RU2640482C2 - Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе - Google Patents
Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640482C2 RU2640482C2 RU2016115779A RU2016115779A RU2640482C2 RU 2640482 C2 RU2640482 C2 RU 2640482C2 RU 2016115779 A RU2016115779 A RU 2016115779A RU 2016115779 A RU2016115779 A RU 2016115779A RU 2640482 C2 RU2640482 C2 RU 2640482C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triclabendazole
- tkb
- animals
- dose
- drug
- Prior art date
Links
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 35
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 22
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 15
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- -1 oxyclosanide Chemical compound 0.000 description 2
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000195480 Fucus Species 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002980 rafoxanide Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к гельминтологии, и может служить для профилактики или лечения овец от острой или хронической формы фасциолеза. Способ включает энтеральное введение супрамолекулярного комплекса триклабендазола и арабиногалактана в соотношении 1:10 в виде порошка размером от 0,1 -10 микрон, где животным вводят комплекс в форме водного раствора или в сухой смеси с кормом в дозе 1-2 мг/кг. Изобретение обеспечивает увеличение антигельминтной эффективности. 4 пр., 4 табл.
Description
Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к гельминтологии, и может служить для профилактики и лечения животных при острой и хронической форме фасциолеза.
К числу наиболее распространенных и опасных паразитарных заболеваний животных и человека является фасциолез, который широко распространен в мире и на территории России. Заболевание протекает как остро, так и хронически, нередко с тяжелым клиническим течением.
Фасциолез наносит значительный экономический ущерб животноводству. Фасциолы, паразитируя в печени, вызывают тяжелые патологические изменения, особенно в период острого течения болезни.
Так, при фасциолезе экономический ущерб складывается от выбраковки печени, снижения молочной продуктивности на 10-15%, прироста массы молодняка на 5-20%, убойного выхода говядины на 3,28%, настрига шерсти овец на 10-18%, качества мяса на 100-300 ккал/кг и гибели животных, особенно, овец при острой форме заболевания.
В результате анализа имеющихся данных за последние годы средняя зараженность крупного и мелкого рогатого скота фасциолами по России составляет 28,6%, а в отдельных ее регионах достигает до 90,0% (A.M. Атаев, (1990) [2]; Архипов И.А., 2004 [1]; Е.Е. Коляда, (2004) [6]; В.В. Лошкарева, (2005) [4]; В.В. Горохов, (2012) [7] и др. [3, 5, 7, 8, 9].
Для дегельминтизации животных при фасциолезе предложено большое количество зарубежных антигельминтиков: рафоксанид, оксиклозанид, клозантел и отечественные лекарственные формы на их основе. Однако против молодых фасциол эти препараты не эффективны.
Единственным в ветеринарной и медицинской практике активным против молодых фасциол является импортный препарат фирмы «Сиба-Гейги» триклабендазол (фазинекс-5% суспензия), который нашел широкое применение за рубежом.
Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является субстанция Триклабендазола. Синонимы: (CGA 89317, фазинекс). Препарат более эффективен против молодых фасциол, однако эффективность триклабендазола с возрастом фасциол незначительно снижается. Терапевтическая доза триклабендазола для крупного рогатого скота составляет 12 мг/кг, а овец и коз 10 мг/кг. Задают препарат перорально с кормом или индивидуально в форме суспензии однократно [1, 4].
Недостатком выбранного прототипа является его высокая стоимость, в воде практически не растворим и до 70,0% выводятся из организма во внешнюю среду в неизменном виде с фекалиями, загрязняя окружающую среду.
Учитывая огромный экономический ущерб, вызываемый фасциолезом, весьма актуальным является разработка эффективных препаратов. Разработанные ранее в ВНИИП им. К.И. Скрябина препараты политрем против хронической и ацемидофен против острой формы фасциолеза в настоящее время не производятся, а импортный триклабендазол (фазинекс) в России практически не применяется из-за высокой стоимости.
В связи с этим целью нашей работы было получение отечественного препарата в виде супрамолекулярного комплекса на основе субстанции триклабендазола (ТКБ) и водорастворимых полимеров с применением современных нанотехнологий для повышения растворимости, биологической доступности триклабендазола, увеличения антигельминтной и экономической эффективности.
Предлагаемое антигельминтное средство (названное нами «Триклафасцид») получают с применением механохимической технологии в измельчителях ударно-истирающего типа с регулируемой энергонапряженностью. В качестве водорастворимого полисахарида используется арабиногалактан (АГ), выделяемый из лиственницы, который является экологически чистым и безопасным продуктом, который широко применяется в медицине и ветеринарии.
Получение супрамолекулярного комплекса с триклабендазолом включает следующие процессы:
1) Взвешивание компонентов (субстанция ТКБ и полисахарид АГ) в весовом соотношении 1:10 и предварительное смешивание в барабане, установленном на валках мельницы LE-101 в течение 10-15 мин;
2) Загрузка в барабан мелющих тел и активация смеси компонентов в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 об/мин до получения препарата триклафасцид;
3) Выгрузка препарата и фасовка в полиэтиленовые контейнеры с плотно закрывающими крышками по 100-500 г.
Полученный препарат Триклафасцид представляет собой супрамолекулярный комплекс типа «гость-хозяин» в виде сыпучего порошка размером от 0,1-10 микрон, светло-бежевого цвета с легким хвойным запахом и сладковатым вкусом. Триклафасцид, в отличие от субстанции триклабендазола, хорошо растворяется в воде, более удобен для применения и обладает следующими преимуществами:
1) Супрамолекулярный комплекс получают в одну стадию без участия жидких фаз в одну стадию, в отличие от ранее разработанного нами способа (используя ацетон или этиловый спирт [11]). Надо отметить, что при этом исключаются процессы растворения, осаждения, сушки продукта; нет жидких и твердых отходов.
2) Снижается стоимость обработки животного Триклафасцидом по сравнению с субстанцией триклабендазола в 8 раз, за счет снижения терапевтической дозы.
Известно, что нерастворимые в воде антигельминтики, применяемые животным перорально, до 70,0% выводятся во внешнюю среду в неизменном виде с фекалиями, загрязняя окружающую среду. Растворимый в воде супрамолекулярный комплекс Триклафасцид, применяемый в сниженной в 8 раз дозе, всасываясь в кровь, обеспечивает высокую биологическую доступность к паразитам. В дальнейшем, препарат расщепляется и выводится в основном с мочой из организма в мизерных количествах, не загрязняя окружающую среду.
Перечисленные положительные признаки полученного супрамолекулярного комплекса Триклафасцида по сравнению с прототипом субстанции триклабендазола обеспечивают соответствие технического решения критерию «новизна» и это позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «существенные отличия».
Примеры конкретного исполнения.
Пример 1. Получение супрамолекулярных комплексов на основе триклабендазола с использованием разных фармакопейных полимеров.
С цель получения наиболее оптимальной лекарственной формы с высокой антигельминтной и экономической эффективностью, нами наработаны 10 инновационных препаратов в виде супрамолекулярных комплексов на основе субстанции триклабендазола с различными водорастворимыми полимерами:
1) Триклабендазол/гидроксиэтилкрахмал (ТКБ/ГЭК)=1/10;
2) Триклабендазол/поливинилпирролидон (ТКБ/ПВП)=1/10;
3) Триклабендазол/арабиногалактан/фармакопейный (ТКБ/АГФ)=1/10;
4) Триклабендазол/арабиногалактан/технический (ТКБ/АГТ)=1/10;
5) Триклабендазол/натривая соль карбоксиметилцеллюлозы (ТКБ/Na КМЦ)=1/2;
6) Триклабендазол/двуокись кремния марки (вулкасил) (ТКБ/SiO2)=1/2;
7) Триклабендазол/фукус (ТКБ/Ф)=1/4 и 1/10;
8) Триклабендазол/ламинария (ТКБ/Л)=1/4 и 1/10.
Пример 2. Получение суспензий триклабендазола с полимерами.
В валковой мельнице также были получены суспензионные формы триклабендазола с использованием различных вспомогательных компонентов (ПАВы, структурообразователи и др.) и полимеров. Составы полученных суспензий приведены ниже:
1) Триклабендазол/поливинилпирролидон, 10%-я суспензия ТКБ на основе ПВП;
2) Триклабендазол/арабиногалактан, 10%-я сусп. ТКБ на основе АГ.
Пример 3. Титрация полученных супрамолекулярных образцов ТКБ с полимерными наполнителями по параметрам острой токсичности.
Одним из важных параметров, разрабатываемых и внедряемых в практику препаратов является определение их токсичности.
В связи с этим нами проведен токсикологический скрининг препаратов, предлагаемых в рамках настоящей заявки.
Перед испытанием на домашних животных необходима проверка, включающая наиболее краткосрочные тесты, несущие необходимую информацию. В связи с этим для определения параметров острой токсичности нами были испытаны вышеотмеченные образцы ТКБ с различными полимерными наполнителями на 400 белых беспородных мышах, массой 18-20 г. Препараты вводили перорально в желудок с помощью специального зонда в дозах от 4000 до 20000 мг/кг. Каждую дозу препарата испытывали на 10 животных.
Определение параметров острой токсичности на белых мышах проводили методом Личфильда и Уилкоксона в модификации Рота (М.Л. Беленький, 1963) [5, 9], учитывая смертность животных от вводимых доз изучаемых препаратов с определением показателей: ЛД0; ЛД16; ЛД50; ЛД84; ЛД100. Оценку степени опасности препаратов проводили согласно ГОСТ 12.1.007-76.
По результатам проведенных опытов установлено, что все 10 образцов ТКБ с разными полимерными наполнителями при энтеральном пути введения белым мышам согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к IV классу безопасных веществ, из них наименьшую токсичность оказал ТКБ/АГ/Т (результаты отражены в таблице №1, приложение).
Пример 4. Испытание эффективности указанных в примере 1 и 2 образцов супрамолекулярных комплексов триклабендазола при фасциолезе овец.
Опыт №1 Испытание субстанции триклабендазола и его 5 супрамолекулярных комплексов проводили в Южном Федеральном округе на 67 овцах тушинской породы спонтанно инвазированных фасциолами.
Для определения степени инвазированности животных были отобраны пробы фекалий индивидуально и исследованы методом Фюллеборна с определением количества яиц фасциол в среднем г/фекалий. Отобранные в опыт спонтанно инвазированные фасциолами овцы были распределены по принципу аналогов на 6 подопытных по 10 (п=10) овец и контрольную (п=7) группы. Животные первой подопытной группы получали базовый препарат субстанцию триклабендазола в дозе 10,0 мг/кг по ДВ в форме водной взвеси. Вторая - ТКБ - 10% суспензию на основе ПВП, третья - ТКБ/ПВП=1/10, четвертая - ТКБ/SiO2=1/10, пятая - ТКБ/ГЭК=1/10, шестая - ТКБ/NaКМЦ=1/10. Все эти препараты хорошо суспендируют в воде и представляют из себя растворимые порошки. Седьмая группа овец получала 10%-ю суспензию. Препараты, вводили индивидуально однократно в дозе 10 мг/кг по порошку или по 1,0 мг/кг по действующему веществу (ДВ), в форме водных суспензий. Восьмая группа овец препарат не получала, так как служила контролем. После дачи препаратов в течение 3-х дней за животными проводили клинические наблюдения.
Для определения эффективности через 25 дней после дачи препарата были взяты пробы фекалий индивидуально от подопытных и контрольной группы животных и исследованы аналогично подбору животных в опыт.
Учет эффективности лекарственных форм триклабендазола проводили по типу "контрольный тест", согласно Руководству, одобренному Всемирной Ассоциацией за прогресс ветеринарной паразитологии (1995) [10].
Результаты испытания комплексов триклабендазола с полимерами сведены в таблицу №2, из которой видно, что базовый препарат триклабендазол в дозе 10 мг/кг по ДВ освободил 9 из 10 животных, экстенсэффективность (ЭЭ) при этом составила 90,0%, а интенсивность яиц фасциол в г/фекалий снизилась (ИЭ) на 99,0%. 10,0%-я суспензия ТКБ на основе ПВП в дозе 1,0 мг/кг по ДВ оказала ЭЭ, равную 90,0%, ИЭ=97,4%. Остальные препараты показали следующие результаты: комплекс ТКБ/ПВП=1/10 показал ЭЭ=90,0% и ИЭ=97,5%; ТКБ/SiO2=1/10 - ЭЭ=80,0%, ИЭ=94,5%; ТКБ/ГЭК=1/10 - ЭЭ=70,0%, ИЭ=95,4%; ТКБ/NaКМЦ=1/10 - ЭЭ=70,0%, ИЭ=87,9%. У животных контрольной группы количество яиц в г/фекалий составило в среднем 104,7±7,8 экз.
Таким образом, супрамолекулярные комплексы ТКБ проявили высокую эффективность против фасциол в дозах в 10 раз меньше по сравнению с базовым препаратом. В процессе работы было отмечено, что комплекс ТКБ/ГЭК=1/10 при высокой атмосферной влажности и температуре свыше +30°C слеживается, а для комплекса ТКБ/NaКМЦ=1/2 необходимо время для набухания полимера, что повышает затраты времени при массовой дегельминтизации индивидуально, в водном растворе ТКБ/SiO2=1/2 отмечается легкий осадок двуокиси кремния.
Все испытанные образцы супрамолекулярных комплексов триклабендазола животными переносились хорошо, отклонений от физиологической нормы и побочных действий нами не отмечены.
Опыт №2. Испытание эффективности предлагаемых супрамолекулярных комплексов ТКБ/АГТ=1/10, ТКБ/АГФ=1:10, ТКБ/Л=1/10 ТКБ/Ф=1:10 проводили на 58 овцах тушинской породы, спонтанно инвазированных фасциолами. Отобранные в опыт овцы были распределены по принципу аналогов на 5 подопытные по (n=10-12) животных в группе. Животные первой подопытной группы получали ТКБ/АГТ=1/10, вторая - ТКБ/АГФ=1:10, третья - ТКБ/Ф=1:10, четвертая - ТКБ/Л=1/10. Все выше указанные препараты представляют из себя тонкодисперсные порошки, которые легко образуют суспензии при смешении с водой. Все четыре образца вводили в дозе 10 мг/кг по препарату, а по ДВ 1,0 мг/кг в форме водного раствора, пятая группа овец получала базовый препарат ТКБ в дозе 1,0 мг/кг по ДВ, как контроль. Препараты давали индивидуально перорально однократно из полиэтиленовой бутылки.
Учет эффективности комплексов триклабендазола проводили аналогично опыту №1.
Результаты испытания эффективности субстанции триклабендазола и его комплексов сведены в таблицу №3, из которой видно, что базовый препарат триклабендазол в дозе 1,0 мг/кг (в 10 раз уменьшенной терапевтической дозе) эффективности не проявил - 27,9%.
Комплекс ТКБ/АГТ=1:10 освободил от фасциол 11 из 12 животных; экстенсэффективность при этом равна 91,6%, а интенсивность яиц фасциол в г/фекалий снижена на 96,6%. Аналогично другие комплексы ТКБ показали следующие результаты: ТКБ/АГФ=1/10 - ЭЭ=91,6% и ИЭ=96,5%; ТКБ/Ф=1:10 - ЭЭ=83,3%, ИЭ=93,9%; ТКБ/Л=1/10 - ЭЭ=91,6%, ИЭ=96,6%.
Надо особо отметить, что испытанные комплексы триклабендазола проявили большую эффективность против фасциол по сравнению с базовым препаратом. В процессе работы было отмечено, что ТКБ/Ф=1/10 и ТКБ/Л=1/10 при смешивании с водой образуют густые гелеобразные массы, с которыми работа затруднена. Поэтому их лучше давать в сухой смеси с кормом.
Все испытанные лекарственные формы триклабендазола животными переносились хорошо, отклонений от физиологической нормы и побочных действий нами не отмечено.
Подводя итоги испытаниям супрамолекулярных комплексов триклабендазола, было установлено, что все образцы по параметрам острой токсичности при энтеральном пути введения белым мышам согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к IV классу безопасных веществ.
Испытание эффективности супрамолекулярных комплексов триклабендазола показало их достаточно высокую экстенсэффективность (70,0-100%) на спонтанно инвазированных фасциолами овцах в дозе 1,0 мг/кг по ДВ, что в 10 раз ниже терапевтической нормы самой субстанции триклабендазола.
Из разработанных и испытанных образцов препарата необходимо было отобрать один образец для дальнейшего испытания с целью внедрения его в ветеринарную практику, который отвечал бы по следующим параметрам, как антигельминтная и экономическая эффективность, транспортировка, хранение, растворимость в воде; запах, вкус, светочувствительность, доступность для приобретения отечественного полимерного компонента.
По всем вышеперечисленным параметрам нами был отобран супрамолекулярный комплекс триклабендазола на основе отечественного полисахарида арабиногалактан-технический, условно названный нами "Триклафасцид".
Опыт №3. Титрация терапевтической дозы супрамолекулярного комплекса Триклафасцид.
Для титрации терапевтической дозы супрамолекулярного комплекса триклабендазол на основе АГТ "Триклафасцид" были отобраны 40 спонтанно инвазированных фасциолами овец тушинской породы, которые по принципу аналогов были распределены на 4 подопытные группы по 10 (n=10) животных в каждой. Первая группа овец получала Триклофасцид в дозе 10 мг/кг по препарату (по ДВ 1,0 мг/кг), вторая - 15 (по ДВ 1,5 мг/кг), третья - 20 мг/кг (по ДВ 2,0 мг/кг), четвертая группа овец получала базовый препарат субстанцию триклабендазола в терапевтической дозе 10 мг/кг для контроля. Препараты вводили индивидуально перорально, однократно в форме водного раствора.
В течение проведения опыта после дачи препаратов животные находились в одинаковых условиях содержания и кормления, за ними проводили клинические наблюдения.
Учет эффективности проводили через 25 суток после дачи препаратов по данным копроовоскопических исследований, методом «критический тест».
Результаты эффективности препаратов сведены в таблицу №4, из которой следует, что Триклафасцид в дозе 20 мг/кг по препарату (по ДВ 2,0 мг/кг) проявил 100%-ю эффективность против половозрелых фасциол, это в 8 раз уменьшенная доза по сравнению с субстанцией триклабендазола при терапевтической дозе 10 мг/кг.
Таким образом, исходя из проведенного опыта, наименьшая доза супрамолекулярного комплекса Триклафасцид, при которой получена 100%-я эффективность, является 2,0 мг/кг по ДВ (20 мг/кг по препарату), и она установлена нами, как терапевтическая при хронической форме фасциолеза овец.
Опыт №4. Испытание эффективности супрамолекулярного комплекса Триклафасцид против преимагинальных (неполовозрелых) фасциол.
С целью определения эффективности препарата на неполовозрелые формы фасциол использовали метод оценки эффективности испытуемых препаратов с определением содержания яиц фасциол в фекалиях у подопытных животных в процессе лечения и по выраженному увеличению содержания яиц после начала лечения и последующему их исчезновению в фекалиях леченных животных, выявляя эффективность препарата.
Это метод основан на феномене раннего и выраженного повышения концентрации яиц гельминтов в фекалиях инвазированных животных под влиянием эффективных антигельминтных препаратов. Животные, инвазированные фасциолами, но не достигшие половой зрелости, в фекалиях яйца фасциол в начале не регистрируются, а после лечения в результате разложения фасциол под действием препарата появляется повышение концентрации не сформировавшихся яиц серого цвета и последующее их исчезновение в фекалиях можно считать, что животное излечилось, а испытуемый препарат рассматривается как эффективный.
Для этого было отобрано в опыт 76 молодых животных первого года выпаса на неблагополучных по фасциолезу пастбищах, у которых в фекалиях не было обнаружено яиц фасциол, но предположительно инвазированные фасциолами, которые были дегельминтизированы супрамолекулярным комплексом триклафасцид в дозе 1,0 мг/кг по ДВ.
Эффективность препарата определяли по данным копроовоскопии, через 3; 7; 14 и 25 сутки после дачи препарата.
В результате оценки эффективности препарата по выраженному увеличению содержания яиц фасциол после начала лечения по сравнению с исходным показателем и последующему исчезновению яиц в фекалиях леченных животных было установлено, что у 76 животных первого года выпаса, которые были свободны от яиц фасциол по данным копроовоскопии, после дачи препарата Триклафасцид в дозе 1,0 мг/кг у 30 из них на 3 сутки были обнаружены недозрелые яйца (серого цвета) фасциол в среднем г/фек. 266,0 экз. На 7-е - 158,0 экз.; 14 - 0,93 экз., на 25 сутки яиц фасциол не обнаружено.
Следовательно, Триклафасцид в дозе 1,0 мг/кг проявил более высокую 100%-эффективность против преимагинальных (неполовозрелых) фасциол.
По клиническим признакам, после дачи препарата побочных действий нами не отмечено: температура тела, пульс, дыхание и жвачка были в пределах нормы, животные были активны в движениях, принимали корм и воду.
Простой экономический расчет, показывает достаточно высокую эффективность ТКБ/АГ/Т из-за снижения терапевтической дозы в 8 раз, так как из 1 кг субстанции ТКБ можно приготовить 10 кг ТКБ/АГ/Т=1/10.
Если 1 кг субстанцией ТКБ в терапевтической дозе 10 мг/кг можно обработать в расчете на одну овцу при средней живой массе 40 кг, 2500 животных, то 10 кг ТКБ/АГ/Т полученного из 1 кг субстанции ТКБ в терапевтической дозе 2 мг/кг - 12500 животных.
В результате ТКБ/АГ/Т можно обработать на 10000 овец больше, чем субстанцией ТКБ. Стоимость обработки одной овцы субстанцией ТКБ составляет 38 руб., а ТКБ/АГ/Т - 7,60 рублей, то есть 5 раз дешевле.
Заключение
Путем механохимической обработки (в измельчителях ударно-истирающего типа) субстанции триклабендазола с полимерами получены 10 супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин». Комплексы представляют собой тонкодисперсные легко сыпучие порошки с размером частиц до 10 микрон.
По результатам титрации по параметрам острой токсичности установлено, что все комплексы при энтеральном пути введения белым мышам согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к IV классу малотоксичных веществ, из них меньшую токсичность оказал ТКБ/АГ/Т.
Все испытанные супрамолекулярные образцы триклабендазола против половозрелых в 8, а неполовозрелых фасциол овец 9 раз эффективнее, чем субстанция базового препарата ТКБ.
По техническим и экономическим причинам наиболее оптимальным препаратом выбран комплекс ТКБ/АГТ=1/10 (Триклафасцид), перспективный для внедрения в ветеринарную практику. В пользу данного образца говорит и тот факт, что арабиногалактан, как известный биологически активный полисахарид, используется для повышения биодоступности, очищает организм, нормализует пищеварительный тракт, повышает иммунитет при иммунодифицитах, поддерживает нормальный баланс микрофлоры пищеварительного тракта, является питательной средой для благотворных бактерий, чрезвычайно важных для защиты слизистой оболочки желудка от патогенных организмов. Фасциолы, локализуясь в желчных протоках, вызывают их утолщение (обызвествление), жировую дистрофию и цирроз печени, а арабиногалактан обладает заметными гепатопротекторными и мембранотропными свойствами, его можно применяться в качестве терапевтического средства, предназначенного для лечения печени.
Таким образом, заявленное антигельминтное средство «Супрамолекулярный комплекс триклабендазола с техническим арабиногалактаном» обладает хорошей растворимостью, в 8 раз эффективнее, чем базовый препарат триклабендазол, при этом повышается и экономическая эффективность.
Список использованных источников
1. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение // М. - 2009. - 406 с.
2. Беленький М.Л. // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., Медгиз, 1963. - 152 с.
3. Горохов В.В. Прогноз эпизоотической ситуации в РФ по основным гельминтозам на 2014 год // Российский паразитол. журнал, 2014, №2 - С. 32-33.
4. Демидов Н.В. Антгельминтики в ветеринарии // М., 1982 - 362 с.
5. Каган Ю.С., Станкевич В.В. // Актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. - Уфа, 1984. - С. 48-49.
6. Коляда Е.Е. Эпизоотология и терапия фасциолеза и дикроцелиоза крупного рогатого скота в Среднем Поволжье: Автореф. дис. канд. вет. наук - М., 2004. - 25 с.
7. Лошкарева В.В. Маритогония трематод у крупного рогатого скота и оптимизация сроков применения антигельминтиков в условиях Среднего Предуралья: Автореф. дис. вет. наук. - М., 2005. - 25 с.
8. Люблина Е.И. Рекомендации по статистической обработке результатов экспериментально-токсикологических исследований. - М.: Ин-т гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР. - 1986.
9. Медведь Л.И., Каган Ю.С., Спыну Е.И. // Пестициды и проблемы здравоохранения. - Вестник Всес. хим. о-ва им. Менделеева. - 1968, 13, №3. - С. 263-271.
10. Методические рекомендации по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств, одобренные фармакологическим комитетом Минздрава России (протокол №8 от 3 июля 1997) и утвержденные Минздравом России 18 декабря 1997.
11. Патент №2524652, Бюл. №21, 27.07.2014 г.
12. Патент №2560516, Бюл. №23, 21.07.2015 г.
13. Патент №2546535, Бюл., №10, 10.04.2015 г.
14. Патент №2558922, Бюл. №22, 10.09.2015 г.
Claims (1)
- Способ лечения острой или хронической формы фасциолеза у овец, включающий энтеральное введение супрамолекулярного комплекса триклабендазола и арабиногалактана в соотношении 1:10 в виде порошка размером от 0,1 -10 микрон, где животным вводят комплекс в форме водного раствора или в сухой смеси с кормом в дозе 1-2 мг/кг.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016115779A RU2640482C2 (ru) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016115779A RU2640482C2 (ru) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016115779A RU2016115779A (ru) | 2017-10-26 |
| RU2640482C2 true RU2640482C2 (ru) | 2018-01-09 |
Family
ID=60153620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016115779A RU2640482C2 (ru) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2640482C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2732293C1 (ru) * | 2019-11-26 | 2020-09-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко" (ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН) | Супрамолекулярный антигельминтный комплекс для лечения и профилактики животных при основных гельминтозах |
| RU2820985C1 (ru) * | 2024-03-22 | 2024-06-14 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии-МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина) | Способ лечения коров от фасциолеза |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113318079B (zh) * | 2021-05-13 | 2024-01-09 | 江西博莱大药厂有限公司 | 一种提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法及其溶出度检测方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197307A (en) * | 1977-04-12 | 1980-04-08 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Alkylthio-, 2-alkylsulphinyl- and 2-alkylsulfonyl-6-phenylbenzimidazoles as anthelmintic agents |
-
2016
- 2016-04-22 RU RU2016115779A patent/RU2640482C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197307A (en) * | 1977-04-12 | 1980-04-08 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Alkylthio-, 2-alkylsulphinyl- and 2-alkylsulfonyl-6-phenylbenzimidazoles as anthelmintic agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ЕЛЕЕВ А.Б. и др. Методические рекомендации по применению отечественного триклабендазола при фасциолезе жвачных животных. Российский паразитологический журнал, 2009,No.1,стр.107-108. * |
| РЕЗНИК Н. Российские ученые разрабатывают безопасный аспирин. Электронное издание"Наука и технологии России", 27.08.2013, с.1-4.. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2732293C1 (ru) * | 2019-11-26 | 2020-09-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко" (ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН) | Супрамолекулярный антигельминтный комплекс для лечения и профилактики животных при основных гельминтозах |
| RU2820985C1 (ru) * | 2024-03-22 | 2024-06-14 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии-МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина) | Способ лечения коров от фасциолеза |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016115779A (ru) | 2017-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Carlan et al. | Study of microencapsulation and controlled release of modified chitosan microparticles containing vitamin B12 | |
| Ali | Pharmacological, therapeutic and toxicological properties of furazolidone: some recent research | |
| Lian et al. | Microencapsulation of norfloxacin in chitosan/chitosan oligosaccharides and its application in shrimp culture | |
| BR112019013425B1 (pt) | Uso de pelo menos uma preparação à base da planta do gênero glycyrrhiza, um antídoto produzido da mesma, e o uso de dito antídoto | |
| RU2640482C2 (ru) | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе | |
| Mishra et al. | Andrographolide loaded Pickering emulsion: A bioactive component for improved growth, digestibility, and haematological properties in cultured common carp Cyprinus carpio | |
| JP6691918B2 (ja) | 雄受胎能を向上するためのプロバイオティクスの使用 | |
| Wang et al. | Probiotic coated with glycol chitosan/alginate relieves oxidative damage and gut dysmotility induced by oxytetracycline in zebrafish larvae | |
| Bechert et al. | Pharmacokinetics of orally administered terbinafine in African penguins (Spheniscus demersus) for potential treatment of aspergillosis | |
| Zhang et al. | Chitosan-derivative nanoparticles loaded with dihydromyricetin: Characterization, antibacterial and antioxidant activities | |
| Paliy et al. | Study of the toxicity and effectiveness of an antiparasitic agent based on tinidazole and fenbendazole | |
| Hunduza et al. | In vitro anthelmintic activity of chitosan encapsulated bromelain against eggs, larval and adult stages of Haemonchus contortus | |
| Sarabia-Sainz et al. | Formulation and characterization of gentamicin-loaded albumin microspheres as a potential drug carrier for the treatment of E. coli K88 infections | |
| RU2447886C1 (ru) | Препарат для коррекции обменных процессов и повышения естественной резистентности организма животных | |
| Bleyen et al. | Non-curative, but prophylactic effects of paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys | |
| Abubakar et al. | Preliminary study of nematode resistance to anthelmintic drugs in two goat farms in Terengganu | |
| RU2673677C1 (ru) | Средство для дезинвазии против цист букстонелл крупного рогатого скота | |
| RU2715432C1 (ru) | Противопаразитарное средство для лечения и профилактики животных вольным вскармливанием | |
| Gotardo et al. | Endocrine disrupter action in ruminants: A study of the effects of Ipomoea carnea in adult male goats | |
| Rojas-Campos et al. | Effectiveness of an experimental injectable prodrug formulation against Fasciola hepatica of different ages in experimentally infected sheep | |
| RU2219913C2 (ru) | Антигельминтное средство | |
| CN115531321A (zh) | 一种阿莫西林组合物、其制备方法及其应用 | |
| RU2412698C1 (ru) | Способ лечения гельминтозов жвачных животных и лекарственное средство для его осуществления | |
| CN109394702B (zh) | 一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途 | |
| RU2811699C1 (ru) | Комплексное твердодисперсное антигельминтное средство |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180423 |