RU2537390C1 - Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane - Google Patents
Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537390C1 RU2537390C1 RU2013130124/04A RU2013130124A RU2537390C1 RU 2537390 C1 RU2537390 C1 RU 2537390C1 RU 2013130124/04 A RU2013130124/04 A RU 2013130124/04A RU 2013130124 A RU2013130124 A RU 2013130124A RU 2537390 C1 RU2537390 C1 RU 2537390C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- chloropyridyl
- heptane
- exo
- isomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- -1 alkali metal alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
зобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно, к способу получения экзо-изомера анальгетика 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептана.The invention relates to the chemistry of biologically active compounds, namely, to a method for producing the exo-isomer of the analgesic 2- [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane.
2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан может существовать в виде двух диастериомеров, различающихся расположением 6-хлор-3-пиридинового фрагмента относительно бицикла: 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (I) и 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (II). Оба изомера проявляют анальгетическую активность, превышающую морфин, и могут рассматриваться как анальгетики неопиоидного действия, причем экзо-изомер (II) в на два порядка активнее эндо-изомера (I):2- [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane can exist in the form of two diastereomers differing in the position of the 6-chloro-3-pyridine fragment relative to the bicycle: 2-endo [3' - (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (I) and 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (II) . Both isomers exhibit analgesic activity exceeding morphine, and can be considered as non-opioid analgesics, moreover, exo-isomer (II) is two orders of magnitude more active than endo-isomer (I):
Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (II) из N-защищенного-7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ена (Liang F., Navarro H.A., Abraham P., et al., J. Med. Chem., 1997, 40 (15), 2293):A known method of producing the exo-isomer of 2- [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (II) from N-protected-7-azabicyclo [2.2.1] hept-2- ena (Liang F., Navarro HA, Abraham P., et al., J. Med. Chem., 1997, 40 (15), 2293):
К недостаткам данного способа можно отнести образование большого количества побочных продуктов, в результате выход экзо-изомера составляет не более 35%.The disadvantages of this method include the formation of a large number of by-products, as a result, the yield of the exo-isomer is not more than 35%.
Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана (II) путем изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33), 11053):A known method for producing the exo-isomer of 2- [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (II) by isomerization of the endo-isomer of 2- [3' - (6'-chloropyridyl) ] -7-azabicyclo [2.2.1] heptane (I) (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33), 11053):
Сущность известного способа получения экзо-изомера (II) заключается в длительном кипячении (30 часов и более) эндо-изомера (I) в растворе трет-бутилового спирта в присутствии девятикратного мольного избытка трет-бутилата калия. После упаривания растворителя продукт выделяют из реакционной массы колоночной хроматографией с использованием элюента хлороформ-метанол-водный аммиак в соотношении 10:1:0,1. Получают экзо-изомер (II) с выходом около 50%.The essence of the known method for producing the exo-isomer (II) is the prolonged boiling (30 hours or more) of the endo-isomer (I) in a solution of tert-butyl alcohol in the presence of a nine-fold molar excess of potassium tert-butylate. After evaporation of the solvent, the product is isolated from the reaction mass by column chromatography using eluent chloroform-methanol-aqueous ammonia in a ratio of 10: 1: 0.1. Get exo-isomer (II) with a yield of about 50%.
К недостаткам известного способа можно отнести длительность процесса (нагревание 30 часов), использование большого избытка трет-бутилата калия, невысокий выход целевого соединения (II) и его выделение с помощью хроматографической очистки.The disadvantages of this method include the duration of the process (heating 30 hours), the use of a large excess of potassium tert-butylate, a low yield of the target compound (II) and its isolation by chromatographic purification.
Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения (II), сокращение времени проведения процесса и упрощения выделения целевого соединения.The present invention is directed to increasing the yield of the target compound (II), reducing the process time and simplifying the isolation of the target compound.
Сущность предлагаемого изобретения состоит в проведении процесса изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) с использованием сильных оснований в полярных апротонных растворителях. В качестве оснований можно использовать любые алкоголяты щелочных металлов, имеющие разветвления у α-углеродного атома. Предпочтительно использовать разветвленные алкоголяты щелочных металлов, где алкильный радикал C3-C5, а щелочной металл натрий или калий.The essence of the invention consists in the process of isomerization of the endo-isomer of 2- [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (I) using strong bases in polar aprotic solvents. As the bases, any alkali metal alkoxides having branchings at the α-carbon atom can be used. It is preferable to use branched alkali metal alkoxides, where the alkyl radical is C3-C5 and the alkali metal is sodium or potassium.
Для достижения высокого выхода и высокой скорости реакции достаточно 5-25% мольных процентов сильного основания.To achieve a high yield and a high reaction rate, 5-25% mole percent of a strong base is sufficient.
Количество алкоголята определяет скорость изомеризации. Так, при использовании 5-10 мольных процентов алкоголята для завершения реакции требуется 5-8 часов. В присутствии 15-25 мольных процентов эндо-изомер (I) изомеризуется за 1-2 часа. Использование более 25% мольных процентов сильного основания нецелесообразно, так как не приводит к сокращению времени процесса.The amount of alcoholate determines the rate of isomerization. So, when using 5-10 molar percent of alcoholate, it takes 5-8 hours to complete the reaction. In the presence of 15-25 mole percent, the endo-isomer (I) isomerizes in 1-2 hours. The use of more than 25% molar percent of a strong base is impractical, since it does not lead to a reduction in the process time.
В качестве полярных апротонных растворителей используют нитрилы, N,N-дизамещенные амиды фосфорной и N,N-дизамещенные амиды низших алифатических кислот, а также низшие сульфоксиды и сульфоны. Природа полярного апротонного растворителя не оказывает существенного влияния на выход целевого соединения (II).As polar aprotic solvents, nitriles, N, N-disubstituted amides of phosphoric and N, N-disubstituted amides of lower aliphatic acids, as well as lower sulfoxides and sulfones are used. The nature of the polar aprotic solvent does not significantly affect the yield of the target compound (II).
Изомеризацию предпочтительно проводит при комнатной температуре, так как в этих условиях не образуются побочные продукты, а проведение реакции при температурах ниже комнатной не целесообразно, так как это приводит только к замедлению процесса.Preferably, the isomerization is carried out at room temperature, since no by-products are formed under these conditions, and it is not advisable to carry out the reaction at temperatures below room temperature, since this only slows down the process.
Проведение изомеризации при повышенных температурах также не целесообразно, так как не приводит к сокращению суммарного времени процесса.Carrying out isomerization at elevated temperatures is also not advisable, since it does not lead to a reduction in the total process time.
Для выделения целевого соединения (II) к реакционной массе добавляют воду и дихлорметан. После отгонки растворителя получают (II) в виде бесцветного масла, выход достигает 97%.To isolate the target compound (II), water and dichloromethane are added to the reaction mass. After distillation of the solvent, (II) is obtained as a colorless oil, the yield reaches 97%.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.The essence of the present invention is illustrated, but not limited to the following examples.
Пример 1.Example 1
Смесь 2,08 г (0,01 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,056 г (0,0005 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Добавляют 30 мл дихлорметана, 40 мл воды и перемешивают 5-10 минут. Отделяют органический слой, промывают его водой (3×15 мл), сушат над прокаленным поташом, фильтруют и удаляют дихлорметан при пониженном давлении. Получают 2,0 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 97%. ЯМР 1H: 1,50-1,62 м (6H, 5-CH2, 6-CH2, 3-CHендо и NH), 1,90 дд (1H, 3-CHэкзо, 3J 12,0; 9,0 Гц), 2,75 дд (1H, 2-CH, 3J 9,0; 4,9 Гц), 3,54 д (1H, 1-CH,3J 1,1 Гц), 3,78 дд (1H, 4-CH, 3J 3,9; 3,9 Гц), 7,22 д (1H, 5'-CH(Py), 3J 8,3 Гц), 7,76 дд (1H, 4'-CH(Py),3; 8,3; 2,5 Гц), 8,27 д (1H, 2'-CH(Py), 3J 2,5 Гц).A mixture of 2.08 g (0.01 mol) of 2-endo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane 0.056 g (0.0005 mol) of potassium tert-butylate, 20 ml of absolute dimethyl sulfoxide is stirred at room temperature for five hours. Add 30 ml of dichloromethane, 40 ml of water and mix for 5-10 minutes. The organic layer was separated, washed with water (3 × 15 ml), dried over calcined potash, filtered and dichloromethane was removed under reduced pressure. Obtain 2.0 g of 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane as a colorless oil. Yield 97%. 1 H NMR: 1.50-1.62 m (6H, 5-CH 2 , 6-CH 2 , 3-CH endo and NH), 1.90 dd (1H, 3-CH exo , 3 J 12.0 ; 9.0 Hz), 2.75 dd (1H, 2-CH, 3 J 9.0; 4.9 Hz), 3.54 d (1H, 1-CH, 3 J 1.1 Hz), 3 78 dd (1H, 4-CH, 3 J 3.9; 3.9 Hz), 7.22 d (1H, 5'-CH (Py), 3 J 8.3 Hz), 7.76 dd ( 1H, 4'-CH (Py), 3 ; 8.3; 2.5 Hz), 8.27 d (1H, 2'-CH (Py), 3 J 2.5 Hz).
Пример 2.Example 2
Смесь 1,79 г (0,0086 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, 0,18 г (0,0016 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.A mixture of 1.79 g (0.0086 mol) of 2-endo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, 0.18 g (0.0016 mol) of tert- potassium butylate, 20 ml of absolute dimethylformamide is stirred at room temperature for one hour. Further, as in example 1.
Получают 1,70 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 95%.1.70 g of 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained in the form of a colorless oil. Yield 95%.
Пример 3.Example 3
Смесь 2,0 г (0,0096 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,11 г (0,0009 моль) трет-пентилата калия, 20 мл абсолютированного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.A mixture of 2.0 g (0.0096 mol) of 2-endo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane 0.11 g (0.0009 mol) of tert-pentylate potassium, 20 ml of absolute acetonitrile is stirred at room temperature for two hours. Further, as in example 1.
Получают 1,68 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, выход 94%.1.68 g of 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained, 94% yield.
Пример 4.Example 4
Смесь 1,50 г (0,0072 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,16 г (0,0014 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного N-метилпирролидона перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.A mixture of 1.50 g (0.0072 mol) of 2-endo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane 0.16 g (0.0014 mol) of tert-butylate potassium, 20 ml of absolute N-methylpyrrolidone is stirred at room temperature for one hour. Further, as in example 1.
Получают 1,37 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 91%.1.37 g of 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained. Yield 91%.
Пример 5.Example 5
Смесь 1,43 г (0,0069 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,09 г (0,0011 моль) изопропилат натрия, 15 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.A mixture of 1.43 g (0.0069 mol) of 2-endo [3 '- (6'-chloropyridyl)] - 7-azabicyclo [2.2.1] heptane 0.09 g (0.0011 mol) of sodium isopropylate, 15 ml of absolute dimethyl sulfoxide is stirred at room temperature for two hours. Further, as in example 1.
Получают 1,32 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 92%.1.32 g of 2-exo [3 '- (6'-chloropyridyl)] 7-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained. Yield 92%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013130124/04A RU2537390C1 (en) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013130124/04A RU2537390C1 (en) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2537390C1 true RU2537390C1 (en) | 2015-01-10 |
| RU2013130124A RU2013130124A (en) | 2015-01-10 |
Family
ID=53278925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013130124/04A RU2537390C1 (en) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537390C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008110699A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis | Azabicycloalkane derivatives, preparation thereof and use thereof in therapy |
-
2013
- 2013-07-02 RU RU2013130124/04A patent/RU2537390C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008110699A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis | Azabicycloalkane derivatives, preparation thereof and use thereof in therapy |
| EA017802B1 (en) * | 2007-02-09 | 2013-03-29 | Санофи-Авентис | Azabicycloalkane derivatives, preparation thereof and use thereof in therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013130124A (en) | 2015-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102444718B1 (en) | Prodrugs of amino acid derivatives | |
| Novikov et al. | New dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-1, 1-dicarboxylate catalyzed by Lewis acids | |
| KR20140041523A (en) | Method for producing bicyclic compound via iminium salt | |
| JP6394690B2 (en) | Process for producing 1,1-disubstituted hydrazine compounds | |
| ES2405744T3 (en) | Process for the production of (±) -3a, 6,6,9a-tetramethyldecahydronaphto [2,1-b] furan-2 (1H) -one | |
| ES2699151T3 (en) | New manufacturing process for (E, Z) -7,9-dodecadienil-1-acetate | |
| JP6618699B2 (en) | Process for producing 1,1-disubstituted hydrazine compounds | |
| JP2014527508A5 (en) | ||
| Hercouet et al. | Asymmetric synthesis of a phosphonic analogue of (−)-allo-norcoronamic acid | |
| RU2537390C1 (en) | Method of producing 2-exo-[3'-(6'-chloropyridyl)]-7-azabicyclo[2,2,1]-heptane | |
| Luisi et al. | On the lithiation of oxazolinylaziridines | |
| Priego et al. | Synthesis of enantiopure cis-and trans-2-aminocyclohexane-1-carboxylic acids from octahydroquinazolin-4-ones | |
| JP2013245215A (en) | Method for producing optically active bicyclic compound based on asymmetric cyclization reaction | |
| WO2011141414A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted 3-aryl-3-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrroles | |
| Toyoda et al. | Synthesis and Z/E isomerization of 2-imino-1, 3-thiaselenolanes via iodocyclization | |
| Patterson et al. | Thermal rearrangement of some optically active pyrroles | |
| DE102004040212B4 (en) | Novel acylating and formylating agents, processes for their preparation, and novel processes for the preparation of aromatic and heterocyclic aldehydes | |
| JP5504898B2 (en) | Method for producing difluorocyclopropane compound | |
| Masuyama et al. | Selective alkylation and deselenenylation of cyanomethyl phenyl selenide in aqueous medium, and an application to 1-cyanocyclopropene synthesis. | |
| Ganesh et al. | Tandem ring opening/cyclization of vinylcyclopropanes: a facile synthesis of chiral bicyclic amidines | |
| ES2420604T3 (en) | Amide Addition Reaction | |
| White et al. | Deamination via nitrogen derivatives of sulfonic acids: N-alkyl-N-nitroso-4-toluenesulfonamides, N-alkyl-N-nitro-4-toluenesulfonamides, and N-alkyl-N'-(4-toluenesulfonyloxy) diimide N-oxides | |
| Khanyase et al. | l-Proline organocatalyzed Michael synthesis of monobactam and carbapenem β-lactam cores | |
| JP5017644B2 (en) | Heterocyclic compound and method for producing the same | |
| RU2485123C1 (en) | 3-AROYL-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYPHENYL)-5',5'-DIMETHYLDISPIRO[2,5-DIHYDRO-1H-AZOL-2,2'-(2',5',6',7-TETRAHYDRO-3'H-AZOLO[1,2-a]AZOL) 7',1"-(1",4"-DIHYDRONAPHTHALENE)]-3',4",5-TRIONES AND METHOD FOR PREPARING THEM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150703 |