RU2537223C2 - Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit - Google Patents
Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537223C2 RU2537223C2 RU2010134916/15A RU2010134916A RU2537223C2 RU 2537223 C2 RU2537223 C2 RU 2537223C2 RU 2010134916/15 A RU2010134916/15 A RU 2010134916/15A RU 2010134916 A RU2010134916 A RU 2010134916A RU 2537223 C2 RU2537223 C2 RU 2537223C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imatinib
- kit
- imanitib
- patient
- patients
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 34
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 12
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 description 2
- JRFLREGOECCANR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate Chemical compound O.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 JRFLREGOECCANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008217 Aggressive systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57446—Specifically defined cancers of stomach or intestine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение раскрывает способ лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором KIT, более подробно изобретение раскрывает способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у людей, включающий стадии: введения заранее установленного фиксированного количества от 200 до 800 мг иматиниба мезилата в качестве суточной дозы пациенту-человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом, отбора по меньшей мере одного образца крови у указанного пациента в первые 12 месяцев лечения, определения наименьшего уровня в плазме (Cmin) иматиниба и подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что достигается величина Cmin от 1100 до 2500 нг/мл иматиниба мезилата у указанного пациента. Изобретение является эффективным в лечении стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта у людей. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы KIT, в частности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у людей.
СОЖКТ - редкая саркома внутренних органов, которая возникает преимущественно в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Саркомы СОЖКТ представляют наиболее обычный подтип сарком ЖКТ, к которым также относятся лейомиосаркомы, липосаркомы и другие более редкие гистологические подтипы. Было установлено, что СОЖКТ составляют примерно 3% от всех злокачественных опухолей. В большинстве случаев саркомы СОЖКТ встречаются в желудке (60-70%), затем в тонком кишечнике (20-30%).
В предшествующих молекулярных и иммуногистохимических исследованиях СОЖКТ было установлено, что клетки саркомы СОЖКТ положительны по CD117 - антигену на поверхности клеток, локализованному на внеклеточном домене транс-мембранного рецептора тирозинкиназы KIT, белке прото-онкогена с-КГТ и рецепторе фактора стволовых клеток. При связывании со своим лигандом, фактором стволовых клеток, KIT формирует димер, который аутофосфорилируется и активирует сигнальные каскады, приводящие к росту клеток. Мутации, которые приводят к активированной форме KIT, особенно к формам, которые активируются независимо от лиганда, известны и предположительно участвуют в определенных пролиферативных заболеваниях, например в мастоцитозах, особенно системных мастоцитозах, острых миелогенных лейкозах, СОЖКТ, синоназальной NK/T-клеточной лимфоме, семиномах и дисгерминомах. Предполагают, что практически все злокачественные формы СОЖКТ, несущие мутации c-KIT в качестве движущего фактора этого заболевания, приводят к конститутивной активации KIT, ассоциированного с метаболическим путем сигнальной трансдукции для клеточного деления и роста опухолей. Сверхэкспрессию KIT определяют иммуногистохимически по стандартному методу.
Настоящее изобретение относится к способу сведения к минимуму или к уклонению от возникновения устойчивости, к утрате эффективности и риска рецидива у людей с пролиферативным заболеванием, опосредованным рецептором тирозинкиназы KIT. Настоящее изобретение основано на установленном факте, заключающемся в том, что лечение пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором тирозинкиназы KIT, включает введение ингибитора KIT или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с таким пролиферативным заболеванием, может быть оптимизировано регулированием дозы ингибитора KIT или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой конкретным пациентом, таким образом, что специфический минимальный уровень в плазме (Сmin) ингибитора KIT достигается у каждого отдельного пациента. Установлено, что часто требуется индивидуальная корректировка для каждого пациента, принимая во внимание высокую вариабельность величины Cmin у разных пациентов после введения ингибитора KIT каждому пациенту.
Понятие «пролиферативное заболевание, опосредованное рецептором тирозинкиназы KIT», используемое в настоящем изобретении, подразумевает мастоцитозы, например лейкоз тучных клеток и системный мастоцитоз, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), СОЖКТ, семиномы, дисгерминомы и метастатическую меланому. Понятие «пролиферативное заболевание, опосредованное рецептором тирозинкиназы KIT» означает главным образом пролиферативное заболевание системный мастоцитоз, особенно агрессивный системный мастоцитоз, и СОЖКТ, особенно СОЖКТ.
Понятие «ингибитор KIT» в контексте настоящего изобретения означает терапевтически действующее соединение, например низкомолекулярное органическое соединение или антитело, которое ингибирует действие рецептора KIT тирозинкиназы, более конкретно дикого типа KIT и определенные мутации KIT, описанные ниже. Предпочтительно ингибитор KIT ингибирует преимущественно рецептор KIT, несущий активирующие мутации.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения применяемым в настоящем изобретении ингибитором является иматиниб формулы (I),
называемый в настоящем изобретении «соединением (I)», или его фармацевтически приемлемая соль. Иматиниб является ингибитором тирозинкиназы, который селективно ингибирует KIT дикого типа и определенные мутации KIT. В феврале 2002 года N-{5-[4-(4-метил-пиперазинметил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин мезилат (иматиниб мезилат, STI571, продукт Glivec®) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения взрослых пациентов с CD 117 положительной неоперабельной и/или метастатической злокачественной формой СОЖКТ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения применяемым в настоящем изобретении ингибитором KIT является нилотиниб или его фармацевтически приемлемая соль. Нилотиниб является ингибитором тирозинкиназы, который селективно ингибирует KIT. В 2007 году монохлорид моногидрата 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-фенил]бензамида (монохлорид моногидрата нилотиниба, продукт Tasigna®), имеющий структуру (II) и называемый в настоящем изобретении «соединением (II)»,
был одобрен FDA для лечения пациентов с хроническим миелолейкозом, устойчивых или не переносящих существующие методы лечения, включая лечение продуктом Glivec®. Соединение формулы (II) и способ его получения описаны в патенте US 7169791, включенном в настоящее описание в виде ссылки.
Мутации, приводящие к активированной форме KIT, указанной в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, мутации D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, К642Е, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del VV559-560, F522C, Del 579, R634W, К642Е, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C и Т6701.
Настоящее изобретение предусматривает в первую очередь схему лечения для отдельных пациентов с пролиферативным заболеванием, опосредованным рецептором тирозинкиназы KIT, основанную на пониженном пороге величины Cmin, по индивидуальной схеме, причем было установлено, что эта величина коррелирует с повышенной степенью общего ответа (00) и повышенным временем до начала прогрессирования (ВДП).
Понятие «заболевание, опосредованное рецептором KIT тирозинкиназы», используемое в настоящем изобретении, означает заболевание, в котором KIT активирован мутациями или другими молекулярными механизмами или сверхэкспрессирован, в частности относится к СОЖКТ и системному мастоцитозу, более предпочтительно к СОЖКТ.
В частности, было установлено, что пациенты с СОЖКТ, у которых уровни иматиниба ниже примерно 2050 нг/мл, более конкретно, уровни иматиниба ниже примерно 1100 нг/мл, проявляют пониженную степень общего ответа (00) и более короткое время до начала прогрессирования (ВДП) по сравнению с пациентами, у которых величина превышает пороговую.
Согласно указанному выше СОЖКТ принадлежит к группе заболеваний, опосредованных рецептором KIT тирозинкиназы. Полученные результаты у пациентов с СОЖКТ, описанные в настоящем изобретении, могут быть непосредственно перенесены на целую группу заболеваний, опосредованных рецептором KIT тирозинкиназы.
Понятие «способ лечения» в контексте настоящего изобретения относится также к способу предупреждения указанных выше заболеваний, т.е. к профилактическому введению фармацевтической композиции, включающей ингибитор KIT, здоровым пациентам для предупреждения развития заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Понятия «подбор дозы» и «подобранная доза» в контексте настоящего изобретения предпочтительно означают, что указанная доза является пониженной или повышенной. В более широком смысле в контексте настоящего изобретения понятия «подбор дозы» и «подобранная доза» также относятся к тем ситуациям, когда доза остается неизменной.
Таким образом, один из объектов настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором тирозинкиназы KIT, у больного человека, включающему стадии:
(а) введения заранее установленного фиксированного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, например пероральной суточной дозы 400 мг или 600 мг иматиниба мономезилата, больному человеку с указанным заболеванием,
(б) отбора по меньшей мере одного образца крови указанного пациента, например, в первые 12 месяцев лечения, например, в течение первых 30 суток,
(в) определения величины Cmin иматиниба и
(г) подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что Cmin иматиниба достигает по меньшей мере 1100 нг/мл, предпочтительно Cmin составляет от 1100 до примерно 2500 нг/мл у указанного пациента.
В более широком смысле настоящее изобретение предусматривает способ лечения пролиферативного заболевания, опосредованного рецептором KIT тирозинкиназы у больного человека, причем доза иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли подбирают таким образом, что поддерживаемая величина Cmin иматиниба составляет по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно Cmin составляет от 2050 и примерно до 2500 нг/мл у указанного пациента.
Точнее настоящее изобретение относится к способу лечения СОЖКТ у больного человека, включающему стадии:
(а) введения заранее установленного фиксированного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом,
(б) отбора по меньшей мере одного образца крови указанного пациента, например, в первые 12 месяцев лечения, особенно в течение первых 3 месяцев, особенно в первые 30 суток лечения,
(в) определения минимального уровня иматиниба в плазме (Cmin) и
(г) подбора дозы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, что величина Cmin иматиниба достигает по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 и до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно величина Cmin иматиниба достигает от 2050 и примерно до 2500 нг/мл у указанного пациента.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заранее установленное фиксированное количество, обозначенное на стадии (а), представляет терапевтически эффективное количество.
В настоящем изобретении предпочтительно на стадии (а) используют иматиниб мономезилат, например, в пероральной суточной дозе примерно от 200 и до примерно 800 мг, предпочтительно в суточной дозе примерно 400 или 600 мг.
Другим важным объектом настоящего изобретения является применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, особенно иматиниба мезилата, для получения лекарственного средства для лечения СОЖКТ, согласно которому дозу фармацевтически приемлемой соли подбирают таким образом, что у указанного пациента поддерживают величину Cmin, составляющую по меньшей мере 1100 нг/мл, особенно примерно от 1100 и до примерно 2500 нг/мл, предпочтительно величина Cmin составляет от 2050 и примерно до 2500 нг/мл.
Настоящее изобретение особенно полезно для пациентов с СОЖКТ, несущих мутацию в экзоне 11 KIT. Для такой подгруппы величина общих объективных ответов (000) составляет 67% для пациентов с величиной Cmin ниже 1100 нг/мл по сравнению со 100% для пациентов с Сmin выше 1100 нг/мл.
Соединения формулы I конкретно описаны в патентной заявке US 5521184, в частности в примере 21, сущность которой включена в настоящее изобретение в виде ссылки. Иматиниб также может быть получен в соответствии с процессами, описанными в WO 03/066613.
Для цели настоящего изобретения иматиниб предпочтительно применяют в форме мономезилата. Иматиниб мономезилат также может быть приготовлен в соответствии с процессами, описанными в патенте US 6894051, сущность которого включена в настоящее изобретение в виде ссылки. Сравнивают также соответствующие полиморфы, например кристаллические модификации, которые описаны в указанном патенте.
На стадии (а) описанного выше способа в частности суточная доза примерно от 200 и примерно до 800 мг, например 400 мг, иматиниба мономезилата вводят перорально. Иматиниб мономезилат можно вводить в дозовых формах согласно описанию в US 5521184, US 6894051, US 2005-0267125 или WO 2006/121941.
Отбор образцов крови у пациентов, требуемый в способах, описанных в настоящем изобретении, может осуществляться стандартными методами, применяемыми в данной области. Соответствующим методом определения минимального уровня в плазме (Сmin) иматиниба и N-{5-[4-(пиперазинметил)-бензоиламид]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина были описаны R. Bakhtiar и др. в J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. 768(2), 5 марта 2002 года, сс. 325-340.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет исследование минимального распределения иматиниба, описанное в примере 1 (данные по 400 мг и 600 мг объединены).
Пример 1. Фармакокинетика (ФК) иматиниба и ее корреляция с клиническим ответом у пациентов с неоперабельной/метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)
Цель
На рандомизированной фазе II исследования (В2222) рандомизируют 147 пациентов с неоперабельной/метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) в соотношении 1:1 для получения иматиниба (ИМ) в дозе 400 и 600 мг в сутки. Пятьдесят два процента (52%) пациентов остаются живыми на протяжении >5 лет независимо от уровня первоначальной дозы. Описывают фармакокинетику (ФК) иматиниба (ИМ) и взаимосвязь между уровнями ИМ и клиническим ответом.
Методы
Уровни ИМ в плазме анализируют в подгруппе пациентов (п=73), данные которых на 1 сутки и в устоявшемся состоянии (на 29 сутки) доступны (п=34 и 39 для 400 и 600 мг/сутки соответственно). Влияние демографических показателей пациентов и параметров химии крови на ФК ИМ оценивают, используя популяционный ФК подход. Взаимосвязь между экспозицией ИМ в плазме и клиническим результатом исследуют путем группирования пациентов в квартили, исходя из минимальных уровней ИМ (Cmin). Параметры клинических ответов оценивают, используя общие объективные ответы (000=полная ремиссия+частичная ремиссия+внезапная смертность), время до начала прогрессирования (ВДП) и мутации KIT.
Результаты
Популяционный ФК анализ показывает, что возраст, пол и масса тела пациентов оказывают незначительное воздействие на клиренс иматиниба, несмотря на то, что было установлено, что альбумин плазмы и содержание лейкоцитов на исходном уровне существенно отличаются. У пациентов с повышенным уровнем альбумина или пониженным числом лейкоцитов относительно базового уровня проявляется повышенный клиренс ИМ. Полученные клинические результаты коррелируют с минимальной экспозицией ИМ. Величины ООО достигают 12 из 18 (67%) пациентов в квартиле Q1 (Сmin<1110 нг/мл) по сравнению с 29 из 36 (81%) и 16 из 19 (84%) в Q2-Q3 (>1110<2040 нг/мл) и Q4 (>2040 нг/мл) соответственно (р=0,177 для Q1 против Q2-Q4). Среднее ВДП составляет 11,3 месяцев для пациентов в Q1 и более 30 месяцев для Q2-Q4 (р=0,0029). У пациентов с 11 KIT мутациями в экзоне (n=39) ООО составляет 67% для Q1 против 100% для Q2-Q4 (р=0,009). Мутация 9 KIT в экзоне установлена только у 12 пациентов с данными Cmin, что ограничивает эффективность каких-либо анализов корреляции в данной подгруппе. Величина AUC ИМ в плазме, пиковая концентрация и Сmin проявляют высокую корреляцию, причем Сmin ИМ обладает наилучшей корреляцией с ответом.
Заключение
Иматиниб (ИМ) проявляет хорошее всасывание при пероральном введении, но существенную вариабельность у разных пациентов при экспозиции ИМ. Пациенты с наименьшими уровнями иматиниба (<1100 нг/мл) показывают наименьшую степень общих объективных ответов ООО и наименьшее время до начала прогрессирования (ВДП).
Claims (5)
1. Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ) у человека, включающий стадии:
(а) введения заранее установленного фиксированного количества от 200 до 800 мг иматиниба мезилата в качестве суточной дозы пациенту-человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом,
(б) отбора по меньшей мере одного образца крови у указанного пациента в первые 12 месяцев лечения,
(в) определения наименьшего уровня в плазме (Cmin) иматиниба и
(г) подбора дозы иматиниба мезилата таким образом, что достигается величина Cmin от 1100 до 2500 нг/мл иматиниба мезилата у указанного пациента.
(а) введения заранее установленного фиксированного количества от 200 до 800 мг иматиниба мезилата в качестве суточной дозы пациенту-человеку с заболеванием СОЖКТ, нуждающемуся в этом,
(б) отбора по меньшей мере одного образца крови у указанного пациента в первые 12 месяцев лечения,
(в) определения наименьшего уровня в плазме (Cmin) иматиниба и
(г) подбора дозы иматиниба мезилата таким образом, что достигается величина Cmin от 1100 до 2500 нг/мл иматиниба мезилата у указанного пациента.
2. Способ по п.1, в котором на стадии (а) суточную дозу иматиниба мономезилата, составляющую 400 мг, вводят перорально.
3. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один образец крови отбирают в течение первых трех месяцев лечения.
4. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один образец крови отбирают в течение первых 30 суток лечения.
5. Способ по п.1, в котором мутация в экзоне 11 KIT выявлена у пациентов с СОЖКТ, подвергаемых лечению.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2294508P | 2008-01-23 | 2008-01-23 | |
| US61/022,945 | 2008-01-23 | ||
| PCT/US2009/031510 WO2009094360A1 (en) | 2008-01-23 | 2009-01-21 | Method of optimizing the treatment of proliferative diseases mediated by the tyrosine kinase receptor kit with imatinib |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010134916A RU2010134916A (ru) | 2012-02-27 |
| RU2537223C2 true RU2537223C2 (ru) | 2014-12-27 |
Family
ID=40435094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010134916/15A RU2537223C2 (ru) | 2008-01-23 | 2009-01-21 | Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20100298338A1 (ru) |
| EP (1) | EP2237783B1 (ru) |
| JP (2) | JP5936821B2 (ru) |
| KR (1) | KR101579993B1 (ru) |
| CN (1) | CN101951910B (ru) |
| AU (1) | AU2009206566A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0906504A2 (ru) |
| CA (1) | CA2712087A1 (ru) |
| ES (1) | ES2526537T3 (ru) |
| MX (1) | MX2010008103A (ru) |
| PL (1) | PL2237783T3 (ru) |
| PT (1) | PT2237783E (ru) |
| RU (1) | RU2537223C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009094360A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753391C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-08-13 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006121941A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7125875B2 (en) * | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB0127922D0 (en) * | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE602004020654D1 (de) * | 2003-11-18 | 2009-05-28 | Novartis Ag | Hemmer der mutanten form von kit |
| US7329495B2 (en) * | 2004-06-09 | 2008-02-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors |
| AU2007299764B2 (en) * | 2006-09-22 | 2011-10-13 | Novartis Ag | Method of optimizing the treatment of Philadelphia-positive leukemia with Abl tyrosine kinase inhibitors |
| PE20081157A1 (es) | 2006-11-07 | 2008-09-26 | Novartis Ag | Forma cristalina de hemifumarato de alisquireno |
-
2009
- 2009-01-21 CN CN2009801027282A patent/CN101951910B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 RU RU2010134916/15A patent/RU2537223C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-21 ES ES09704256.8T patent/ES2526537T3/es active Active
- 2009-01-21 BR BRPI0906504-0A patent/BRPI0906504A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-21 WO PCT/US2009/031510 patent/WO2009094360A1/en not_active Ceased
- 2009-01-21 KR KR1020107018386A patent/KR101579993B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 EP EP09704256.8A patent/EP2237783B1/en not_active Revoked
- 2009-01-21 US US12/863,627 patent/US20100298338A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-21 MX MX2010008103A patent/MX2010008103A/es active IP Right Grant
- 2009-01-21 PL PL09704256T patent/PL2237783T3/pl unknown
- 2009-01-21 AU AU2009206566A patent/AU2009206566A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-21 CA CA2712087A patent/CA2712087A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-21 JP JP2010544393A patent/JP5936821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 PT PT97042568T patent/PT2237783E/pt unknown
-
2013
- 2013-12-18 JP JP2013261728A patent/JP5881671B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-27 US US14/924,207 patent/US20160045501A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-10-19 US US15/297,372 patent/US9763944B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006121941A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PENG BIN ET AL: "CLINICAL PHARMACOKINETICS OF IMATINIB" 1 January 2005, CLINICAL PHARMACOKINETICS, ADIS INTERNATIONAL LTD., AUCKLAND, рр. 879 - 894 * |
| Е. В. СТЕПАНОВА и др. Экспрессия С-КIT в саркомах мягких тканей: перспективы использования гливек, Российский биотерапевтический журнал . 2002 . Т. 1, N 4 С. 21-23 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753391C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-08-13 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2009206566A1 (en) | 2009-07-30 |
| US9763944B2 (en) | 2017-09-19 |
| EP2237783A1 (en) | 2010-10-13 |
| BRPI0906504A2 (pt) | 2015-07-14 |
| PT2237783E (pt) | 2014-12-23 |
| KR20100105778A (ko) | 2010-09-29 |
| US20160045501A1 (en) | 2016-02-18 |
| ES2526537T3 (es) | 2015-01-13 |
| CA2712087A1 (en) | 2009-07-30 |
| JP2011510086A (ja) | 2011-03-31 |
| JP2014094946A (ja) | 2014-05-22 |
| JP5936821B2 (ja) | 2016-06-22 |
| EP2237783B1 (en) | 2014-11-19 |
| PL2237783T3 (pl) | 2015-04-30 |
| KR101579993B1 (ko) | 2015-12-23 |
| RU2010134916A (ru) | 2012-02-27 |
| JP5881671B2 (ja) | 2016-03-09 |
| WO2009094360A1 (en) | 2009-07-30 |
| US20100298338A1 (en) | 2010-11-25 |
| CN101951910A (zh) | 2011-01-19 |
| MX2010008103A (es) | 2010-08-23 |
| CN101951910B (zh) | 2013-07-17 |
| US20170035757A1 (en) | 2017-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9486445B2 (en) | Combination therapy for proliferative disorders | |
| KR102860817B1 (ko) | 트라디피턴트에 의한 치료 방법 | |
| KR101853596B1 (ko) | Ｂｃｒ-ａｂｌ, ｃ-ｋｉｔ, ｄｄｒ1, ｄｄｒ2 또는 ｐｄｇｆ-ｒ 키나제 활성에 의해 매개된 증식성 장애 및 다른 병적 상태의 치료 방법 | |
| CN118557737A (zh) | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 | |
| JP2024514202A (ja) | Ｅｒｋ１／２の複素環式阻害剤の使用 | |
| WO2016193955A1 (en) | Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer | |
| CN113329749B (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| WO2021148396A1 (en) | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
| RU2537223C2 (ru) | Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit | |
| US20050075358A1 (en) | Methods for treating IGF1R-inhibitor induced hyperglycemia | |
| AU2013201993B2 (en) | Method of optimizing the treatment of proliferative diseases mediated by the tyrosine kinase receptor KIT with imatinib | |
| RU2695362C2 (ru) | Новое сочетание з-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr | |
| TW201922243A (zh) | 藥物組成物以及包括其的複合製劑 | |
| RU2774612C2 (ru) | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор raf и ингибитор erk | |
| TW202408514A (zh) | 用於治療癌症的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 | |
| JP5751568B2 (ja) | 悪性末梢神経鞘腫瘍の処置 | |
| JP2012510470A (ja) | メシル酸イマチニブを用いたフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法 | |
| RU2009114856A (ru) | Способ оптимизации лечения лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, ингибиторами ab1-тирозинкиназы |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190122 |