RU2537227C1 - Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus - Google Patents
Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537227C1 RU2537227C1 RU2013136692/15A RU2013136692A RU2537227C1 RU 2537227 C1 RU2537227 C1 RU 2537227C1 RU 2013136692/15 A RU2013136692/15 A RU 2013136692/15A RU 2013136692 A RU2013136692 A RU 2013136692A RU 2537227 C1 RU2537227 C1 RU 2537227C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mexicor
- patients
- liver
- liver disease
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 abstract description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 15
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 9
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 5
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 4
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-O 4-(trimethylammonio)butanoic acid Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC(O)=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 3
- VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M amino(trimethyl)azanium;propanoate Chemical compound CCC([O-])=O.C[N+](C)(C)N VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N propionyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- DTEHAOWFPTWQFH-UHFFFAOYSA-N (2-ethylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound CCC1=NC=CC=C1CO DTEHAOWFPTWQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical class OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710120614 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101710108984 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- -1 analogue of gamma-butyrobetaine mildronate Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UWRLZALLZZHYHV-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate pyridin-1-ium-3-ol Chemical compound OP(O)([O-])=O.Oc1ccc[nH+]c1 UWRLZALLZZHYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001614 effect on membrane Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical class OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010011792 succinate oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, более точно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения неалкогольного жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа.The invention relates to medicine, more specifically to endocrinology, and can be used to treat non-alcoholic fatty hepatosis with type 2 diabetes.
В основе формирования неалкогольного жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа лежит феномен инсулинорезистентности, реализация которого приводит к активации свободнорадикального окисления, хронического системного воспаления, нарушению микроциркуляции, ишемии тканей и нарушению энергообмена (4), что инициирует дисфункцию гепатоцитов, процессы их цитолиза, активацию фиброгенеза.The formation of non-alcoholic fatty hepatosis in type 2 diabetes is based on the phenomenon of insulin resistance, the implementation of which leads to the activation of free radical oxidation, chronic systemic inflammation, impaired microcirculation, tissue ischemia and impaired energy exchange (4), which initiates hepatocyte dysfunction, their cytolysis processes, activation of fibrogenesis .
В настоящее время в качестве гепатотропных средств при заболеваниях печени используются препараты различных групп, обладающих мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью (эссенциальные фосфолипиды, витамин E, эссенциальные фосфолипиды в сочетании с глицирризиновой кислотой, уросодезоксихолиевая кислота, адеметионин) (3). Применение этих препаратов является узконаправленным и корригирует лишь одно из звеньев патогенеза неалкогольного жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа.Currently, drugs of various groups with membrane-stabilizing and antioxidant activity (essential phospholipids, vitamin E, essential phospholipids in combination with glycyrrhizic acid, urodesodeoxycholic acid, ademethionine) are used as hepatotropic drugs for liver diseases (3). The use of these drugs is narrowly targeted and corrects only one of the links in the pathogenesis of non-alcoholic fatty hepatosis in type 2 diabetes mellitus.
Наиболее близким к заявленному изобретению является применение pfox - ингибитора милдроната, который также способен улучшать клеточный энергообмен и уменьшать потребность тканей в кислороде за счет торможения поступления свободных жирных кислот в митохондрии в условиях ишемии.Closest to the claimed invention is the use of pfox - an inhibitor of mildronate, which is also able to improve cellular energy metabolism and reduce tissue oxygen demand by inhibiting the flow of free fatty acids into mitochondria under ischemic conditions.
Однако особенность биохимических путей реализации антигипоксического потенциала милдроната не позволяет рассматривать его как препарат выбора для коррекции нарушений энергетического обмена в гепатоците (1), поскольку это средство не обеспечивает требуемого лечебного эффекта.However, the peculiarity of the biochemical ways of realizing the antihypoxic potential of mildronate does not allow us to consider it as the drug of choice for the correction of disorders of energy metabolism in hepatocytes (1), since this remedy does not provide the required therapeutic effect.
Недостатком известного средства является невозможность достижения устранения жирового гепатоза печени, невозможность нормализации печеночных проб, наличие осложнений в виде нарушения метаболизма печени.A disadvantage of the known means is the inability to achieve the elimination of fatty liver hepatosis, the inability to normalize liver samples, the presence of complications in the form of impaired liver metabolism.
Эти недостатки милдроната, по-видимому, объясняются следующим. Механизм антигипоксического потенциала милдроната (триметилгидразиния пропионат (ТГП)), аналога гамма-бутиробетаина, реализуется путем подавления гамма-бутиробетаингидроксиназы, при этом снижается синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, что препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима A. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Отмеченные положительные эффекты милдроната были продемонстрированы на модели кардиомиоцитов. При введении крысам милдроната (50 мг/кг, внутрибрюшинно, 10 сут) концентрация свободного карнитина в миокарде снижается на 42%, а при введении 150 мг/кг - на 70%. Концентрация кислотонерастворимого ацилкарнитина в последнем случае падает на 84%. У крыс, содержащихся на жировом рационе, введение препарата угнетает окисление 14C-пальмитиновой кислоты на 16% и 50% соответственно [Шутенко Ж.В., Симхович Б.З., Мейрена Д.В. и др. Регуляция карнитин-зависимого метаболизма жирных кислот в миокарде у крыс при использовании 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата. Вопр. мед. хим. 1989; 35(2): 59-64. Шутенко Ж.В., Приедена И.А., Калвиньш И.Я., Лукевиц Э.Я. Воздействие структурного аналога gamma-бутиробетаина милдроната (3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата) на карнитинзависимый метаболизм в динамике. Вопр. мед. химии 1991, 37(3), 24-26]. При введении белым крысам препарат почти в 2 раза повышает концентрацию свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови, не оказывая влияния на их уровень в миокарде, что, очевидно, вызвано ограничением их захвата из крови. Содержание в миокарде триглицеридов имеет тенденцию к повышению (в 1,25 раза), что можно рассматривать как компенсаторную реакцию в ответ на избыток СЖК в условиях курсового введения милдроната [Шутенко Ж.В., Симхович Б.З., Калвиньш И.Я., Лукевич Э.Я. Регуляция кетогенеза у крыс с помощью 3-(2,2,2,-триметилгидразиний)пропионата - милдроната. Изв. АН Латв. ССР. 1988; 11: 117-119]. Применение милдроната не сопровождается накоплением в сердце длинноцепочечного ацил-КоА и ацилкарнитина, что фиксируется при действии производных оксиран-2-карбоновой кислоты [Симхович Б.З. Регуляция карнитинзависимого метаболизма и защита сердца от адренергических и ишемических повреждений: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1988. С.34]. Профилактическое длительное в дозах 50-150 мг/кг введение милдроната предупреждает вызванное изадрином нарушение метаболизма миокарда (накопление ацилкарнитина, снижение содержания АТФ) на фоне еще более выраженного падения концентрации свободного карнитина и отсутствия накопления АМФ и лактата. Наряду с этим ослабляется повреждающее действие мембранотропных продуктов метаболической активации жирных кислот на гепатоциты и кардиомиоциты. Однако, по данным экспериментальной работы Markus Spaniol с соавторами (2003) [Markus Spaniol, Priska Kaufmann, Konstantin Beier, et al. Mechanisms of liver steatosis in rats with systematic carnitine deficiency due to treatment with trimethylhydraziniumpropionate. Journal of Lipid Research Vol.44, 2003; p.144-153], дефицит карнитина, вызванный применением триметилгидразиния пропионата на уровне гепатоцита при оценке через 3 и 6 недель в группе крыс, получавших ТГП, сопровождался снижением метаболизма пальмитата in vivo и развитием смешанного стеатоза печени. У крыс, получавших ТГП, печеночный пул карнитина был снижен в обе временные точки на 65-75%.These deficiencies of mildronate are apparently explained by the following. The mechanism of the antihypoxic potential of mildronate (trimethylhydrazinium propionate (THP)), an analog of gamma-butyrobetaine, is realized by suppressing gamma-butyrobetaine hydroxynase, while carnitine synthesis and transport of long-chain fatty acids through cell membranes are reduced, which prevents the accumulation of activated neocis acylcarnitine and acylcoenzyme A. As a result of a decrease in carnitine concentration, gamma-butyrobetaine with vasodilating properties is intensely synthesized you. The noted beneficial effects of mildronate have been demonstrated on a cardiomyocyte model. With the introduction of mildronate in rats (50 mg / kg, intraperitoneally, 10 days), the concentration of free carnitine in the myocardium decreases by 42%, and with the administration of 150 mg / kg - by 70%. The concentration of acid-insoluble acylcarnitine in the latter case drops by 84%. In rats kept on a fat diet, the administration of the drug inhibits the oxidation of 14 C-palmitic acid by 16% and 50%, respectively [Zhutenko Zh.V., Simkhovich BZ, Meirena DV et al. Regulation of carnitine-dependent metabolism of fatty acids in the myocardium in rats using 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate. Q. honey. Chem. 1989; 35 (2): 59-64. Shutenko Zh.V., Priedena I.A., Kalvins I.I., Lukevits E.Ya. The effect of the structural analogue of gamma-butyrobetaine mildronate (3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate) on the dynamics of carnitine-dependent metabolism. Q. honey. Chemistry 1991, 37 (3), 24-26]. When administered to white rats, the drug almost doubles the concentration of free fatty acids (FFA) in the blood serum, without affecting their level in the myocardium, which is obviously caused by the limitation of their capture from the blood. The content of triglycerides in the myocardium tends to increase (1.25 times), which can be considered as a compensatory reaction in response to an excess of FFA in the course of the course administration of mildronate [Shutenko Zh.V., Simkhovich B.Z., Kalvinsh I.Ya. , Lukevich E.Ya. Regulation of ketogenesis in rats using 3- (2,2,2, -trimethylhydrazinium) propionate - mildronate. Izv. Academy of Sciences of Latvia. SSR. 1988; 11: 117-119]. The use of mildronate is not accompanied by the accumulation in the heart of long-chain acyl-CoA and acylcarnitine, which is fixed by the action of derivatives of oxiran-2-carboxylic acid [Simkhovich B.Z. Regulation of carnitine-dependent metabolism and protection of the heart from adrenergic and ischemic injuries: Author. dis. Dr. med. sciences. M., 1988. S. 34]. Prophylactic prolonged administration of mildronate in doses of 50-150 mg / kg prevents isadrin-induced myocardial metabolism disturbance (accumulation of acylcarnitine, decrease in ATP) against the background of an even more pronounced drop in the concentration of free carnitine and the lack of accumulation of AMP and lactate. Along with this, the damaging effect of membranotropic products of the metabolic activation of fatty acids on hepatocytes and cardiomyocytes is weakened. However, according to experimental work by Markus Spaniol et al. (2003) [Markus Spaniol, Priska Kaufmann, Konstantin Beier, et al. Mechanisms of liver steatosis in rats with systematic carnitine deficiency due to treatment with trimethylhydraziniumpropionate. Journal of Lipid Research Vol. 44, 2003; p.144-153], a carnitine deficiency caused by the use of trimethylhydrazinium propionate at the hepatocyte level after 3 and 6 weeks in the group of rats treated with THP was accompanied by a decrease in palmitate metabolism in vivo and the development of mixed liver steatosis. In rats treated with THP, the hepatic pool of carnitine was reduced at both time points by 65-75%.
Содержание коэнзима A в печени повысилось на 23% через 3 недели и на 40% через 6 недель приема ТГП. Кроме того, у крыс, получавших ТГП, отмечалось повышение уровня длинноцепочечных ацил-КоА в цитозоле, а содержание в митохондриях гепатоцитов крыс, обработанных ТГП, снижалось, что было сравнимо со снижением активности карнитин пальмитоил трансферазы I (CPT I) in vivo. После приема ТГП через 3 и 6 недель у крыс наблюдалась пролиферация пероксисом в гепатоцитах и повышение концентрации триглицеридов и фосфолипидов в составе ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности) плазмы. Таким образом, снижение печеночного пула карнитина может являться основным механизмом, приводящим к нарушению метаболизма жирных кислот в печени и развитию стеатоза у крыс, получающих ТГП.The content of coenzyme A in the liver increased by 23% after 3 weeks and by 40% after 6 weeks of taking TGP. In addition, rats treated with THP showed an increase in the level of long-chain acyl-CoA in the cytosol, and the content of rat hepatocytes treated with THP in the mitochondria decreased, which was comparable to the decrease in the activity of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) in vivo. After taking TGP after 3 and 6 weeks in rats, peroxisome proliferation in hepatocytes and an increase in the concentration of triglycerides and phospholipids in VLDL (very low density lipoproteins) plasma were observed. Thus, a decrease in the hepatic pool of carnitine may be the main mechanism leading to a violation of the metabolism of fatty acids in the liver and the development of steatosis in rats receiving THP.
Принципиальным отличием мексикора (этилметилгидроксипиридина сукцинат) является то, что антигипоксическое действие препарата осуществляется за счет присутствия в его фармакологической формуле метаболита цикла трикарбоновых кислот - сукцината, который способен поддерживать активность сукцинатоксидазного звена цикла Кребса, вовлекая в процесс окисления глюкозу, что способствует внутриклеточному накоплению и синтезу АТФ. Это факт имеет принципиальное значение, так как ФАД - зависимое звено цикла Кребса угнетается при гипоксии и ишемии значительно позднее по сравнению с НАД - зависимыми оксидазами и может достаточно длительно поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты), с одной стороны, с другой, определяет отсутствие возможности отрицательного влияния на обмен свободных жирных кислот в гепатоците и накопления в них триглицеридов с последующим формированием стеатоза печени.The principal difference between mexicor (ethylmethylhydroxypyridine succinate) is that the antihypoxic effect of the drug is due to the presence in its pharmacological formula of a metabolite of the tricarboxylic acid cycle - a succinate, which is able to maintain the activity of the Krebs cycle succinate oxidase link, involving glucose into the oxidation process and contributes to the accumulation of glucose and glucose. ATP. This fact is of fundamental importance, since the FAD - dependent link of the Krebs cycle is inhibited during hypoxia and ischemia much later than NAD - dependent oxidases and can maintain energy production in the cell for a sufficiently long time, provided that mitochondria have an oxidation substrate in this link - succinate (amber acid), on the one hand, on the other hand, determines the absence of the possibility of a negative effect on the exchange of free fatty acids in hepatocytes and the accumulation of triglycerides in them with the subsequent formation of atoza liver.
Техническим результатом заявленного изобретения является более высокая фармакологическая активность заявляемого препарата за счет достижения более выраженного и более стойкого устранения жирового гепатоза печени, обеспечивающая сокращение сроков лечения, достижение нормализации печеночных проб в более короткие сроки, отсутствие побочных эффектов.The technical result of the claimed invention is a higher pharmacological activity of the claimed drug due to the achievement of a more pronounced and more stable elimination of fatty liver hepatosis, providing a reduction in treatment time, achieving normalization of liver samples in a shorter time, and the absence of side effects.
Этот технический результат достигается тем, что в качестве гепатопротектора для лечения жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа используют мексикор.This technical result is achieved in that Mexico is used as a hepatoprotector for the treatment of fatty hepatosis in type 2 diabetes mellitus.
Мексикор применяют в суточной терапевтически эффективной дозе по 100 мг 4 раза в день не менее 16 недель.Mexico is used in a daily therapeutically effective dose of 100 mg 4 times a day for at least 16 weeks.
Применение мексикора в качестве протектора осуществляют следующим образом.The use of Mexico as a tread is as follows.
Пациенту с неалкогольным жировым гепатозом ”per os” назначают базисную терапию диабета 2 типа. Дополнительно пациенту назначают мексикор в капсулах в дозе 100 мг четыре раза в день на протяжении 16 недель. В инструкции к применению препарата отмечено, что 1 капсула Мексикора содержит оксиметилэтилпиридина сукцинат 0,1 грамм и вспомогательные вещества - молочный сахар, янтарную кислоту, крахмал картофельный, магния стеарат. При приеме мексикора внутрь в виде капсул препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Полуабсорбция препарата происходит через 0,08-0,1 час. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,46-0,5 ч. Максимальная концентрация в плазме крови 50-100 нг/мл. Метаболизм мексикора в печени происходит с образованием фосфат-3-оксипиридина, глюкоконъюгатов часов. Мексикор выводится печенью и почками. Полувыведение составляет 4,7-5.A patient with non-alcoholic “per os” fatty hepatosis is prescribed basic treatment for type 2 diabetes. Additionally, the patient is prescribed Mexico in capsules at a dose of 100 mg four times a day for 16 weeks. In the instructions for use of the drug, it is noted that 1 capsule of Mexico contains oxymethylethylpyridine succinate 0.1 grams and excipients - milk sugar, succinic acid, potato starch, magnesium stearate. When Mexico is taken orally in the form of capsules, the drug is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract. Half-absorption of the drug occurs after 0.08-0.1 hours. The maximum concentration of the drug in plasma is reached after 0.46-0.5 hours. The maximum concentration in the blood plasma is 50-100 ng / ml. Mexicor metabolism in the liver occurs with the formation of phosphate-3-hydroxypyridine, clock glucoconjugates. Mexico is excreted by the liver and kidneys. The half-life is 4.7-5.
Действие мексикора, этого субстрата энергетического метаболизма или «субстратного антигипоксанта» - каковым он является, носит неспецифический характер: он уменьшает уровень активных метаболитов кислорода, повышая клиническую эффективность терапии (2). В инструкции по применению препарата производителя указано, что Мексикор уменьшает проявления окислительного стресса, тормозя свободнорадикальное перекисное окисление липидов и повышая активность ферментов антиоксидантной системы. Препарат улучшает клеточный энергообмен, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий, усиливая компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижая степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса. Энергосинтезирующий эффект препарата связан с увеличением доставки и потребления клетками сукцината, реализацией феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, а также с активацией митохондриальной дыхательной цепи. При диссоциации Мексикора в клетке на сукцинат и основание (производное 3-оксипиридина) основание проявляет мощное антиоксидантное действие, стабилизирующее клеточные мембраны и восстанавливающее функциональную активность клеток. Мексикор уменьшает вязкость клеточной мембраны, увеличивает ее текучесть и оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты (кальцийнезависимую фосфодиэстеразу, аденилатциклазу, ацетилхолинэстеразу), ионные каналы и рецепторные комплексы, в том числе ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, что способствует сохранению структурно-функциональной целостности биомембран, улучшает транспорт нейромедиаторов и синаптическую передачу.The action of Mexico, this substrate of energy metabolism or the “substrate antihypoxant” - what it is, is non-specific: it reduces the level of active oxygen metabolites, increasing the clinical effectiveness of therapy (2). The instructions for use of the manufacturer's drug indicate that Mexico reduces the manifestations of oxidative stress, inhibiting the free radical peroxidation of lipids and increasing the activity of enzymes of the antioxidant system. The drug improves cellular energy metabolism by activating the energy synthesizing functions of mitochondria, enhancing the compensatory activation of aerobic glycolysis and reducing the degree of inhibition of oxidative processes in the Krebs cycle. The energy-synthesizing effect of the drug is associated with increased delivery and consumption of succinate by the cells, the realization of the phenomenon of the rapid oxidation of succinic acid by succinate dehydrogenase, as well as the activation of the mitochondrial respiratory chain. When Mexicor dissociates in a cell into succinate and a base (a derivative of 3-hydroxypyridine), the base exhibits a powerful antioxidant effect that stabilizes cell membranes and restores the functional activity of cells. Mexico reduces the viscosity of the cell membrane, increases its fluidity and has a modulating effect on membrane-bound enzymes (calcium-independent phosphodiesterase, adenylate cyclase, acetylcholinesterase), ion channels and receptor complexes, including GABA-benzodiazepine, acetylcholine, which contributes to the preservation of the biological integrity neurotransmitter transport and synaptic transmission.
Препарат обеспечивает снижение проявлений цитолиза и холестаза под воздействием повреждающих агентов при неалкогольном жировом гепатозе, опосредованном метаболическим синдромом, уменьшение индекса стеатоза. Он позволяет улучшить метаболические липидные и гликемические показатели, снизить выраженность инсулинорезистентности. Применение препарата сопровождается уменьшением степени выраженности ультразвуковых проявлений жирового стеатоза.The drug provides a decrease in the manifestations of cytolysis and cholestasis under the influence of damaging agents in non-alcoholic fatty hepatosis mediated by metabolic syndrome, and a decrease in the steatosis index. It allows you to improve metabolic lipid and glycemic indices, reduce the severity of insulin resistance. The use of the drug is accompanied by a decrease in the severity of ultrasound manifestations of fat steatosis.
С целью статистического подтверждения эффективности Мексикора проведено открытое проспективное рандомизированное 16-недельное исследование по изучению влияния мексикора на функциональное состояние печение, показатели липидного, углеводного обменов, инсулинорезистеность, степень выраженности ультразвуковых проявлений жирового гепатоза в составе комбинированной терапии больных ишемической болезнью сердца и неалкогольным жировым гепатозом на фоне сахарного диабета 2 типа.In order to statistically confirm the effectiveness of Mexico, an open, prospective, randomized 16-week study was conducted to study the effect of Mexico on the functional state of the liver, lipid and carbohydrate metabolism, insulin resistance, the degree of manifestation of ultrasonic manifestations of fatty hepatosis as part of combination therapy for patients with coronary heart disease and non-alcoholic fatty hepatosis on background of type 2 diabetes.
Результаты представлены в таблице №1 «Влияние комбинированной терапии с включением мексикора на функциональное состояние печени и показатели углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентность у пациентов с неалкогольным жировым стеатозом и сахарным диабетом 2 (M±m)». Достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05); # - достоверность различий между группами (p<0,05).The results are presented in table No. 1 “The effect of combination therapy with the inclusion of mexicor on the functional state of the liver and indicators of carbohydrate and lipid metabolism, insulin resistance in patients with non-alcoholic fat steatosis and diabetes mellitus 2 (M ± m)”. Significance of differences compared with baseline (p <0.05); # - significance of differences between groups (p <0.05).
В исследуемую группу было включено 60 пациентов в возрасте 45-65 лет, имевших стенокардию напряжения I-II ФК и ХСН I-II функционального класса по классификации ОССН (2002). Все включенные в исследование пациенты имели клинико-ультразвуковые признаки неалкогольного стеатоза печени. После проведенной рандомизации на две группы, пациентам 1-й основной группы (30 человек) в дополнение к базисной терапии сахарного диабета (бигуаниды, производные сульфонилмочевины) и ишемической болезни сердца (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокатор, антиагрегант, статин, доза которого в ходе исследования не изменялась, при необходимости - антагонисты кальция, нитраты) назначался Мексикор (ЗАО «Экофарминвест, Россия) в дозе 0,4 г/сутки перорально. Продолжительность исследования составила 16 недель. Основная и контрольная (2-я) группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой базисной терапии.The study group included 60 patients aged 45-65 years who had angina pectoris I-II FC and CHF I-II functional class according to the classification of OSCH (2002). All patients included in the study had clinical and ultrasonic signs of non-alcoholic liver steatosis. After randomization into two groups, patients of the 1st main group (30 people) in addition to the basic treatment of diabetes mellitus (biguanides, sulfonylurea derivatives) and coronary heart disease (angiotensin converting enzyme inhibitor, beta-blocker, antiplatelet agent, statin, the dose of which is the study did not change, if necessary, calcium antagonists, nitrates) was appointed Mexicor (ZAO Ekofarminvest, Russia) at a dose of 0.4 g / day orally. The duration of the study was 16 weeks. The main and control (2nd) groups of patients were comparable in age, sex, severity of the disease, the nature of the basic therapy.
Результаты исследованияResearch results
По лабораторным данным оценки влияния мексикора в составе комбинированной терапии на функциональное состояние печени получены результаты, свидетельствующие о благоприятной динамике показателей, отражающих функциональное состояние печени (табл.1). Исходно повышение активности аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрасфераз выше нормальных значение (но не выше 3N) отмечалось в 20% случаев в основной и в 23,3% - в контрольной группе. Через 16 недель терапии мексикором в составе комбинированной терапии у больных с неалкогольным жировым гепатозом и сахарным диабетом 2 типа отмечено исчезновение больных с гиперферментемией, тогда как в контрольной группе в 10% случаев сохранилось повышение уровня активности ACT. Разница между группами статистически значима. Отмечено достоверное снижение активности ACT и АЛТ в группе пациентов, дополнительно принимающих мексикор (Δ, % - 39,06 и Δ, % - 26,93 соответственно vs Δ, % - 4,1 и Δ, % - 0,98 в контрольной группе).According to laboratory data, evaluating the effect of Mexico as part of combination therapy on the functional state of the liver, results are obtained that indicate favorable dynamics of indicators reflecting the functional state of the liver (Table 1). Initially, an increase in the activity of aspartic (ACT) and alanine (ALT) aminotrasferases above normal (but not above 3N) was observed in 20% of cases in the main group and in 23.3% in the control group. After 16 weeks of treatment with mexicor as part of combination therapy in patients with non-alcoholic fatty hepatosis and type 2 diabetes mellitus, the disappearance of patients with hyperfermentemia was noted, while in the control group an increase in the level of ACT activity remained in 10% of cases. The difference between the groups is statistically significant. A significant decrease in the activity of ACT and ALT was noted in the group of patients taking mexicor additionally (Δ,% - 39.06 and Δ,% - 26.93 vs vs Δ,% - 4.1 and Δ,% - 0.98 in the control group )
Обнаружено снижение активности как щелочной фосфатазы (ЩФ), так и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП). Активность щелочной фосфатазы снизилась на 22,7% в основной vs 0,34% в контрольной группе (p<0,05), а ГГТГ на 41,86% vs 6,94 в основной и контрольной группе соответственно (p<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих мексикор, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией ГГТП (с 26,7% до 0%), тогда как в контрольной группе повышение ГГТП выше 54 ед/л у мужчин и более 35 ед/л у женщин сохранилось у 20% пациентов. Лабораторные показатели синдрома печеночно-клеточной недостаточности (содержание общего белка и альбумина в крови), а также синдрома мезенхимального воспаления (тимоловая проба) статистически значимых изменений не претерпели.A decrease in the activity of both alkaline phosphatase (ALP) and gamma glutamyl transpeptidase (GGTP) was found. Alkaline phosphatase activity decreased by 22.7% in the main vs 0.34% in the control group (p <0.05), and GGTG by 41.86% vs 6.94 in the main and control group, respectively (p <0.05 ) In addition, in the group of patients receiving Mexico, the percentage of patients with GGTP hyperfermentemia decreased statistically significantly (from 26.7% to 0%), while in the control group the increase in GGT was higher than 54 units / L in men and more than 35 units / L in women survived in 20% of patients. Laboratory indicators of hepatic cell deficiency syndrome (total protein and albumin in the blood), as well as mesenchymal inflammation syndrome (thymol test) did not undergo statistically significant changes.
Протромбиновый индекс (ПТИ) может служить ранним лабораторным маркером дебюта фиброза или цирроза печени при ее хронических поражениях различной этиологии, а его снижение является прогностически неблагоприятным [29]. В проведенном исследовании выявлено статистически значимое увеличение ПТИ в группе больных, принимающих мексикор в составе комбинированной терапии на 7,54% vs - 1.04% в группе контроля (p<0,05). В основной группе больных зарегистрировано исчезновение пациентов с исходно сниженным ПТИ (менее 75%) в 3% случаев в основной группе, при сохраняющихся показателях контрольной группы (ПТИ<75%-5%), что можно расценивать как дополнительное свидетельство гепатопротекторного антифибротического действия мексикора.The prothrombin index (IPT) can serve as an early laboratory marker of the debut of fibrosis or cirrhosis of the liver in case of its chronic lesions of various etiologies, and its decrease is prognostically unfavorable [29]. The study revealed a statistically significant increase in IPT in the group of patients taking mexicor as part of combination therapy by 7.54% vs - 1.04% in the control group (p <0.05). In the main group of patients, the disappearance of patients with initially reduced IPT (less than 75%) was recorded in 3% of cases in the main group, while the indices of the control group remained (IPT <75% -5%), which can be regarded as additional evidence of the hepatoprotective antifibrotic effect of Mexico.
Индекс стеатоза печени, рассчитанный по формуле Lee Jeong-Hoon et al (2010) (5), в основной группе пациентов статистически значимо уменьшился на 9,43%, тогда как в группе контроля увеличился на 2,46%, что может быть связано со снижением показателей активности АЛТ и ACT при неизменном в ходе исследования индексе массы тела, как в основной, так и в контрольной группе.The liver steatosis index calculated according to the formula Lee Jeong-Hoon et al (2010) (5) in the main group of patients statistically significantly decreased by 9.43%, while in the control group it increased by 2.46%, which may be associated with a decrease in ALT and ACT activity indicators with a constant body mass index during the study, both in the main and in the control group.
Выявлено благоприятное влияние мексикора в составе комбинированной терапии на метаболические показатели, характеризующие углеводный и липидный обмен (табл.1). К 16-й неделе исследования гликозилированный гемоглобин у пациентов, получающих мексикор в составе комбинированной терапии снизился на 13,35% (p<0,05), по сравнению с таковым в контрольной группе (Δ, % - 0,83, p>0,05). Различия между группами статистически значимы.The beneficial effect of Mexico as a part of combination therapy on metabolic parameters characterizing carbohydrate and lipid metabolism was revealed (Table 1). By the 16th week of the study, glycosylated hemoglobin in patients receiving mexicor as part of combination therapy decreased by 13.35% (p <0.05), compared with that in the control group (Δ,% - 0.83, p> 0 , 05). Differences between groups are statistically significant.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимом снижении степени выраженности инсулинорезистентности в основной группе больных, в которой индекс Нота снизился на 15,5% vs 11,6% в контрольной группе (p<0,05), а индекс QUICKI повысился на 28,98% (p=0,05) vs - 0,69% в контрольной.The results of the study indicate a significant decrease in the severity of insulin resistance in the main group of patients, in which the Nota index decreased by 15.5% vs 11.6% in the control group (p <0.05), and the QUICKI index increased by 28.98% (p = 0.05) vs - 0.69% in the control.
Положительное влияние мексикора в составе комбинированного лечения неалкогольного жирового гепатоза у больных с сахарным диабетом на липидный профиль, прежде всего, выражалось в достоверном уменьшение уровня триглицеридов (ТГ) крови у пациентов основной группы на 25,89% (p<0,05), а также уменьшение процента больных с гипертриглицеридемией более чем в 2 раза - с 56,7% до 26,7%. В контрольной группе уровень ТГ возрос на 1,94%, что имеет принципиальное негативное значение для этой категории пациентов в связи с ролью избыточного количества ТГ в формировании неалкогольного жирового стеатоза.The positive effect of Mexico in the combined treatment of non-alcoholic fatty hepatosis in patients with diabetes mellitus on the lipid profile was primarily expressed in a significant decrease in the level of triglycerides (TG) in blood of patients of the main group by 25.89% (p <0.05), and also a decrease in the percentage of patients with hypertriglyceridemia by more than 2 times - from 56.7% to 26.7%. In the control group, the level of TG increased by 1.94%, which is fundamentally negative for this category of patients due to the role of excess TG in the formation of non-alcoholic fat steatosis.
Отмечено статистически значимое снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в группе пациентов, дополнительно принимающих мексикор в составе комбинированной терапии 9Δ, % -5,84 vs 2,61% в контрольной, p<0,05).There was a statistically significant decrease in low density lipoprotein cholesterol (LDL cholesterol) in the group of patients who were additionally taking Mexico as part of combination therapy 9Δ,% -5.84 vs 2.61% in the control, p <0.05).
Изменение других показателей липидного спектра (индекс атерогенности (ИА), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) было статистически незначимо как в основной, так и в контрольной группе.Changes in other indicators of the lipid spectrum (atherogenicity index (IA), high density lipoprotein cholesterol (HDL cholesterol) were statistically insignificant in both the main and control groups.
Включение мексикора в состав комбинированной терапии неалкогольного жирового гепатоза у больных с сахарным диабетом 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением процента больных с более высоким ультразвуковым классом структурных изменений со стороны печени (оценка по Е. Yilmaz, 1999) (6) - IB, IC и II (76,6%), за счет увеличение процента пациентов с I А классом (73,3%). В группе контроля эти показатели практически не изменились.The inclusion of Mexico in the combination therapy of non-alcoholic fatty hepatosis in patients with type 2 diabetes mellitus was accompanied by a statistically significant decrease in the percentage of patients with a higher ultrasound class of structural changes in the liver (evaluation by E. Yilmaz, 1999) (6) - IB, IC and II (76.6%), due to an increase in the percentage of patients with class I A (73.3%). In the control group, these indicators remained virtually unchanged.
Таким образом, приведенное клиническое исследование показывает, что применение мексикора у больных с неалкогольным жировым гепатозом ускоряет нормализацию лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени, способствует дополнительному липидснижающему эффекту на фоне применения статинов, снижает инсулинорезистентность, положительно влияет на структурные изменения печени. Для объективизации исследования нами была проведена оценка влияния милдроната на функциональное состояние печени у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа. Эта оценка проводилось в рамках параллельного исследования в сопоставимой клинико-демографической и возрастной группе больных. Полученные результаты представлены в таблице 2.Thus, the above clinical study shows that the use of Mexico in patients with non-alcoholic fatty hepatosis accelerates the normalization of laboratory parameters characterizing the functional state of the liver, contributes to an additional lipid-lowering effect against the use of statins, reduces insulin resistance, and has a positive effect on liver structural changes. To objectify the study, we evaluated the effect of mildronate on the functional state of the liver in patients with chronic heart failure and type 2 diabetes. This assessment was carried out as part of a parallel study in a comparable clinical demographic and age group of patients. The results are presented in table 2.
Как видно из сравнения таблицы 1 и таблицы 2, применение мексикора для лечения жирового гепатоза печени при сахарном диабете 2 типа по сравнению с милдронатом обеспечивает нормализацию общего Билирубина, активности ГГТП, ЩФ, АЛТ, ACT значительно лучше. Различия в их значениях через 16 недель после лечения обоими препаратами достигают десятикратных значений, что свидетельствует о явных преимуществах мексикора перед милдронатом.As can be seen from the comparison of table 1 and table 2, the use of mexicor for the treatment of hepatic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus compared with mildronate ensures the normalization of total bilirubin, the activity of GGTP, alkaline phosphatase, ALT, ACT is much better. Differences in their values after 16 weeks after treatment with both drugs reach tenfold values, which indicates the clear advantages of Mexico over mildronate.
Список литературыBibliography
1. Кальвинш И.Я. Милдронат - механизм действия и перспективы его применения. Рига: ПАО Гриндекс, 2002.1. Calvins I.Ya. Mildronate - mechanism of action and prospects for its application. Riga: PJSC Grindeks, 2002.
2. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. - М., 2007. - 125 с.2. Kozhoka T.G. Medicines in the pharmacotherapy of cell pathology. - M., 2007 .-- 125 p.
3. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М., 2010. - 109 с.3. Okovity S.V., Bezborodkina N.N., Uleichik S.G., Shulenin S.N. Hepatoprotectors. M., 2010 .-- 109 s.
4. Lam B, Younossi ZM. Treatment options for nonalcoholic fatty liver disease. Ther Adv Gastroenterol. 2010; 3(2):121-137.4. Lam B, Younossi ZM. Treatment options for nonalcoholic fatty liver disease. Ther Adv Gastroenterol. 2010; 3 (2): 121-137.
5. Lee Jeong-Hoon, Kim Donghe, Kim Hwa Jung, LeeChang-Hoon, et al. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Digestive and Liver Disease 2010; 42(7):503-508.5. Lee Jeong-Hoon, Kim Donghe, Kim Hwa Jung, LeeChang-Hoon, et al. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Digestive and Liver Disease 2010; 42 (7): 503-508.
6. Yılmaz Ergun. The diagnostic role of ultrasonograhyy in liver streatosis. The Turkish Journal of Gastroenterology 1999; 2: 96-100.6. Yılmaz Ergun. The diagnostic role of ultrasonograhyy in liver streatosis. The Turkish Journal of Gastroenterology 1999; 2: 96-100.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136692/15A RU2537227C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136692/15A RU2537227C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2537227C1 true RU2537227C1 (en) | 2014-12-27 |
Family
ID=53287622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013136692/15A RU2537227C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537227C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2262337C1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-20 | Государственное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" ГОУВПО СибГМУ Минздрава России | Method for treating patients at chronic glomerulonephritis |
| RU2011125734A (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Лариса Арсентьевна Звенигородская | METHOD FOR TREATING A NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE DISEASE |
-
2013
- 2013-08-06 RU RU2013136692/15A patent/RU2537227C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2262337C1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-20 | Государственное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" ГОУВПО СибГМУ Минздрава России | Method for treating patients at chronic glomerulonephritis |
| RU2011125734A (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Лариса Арсентьевна Звенигородская | METHOD FOR TREATING A NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE DISEASE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СТАЦЕНКО М.Е. и др., Новые возможности Мексикора в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал. 2010, N 6, стр. 28"33. СТОРОЖАКОВ Г.И. и др., Поражение печени при хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность, 2005, N 1, стр. 28"32 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2718047T3 (en) | Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of the disease | |
| EP3482753B1 (en) | Compositions and their uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level | |
| Anabtawi et al. | Metformin: nonglycemic effects and potential novel indications | |
| US20200140371A1 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
| US12037317B2 (en) | Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds | |
| US20140179779A1 (en) | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives | |
| CN106604725B (en) | Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss or treating or preventing the development of diabetes | |
| BR112013019352A2 (en) | method for the treatment of lipodystrophy, use of a compound, daily dosage, treatment method, pharmaceutical composition, use of the pharmaceutical composition and compound | |
| Xue et al. | HGSD attenuates neuronal apoptosis through enhancing neuronal autophagy in the brain of diabetic mice: The role of AMP-activated protein kinase | |
| US10183040B2 (en) | Method for regulation of lipid metabolism | |
| CN117677395A (en) | Dosage regimen for long acting GLP 1/glucagon receptor agonists | |
| US20180207190A1 (en) | Composition containing nad for preventing and treating obesity or impaired glucose tolerance | |
| CN117323323A (en) | Activating effect of Qinan ingredients on AMPK | |
| RU2538221C1 (en) | Method of treating non-alcoholic liver disease accompanying type 2 diabetes mellitus | |
| US20100119499A1 (en) | Stilbene-based compositions and methods of use therefor | |
| RU2537227C1 (en) | Hepatoprotector for treating non-alcoholic liver disease in type 2 diabetes mellitus | |
| Drogovoz et al. | Potential risks and pharmacological safety features of hypoglycemic drugs | |
| AU2013313021A1 (en) | Uses of (-)-perhexiline | |
| JP2011236160A (en) | Medicine for treating nonalcoholic hepatic disease | |
| RU2653478C2 (en) | Method of improvement of liver function | |
| RU2435593C2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of type 2 diabetes mellitus and medicine on its basis | |
| EP3043788B1 (en) | D-glyceric acid or dl-glyceric acid for use in the treatment of degeneration diseases related to aging | |
| TWI248814B (en) | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds | |
| US20210238216A1 (en) | Pharmaceutical agents, compositions, and methods relating thereto | |
| Li et al. | Alleviative effect of dihydroquercetin on chronic heart failure in rats and its impact on inflammatory response, oxidative stress and cardiac myocyte apoptosis |