RU2537025C1 - Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций - Google Patents
Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537025C1 RU2537025C1 RU2013124416/15A RU2013124416A RU2537025C1 RU 2537025 C1 RU2537025 C1 RU 2537025C1 RU 2013124416/15 A RU2013124416/15 A RU 2013124416/15A RU 2013124416 A RU2013124416 A RU 2013124416A RU 2537025 C1 RU2537025 C1 RU 2537025C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza
- virus
- diindolylmethane
- drug
- animals
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 206010022005 Influenza viral infections Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 abstract 2
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 abstract 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 48
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 42
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 34
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 32
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 10
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 8
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 4
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710103970 ADP,ATP carrier protein Proteins 0.000 description 1
- 101710133192 ADP,ATP carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001397616 Influenza A virus (H1N1) Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038717 Respiratory syncytial viral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000007440 host cell apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственно средство для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций, содержащее 3,3-дииндолилметан, рыбий жир типа А и полисорбат 80 при соотношении компонентов, мас.%: 3,3-дииндолилметан 9-20, рыбий жир типа А 1-10, полисорбат 80 - остальное. Изобретение также касается применения такого лекарственного средства для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и может быть использовано для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций.
Возрастающая роль инфекционных вирусных заболеваний в структуре общей заболеваемости населения, появление новых опасных вирусов со всей очевидностью показали, что здравоохранение столкнулось с проблемой недостатка противовирусных препаратов для лечения тяжелых форм вирусных инфекций. Разработка противовирусных препаратов в последние годы стала одним из актуальных направлений современной фармакологии. Кризис этих исследований с особенной очевидностью проявился в 2003 году, когда практическое здравоохранение многих стран оказалось лицом к лицу с беспрецедентной смертностью больных от атипичной пневмонии, вызванной коронавирусом SARS. Фактически, для лечения этой тяжелой и практически фатальной инфекции Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) был рекомендован только один и довольно проблемный препарат - Рибавирин (Smith СВ. et al. (1980) Lack of effect of oral ribavirin in naturally occurring influenza A virus (H1N1) infection, J. Infect. Dis.,141, 548-554; Knight V., Gilbert B.E. (1987) Ribavirin aerosol treatment of influenza, Infect. Dis. Clin. North Am., 1, 441-457). Единственный ингибитор синтеза РНК- содержащих вирусов -Рибавирин, несомненно, большое достижение современной фармакотерапии, однако клиницистам хорошо известны серьезные побочные эффекты при использовании этого препарата. Разработка препаратов против РНК-содержащих вирусов оставалась за пределами пристального внимания как крупных производителей и разработчиков лекарственных препаратов, так и ВОЗ. Однако отстраненность от проблемы лечения SARS, геморрагической лихорадки Эболы, Денге и гриппа стоила жизни многим больным в самых разных странах мира. Реальная смертность от «птичьего» гриппа A(H5N1) в странах Юго-Восточной Азии вновь продемонстрировала бессилие современной медицины. Развившаяся в 2009 году пандемия гриппа A(HlNl)pdm 2009 резко обострила проблему доступности и эффективности лекарственных препаратов для лечения этой тяжелой инфекции. Массовая заболеваемость и относительно высокая смертность повысили спрос на отечественные, доступные населению, недорогие и эффективные препараты для профилактики и лечения гриппа.
ВОЗ для лечения и профилактики гриппа рекомендовано применение препаратов этиотропного действия. Сейчас в мире используются два поколения таких препаратов. Первое поколение представлено хорошо известными Римантадином и применяемым в Европе и США сходным с ним Амантадином. К препаратам второго поколения относятся селективные ингибиторы вирусной нейраминидазы - Реленза (Занамивир) и Тамифлю (Осельтамивир). Кроме них в России широко используется и ряд других препаратов - Арбидол, Циклоферон, Ингавирин, Кагоцел, интерфероны и другие препараты, относящиеся к категории иммуномодуляторов (Логинова СЛ., Борисевич СВ., Лыков М.В. и др. (2009). Изучение эффективности Ингавирина in vitro в отношении «мексиканского» пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А, штаммы A/Cflifornia/04/2009 и A/California/07/2009, Антибиотики и Химиотер., 54, 15-17). Однако уже в период применения препарата Тамифлю для лечения тяжелых случаев «птичьего» гриппа у людей в 2006 году и позднее пандемического гриппа в 2009 году, препарат был серьезно скомпрометирован как в отношении клинической эффективности, так и по широкому спектру побочных эффектов, а позднее - быстрым распространением генетических признаков резистентности штаммов вируса к Тамифлю. Кроме того, практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена назначением их на ранней стадии инфекции, при использовании данных препаратов через 2 суток от начала заболевания резко снижается их эффективность.
Таким образом, анализируя основные препараты для лечения гриппа необходимо отметить, что все они не лишены недостатков и главные из них - это развитие резистентности, необходимость раннего применения препаратов, токсичность и развитие побочных эффектов, отсутствие препаратов для лечения тяжелых форм гриппозной инфекции.
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп, относящиеся к социально значимым инфекциям, остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры, вирулентности циркулирующих вирусов и появления новых высокопатогенных возбудителей (SARS, вирусы «птичьего» гриппа A(H5N1), пандемический вирус гриппа A(HlNl)pdm2009) Прямую угрозу для жизни ребенка представляют ОРВИ, сопровождающиеся поражением гортани (аденовирусы, парагриппозные вирусы, герпесвирусы, респираторно-синцитиальный вирус). Однако для многих из этих инфекций не существует этиотропных средств профилактики и лечения, так как имеющиеся в клинической практике этиотропные противовирусные средства (Римантадин, Тамифлю, Рибавирин) не лишены недостатков, к основным из которых можно отнести развитие резистентности, токсичность, развитие побочных эффектов, ограниченный спектр действия и другие.
Кроме того, и для многих респираторных вирусов вообще отсутствуют этиотропные средства для лечения и профилактики. Это относится к таким широко распространенным вирусным инфекциям, как респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, парагрипп, аденовирусная инфекция и ряд других. Вместе с тем, данные инфекции широко распространены и вызывают нередко тяжелые заболевания как среди взрослых, так и среди детей, что остро ставит вопрос о создании новых препаратов для обеспечения оптимального ассортимента лекарственных средств лечения этих инфекций.
Как было показано в последние годы, многие вирусы, в том числе и вирусы гриппа H1N1 и H5N1, существенно вмешиваются в механизмы регулировки апоптоза клеток хозяина (Galluzzi L. et al. (2008) Viral control of mitochondrial apoptosis, PLoS Pathog., 4(5), el000018). Как правило, вирусы, ингибирующие апоптоз, вмешиваются в ранние стадии процесса апоптоза, например ингибируя белок р53, имитируя антиапоптотический фактор Вс1-2 или вмешиваясь в сигнальный каскад «рецепторов смерти» (Marzo I, Brenner С, Zamzami N, Jurgensmeier JM, Susin SA, et al. (1998). Bax and adenine nucleotide translocator cooperate in the mitochondrial control of apoptosis, Science, 281, 2027-2031; Gougeon ML (2003) Apoptosis as an HIV strategy to escape immune attack, Nat Rev Immunol, 3, 392-404). Однако, хотя в отношении вирусов получены убедительные доказательства того, что они препятствуют апоптозу зараженных ими макрофагов (Мок СК, Lee DC, Cheung CY, Peiris M, Lau AS (2007). Differential onset of apoptosis in influenza A virus H5N1- and H1N1-infected human blood macrophages, J Gen Virol, 88, 275-1280), механизм этого остается недостаточно исследованным. В то же время, известно, что длительная секреция инфицированными вирусом макрофагами провоспалительных цитокинов может в свою очередь вызывать апоптоз Т-лимфоцитов, тем самым подавляя иммунный ответ на вирус, а также вызывать апоптоз клеток окружающих тканей, усугубляя их повреждение (Uiprasertkul MP, Kitphati R, Puthavathana P. et al. (2007). Apoptosis and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) virus in humans, Emerg Infect Dis, 13, 708-712). Кроме того, инфицированные макрофаги при этом синтезируют значительное количество активных форм кислорода, повреждающих окружающие ткани (Peterhans Е. (1997). Oxidants and antioxidants in viral diseases: disease mechanisms and metabolic regulation, JNutr., 127(5), 962-965).
Альтернативной возможностью воздействия на патогенез вирусной инфекции является подавление секреции провоспалительных цитокинов, которая считается одним из главных факторов, ведущих к тяжелым повреждениям органов и тканей при ряде вирусных инфекций. В особенности это касается таких серьезных и тяжелых инфекций, которые вызываются вирусами гриппа H5N1 и атипичной пневмонии (Korteweg С, Gu J. (2008). Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans. Am J Pathol., 172(5), 1155-1170).
По-видимому, подавление апоптоза инфицированных макрофагов и гиперсекрецию провоспалительных цитокинов можно считать одними из важнейших патогенетических механизмов, которые обеспечивают развитие гриппозной инфекции в организме. Принимая во внимание данные о вовлеченности этих механизмов в инфекционный процесс при гриппе, можно предположить, что восстановление способности макрофагов к апоптозу и подавление чрезмерной секреции провоспалительных цитокинов должно приводить к ускорению элиминации вируса гриппа и уменьшению степени повреждения тканей.
В литературе представлено множество доказательств того, что 3,3-дииндолилметан (ДИМ) коммитирует клетки к апоптозу, протекающему с участием митохондриального и, возможно, других механизмов (например, Savino J.A., Evans J.F., Rabinowitz D., Auborn K.J., Carter Т.Н. (2006) Multiple, disparate roles for calcium signaling in apoptosis of human prostate and cervical cancer cells exposed to diindolylmethane, Mo I Cancer Ther., 5(3), 556-563).
Для лечения острых инфекционных процессов особенно важна скорость доставки лекарственного средства в очаг воспаления. Такая лекарственная форма была разработана для 3,3-дииндолилметана (RU 2419426 С1, опуб. 27.05.2011) и представляет собой ДИМ, растворенный в смеси рыбьего жира и полисорбата и расфасованный в твердые желатиновые капсулы. Содержание рыбьего жира, при котором удается достичь растворения ДИМ и повышения его биодоступности при пероральном приеме, составляет 10-20% от общей массы содержимого капсулы.
Состав раствора для наполнения капсул разработан с использованием рыбьего жира формулы «Омега-3», который улучшил растворение субстанции. Выбранное соотношение компонентов («Омега-3» к общей массе раствора составляет от 10 до 20%) обеспечивало стабильность как раствора, так и препарата в течение выбранного срока. Состав препарата по патенту RU 2419426 представлен в таблице 1. Спецификация используемого рыбьего жира формулы «Омега-3» приведена в таблице 2.
| Таблица 1 | |||
| Состав на одну капсулу | 1 | 2 | 3 |
| Дииндолилметан | 50 мг | 100 мг | 150 мг |
| Омега-3 (Рыбий жир) | 100 мг | 100 мг | 100 мг |
| Вспомогательные вещества | |||
| Полисорбат 80 (ЕР 2007) | 400 мг | 350 мг | 500 мг |
| Масса содержимого капсулы | 550 мг | 550 мг | 750 мг |
| Таблица 2 | ||
| Омега-3 | ||
| Наименование показателей | Метод | Требования |
| Внешний вид | Органолептический метод | Прозрачная желтоватая жидкость с рыбным запахом |
| Растворимость | ГФХИ | Практически нерастворим в воде |
| Относительная плотность | Ареометр | 0,915-0,930 г/см3 |
| Кислотное число | Евр.ф. | Не более 2,0 мгКОН/г |
| Перекисное число | Евр.ф. | Не более 5,0 ммоль акт.кисл./кг |
| Токкоферол (Витамин А) | Евр.ф | До 20 ppm |
| Сумма Омега-3: | ГЖХ | 60,0-100,0% |
| Полиненасыщенные жирные кислоты | ||
| тимнодоновая (эйкозопантаеновая) кислота (ЕРА) | ГЖХ | 33-44% |
| цервоновая (докозагексаеновая) кислота (DHA) | ГЖХ | 22-30% |
Применение рецептуры, описанной в патенте RU 2419426, для лечения гриппозной инфекции выявило побочный эффект в виде тяжелой формы диареи, которая вынуждала прекратить дальнейший прием препарата. По нашему предположению этот побочный эффект обусловлен высоким содержанием рыбьего жира, стимулирующего перистальтику кишечника. Таким образом, описанная рецептура не может быть использована для лечения острой гриппозной инфекции, тем более что для достижения устойчивых клинических эффектов требуются большие дозы ДИМ, достигающие 0,5 г и больше.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала средств для лечения острых респираторных заболеваний и гриппозной инфекции путем разработки перорального лекарственного средства на основе 3,3-дииндолилметана (ДИМ) для лечения этих заболеваний.
Технический результат изобретения заключается в обеспечении возможности лечения острых респираторных заболеваний и гриппозной инфекции с использованием ДИМ.
Технический результат достигается лекарственным средством для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций, содержащим 3,3-дииндолилметан, рыбий жир типа A и вспомогательное вещество полисорбат 80 при соотношении компонентов, мас.%:
| 3,3-дииндолилметан | 9-20 |
| рыбий жир типа A | 1-10 |
| полисорбат 80 | остальное |
Для решения указанной задачи в первую очередь необходимо было снизить содержание рыбьего жира в препарате дииндолилметана, но при этом не изменить растворимость ДИМ в лекарственной форме и сохранить высокую биодоступность активного вещества.
Технический результат достигается также применением вышеуказанного лекарственного средства для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций предпочтительно путем введения его в количестве от 1 до 10 мг на один кг массы пациента.
Авторы предположили, что данная задача может быть решена использованием рыбьего жира типа А, характеризующегося низким содержанием непредельных жирных кислот (Пример 1).
Изучение противовирусной активности различных лекарственных форм дииндолилметана проводили на модели анализа протективных свойств препаратов у лабораторных животных (белых мышей) при экспериментальной смертельной гриппозной инфекции. Заданные условия экспериментальных исследований позволяют осуществлять жесткий выбор препаратов, обеспечивающих высокий процент выживания животных при заражении многократными смертельными дозами вируса. Фактически, в естественных условиях человек никогда не заражается абсолютно смертельной дозой вируса. В течение инкубационного периода и 1 фазы развития процесса в организме человека происходит репликация вируса, и главным условием развития осложненной и опасной для жизни инфекции является подавление вирусом защитных механизмов. На животной модели при заражении смертельной дозой вируса эти механизмы подавляются сразу, что позволяет тестировать препараты, действующие на ключевые процессы репродукции вируса и защиты.
Материалы и методы.
Вирусы. Вирус гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) был получен из коллекции вирусов НИИ гриппа РАМН и пассирован в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 часов при 36°С.
Животные. Белых беспородных мышей (самки) массой 14-16 г получали из питомника «Рапполово» (Ленинградская обл.) и содержали на стандартном рационе в регламентированных условиях вивария НИИ гриппа РАМН. Подбор животных в группы опыта проводили методом случайной выборки. До начала испытаний животные находились под наблюдением 2 недели.
Экспериментальная гриппозная инфекция. Перед экспериментом 5 мышей были заражены вируссодержащей аллантоисной жидкостью. На 3 сутки после заражения их легкие были изолированы, гомогенизированы в 10-кратном объеме стерильного физиологического раствора, после чего инфекционная активность вируса в гомогенате была определена в отдельном эксперименте при помощи титрования по летальности на животных. Титр вируса рассчитывали по методу Рида и Менча (Am.J.Hyg., 1938, 27:493-497).
Исследуемые препараты вводили животным перорально исходя из концентрации 150 мг/кг веса в объеме 0,2 мл. Препараты вводили по лечебно-профилактической схеме: за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения. В качестве плацебо контрольной группе животных вводили физиологический фосфатный буфер. В качестве референс-препарата использовали Ремантадин в концентрации 50 мг/кг веса. Ремантадин вводили животным внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл по той же схеме, что и исследуемые препараты. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы.
Вирус вводили животным интраназально под легким эфирным наркозом в дозе 1 и 10 LD50. В каждую группу наблюдения брали по 13 мышей. На 3 день после заражения 3 животных из каждой группы умерщвляли, вскрывали и изолировали легкие для выделения вируса. Легкие хранили при -20°С до постановки соответствующих экспериментов.
Наблюдение за оставшимися животными осуществляли в течение 14 дней, т.е. срока, в течение которого при экспериментальном гриппе отмечается смертность животных. Ежедневно фиксировали смертность животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных показателей смертности в каждой группе рассчитывали процент смертности (М, отношение числа павших за 14 дней животных к общему числу зараженных животных в группе), индекс защиты (IP, отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе) и среднюю продолжительность жизни животных (DL) из расчета 14 дней наблюдения в соответствии со следующими формулами:
| DL=(Σ N D)/Nt, | где N - количество животных, проживших D дней, |
| Nt - общее число животных в группе; | |
| M=M/Nt, | где М - число животных в группе, павших в |
| течение 14 дней после аражения; | |
| IР=((Мс-Ме)/Мс)×100%, | где Мс и Me - смертность в процентах в |
| контрольной и опытной группах соответственно. |
Животных, выживших к 15 дню после инфицирования, вскрывали и исследовали макроскопически их легкие. Визуально оценивали площадь хронических очагов постгриппозной пневмонии, остающихся в легочной ткани мышей по прошествии острой стадии гриппозной инфекции в течение всей жизни животного. Площадь очагов поражения выражали в процентах от общей площади поверхности легких.
Титрование вируса в легочной ткани. Для определения инфекционного титра вируса гриппа в легочной ткани животных легкие мышей, извлеченные на 3 сутки после инфицирования, гомогенизировали в десятикратном объеме стерильного физиологического фосфатного буфера и готовили из гомогенатов серию десятикратных разведений на том же буфере. Для титрования вируса использовали фрагменты переживающих хорионаллантоисных оболочек (ХАО) куриных эмбрионов.
Исследования проводили по модифицированному методу Fazekas de St.Growts [Hyng J., 1958, С.151]. Фрагменты ХАО готовили из хорионаллантоисной оболочки 10-12-дневных куриных эмбрионов после предварительной их стерилизации этанолом и удаления эмбриона вместе с желточным мешком. Кусочки ХАО размером (20×25) мм размещали в лунки полистирольных панелей, содержащие по 0,2 мл поддерживающей среды, и добавляли по 0,2 мл соответствующего разведения легочного гомогената. Планшеты покрывали стеклом, выдерживали 48 ч при температуре 37°С, удаляли фрагменты ХАО и вносили по 0,4 мл 1%-ной суспензии куриных эритроцитов в физиологическом растворе.
Уровень репродукции вируса в лунках панели оценивали по реакции гемагглютинации (РГА) эритроцитов. За титр вируса принимали величину, противоположную десятичному логарифму наибольшего разведения вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации, и выражали в логарифмах минимальной 50% дозы вируса (lg ИД50).
Изобретение поясняется следующими чертежами.
На фиг.1 приведен график зависимости концентрации дииндолилметана в плазме волонтеров от времени после приема 100 мг предложенного средства.
На фиг.2 приведены графики зависимости выживаемости белых мышей от времени при их инфицировании летальной гриппозной пневмонией при введении: (1) - предложенного средства ДИМ 150 мг/кг п/о+рыбий жир тип А 1%; (2) - предложенного средства ДИМ 600 мг/кг п/о+рыбий жир тип А 10%; (3) - только ДИМ кристаллический 150 мг/кг; (4) - только рыбий жир, тип А; (5) - контроль без препарата. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Состав рыбьего жира, использованного для получения лекарственной формы.
В таблице 3 приведена спецификация рыбьего жира, использованного для получения предложенной лекарственной формы.
| Таблица 3 | ||
| Рыбий жир, тип А (ЕР) | ||
| Наименование показателей | Метод | Требования |
| Внешний вид | Органолептический метод | Прозрачная желтоватая жидкость с рыбным запахом |
| Растворимость | ГФ XII | Практически нерастворим в воде |
| Относительная плотность | Ареометр | 0,917-0,930 г/ см3 |
| Кислотное число | Евр.ф. 2.5.1 | Не более 2,0 мгКОН/г |
| Перекисное число | Евр.ф. 01/2008:0428 | Не более 10,0 ммоль акт.кисл./кг |
| Витамин А | Евр.ф | 600-2500 ME |
| Витамин D3 | Евр.ф | 60-250 ME |
| Состав жирных кислот: | ||
| Миристиновая кислота | ГЖХ | 2,0-6,0% |
| Пальмитиновая кислота | ГЖХ | 7,0-14,0% |
| Пальмитоолеиновая кислота | ГЖХ | 4,5-11,5% |
| Олеиновая кислота | ГЖХ | 12,0-21,0% |
| Полиненасыщенные жирные кислоты | ||
| Линолеиновая кислота | ГЖХ | 1,5-3,0% |
| α-линолеиновая кислота | ГЖХ | 0-2,0% |
| Тимнодоновая (экозопантаеновая) кислота (ЕРА) | ГЖХ | 7,0-16,0% |
| Цервоновая (докозагексаеновая) кислота (DHA) | ГЖХ | 6,0-18,0% |
Пример 2
Составы препарата.
В таблице 4 приведены составы препарата на одну капсулу.
| Таблица 4 | ||
| Состав на одну капсулу | ||
| Дииндолилметан | 50 мг | 100 мг |
| Рыбий жир, тип А | 10 мг-55 мг | 10 мг-55 мг |
| Вспомогательные вещества | ||
| Полисорбат 80 (ЕР 2007) | до 550 мг | до 550 мг |
| Масса содержимого капсулы | 550 мг | 550 мг |
Пример 3
Концентрация дииндолилметана в плазме волонтеров после приема 100 мг препарата.
Во всех клинических исследованиях проводилось сравнение фармакокинетики разработанного препарата DIM на основе рыбьего жира типа А в концентрации 1-10%, препарата DIM на основе Омега 3 и кристаллического DIM в равных дозировках. Во всех исследуемых группах волонтеров установлено, что оба препарата имеют сравнимую биодоступность. Максимальная концентрация DIM в крови наблюдалась через два часа после приема препаратов и достигала примерно 300 нг/мл. Прием кристаллического DIM в этой же дозировке не позволял обнаружить его в этом диапазоне концентраций в плазме пациентов (Фиг.1).
Пример 4
Влияние химиопрепаратов на содержание инфекционного вируса в легочной ткани белых мышей на 3 сутки после инфицирования представлено в таблице 5.
*жирным шрифтом выделены средние значения в каждой группе животных.
В ходе опыта не было отмечено токсических эффектов препаратов в использованных концентрациях в виде дозозависимой неспецифической смертности на ранних сроках эксперимента (1-2 сутки).
Как видно из представленных результатов, заражение животных вирусом гриппа вызывало репликацию инфекционного агента в легких независимо от заражающей дозы до уровня 4-5 lg ЭИД50/0,2 мл. Применение ремантадина в дозе 50 мг/кг веса животных снижало этот показатель на 1-3 порядка в зависимости от использованной дозы вируса.
Использование препаратов на основе ДИМ и рыбьего жира типа А в концентрации 1-10% существенно не влияло на инфекционные титры вируса в легких.
В ходе эксперимента не было отмечено неспецифической смертности в контрольной группе интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды.
Пример 5
Смертность в ходе патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) в условиях применения химиопрепаратов, представлена в таблице 6.
| Таблица 6 | ||||||||||||||||
| Препарат | Доза вируса LD50 | Смертность животных на инфицирования сроках после (дни) | Средняя продолжительность жизни (дни) | Индекс защиты, % | ||||||||||||
| 1 | 2 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15* | ||||
| ДИМ 150 мг/кг п/о + рыбий жир тип А 1-10% | 1 | 0/10 | 15,0 | 100 | ||||||||||||
| 10 | 1 | 1 | 2/10 | 14,2 | 78 | |||||||||||
| ДИМ 60 мг/кг п/о + рыбий жир тип А 1-10% | 1 | 0/10 | 15 | 100 | ||||||||||||
| 10 | 1 | 1 | 2 | 4/10 | 13,5 | 56 | ||||||||||
| Ремантадин | 1 | 1 | 1/10 | 14,4 | 80 | |||||||||||
| 10 | 1 | 1 | 2/10 | 13,9 | 78 | |||||||||||
| Контроль без препаратов | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 5/10 | 12,1 | - | ||||||||
| 10 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 9/10 | 10,9 | - | ||||||
* - общая смертность (пало/заражено)
Как следует из представленных в таблице 6 данных, вирус гриппа вызывал летальную инфекцию у белых мышей, сопровождающуюся гибелью животных, начиная с 6-9 суток после инфицирования в зависимости от дозы вируса. Такой показатель, как продолжительность жизни животных, был связан с использованной дозой вируса обратной зависимостью. Ремантадин, использованный в опыте как референс-препарат, оказывал при этой инфекции существенное протективное действие, что проявлялось снижением смертности в опытных группах по сравнению с контролем (индекс защиты 78-80%) и увеличением продолжительности жизни (на 2,7 - 3,0 суток в зависимости от дозы вируса). Полученные данные, таким образом, согласуются с ранее полученными результатами экспериментов in vitro, свидетельствующих о чувствительности использованного штамма вируса к ремантадину.
При анализе динамики показателей патологического процесса в условиях применения химиопрепаратов было показано, что они также проявляют способность к продлению срока жизни животных и снижению специфической смертности в группах опыта. Так, максимальная доза разработанного препарата при пероральном введении приводит к 100%-ной защите животных от летальной гриппозной пневмонии. При этом по совокупности показателей препарат ДИМ оказался сравнимым по эффективности с ремантадином, несмотря на отсутствие у него прямой противовирусной активности.
Пример 6
Протективное действие разработанных препаратов при летальной гриппозной пневмонии у белых мышей. Доза вируса 10 LD50.
При анализе динамики показателей патологического процесса в условиях применения разработанного препарата было показано, что он также влияет на продление срока жизни животных и снижение специфической смертности в группах. Так, пероральное введение максимальной дозы разработанного препарата приводит к 100%-ной защите животных от летальной гриппозной пневмонии.
Для наглядности протективное действие препаратов при наибольшей из использованных доз вируса (10 LD50) представлено на Фиг.2. Следует отметить, что ДИМ в кристаллическом виде практически не оказывал влияние на выживание инфицированных животных, что очевидно обусловлено его низкой биодоступностью. Результаты выживаемости животных, получавших только рыбий жир, были сравнимы с контрольной группой, не получавшей никакого лечения.
Пример 7
Результаты оценки площади очагов хронического поражения легких при использовании химиопрепаратов представлены в таблице 7.
| Таблица 7 | ||
| Препарат | Площадь очагов хронической пневмонии (% от общей площади поверхности легких) при дозе вируса, LD50 | |
| Доза вируса -1 LD50 | Доза вируса -10 LD50 | |
| ДИМ 150 мг/кг п/о + рыбий жир тип А 1-10% | 26±±8,2 | 35±11,4 |
| ДИМ 60 мг/кг п/о + рыбий жир тип А 1-10% | 4±3,2 | 50±2,8 |
| Ремантадин | 31±11,8 | 27±6,8 |
| Контроль без препаратов | 39±8,2 | 72±9,0 |
Как видно из Таблицы 7, гриппозная инфекция приводила к появлению в легких животных стойких очагов хронического воспаления, площадь которых у выживших к 15-м суткам эксперимента напрямую зависела от использованной дозы вируса. Применение ремантадина снижало этот показатель для каждой из инфицирующих доз, наиболее достоверно это было выражено при дозе вируса 10 LD50. Использование разработанного препарата также существенно влияло на этот показатель.
Пример 8
Изучение эффективности разработанного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций у людей.
В исследование включались пациенты, отвечающие следующим критериям,
Критерии включения:
- лабораторно подтвержденный диагноз ОРВИ средней степени тяжести, вызванной вирусами гриппа, парагриппа, аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом;
- наличие симптомов общей инфекционной интоксикации;
- наличие симптомов поражения верхних дыхательных путей (ринит, фарингит, ларингит, трахеит);
- длительность заболевания не более 48 часов;
- возраст больных от 18 до 50 лет;
- отсутствие осложнений заболевания ОРВИ;
Критерии не включения:
- повышенная чувствительность в анамнезе к препаратам, используемым в качестве стандартной терапии, или к компонентам препарата Инфемин;
- положительные данные анализа крови на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С;
- тяжелые аллергические реакции в анамнезе;
- беременность или кормление грудью;
- существующие в настоящем или прошлом психические заболевания, настоящая алкогольная или наркотическая зависимость;
- аутоиммунные заболевания;
- тяжелые соматические заболевания (хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы, печени, почек);
- необходимость стационарного лечения ОРВИ;
- участие в клиническом исследовании в течение последних 30 дней;
- отказ использовать методы барьерной контрацепции на протяжении исследования;
- прием противовирусных и/или иммуномодулирующих препаратов с момента начала заболевания ОРВИ.
Было проведено открытое, рандомизированное сравнительное клиническое исследование в 2-х параллельных группах. В исследовании было предусмотрено 3 периода: скрининговое обследование - до 1 дня, период лечения - 6 дней, период последующего наблюдения - 6 дней. Пациенты наблюдались амбулаторно. Всего 56 пациентов, отвечающих критериям включения/невключения, были рандомизированы в 2 группы по 28 пациентов в каждой. Исследуемый препарат назначается пациентам первой группы в дозе 400-800 мг/сут (2-4 капсулы с дозировкой 100 мг дииндолилметана 2 раза в сутки) в течение 6 дней, кроме того, они получали стандартную симптоматическую терапию. Пациенты второй группы получали только стандартную симптоматическую терапию. В исследовании оценка состояния пациентов проводилась пятикратно на протяжении 12 дней.
Средняя длительность заболевания в контрольной группе составила 7,0±1,5 дня, а в экспериментальной - 5,5±1,5 дня. Различие статистически значимо (р=0,0004, критерий Стьюдента). Кроме того, к концу курса лечения (на 6-й день терапии), в экспериментальной группе у 24 пациентов, произошло повышение уровня индуцированной выработки гамма-интерферона лимфоцитами, а в контрольной - только у 9 пациентов (р=0,0002, критерий χ2). Число осложнений также было ниже на фоне приема препарата - у 2 пациентов, тогда как в контрольной группе - у 8 человек (р=0,0403, критерий χ2). Не было выявлено статистически значимых отличий в эффективности препарата в подгруппах с инфекцией, вызванной различными вирусами, что указывает на универсальность лечебного эффекта при данной группе заболеваний. В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы.
1. Проведено тестирование протективных свойств препаратов ДИМ на основе рыбьего жира типа А с концентрацией 1-10% для лечения и профилактики вирусных инфекций у лабораторных животных (белых мышей) при экспериментальной гриппозной инфекции.
2. Будучи применен перорально по лечебно-профилактической схеме, препарат ДИМ на основе рыбьего жира типа А с концентрацией 1-10% не оказывал влияния на репликацию вируса гриппа в легких инфицированных животных.
3. Показано, что использование препаратов ДИМ на основе рыбьего жира типа А с концентрацией 1-10% препятствует развитию хронических последствий гриппозной инфекции, снижая площадь очагов хронической постгриппозной пневмонии у животных.
4. Показана высокая протективная активность препаратов ДИМ на основе рыбьего жира типа А с концентрацией 1-10% при пероральном введении мышам. Эта активность проявляется в снижении смертности мышей в опытных группах по сравнению с контролем (индекс защиты, в зависимости от дозы препарата, 80-100% и 22-78% при инфицирующей дозе 1 и 10 LD50 соответственно), а также увеличении средней продолжительности жизни (на 2,5-2,9 и 1,4-3,3 суток при дозе вируса 1 и 10 LD50 соответственно). Таким образом, активность этого препарата при пероральном введении оказывается сопоставима или превосходит активность препарата сравнения - ремантадина.
5. Показано, что использование препаратов ДИМ на основе рыбьего жира типа А с концентрацией 1-10% препятствует развитию хронических последствий гриппозной инфекции, существенно снижая площадь очагов хронической постгриппозной пневмонии у животных.
Claims (3)
1. Лекарственное средство для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций, содержащее 3,3-дииндолилметан, рыбий жир типа A и полисорбат 80 при соотношении компонентов, мас.%:
3,3-дииндолилметан 9-20
рыбий жир типа A 1-10
полисорбат 80 остальное
2. Применение лекарственного средства по п. 1 для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций.
3. Применение по п. 2, при котором средство вводят в количестве от 1 до 10 мг 3,3-дииндолилметана на один кг массы пациента.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013124416/15A RU2537025C1 (ru) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций |
| EP14804573.5A EP3017816B1 (en) | 2013-05-28 | 2014-05-19 | Diindolylmethane-based medicinal agent and use thereof to treat influenza and viral respiratory infections |
| PCT/RU2014/000360 WO2014193269A2 (ru) | 2013-05-28 | 2014-05-19 | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013124416/15A RU2537025C1 (ru) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013124416A RU2013124416A (ru) | 2014-12-10 |
| RU2537025C1 true RU2537025C1 (ru) | 2014-12-27 |
Family
ID=51989499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013124416/15A RU2537025C1 (ru) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3017816B1 (ru) |
| RU (1) | RU2537025C1 (ru) |
| WO (1) | WO2014193269A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019035743A1 (ru) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Всеволод Иванович КИСЕЛЁВ | Ингаляционная лекарственная форма дииндолилметана для лечения заболеваний верхних дыхательных путей |
| RU2751488C1 (ru) * | 2021-03-13 | 2021-07-14 | Всеволод Иванович Киселёв | Способ лечения коронавирусной инфекции |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021216678A1 (en) * | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Trocar Pharma Inc. | Renin-angiotensin system (ras) modulators for treatment of viral infections, pharmaceutical compositions including the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318509C2 (ru) * | 2006-02-10 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Твердая лекарственная форма дииндолилметана для лечения неопластических заболеваний |
| RU2350601C1 (ru) * | 2007-05-28 | 2009-03-27 | Закрытое акционерное общество "МираксБиоФарма" | Способ получения 3,3'-дииндолилметана (dim) |
| RU2388490C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2010-05-10 | Тиа Медика Ас | Композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот |
| RU2419426C1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-05-27 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689387B1 (en) * | 1999-09-23 | 2004-02-10 | Bioresponse Llc | Phytochemicals for treatment of mastalgia and endometriosis |
| CN102370638B (zh) * | 2010-08-20 | 2013-10-23 | 南京大学 | 3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用 |
-
2013
- 2013-05-28 RU RU2013124416/15A patent/RU2537025C1/ru active
-
2014
- 2014-05-19 EP EP14804573.5A patent/EP3017816B1/en active Active
- 2014-05-19 WO PCT/RU2014/000360 patent/WO2014193269A2/ru not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2388490C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2010-05-10 | Тиа Медика Ас | Композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот |
| RU2318509C2 (ru) * | 2006-02-10 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Твердая лекарственная форма дииндолилметана для лечения неопластических заболеваний |
| RU2350601C1 (ru) * | 2007-05-28 | 2009-03-27 | Закрытое акционерное общество "МираксБиоФарма" | Способ получения 3,3'-дииндолилметана (dim) |
| RU2419426C1 (ru) * | 2010-04-26 | 2011-05-27 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019035743A1 (ru) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Всеволод Иванович КИСЕЛЁВ | Ингаляционная лекарственная форма дииндолилметана для лечения заболеваний верхних дыхательных путей |
| RU2751488C1 (ru) * | 2021-03-13 | 2021-07-14 | Всеволод Иванович Киселёв | Способ лечения коронавирусной инфекции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014193269A4 (ru) | 2015-04-16 |
| EP3017816B1 (en) | 2017-11-29 |
| WO2014193269A2 (ru) | 2014-12-04 |
| WO2014193269A3 (ru) | 2015-02-26 |
| RU2013124416A (ru) | 2014-12-10 |
| EP3017816A2 (en) | 2016-05-11 |
| EP3017816A4 (en) | 2016-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114191553B (zh) | 抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物及其应用 | |
| Park et al. | Aronia melanocarpa and its components demonstrate antiviral activity against influenza viruses | |
| JP6925327B2 (ja) | グルタチオン製剤およびその使用方法 | |
| JP6952379B2 (ja) | 急性ウイルス性呼吸器疾患を治療するための経鼻医薬組成物 | |
| RU2537025C1 (ru) | Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций | |
| Liang et al. | Advances research in porcine enteric coronavirus therapies and antiviral drugs | |
| TWI453026B (zh) | 魚針草萃取物及其純化物抗流感病毒之用途 | |
| US20080182900A1 (en) | Method of treatment of virus infections using shikonin compounds | |
| CN100444734C (zh) | 一种复方抗病毒喷雾剂及其制备方法 | |
| CN117205319A (zh) | Trpa1离子通道作为药物靶点在百草枯中毒中的应用 | |
| Stefanou et al. | Pomegranate as an anti-viral agent and immune system stimulant | |
| WO2022228652A1 (en) | Means and method for treating viral infections | |
| JP2013517262A (ja) | 抗エイズ剤としての多環式化合物の医薬的使用 | |
| CN105796538A (zh) | 白藜芦醇及其类似物作为hiv潜伏病毒库激活剂的应用 | |
| Emmanuel et al. | Covid 19: resveratrol as a potential supplement to mitigate the cardiotoxicity associated with chloroquine and hydroxychloroquine treatment | |
| US20220008438A1 (en) | TMA-PHT Complex (Olive Triterpenic and Polyphenolic Compounds) and Their Combinations, As A Group of Phytochemical Drug Compositions and/or Pharmaceutical Products for The Treatment of COVID-19 and Other Human and Animal Diseases and Conditions | |
| Zhang et al. | Synergistic effects of Lianhuaqingwen in combination with Oseltamivir and Baloxavir against seasonal influenza virus: In vitro and in vivo assessment | |
| Batista | Using Chloroquine and Hydroxychloroquine in the Treatment of COVID-19: Does It Make Sense? | |
| Al-Noaemi Mohammed et al. | Drug Repositioning For The Prophylaxis And Treatment of COVID-19 | |
| RU2753609C1 (ru) | Противовирусное гуминовое средство | |
| US20230414557A1 (en) | New therapy concept for the treatment of corona infections, especially covid-19 infections | |
| CN107648249A (zh) | 去半乳糖替告皂甙在制备防治流感病毒感染的药物中的应用 | |
| Mulengi | African Journal of Pharmaceutical Sciences | |
| CN108771669B (zh) | 萝卜硫素制备保护孕期饮酒妇女的胎儿血管发育药物应用 | |
| RU2322975C1 (ru) | Средство для лечения инфекционных гепатитов, в том числе гепатита с |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180907 |