RU2538662C1 - E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation - Google Patents
E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2538662C1 RU2538662C1 RU2013146505/15A RU2013146505A RU2538662C1 RU 2538662 C1 RU2538662 C1 RU 2538662C1 RU 2013146505/15 A RU2013146505/15 A RU 2013146505/15A RU 2013146505 A RU2013146505 A RU 2013146505A RU 2538662 C1 RU2538662 C1 RU 2538662C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- blood
- agent
- solution
- venous
- hydrogen peroxide
- Prior art date
Links
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 86
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 86
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N carbonodiperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)OO NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 8
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1CC2C3N1CCCCCC1 OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 3
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- -1 sodium cations Chemical class 0.000 description 2
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, фармакологии, реанимации, анестезиологии, скорой медицинской помощи и трансфузиологии, и может быть применено для лечения пациентов при геморрагическом шоке.The invention relates to medicine, in particular to pharmacy, pharmacology, intensive care, anesthesiology, ambulance and transfusiology, and can be used to treat patients with hemorrhagic shock.
Известен водный раствор перекиси водорода и натрия гидрокарбоната в соотношении компонентов, масс.%:Known aqueous solution of hydrogen peroxide and sodium bicarbonate in the ratio of components, wt.%:
(RU 2468776).(RU 2468776).
Недостатком средства является низкая безопасность и эффективность. Дело в том, что средство чрезмерно бурно вспенивает кровь при инъекции в нее. Происходит это из-за активного внутритканевого образования пузырьков газа кислорода, происходящего под влиянием каталазной реакции из перекиси водорода, находящейся в повышенной концентрации. Чрезмерно активное и быстрое вспенивание венозной крови повышает в ней внутритканевое давление и чрезмерно значительно увеличивает ее объем, поэтому кровавая пена безудержно перемещается во всех возможных направлениях, заполняет собой все возможные полости, угрожает эмболией, нарушением стерильности, правил асептики, инфицированием, кровоподтеками и повреждением устройства для введения инфузионных растворов. Кроме этого, средство не обеспечивает стабильность осмотического давления в пределах физиологической нормы для плазмы крови из-за широкого диапазона концентрации ингредиентов, что приводит к повреждению эритроцитов вследствие их набухания (при низких значениях концентрации ингредиентов и гипотоничности). К тому же, средство обладает чрезмерно высокой щелочностью и буферностью из-за повышенной концентрации гидрокарбоната натрия, что угрожает алкалозом и повреждением липидов плазмы и мембран клеток крови и эпителия вен вследствие их активного омыления.The disadvantage of this tool is low safety and effectiveness. The fact is that the agent excessively foams blood when injected into it. This is due to the active interstitial formation of oxygen gas bubbles, which occurs under the influence of a catalase reaction from hydrogen peroxide, which is in high concentration. Excessively active and rapid foaming of venous blood increases the interstitial pressure in it and increases its volume excessively, so the bloody foam moves uncontrollably in all possible directions, fills all possible cavities, threatens embolism, violation of sterility, aseptic rules, infection, bruising and damage to the device for the introduction of infusion solutions. In addition, the tool does not ensure the stability of the osmotic pressure within the physiological norm for blood plasma due to the wide range of concentration of the ingredients, which leads to damage to red blood cells due to their swelling (at low concentrations of the ingredients and hypotension). In addition, the product has an excessively high alkalinity and buffering due to the increased concentration of sodium bicarbonate, which threatens alkalosis and damage to plasma lipids and blood cell membranes and epithelial veins due to their active saponification.
Известна инъекционная лекарственная форма, содержащая, в каждой ампуле, %:Known injectable dosage form containing, in each ampoule,%:
либо, в каждом флаконе, %:or, in each bottle,%:
Кроме этого, ампулы и находящийся в них водный раствор дополнительно содержат избыточную концентрацию азота без учета его концентрации (RU заявка на изобретение №2011124339).In addition, the ampoules and the aqueous solution contained in them additionally contain an excess concentration of nitrogen without taking into account its concentration (RU application for invention No. 2011124339).
Недостатком средства является низкая безопасность и эффективность. Дело в том, что при внутривенном введении средство снижает уровень кислорода в венозной крови из-за отсутствия кислорода в самом средстве, из-за разведения венозной крови этим средством и из-за обогащения ее азотом, угнетает активность белых и красных клеток крови из-за вызываемой этим средством инъекционной гипоксии и сморщивания клеток крови вследствие увеличения осмотической активности плазмы из-за гиперосмотической активности раствора, повреждает клетки крови и эпителия венозной стенки из-за образования пузырьков газа азота, снижает активность клеточного иммунитета и защитную реакцию крови из-за угнетения лимфоцитов и лейкоцитов, усугубляет метаболический ацидоз из-за дополнительного введения в кровь азота и повышения его концентрации в плазме, не препятствует закислению плазмы из-за отсутствия достаточной щелочности и буферной активности средства, чем способствует усилению гипоксического повреждения клеток крови и эпителия венозной стенки.The disadvantage of this tool is low safety and effectiveness. The fact is that when administered intravenously, the drug reduces the level of oxygen in the venous blood due to the lack of oxygen in the tool itself, due to the dilution of venous blood with this drug and due to its enrichment with nitrogen, inhibits the activity of white and red blood cells due to caused by this means of injecting hypoxia and wrinkling of blood cells due to an increase in the osmotic activity of plasma due to the hyperosmotic activity of the solution, damages blood cells and epithelium of the venous wall due to the formation of nitrogen gas bubbles, lowering it has an activity of cellular immunity and a protective blood reaction due to inhibition of lymphocytes and leukocytes, exacerbates metabolic acidosis due to the additional introduction of nitrogen into the blood and an increase in its concentration in plasma, does not prevent plasma acidification due to the lack of sufficient alkalinity and buffering activity than contributes to increased hypoxic damage to blood cells and epithelium of the venous wall.
Известен стабильный фармацевтический состав для инъекций, содержащий водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и углекислоты, получаемый смешиванием при следующем соотношении компонентов (мас.%):Known stable pharmaceutical composition for injection containing an aqueous solution of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and carbon dioxide, obtained by mixing in the following ratio of components (wt.%):
(RU 2491054).(RU 2491054).
Недостатком средства является низкая безопасность и эффективность. Дело в том, что при внутривенном введении средство снижает уровень кислорода в венозной крови из-за отсутствия кислорода в самом средстве, из-за разведения венозной крови этим средством и из-за обогащения ее углекислотой. Кроме этого, средство угнетает активность белых и красных клеток крови из-за вызываемой этим средством инъекционной гипоксии, а также из-за нарушения водно-солевого обмена в эритроцитах, приводящего к их гемолизу, либо к сморщиванию из-за непредсказуемого уменьшения, либо увеличения осмотической активности плазмы. Дело в том, что средство имеет чрезмерно широкий диапазон концентрации ингредиентов, обладающих осмотической активностью, поэтому оно может быть как гипотоническим, так и гипертоническим. К тому же, средство повреждает клетки эпителия венозной стенки, лейкоциты и лимфоциты из-за своей гипоосмотической либо гиперосмотической активности, гипоксической активности и образования пузырьков углекислого газа. Угнетение лимфоцитов и лейкоцитов снижает активность клеточного иммунитета и защитной реакции крови. Помимо этого, средство усугубляет метаболический ацидоз из-за дополнительного введения в кровь углекислоты и повышения концентрации в ней углекислого газа, не препятствует закислению плазмы из-за отсутствия достаточной щелочности и буферной активности средства.The disadvantage of this tool is low safety and effectiveness. The fact is that when administered intravenously, the agent reduces the level of oxygen in the venous blood due to the lack of oxygen in the agent itself, due to the dilution of venous blood with this agent and due to its enrichment with carbon dioxide. In addition, the drug inhibits the activity of white and red blood cells due to injection hypoxia caused by this drug, as well as due to a violation of the water-salt metabolism in red blood cells, leading to their hemolysis, or to wrinkling due to an unpredictable decrease, or an increase in the osmotic plasma activity. The fact is that the tool has an excessively wide range of concentrations of ingredients with osmotic activity, so it can be either hypotonic or hypertonic. In addition, the agent damages the epithelial cells of the venous wall, leukocytes and lymphocytes due to its hypoosmotic or hyperosmotic activity, hypoxic activity and the formation of carbon dioxide bubbles. Inhibition of lymphocytes and white blood cells reduces the activity of cellular immunity and the protective reaction of the blood. In addition, the tool aggravates metabolic acidosis due to the additional introduction of carbon dioxide into the blood and an increase in the concentration of carbon dioxide in it, does not interfere with plasma acidification due to the lack of sufficient alkalinity and buffering activity of the drug.
Задача изобретения - расширение сферы применения, повышение безопасности и эффективности за счет сатурации крови кислородом, стабильности осмотической активности, повышения щелочности и буферности.The objective of the invention is the expansion of the scope, increasing safety and effectiveness due to oxygen saturation of the blood, the stability of osmotic activity, increased alkalinity and buffering.
Поставленная цель достигается за счет гипероксигенированного средства, обеспечивающего оксигенирование гемоглобина эритроцитов венозной крови, уменьшение кислотности, предотвращение метаболического ацидоза и исключение гипоксического, осмотического и аэрогидродинамического повреждения клеток крови и эпителия венозной стенки.This goal is achieved due to the hyperoxygenic agent, which provides oxygenation of hemoglobin of erythrocytes of venous blood, reduction of acidity, prevention of metabolic acidosis and elimination of hypoxic, osmotic and aerohydrodynamic damage to blood cells and epithelium of the venous wall.
Сущность предложенного гипероксигенированного средства для насыщения венозной крови кислородом, представляющего собой водный раствор солей натрия хлорида, натрия гидрокарбоната и перекиси водорода, заключается в том, что их используют при следующем соотношении компонентов, мас.%:The essence of the proposed hyperoxygenated means for saturating venous blood with oxygen, which is an aqueous solution of sodium chloride, sodium bicarbonate and hydrogen peroxide, is that they are used in the following ratio of components, wt.%:
Дело в том, что водный раствор, состоящий из 0,85% натрия хлорида, 0,10% гидрокарбоната натрия и 0,05-0,29% перекиси водорода, представляет собой жидкую оксигенирующую среду с физиологической осмотической, щелочной и буферной активностью. Предложенный состав ингредиентов и соотношение их концентрации в водном растворе являются оптимальными для придания ему способности кислородного аккумулятора при наличии щелочной, буферной и осмотической активности без физико-химической агрессивности и токсичности для клеток крови и эпителия вен.The fact is that an aqueous solution consisting of 0.85% sodium chloride, 0.10% sodium bicarbonate and 0.05-0.29% hydrogen peroxide is a liquid oxygenating medium with physiological osmotic, alkaline and buffering activity. The proposed composition of the ingredients and the ratio of their concentration in the aqueous solution are optimal for giving it the ability of an oxygen accumulator in the presence of alkaline, buffer and osmotic activity without physical and chemical aggressiveness and toxicity to blood cells and venous epithelium.
При этом катионы натрия и предложенное их суммарное количество в растворе обеспечивают физиологическую безопасность, поскольку внеклеточные катионы натрия моделируют потенциал покоя для клеток крови и эпителия венозной стенки нашего организма, а гидрокарбонат натрия в предложенной концентрации создает собой аналог физиологического «гидрокарбонатного» буфера, являющегося основным буфером плазмы крови и внеклеточной жидкости человека.At the same time, sodium cations and the proposed total amount in solution provide physiological safety, since extracellular sodium cations model the resting potential for blood cells and epithelium of the venous wall of our body, and sodium bicarbonate at the proposed concentration creates an analogue of the physiological "bicarbonate" buffer, which is the main buffer human blood plasma and extracellular fluid.
Соль натрия хлорида - лидер среди солей по осмотической активности, поэтому она введена в состав раствора в концентрации 0,85% и обеспечивает в нем базовую субизотоничность раствора в пределах 250-260 мОсмоль/л воды. При этом осмотическая активность гидрокарбоната натрия дополняет базовую субизотоничность раствора натрия хлорида на 30-40 мОсмоль/л воды. В связи с этим раствор лекарственного средства имеет суммарную осмотическую активность в пределах 280-300 мОсмоль/л воды, то есть обладает нормальной осмотической активностью, присущей плазме нормальной крови здорового взрослого человека.Sodium chloride salt is a leader among salts by osmotic activity, therefore, it is introduced into the composition of the solution at a concentration of 0.85% and provides the basic subisotonicity of the solution in it within 250-260 mOsmol / l of water. In this case, the osmotic activity of sodium bicarbonate complements the basic subisotonicity of the sodium chloride solution with 30-40 mOsmol / l of water. In this regard, the drug solution has a total osmotic activity in the range of 280-300 mOsmol / l of water, that is, it has the normal osmotic activity inherent in the normal blood plasma of a healthy adult.
Наличие в предложенном водном растворе перекиси водорода в концентрации 0,05-0,29% обеспечивает эффективность и безопасность оксигенации гемоглобина эритроцитов венозной крови. Дело в том, что повышение концентрации перекиси водорода выше 0,29% повышает агрессивность раствора выше допустимых значений, поскольку в растворе с натрием гидрокарбонатом в диапазоне температур +20 - +37°C такой раствор приобретает чрезмерную «взрывную» активность, способную вспенить кровь и вытолкнуть кровавую пену далеко за пределы области взаимодействия. В этом случае появляется опасность аэрогидродинамического удара, эмболии вены, внутрисосудистого катетера и разрушения устройства для инфузионного введения плазмозамещающих жидкостей и крови. С другой стороны, понижение концентрации перекиси водорода ниже 0,05% лишает раствор необходимой интенсивности образования оксигемоглобина в эритроцитах венозной крови при температуре крови +4 - +6°C (при рекомендуемой температуре хранения консервированной донорской крови) и выше указанного диапазона вплоть до +26°C (до верхней границы допустимой комнатной температуры в отделениях анестезиологии и реанимации). Дело в том, что холодная кровь имеет высокую вязкость, а гипотермия понижает скорость каталазной реакции по закону Аррениуса, поэтому интенсивность образования оксигемоглобина в эритроцитах холодной венозной крови снижается не менее чем в 2 раза при понижении температуры на каждые 10°C.The presence in the proposed aqueous solution of hydrogen peroxide in a concentration of 0.05-0.29% ensures the efficiency and safety of oxygenation of hemoglobin of erythrocytes of venous blood. The fact is that increasing the concentration of hydrogen peroxide above 0.29% increases the aggressiveness of the solution above acceptable values, since in a solution with sodium bicarbonate in the temperature range +20 - + 37 ° C, such a solution acquires excessive “explosive” activity, which can foam the blood and push the bloody foam far beyond the area of interaction. In this case, there is a danger of aerohydrodynamic shock, vein embolism, intravascular catheter and destruction of the device for the infusion of plasma-replacing fluids and blood. On the other hand, lowering the concentration of hydrogen peroxide below 0.05% deprives the solution of the necessary rate of formation of oxyhemoglobin in venous blood erythrocytes at a blood temperature of +4 - + 6 ° C (at the recommended storage temperature of canned donated blood) and above this range up to +26 ° C (up to the upper limit of the permissible room temperature in the departments of anesthesiology and intensive care). The fact is that cold blood has a high viscosity, and hypothermia reduces the rate of catalase reaction according to the Arrhenius law, therefore, the rate of formation of oxyhemoglobin in erythrocytes of cold venous blood decreases by at least 2 times with a decrease in temperature for every 10 ° C.
Указанный температурный режим консервированной донорской венозной крови весьма вероятен в ситуациях, когда неожиданно возникает необходимость оказания экстренной медицинской помощи бойцам, раненным при геморрагическом шоке на поле боя (в военно-полевых условиях), гражданским лицам, пострадавшим на улицах населенных пунктов в зимнее время года в условиях отсутствия электричества при массовых поражениях вследствие техногенных катастроф.The indicated temperature regime of canned donated venous blood is very likely in situations when it is suddenly necessary to provide emergency medical assistance to soldiers injured in hemorrhagic shock on the battlefield (in the field), to civilians injured on the streets of settlements in the winter in conditions of lack of electricity during massive damage due to industrial disasters.
Гипероксигенированное средство, предназначенное для сатурации венозной крови кислородом, может быть влито в кровь снизу в емкость (полиэтиленовый пакет), заполненную консервированной кровью. Вливание средства в венозную кровь обеспечивает быстрое образование оксигемоглобина в эритроцитах за счет выделения молекулярного кислорода на границе сред под действием каталазы крови в условиях оптимальной щелочности и осмотической активности при одновременном всплытии образующихся пузырьков газа кислорода в крови под силой гравитации. Перемещение пузырьков газа кислорода кверху сквозь всю толщу крови происходит, с одной стороны, за счет силы тяжести, поскольку приведенный удельный вес пузырьков кислорода ниже удельного веса крови, а с другой стороны, за счет процесса физико-химического и аэрогидродинамического разжижения плазмы крови, происходящего за счет омыления крови щелочным средством и за счет внутритканевого «кипения» раствора при диффузии раствора, содержащего перекись водорода, в толщу крови. За счет непрерывного газообразования и флотации обеспечивается диспергирование разжиженной массы крови. Причем образование молекулярного кислорода из перекиси водорода определяется активностью каталаз, которые содержатся в значительном количестве именно в крови. Поэтому газообразование происходит в слое межфазного взаимодействия двух сред: раствора и крови. Молекулярный кислород в этих условиях рационально используется для оксигенирования гемоглобина эритроцитов, поскольку раствор обеспечивает внутритканевое «кипение», происходящее за счет каталазной реакции. Кроме этого, кислород рационально используется также для флотации и перемешивания крови, что обеспечивает равномерное оксигенирование гемоглобина всех эритроцитов во всей толще крови.A hyperoxygenated agent intended to saturate venous blood with oxygen can be poured into the blood from below into a container (plastic bag) filled with canned blood. Pouring the agent into venous blood ensures the rapid formation of oxyhemoglobin in red blood cells due to the release of molecular oxygen at the media boundary under the action of blood catalase under conditions of optimal alkalinity and osmotic activity, while the formation of oxygen gas bubbles in the blood emerges under the force of gravity. The movement of oxygen gas bubbles up through the entire thickness of the blood occurs, on the one hand, due to gravity, since the specific gravity of oxygen bubbles is lower than the specific gravity of the blood, and on the other hand, due to the process of physico-chemical and aerohydrodynamic dilution of blood plasma due to saponification of blood with an alkaline agent and due to interstitial "boiling" of the solution during diffusion of the solution containing hydrogen peroxide into the blood column. Due to the continuous gas formation and flotation, dispersion of the diluted blood mass is ensured. Moreover, the formation of molecular oxygen from hydrogen peroxide is determined by the activity of catalases, which are contained in a significant amount in the blood. Therefore, gas generation occurs in the layer of interfacial interaction of two media: solution and blood. Molecular oxygen under these conditions is rationally used for oxygenation of hemoglobin of erythrocytes, since the solution provides interstitial "boiling" that occurs due to the catalase reaction. In addition, oxygen is also rationally used for flotation and blood mixing, which ensures uniform oxygenation of hemoglobin of all red blood cells in the entire thickness of the blood.
Образующийся в незначительных количествах свободный газ кислорода перемещается и скапливается в верхнем слое донорской крови, поэтому при введении крови в вену пострадавшему не попадает в систему для переливания крови. Случайное (ошибочное) нарушение инструкции по переливанию крови, способное привести к попаданию единичных пузырьков газа кислорода в трубку системы, используемой для переливания крови, не угрожает здоровью и жизни пострадавшего, поскольку система для переливания крови снабжена специальной сеточкой, улавливающей, задерживающей газовые пузырьки, чем исключает эмболию вен.The free oxygen gas generated in small amounts moves and accumulates in the upper layer of donated blood, therefore, when blood is injected into a vein, the victim does not enter the blood transfusion system. An accidental (erroneous) violation of the instructions for blood transfusion, which can lead to the ingress of single oxygen gas bubbles into the tube of the system used for blood transfusion, does not threaten the health and life of the victim, since the blood transfusion system is equipped with a special mesh that traps, traps gas bubbles, than excludes embolism of veins.
Следовательно, данное средство расширяет диапазон применения, создает оптимальные условия для быстрого, безопасного и эффективного насыщения венозной донорской крови кислородом, превращая темно-вишневую кровь с эритроцитами, лишенными оксигемоглобина, в алую кровь с эритроцитами, обогащенными оксигемоглобином; улучшает качество и повышает терапевтическую ценность переливаемой донорской крови, снижает вероятность и степень морфофункциональных повреждений клеток крови, развития иммунодепрессии, поэтому повышает эффективность лечения пациентов при геморрагическом шоке.Therefore, this tool expands the range of application, creates optimal conditions for the fast, safe and effective saturation of venous donated blood with oxygen, turning dark cherry blood with red blood cells lacking oxyhemoglobin into red blood with red blood cells enriched with oxyhemoglobin; improves the quality and therapeutic value of transfused donated blood, reduces the likelihood and degree of morphofunctional damage to blood cells, the development of immunosuppression, therefore, increases the efficiency of treatment of patients with hemorrhagic shock.
Нами в модельных условиях был воспроизведен процесс насыщения венозной крови кислородом с помощью предложенного гипероксигенированного средства. Моделями служили 7 прозрачных полиэтиленовых пакетов объемом по 100 мл с двумя нижними отверстиями каждый. В каждый из пакетов было введено по 40 мл венозной донорской крови, взятой из стандартного пакета с консервированной донорской кровью. С помощью штативов, установленных на лабораторном столе, пакеты были подвешены вертикально в положении отверстиями вниз и с вставленными в них инъекционными иглами, одна из которых была соединена с устройством для переливания крови, другая - со шприцем, заполненным одним из выбранных растворов при комнатной температуре. Затем в каждую емкость из шприца было введено по 5 мл раствора.In model conditions, we reproduced the process of saturation of venous blood with oxygen using the proposed hyperoxygenated agent. The models were 7 transparent plastic bags of 100 ml each with two lower holes each. 40 ml of venous donor blood taken from a standard package with canned donated blood was introduced into each packet. Using tripods mounted on a laboratory bench, the bags were suspended vertically in the openings down and with injection needles inserted into them, one of which was connected to a blood transfusion device, the other with a syringe filled with one of the selected solutions at room temperature. Then, 5 ml of solution was introduced into each container from a syringe.
В первый пакет был введен водный раствор, содержащий 0,3% перекиси водорода и 1,7% натрия гидрокарбоната, во второй пакет был введен водный раствор, содержащий 10% 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и 0,5% углекислоты, в третий пакет был введен водный раствор 0,25% гидрохлорида N-адамант-2-ил-гексаметиленимина и азота до создания избыточного давления 0,2 атм. при +8°С, в четвертый пакет был введен водный раствор 0,85% натрия хлорида, 0,10% натрия гидрокарбоната и 0,3% перекиси водорода, в пятый пакет был введен водный раствор 0,85% натрия хлорида, 0,10% натрия гидрокарбоната и 0,29% перекиси водорода, в шестой пакет был введен водный раствор 0,85% натрия хлорида, 0,10% натрия гидрокарбоната и 0,05% перекиси водорода, в седьмой пакет был введен водный раствор 0,85% натрия хлорида, 0,10% натрия гидрокарбоната и 0,04% перекиси водорода.An aqueous solution containing 0.3% hydrogen peroxide and 1.7% sodium bicarbonate was introduced into the first packet; an aqueous solution containing 10% 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and 0.5 % carbon dioxide, an aqueous solution of 0.25% N-adamant-2-yl-hexamethyleneimine hydrochloride and nitrogen was introduced into the third packet until an overpressure of 0.2 atm was created. at + 8 ° С, an aqueous solution of 0.85% sodium chloride, 0.10% sodium bicarbonate and 0.3% hydrogen peroxide was introduced into the fourth packet, an aqueous solution of 0.85% sodium chloride was introduced into the fifth packet, 0, 10% sodium bicarbonate and 0.29% hydrogen peroxide, an aqueous solution of 0.85% sodium chloride, 0.10% sodium bicarbonate and 0.05% hydrogen peroxide was added to the sixth packet, an aqueous solution of 0.85 was introduced into the seventh packet % sodium chloride, 0.10% sodium bicarbonate and 0.04% hydrogen peroxide.
После этого сквозь прозрачные стенки пакетов наблюдали за их содержимым. При этом установлено следующее.After that, through the transparent walls of the packets we observed their contents. The following was established.
В первом пакете после введения раствора кровь тут же бурно вспенилась, изменила свой цвет с темно-вишневого на алый, и алая кровавая пена тут же увеличила внутренний объем содержимого пакета практически в 2 раза. Образовавшиеся пузыри сохранялись в алой кровавой пене 16 минут, после чего порция крови приобрела вид жидкости, лишенной пузырьков газа и сохраняла алый цвет на протяжении 60 минут наблюдения.In the first packet after the solution was introduced, the blood immediately foamed violently, changed its color from dark cherry to scarlet, and the scarlet bloody foam immediately increased the internal volume of the contents of the packet by almost 2 times. The resulting bubbles remained in the crimson bloody foam for 16 minutes, after which the portion of the blood took the form of a liquid devoid of gas bubbles and retained the scarlet color for 60 minutes of observation.
Во втором пакете после введения раствора он через 1 минуту всплыл над порцией крови и разместился над ней. При этом кровь не изменила своего цвета и на протяжении 60 минут наблюдения имела темно-вишневый цвет.In the second package, after the introduction of the solution, after 1 minute he surfaced over a portion of the blood and placed above it. At the same time, the blood did not change its color and for 60 minutes of observation had a dark cherry color.
В третьем пакете через 5 секунд после введения в него раствора произошло газообразование, при котором значительная часть крови вспенилась, образовавшая пена увеличила внутренний объем полости пакета практически в 1,3 раза, разместилась над жидкой частью крови, но в последующие 8 минут значительная часть вспененной крови лопнула. В последующем процесс газообразования происходил еще 10 минут. При этом незначительное количество пены образовывалось только над массой осевшей крови, не изменяя ее цвета. На протяжении 60 минут наблюдения кровь сохраняла темно-вишневый цвет.In the third package, 5 seconds after the solution was introduced into it, gas formation occurred, in which a significant part of the blood foamed, the resulting foam increased the internal volume of the package cavity by almost 1.3 times, placed over the liquid part of the blood, but in the next 8 minutes a significant part of the foamed blood burst. Subsequently, the process of gas formation took place for another 10 minutes. In this case, a small amount of foam was formed only over the mass of settled blood, without changing its color. During 60 minutes of observation, the blood retained a dark cherry color.
В четвертом пакете с первых секунд после введения в него раствора началось внутритканевое газообразование и формирование кровавой алой пены. При этом содержимое пакета разделилось на две фракции: на жидкую кровь, оставшуюся внизу, и кровавую пену, оказавшуюся вверху. При этом пакет разбух из-за того, что объем содержимого увеличился за счет газа и пены. Через 10 минут после введения процесс газообразования и пенообразования прекратился. Затем еще через 3 минуты почти вся кровавая пена разрушилась, кровь заняла собой нижнюю часть пакета и на протяжении 60 минут наблюдения оставалась алого цвета.In the fourth package, from the first seconds after the solution was introduced into it, interstitial gas formation and the formation of bloody scarlet foam began. At the same time, the contents of the package were divided into two fractions: the liquid blood remaining at the bottom and the bloody foam that appeared at the top. At the same time, the package swelled due to the fact that the volume of the contents increased due to gas and foam. 10 minutes after the introduction of the process of gas formation and foaming stopped. Then, after another 3 minutes, almost all the bloody foam collapsed, the blood occupied the lower part of the packet, and for 60 minutes of observation remained scarlet.
В пятом пакете через 5 секунд после введения в него раствора началось умеренное внутритканевое газообразование, под влиянием которого через 15 секунд темно-вишневый цвет крови сменился на алый цвет. Пузырьки газа имели мелкие размеры, постепенно перемещались кверху, размещались в верхнем слое крови и через несколько секунд лопались без образования существенной массы пены. Кровь сохраняла указанный алый цвет на протяжении последующих 60 минут наблюдения. Параллельно с этим через 3 минуты после инъекции раствора в кровь было произведено выливание крови из пакета через вторую инъекционную иглу с помощью устройства для переливания крови. В результате выливания крови на чашку Петри обнаружено, что при этом удалось вылить из пакета практически всю кровь, которая сохраняла алый цвет. Причем кровь вытекала из устройства наружу без пузырьков газа.In the fifth packet, 5 seconds after the solution was introduced into it, moderate interstitial gas formation began, under the influence of which, after 15 seconds, the dark cherry color of the blood changed to scarlet. The gas bubbles were small, gradually moving up, placed in the upper layer of blood and bursting after a few seconds without the formation of a significant mass of foam. Blood retained the indicated scarlet color for the next 60 minutes of observation. In parallel with this, 3 minutes after injection of the solution into the blood, blood was poured from the bag through a second injection needle using a blood transfusion device. As a result of pouring blood onto a Petri dish, it was found that at the same time it was possible to pour from the bag almost all the blood, which retained the scarlet color. Moreover, blood flowed out of the device out without gas bubbles.
В шестом пакете через 10 секунд после введения в него раствора началось слабое и очень плохо видимое внутритканевое газообразование, под влиянием которого через 1 минуту кровь сменила темно-вишневый цвет на алый цвет. При этом пена не образовывалась. Появлялись лишь единичные пузырьки газа, которые очень медленно всплывали вверх и через несколько секунд лопались над кровью. Показано, что кровь сохраняла алый цвет на протяжении последующих 60 минут наблюдения.In the sixth packet, 10 seconds after the introduction of the solution into it, weak and very poorly visible interstitial gas formation began, under the influence of which, after 1 minute, the blood changed its dark cherry color to a scarlet color. No foam was formed. Only single gas bubbles appeared, which very slowly floated up and burst over the blood after a few seconds. It was shown that the blood remained scarlet during the next 60 minutes of observation.
В седьмом пакете не было обнаружено внутритканевое газообразование. Введенный раствор медленно перемещался кверху в порции крови, всплыл над ней и затем находился на поверхности крови. Разделение сред и указанное верхнее положение введенного раствора сохранялось без существенных изменений на протяжении 15 минут. При этом цвет основной массы крови оставался темно-вишневым, но происходило изменение цвета раствора и крови в тех частях их, которые контактировали друг с другом. Нижние слои раствора приобретали красный цвет из-за медленного и слабого смешивания их с кровью, а верхний слой крови толщиной около 1,5 см через 15 минут потерял темно-вишневый цвет и приобрел алый цвет. В последующие 60 минут наблюдения состояние взаимодействующих масс изменилось незначительно.In the seventh package, no interstitial gas formation was detected. The injected solution slowly moved upward in a portion of blood, surfaced above it and then was on the surface of the blood. The separation of the media and the indicated upper position of the injected solution remained unchanged for 15 minutes. In this case, the color of the bulk of the blood remained dark cherry, but there was a change in the color of the solution and the blood in those parts of them that were in contact with each other. The lower layers of the solution turned red due to slow and weak mixing with blood, and the upper layer of blood about 1.5 cm thick after 15 minutes lost its dark cherry color and turned scarlet. In the next 60 minutes of observation, the state of the interacting masses changed insignificantly.
Следовательно, гипероксигенированное средство для насыщения венозной крови кислородом, представляющее собой водный раствор 0,85% натрия хлорида, 0,1% натрия гидрокарбоната и 0,05-0,29% перекиси водорода, повышает эффективность и безопасность внутри емкостного (внутри пакетного) обогащения венозной крови кислородом вплоть до приобретения ею алого цвета, характерного для артериальной крови, за счет сохранения физиологической осмотичности, щелочности и буферности, исключения гипоксического, физико-химического и аэрогидродинамического повреждения клеток крови. Кроме этого, заявленное средство расширяет сферу применения, поскольку обеспечивает эффективное и безопасное насыщение донорской венозной крови кислородом внутри пакета (емкости, в которой хранится кровь).Consequently, a hyperoxygenated agent for saturating venous blood with oxygen, which is an aqueous solution of 0.85% sodium chloride, 0.1% sodium bicarbonate, and 0.05-0.29% hydrogen peroxide, increases the efficiency and safety inside capacitive (inside a batch) enrichment venous blood oxygen up to the acquisition of the scarlet color characteristic of arterial blood by maintaining physiological osmoticity, alkalinity and buffering, eliminating hypoxic, physico-chemical and aerohydrodynamic damage blood cells. In addition, the claimed tool expands the scope, because it provides an effective and safe saturation of donor venous blood with oxygen inside the package (the container in which the blood is stored).
Изобретение обеспечивает расширение сферы применения, повышение эффективности и безопасности за счет уменьшения физико-химической и аэрогидродинамической локальной агрессивности средства при наличии у него оптимальной способности обогащения кислородом эритроцитов венозной крови.The invention provides an expansion of the scope, increasing efficiency and safety by reducing the physico-chemical and aerohydrodynamic local aggressiveness of the agent, if it has the optimal ability to enrich venous blood red blood cells with oxygen.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146505/15A RU2538662C1 (en) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146505/15A RU2538662C1 (en) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2538662C1 true RU2538662C1 (en) | 2015-01-10 |
Family
ID=53288156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013146505/15A RU2538662C1 (en) | 2013-10-17 | 2013-10-17 | E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2538662C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2586292C1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-06-10 | Александр Ливиевич Ураков | Lympho-subsitute for local maintaining viability of organs and tissues in hypoxia and ischemia |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5906810A (en) * | 1987-03-17 | 1999-05-25 | Turner; Robert E. | Formulations and uses thereof in the prevention and treatment of oral lesions |
| RU2360685C1 (en) * | 2007-12-25 | 2009-07-10 | Институт прикладной механики УрО РАН | Softening agent for thick and viscous pus |
| RU2468776C2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-12-10 | Александр Ливиевич Ураков | Method and means for removal of sulphur plug |
| RU2491054C1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for injections and method for its obtaining |
-
2013
- 2013-10-17 RU RU2013146505/15A patent/RU2538662C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5906810A (en) * | 1987-03-17 | 1999-05-25 | Turner; Robert E. | Formulations and uses thereof in the prevention and treatment of oral lesions |
| RU2360685C1 (en) * | 2007-12-25 | 2009-07-10 | Институт прикладной механики УрО РАН | Softening agent for thick and viscous pus |
| RU2468776C2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-12-10 | Александр Ливиевич Ураков | Method and means for removal of sulphur plug |
| RU2491054C1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for injections and method for its obtaining |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2586292C1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-06-10 | Александр Ливиевич Ураков | Lympho-subsitute for local maintaining viability of organs and tissues in hypoxia and ischemia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2339117T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF A FOAM THAT INCLUDES AN EXCELLENT AGENT. | |
| KR101119334B1 (en) | Bicarbonate-Based Solutions for Dialysis Therapies | |
| JP2008212695A (en) | Method for producing and storing solution | |
| Moyer et al. | A Study of the Interrelationship of Salt Solutions Serum and Defibrinated Blood in the Treatment of Severely Scalded, Anesthetized Dogs | |
| AU2009271530A1 (en) | Method of treating traumatic brain injury | |
| CN103432164A (en) | Peritoneal dialysis solution and preparation method thereof | |
| EP2554151A1 (en) | Aseptic combination preparation | |
| Davis et al. | Mannitol revisited | |
| RU2538662C1 (en) | E. m. soikher's hyperoxygenated agent for venous oxygen saturation | |
| Huber et al. | Comparison of bicarbonate‐buffered fluid and isotonic saline solution as Cell Saver washing fluids for packed red blood cells | |
| JP7541984B2 (en) | Stable aqueous injection solutions of epinephrine | |
| JP5291319B2 (en) | Heparin preparation | |
| JP7548901B2 (en) | Container for cardioplegic solution containing bicarbonate ion and method for producing same | |
| IE48689B1 (en) | Etomidate-containing compositions | |
| RU2363420C2 (en) | Method of hemosorption in dogs | |
| RU2185173C2 (en) | Preparation of hemodynamic action with the function for normalization of acid-base balance and electrolyte one | |
| Ross et al. | Solvent systems for intracarotid 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU) infusion | |
| Rajagopalan et al. | Osmotherapy | |
| RU2672558C2 (en) | Protective solution for preventing or reducing reperfusion injury of brain and whole body | |
| EP4149428B1 (en) | Combined hyperosmolar solution for infusion | |
| Banerjee | Crystalloids | |
| Elshareef et al. | Intravenous Fluids | |
| Boctor et al. | Exchange transfusion with red blood cells preserved in adenine clears a child of severe falciparum malaria | |
| Prabhakar | Hyperosmolar therapy | |
| Papadopoulos | Osmolality of electrolyte infusions. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151018 |