. 12, при котором новообразование представляет собой лейкоз.
15. Применение соединения по любому из пп. 1 и 3 или фармацевтической композиции по п. 5 для лечения новообразования.
16. Применение соединения по любому из пп. 2 и 4 или фармацевтической композиции по п. 6 для лечения вирусного заболевания.
RU2014106765A 2011-08-01 2012-08-01 Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов RU2640582C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161513741P 2011-08-01 2011-08-01
US61/513,741 2011-08-01
PCT/US2012/049181 WO2013019874A1 (en) 2011-08-01 2012-08-01 Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014106765A RU2014106765A (ru) 2015-09-10
RU2640582C2 true RU2640582C2 (ru) 2018-01-10

Family

ID=47629665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014106765A RU2640582C2 (ru) 2011-08-01 2012-08-01 Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов

Country Status (7)

Country Link
US (3) US9334300B2 (ru)
EP (1) EP2739154B1 (ru)
AU (1) AU2012290089B2 (ru)
CA (1) CA2843885C (ru)
IL (1) IL230668A (ru)
RU (1) RU2640582C2 (ru)
WO (1) WO2013019874A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
US9108999B2 (en) 2011-12-20 2015-08-18 Riboscience Llc 2′, 4′-difluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012358803C1 (en) 2011-12-22 2019-12-19 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP6284547B2 (ja) 2012-12-21 2018-02-28 アリオス バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
SG11201509424VA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
EP3055319A4 (en) 2013-10-11 2018-01-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MY190867A (en) 2015-03-06 2022-05-13 Atea Pharmaceuticals Inc ? -d-2'-deoxy-2'-?-fluoro-2'- ? -c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
KR101801769B1 (ko) 2016-04-07 2017-11-28 한국생명공학연구원 젬시타빈(Gemcitabine)을 포함하는 항-엔테로바이러스 조성물
US11174279B2 (en) 2016-06-21 2021-11-16 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Method for synthesizing ribonucleic acid H-phosphonate monomer, and oligonucleotide synthesis in which said monomer is used
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PL3512863T3 (pl) 2016-09-07 2022-04-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-Podstawione-N6-podstawione nukleotydy purynowe do leczenia zakażeń wirusem RNA
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
AU2018335411B2 (en) 2017-09-21 2024-06-27 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
BR112023026356A2 (pt) 2021-06-17 2024-03-05 Atea Pharmaceuticals Inc Método para tratar vírus da hepatite c ou uma condição resultante de uma infecção por hepatite c, combinação, uso da combinação, composição farmacêutica, e, kit para o tratamento de vírus da hepatite c
CN116785448A (zh) * 2022-09-05 2023-09-22 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 2’-去氧-2’,2’-二氟胞苷Protide和抗体药物偶联物的制备及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993007157A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives
US5434143A (en) * 1991-05-10 1995-07-18 Boron Biologicals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising phosphite-borane compounds
US20090239814A1 (en) * 2007-12-04 2009-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate Conjugates as Delivery Agents for Oligonucleotides
EA014685B1 (ru) * 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
RU2009145475A (ru) * 2007-05-11 2011-06-20 Фрайе Университет Берлин (De) Ингибиторы полимеразы и их применение для лечения опухолей

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1227292A (ru) 1968-04-11 1971-04-07
US4032625A (en) 1973-06-11 1977-06-28 Research Corporation Bone-seeking technetium-99m complex
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
GB8618259D0 (en) 1986-07-25 1986-09-03 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical compositions
GB8808138D0 (en) 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH05507061A (ja) 1990-01-12 1993-10-14 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）インコーポレイテッド １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用
US5183815A (en) 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
US5624913A (en) 1991-04-05 1997-04-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Method reducing TNF-alpha in mammals with cerebral malaria
WO1992020371A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Targeted delivery of bone growth factors
US5580571A (en) 1991-10-15 1996-12-03 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogues
JP3141053B2 (ja) 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
AU679721B2 (en) 1993-02-10 1997-07-10 Astrazeneca Ab N-alkyl-2-substituted ATP analogues
FR2703590B1 (fr) 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US6054442A (en) 1995-07-06 2000-04-25 Board Of Regents, University Of Texas System Methods and compositions for modulation and inhibition of telomerase in vitro
US6004939A (en) 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
GB9613722D0 (en) 1996-06-28 1996-08-28 Univ Liverpool Chemical compounds
US5760013A (en) 1996-08-21 1998-06-02 National Science Council Thymidylate analogs and the use thereof
US5900410A (en) 1996-08-27 1999-05-04 Hartmann; John F. Monotherapy of peptic ulcers and gastritis
AU750451B2 (en) 1997-02-13 2002-07-18 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6214812B1 (en) 1998-04-02 2001-04-10 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
AR013994A1 (es) 1998-10-30 2001-01-31 Gador Sa Procedimiento y preparaciones que modulan selectivamente la funcion del osteoblasto para la prevencion y tratamiento de las osteopatias fragilizantes.
US6121253A (en) 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
EP2260852A3 (en) 2001-04-10 2011-01-12 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
CA2605481A1 (en) 2005-04-21 2007-02-15 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated fluoroquinolones, antibacterial analogs thereof, and methods for the prevention and treatment of bone and joint infections
BR112013029761A2 (pt) 2011-05-19 2017-03-21 Univ Emory pró-drogas de monofosfato de purina para tratamento de infecções virais
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434143A (en) * 1991-05-10 1995-07-18 Boron Biologicals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising phosphite-borane compounds
WO1993007157A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives
EA014685B1 (ru) * 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
RU2009145475A (ru) * 2007-05-11 2011-06-20 Фрайе Университет Берлин (De) Ингибиторы полимеразы и их применение для лечения опухолей
US20090239814A1 (en) * 2007-12-04 2009-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate Conjugates as Delivery Agents for Oligonucleotides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Химическая энциклопедия/Под ред. И.Л. Кнунянца, Москва, Большая Российская Энциклопедия, 1992, т. 3, стр. 304, нуклеотиды. *

Also Published As

Publication number Publication date
US9334300B2 (en) 2016-05-10
EP2739154A1 (en) 2014-06-11
EP2739154A4 (en) 2014-11-19
IL230668A0 (en) 2014-03-31
CA2843885C (en) 2020-03-10
WO2013019874A1 (en) 2013-02-07
US20160250247A1 (en) 2016-09-01
CA2843885A1 (en) 2013-02-07
EP2739154B1 (en) 2018-06-27
US20140329768A1 (en) 2014-11-06
AU2012290089A1 (en) 2014-03-20
WO2013019874A9 (en) 2013-04-11
RU2014106765A (ru) 2015-09-10
AU2012290089B2 (en) 2016-09-29
US20140315851A1 (en) 2014-10-23
IL230668A (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2640582C2 (ru) Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов
AU2021204022B2 (en) Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
AU2019231725B2 (en) 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
AU2012223012B2 (en) Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
US8895531B2 (en) 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CA3034648C (en) 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
EP2928876B1 (en) Nucleoside kinase bypass compositions and methods
CN109553651B (zh) 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
NZ535246A (en) 3'-prodrugs of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides
US20160016986A1 (en) Stabilized nucleotides for medical treatment
CA2669450C (en) Novel nucleotide analogues as percursor molecules for antivirals
AU2022415440A1 (en) Methods and compositions for targeting pd-l1
CA3153281A1 (en) 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US10167302B2 (en) Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
EP0788507A1 (en) L-pyranosyl nucleosides
RU2418795C2 (ru) Производные диоксолана для лечения рака
ES2240234T3 (es) Derivados de fosfato de arilo de d4t.
US11298366B2 (en) Ibandronate conjugates of nucleoside antimetabolites
NZ734908B2 (en) fi-D-2'-DEOXY-2'fi-FLUORO-2'-fi-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT