RU2536225C1 - Средство, обладающее гастропротекторной активностью - Google Patents
Средство, обладающее гастропротекторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536225C1 RU2536225C1 RU2014102488/15A RU2014102488A RU2536225C1 RU 2536225 C1 RU2536225 C1 RU 2536225C1 RU 2014102488/15 A RU2014102488/15 A RU 2014102488/15A RU 2014102488 A RU2014102488 A RU 2014102488A RU 2536225 C1 RU2536225 C1 RU 2536225C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carrageenan
- chitosan
- kappa
- pec
- gastroprotective
- Prior art date
Links
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 62
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 claims abstract description 52
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 17
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008726 choto-san Substances 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 25
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 25
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 25
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 14
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 13
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 11
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 11
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 8
- 101100315256 Brassica campestris PEC-2 gene Proteins 0.000 description 7
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 101100064556 Caenorhabditis elegans pek-1 gene Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 4
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010065334 Mucosal hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000219100 Rhamnaceae Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N sucrose octasulfate Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](COS(=O)(=O)O)O[C@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 244000205574 Acorus calamus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000011996 Calamus deerratus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017443 Hedysarum boreale Nutrition 0.000 description 1
- 235000007858 Hedysarum occidentale Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 241000207929 Scutellaria Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001451 bismuth ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001649 glycyrrhiza glabra l. absolute Substances 0.000 description 1
- 239000001947 glycyrrhiza glabra rhizome/root Substances 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940051810 licorice root extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020725 licorice root extract Nutrition 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000024715 positive regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению водорастворимого полиэлектролитного комплекса каппа-каррагинан:хитозан при соотношении компонентов 1:10 в/в с молекулярной массой каппа-каррагинана 311 кДа и с молекулярной массой хитозана 115 кДа и степенью N-ацетилирования 6% в качестве средства, обладающего гастропротекторной активностью. Изобретение обеспечивает расширение арсенала природных средств, обладающих гастропротекторным действием, предотвращающих ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка путем создания на ее поверхности защитного слоя, а также демонстрирует бóльшую эффективность снижения язвообразования по сравнению с каппа-каррагинаном и хитозаном, взятыми по отдельности. 1 з.п. ф-лы, 4 пр., 4 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения, обладающих гастропротекторной активностью.
Гастропротекторные препараты используются в медицине для защиты слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки от повреждающего действия химических и физических факторов. Применяются в основном в комплексной терапии язвенной болезни, в том числе осложненной инфицированием Helicobacter pillory. Особая востребованность этих средств связана с их защитным эффектом на фоне лечения гормональными препаратами и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), на долю которых приходится до 25% всех выявленных язв желудка, а среди язв, осложненных кровотечением, - до 60% [Л. Фридман, У. Питерсон. Язвенная болезнь, гастрит и другие заболевания желудка. - Из «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону». М.: «Практика», 2005. С. 1925 - 1949; Клиническая фармакология по Гудману и Гилману - М.: «Практика», 2006. С.785].
Современные гастропротекторные средства представлены двумя основными группами: синтетическими аналогами простагландинов, повышающими секрецию слизи в желудке, и препаратами, образующими защитную пленку на поверхности слизистой оболочки. Вторая группа гастропротекторов, создающих механическую защиту слизистой оболочки, состоит из препаратов на основе солей алюминия, магния и висмута. Эти неорганические вещества, нерастворимые в воде, образуют в кислой среде невсасывающиеся комплексы с белками язвенных дефектов, что затрудняет доступ к последним хлористоводородной кислоты и ускоряет заживление язв. Среди гастропротекторов этого типа наиболее эффективны препараты солей алюминия (Сукралфат, Фосфалюгель) и висмута (Де-нол, Пилорид, Алцид).
Сукралфат (алюминиевая соль октасульфата сахарозы) - аморфный порошок, в кислой среде полимеризуется, образуя вязкий липкий гель. Фосфалюгель (фосфат алюминия с пектином и агар-агаром) применяется в виде коллоидной суспензии, которая быстро распределяется по поверхности слизистой оболочки, образуя гелеобразную пленку. Фосфалюгель не вызывает характерного для Сукралфата дефицита фосфатов в желудочно-кишечном тракте. Де-нол (висмута субцитрат) также применяется в виде суспензии, образующей в кислой среде полимерный комплекс с гликопротеинами слизистой оболочки. Особенностью препаратов висмута является их антибактериальное действие, направленное на Helicobacter pillory [Д.А. Харкевич «Фармакология». - М.: «Гэотар-Медиа», 2010. С.379-371]. Недостатком гастропротекторов на основе неорганических веществ является их побочное действие в виде запора, тошноты, рвоты, а при длительном применении они способствуют развитию остеопороза. При заболеваниях почек их токсичность возрастает за счет усиления всасывания ионов алюминия и висмута. Кроме того, на их фоне снижается всасывание и биодоступность других препаратов [Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. - М.: «Практика», 2006. С.782].
Среди природных гастропротекторов, применяемых в терапии язвенной болезни, известен растительный препарат глицирризиновой кислоты - Карбеноксолон, получаемый из экстракта солодкового корня. Эффект препарата связан со стимуляцией секреции и усилением вязкости слизи за счет повышения в ней сиаловых кислот, а также с понижением активности пепсина [Д.А. Харкевич «Фармакология». - М.: «Гэотар-Медиа», 2010. С.381]. Однако побочные эффекты Карбеноксолона, связанные с его минералокортикоидной активностью (отеки, задержка ионов натрия, гипертензия), ограничивают его применение.
В качестве противоязвенных средств с гастрозащитной активностью описаны водорастворимые экстракты корневища аира, коры крушины, корня солодки, листьев березы [RU 2264822 C1, 27.11.2005], коры и побегов облепихи крушиновидной, корней и травы шлемника, сухого экстракта коры осины и др. растений [Крылова С.Г. Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: экспериментальное исследование. Дисс. Докт. Биол. Наук. Томск, 2005].
Действие растительных экстрактов в целом направлено на снижение протеолитической активности и кислотности желудочного сока, стимуляцию секреции слизи и процессов, способствующих регенерации язвенного дефекта, однако эффективность их действия невысока. Поэтому задача изыскания новых природных материалов, в том числе биогенных соединений, с высокой гастропротекторной активностью, остается актуальной.
В последние годы для получения различных композиционных материалов используются полиионные полисахариды морского происхождения. Один из них - хитозан - катиоонный (1-4)-2-амино-2-деокси-β-d-глюкан, получают из панциря ракообразных [Скрябин К.Г., Вихорева Г.А., Варламов В.П. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение //М.: Наука. - 2002. - С.217-246]. Хитозан и его производные, проявляющие широкий спектр биологической активности, в том числе иммуностимулирующие и антибактериальными свойства, может применяться в качестве ранозаживляющих пленок [RU 2460532 C1, 10.09.2012; RU 2254145 C1, 20.06.2005], носителя для лекарственных средств [RU 2482133 C2, 20.05.2013], матрикса для размножения клеток [Them-Ham W.W., Kitiyanant Y. //J. Biomed. Mater. Res. 2007. Vol.80. №1. P. 92-101] и вектора для доставки генетического материала в клетку [Краюхина М.А. и др. //Успехи химии, 2008. Т. 77, №9. С.854-869].
На моделях язвы желудка, индуцированной этанолом, уксусной кислотой или индометацином показано, что хитозан с низкой молекулярной массой (25-50 кДа) проявляет небольшую гастропротекторную активность, которая носит дозозависимый характер (250 - 1000 мг/кг) [Ito M., Ban A., Ishihara M. Anti-ulcer effects of chitin and chitosan, healthy foods, in rats //The Japanese journal of pharmacology. - 2000. - Т. 82. - №. 3. - С.218-225; Ahmed J.H., Jala'a A., Al-Masoodi E.A. Evaluation of the gastroprotective effect of misoprostol, chitosan and their combination on indomethacin induced gastric ulcer in rats, MJBU, Vol 29, No. 1&2, 2011].
Другими перспективными компонентами гидробиоты могут считаться каррагинаны - сульфатированные полисахариды красных водорослей [M. Yermak, Yu.S. Khotimchenko, in: Recent Advances in Marine Biotechnology M Fingerman, R. Nagabhushanam (Eds.), Sci. Publ. Inc. USA-UK. 2003, P.207-255]. В зависимости от структурного типа каррагинаны проявляют ярко выраженную антивирусную, антимикробиальную, иммуномодулирующую или антикоагулирующую активность [RU 2012118600 A, 20.11.2013; Yermak I. M., Khotimchenko Yu. S. //In Recent Advances in Marine Biotechnology /Ed. by Fingerman M, Nagabhushanam R. Sci. Publ. Inc., USA-UK. 2003. Vol.3. P. 207-255; Yermak I.M., Barabanova A.O., Aminin D.L.,.Davydova B.N., Sokolova E.V., Yong Hwan Kim, Kwang Soon Shin, Solov'eva T.F. //Carbohydr. Polym. 2012. Vol.87. P. 713-720].
Показано, что каррагинан является эффективным комплексообразователем для некоторых транквилизаторов и антибиотиков [A.G. Schmidt, S. Wartewig, K.M. Picker, Eur. J. Pharm. Biopharm., 2003, 56, P. 101-110]. Полиэлектролитные комплексы (ПЭК) на основе каррагинана используются для создания систем с контролируемым высвобождением активных веществ [F.van de Velde, N.D.Lourenco, H.M. Pinheiro, M.Bakken. Adv.Synth.Catal.,2002, 334., №8, P. 815-835].
В литературе описаны ПЭК каррагинан:хитозан, полученные в виде пленок [X. L. Yan, E. Khor, L. Y. Lim. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater., 58, №4, 358-365 (2001)], микрокапсул [N. Devi, T. K. Maji. J. Macromol. Sci. Part A,. 46, №11, 1114-1121 (2009)] и гелей [DE 102005050895 A1, 26.04.2007], которые в основном рассматриваются в качестве векторов доставки различных биологически активных субстанций и компонентов для пролонгированного высвобождения медицинских препаратов.
Заявителями были получены растворимые ПЭК каррагинан:хитозан путем смешивания полисахаридов при разных соотношениях исходных компонентов и показано, что растворимый комплекс каррагинан:хитозан обладает антивирусной активностью на модели вируса табачной мозаики [Володько А.В., Давыдова В.Н. «Растворимые комплексы хитозан-каррагинан» XIII Всерос. молодеж. школа-конф. по актуал. проблемам химии и биологии, МЭС ТИБОХ, Владивосток, 7-14 сент. 2010 г. С.10].
Ранее заявителями было установлено, что и каррагинан и хитозан проявляют выраженный иммунопротекторный эффект против эндотоксинов грамотрицательных бактерий. [RU 2351351 C1, Yermak I., Davidova V., Gorbach V.. et al Forming and immunological properties of some lipopolysaccharide-chitosan complexes //Biochimie. - 2006. - Т. 88. - №. 1. - С.23-30].
Приведенные данные свидетельствует о высокой перспективности морских полисахаридов как комплексообразователей с высокой биологической активностью. Однако указания на то, что ПЭК каррагинан:хитозан обладает гастропротекторным действием в доступной патентной и другой научно-технической литературе не обнаружено.
Задача изобретения - расширение арсенала природных средств, обладающих гастропротекторным действием, предотвращающих ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка путем создания на ее поверхности защитного слоя.
Задача решена применением водорастворимого полиэлектролитного комплекса каппа-каррагинан:хитозан при соотношении компонентов 1:10 в/в (весовое соотношение) в качестве средства, обладающего гастропротекторной активностью. При этом ПЭК каппа-каррагинан:хитозан в качестве полианиона содержит каппа-каррагинан с молекулярной массой 311 кДа. По своим характеристикам (молекулярной массе и степени сульфатирования) каррагинан полностью соответствует требованиям международного кодекса, предъявляемым к пищевым добавкам [Codex Alimentarius Comisson (2006) Report of the thirty-eighth session of the Codex Committee on Food Additives and Contaminants (CCFAC), The Hague, The Netherlands, 24-28 April 2006].
В качестве поликатиона в комплекс входит хитозан с молекулярной массой 115 кДа и степенью N-ацетилирования 6%. Заявляемое средство не имеет аналогов по составу среди современных гастропротекторных препаратов. Оно может применяться в качестве гастропротекторного средства для профилактики и лечения ульцерогенного поражения слизистой желудка, в том числе при длительном лечении НПВС.
Водорастворимые ПЭК каппа-каррагинан:хитозан были получены при двух весовых соотношениях 1:10 в/в и 10:1 в/в, путем смешивания водных растворов полисахаридов. Для получения ПЭК-1 каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в к 50 мл раствора каппа-каррагинана C=0,1 мг/мл добавляли 50 мл раствора хитозана C=1 мг/мл. Для получения ПЭК-2 каппа-каррагинан:хитозан 10:1 в/в к 50 мл раствора хитозана C=0,1 мг/мл добавляли 50 мл раствора каппа-каррагинана C=1 мг/мл.
Формирование ПЭК каппа-каррагинан:хитозан регистрировали методом ИК-спектроскопии, проведя разложение спектров на индивидуальные компоненты и сравнив соотношение характерных для каррагинана полос поглощения в исходном полисахариде и его комплексе с хитозаном. Для регистрации ПЭК были использованы полосы поглощения каппа-каррагинана при 1259 см-1 (валентные колебания (SO3 -)) и при 842 см-1 (деформационные колебания (S~O~C(4)).
На фигуре представлен ИК-спектр исходных каппа-каррагинана, хитозана и их ПЭК каппа-каррагинан:хитозан.
В ИК-спектре комплекса по сравнению с ИК-спектром исходного каппа-каррагинана наблюдается уменьшение площадей интенсивности полосы поглощения сульфатных групп практически в два раза. Так в исходном каппа-каррагинане отношение площадей полос S1259 и S842 равно 4,0, а в ПЭК каппа-каррагинан:хитозан это отношение составляет 1,7, что свидетельствует о связывании сульфатных групп каппа-каррагинана с аминогруппами хитозана и образовании ими комплекса.
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в способности водорастворимого ПЭК каппа-каррагинан:хитозан при соотношении компонентов 1:10 в/в с молекулярной массой каппа-каррагинана 311 кДа и с молекулярной массой хитозана 115 кДа и степенью N-ацетилирования 6% проявлять гастропротективное действие.
Гастропротекторные свойства растворимого ПЭК каппа-каррагинан:хитозан, ранее не описанные в литературе, были выявлены экспериментальным путем на модели язвы желудка, индуцированной индометацином. Опыты проводили в трех независимых сериях на самках крыс массой 200-220 г, в каждой группе было по 6 животных. В дополнительном эксперименте на беспородных мышах-самцах определяли способность ПЭК купировать воспалительный отек лапы, вызванный субпланарным введением гистамина. Обе модели воспроизводили в соответствии с методическими рекомендациями для проведения доклинических испытаний новых соединений [«Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005].
При оценке гастропротекторного эффекта животных на сутки лишали пищи при свободном доступе к воде. После этого всем крысам вводили в желудок субстанцию индометацина в дозе 20 мг/кг в виде взвеси в воде с твином. Через сутки после введения индометацина животных наркотизировали хлороформом, проводили вскрытие, извлекали желудки и подсчитывали под лупой количество язв и эрозий на слизистой оболочке.
Изучаемые образцы вводили внутрижелудочно в двух режимах. В первом случае каппа-каррагинан, хитозан и их комплексы вводили однократно за 1 час до введения индометацина. Во втором полисахариды вводили профилактически в течение трех дней до введения индометацина (последний раз за сутки до ульцерогенного агента). В качестве эталонного препарата использовали гастропротектор Фосфалюгель (алюминия фосфат гель, «Astellas Pharma», Нидерланды). Раствор ПЭК вводили перорально в дозе 5 мг/кг (или по 0,5 мг/мл/100 г массы тела). Растворы каррагинана и хитозана вводили в дозе 4,55 мг/кг, которая соответствует их дозе в составе ПЭК. Референсный препарат Фосфалюгель вводили в дозе 4,55 мг/кг. Контрольные животные получали воду в эквивалентном количестве.
В каждом эксперименте подсчитывали индекс Паулса (ИП) по формуле:
ИП=А·В/100, где А - среднее количество язв на одно животное; В - количество животных с язвами в группе (в %).
Противоязвенную активность (ПА) определяли как отношение ИП контрольной группы/ИП опытной группы. Считается, что исследуемый агент обладает противоязвенной активностью при ПА больше 2 ед. [Pauls F., Wick A.M., Mac Key E.M. et al., 1947].
Влияние агентов на состояние слизистой оболочки оценивали визуально в баллах, исходя из следующих критериев: выраженная гиперемия - 5 баллов; умеренная гиперемия - 4 балла; слабая гиперемия - 3 балла; отсутствие гиперемии (норма) - 2 балла; бледная слизистая - 1 балл.
Результаты обрабатывали с помощью программы STATISTICA 6. Значения признаны статистически верными при p<0.05.
Установлено, что при внутрижелудочном введении за час до ульцерогенного воздействия, ПЭК каппа-каррагинан:хитозан, в зависимости от состава, оказывает различный протекторный эффект. ПЭК-1 состава каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в снижает количество язв в желудке в 3, а ПЭК-2 состава каппа-каррагинан:хитозан 10:1 в/в - в 2 раза по сравнению с контролем. Таким образом оптимальным для гастропротекторного эффекта является соотношение полисахаридных компонентов в ПЭК-1 каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в.
Дальнейшее исследование гастрозащитной активности ПЭК-1 в сравнении с исходными полисахаридами и эталонным препаратом Фосфалюгель показало, что ПЭК-1 не уступает Фосфалюгелю и превосходит полисахариды каппа-каррагинан и хитозан (в 2 и 4,7 раз соответственно). Кроме того, ПЭК-1 полностью купирует гиперемию слизистой оболочки, в то время как эталонное средство и компоненты ПЭК-1 не оказывают положительного влияния на состояние ее микрососудистой гемодинамики.
Трехдневное профилактическое введение ПЭК-1, а также его полисахаридных компонентов и Фосфалюгеля, не оказывает противоязвенного действия, однако улучшает гемодинамику в стенке желудка, достоверно уменьшая гиперемию слизистой оболочки. Это указывает на разрушение гелевого слоя, образованного комплексом и референсным препаратом в желудке крыс, через 24 часа после их внутрижелудочного введения. Следует отметить, что, по данным литературы, гастрозащитный эффект Фосфалюгеля обеспечивается трехразовым приемом препарата в сутки, а стабильность пленки препарата Сукралфат (алюминиевой соли октасульфата сахарозы) поддерживается в желудке в течение 6 часов после приема [Клиническая фармакология по Гудману и Гилману.- М.: «Практика», 2006. С.782, Д.А. Харкевич «Фармакология».- М.: «Гэотар-Медиа», 2010. С. 379]. В соответствии с этими данными, можно заключить, что противоязвенный эффект ПЭК-1 обеспечивается в основном за счет обволакивающих свойств его геля. Улучшение состояние микроциркуляторного русла под влиянием профилактического введения ПЭК-1, как и его исходных полисахаридов, возможно, обеспечивается за счет уменьшения секреции гистамина, который является активным вазодилататором и паракринным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты обкладочными клетками эпителия желудка.
Влияние ПЭК-1 на активность гистамина изучалось в модели воспалительного отека лапы мышей, индуцированного субпланарным введением 0,01% раствора последнего. Показано, что раствор ПЭК-1, введенный парентерально в дозе 10 мг/кг за час до гистамина, снижает выраженность отека на 51%. При этом эффект комплекса не значимо отличается от соответствующего эффекта препарата сравнения индометацина, введенного тем же путем в дозе 50 мг/кг.
Таким образом, комплекс ПЭК-1 состава каппа-каррагинан:хитозан при соотношении компонентов 1:10 в/в представляет собой средство с выраженной гастропротекторной активностью, не уступающей эталонному гастропротектору Фосфалюгелю. К преимуществам ПЭК-1 состава каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в следует отнести:
• Природное (морское) происхождение исходных полисахаридов.
• Высокую биологическую активность каппа-каррагинана и хитозана.
• Выраженный противоязвенный эффект комплекса.
• Уменьшение гиперемии слизистой оболочки желудка.
• Уменьшение отека и воспаления, вызванного гистамином.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Зависимость гастропротекторной активности ПЭК каппа-каррагинан:хитозан от соотношения полисахаридных компонентов.
Для определения влияния соотношения полисахаридных компонентов в ПЭК на его гастропротекторную активность брали 2 композиции каппа-каррагинана с хитозаном с весовым отношением 1:10 (ПЭК-1) и 10:1 (ПЭК-2) в/в.
Сравнительную гастропротекторную активность комплексов определяли в эксперименте на 18-и самках крыс линии Вистар в модели индометациновой язвы желудка. Растворы ПЭК-1 и ПЭК-2 концентрацией 0,5 мг/мл готовили за сутки до введения животным путем растворения в дистиллированной воде при 37°. На ночь растворы оставляли при комнатной температуре.
За сутки до воспроизведения язвы животных лишали пищи при свободном доступе к воде. В качестве ульцерогенного агента использовали субстанцию индометацина («Fluka»), которую вводили всем животным внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг в виде взвеси в воде с твином. За 1 час до индометацина опытным группам вводили внутрижелудочно растворы ПЭК-1 и ПЭК-2 в дозе 5 мг/кг, контрольной группе - воду. Через сутки животных наркотизировали хлороформом, проводили вскрытие, извлекали желудки и подсчитывали под лупой количество язв на слизистой оболочке.
Для оценки противоязвенного эффекта рассчитывали Индекс Паулса по формуле: ИП=А·В/100, где А - среднее количество язв на одно животное; В - количество животных с язвами в группе (в %). Противоязвенную активность определяли как отношение ИП контрольной группы к ИП опытной группы. Исследуемый агент обладает противоязвенной активностью, если индекс ПА больше 2 единиц.
Состояние слизистой оболочки оценивали визуально в баллах, исходя из следующих критериев: выраженная гиперемия - 5 баллов; умеренная гиперемия - 4 балла; слабая гиперемия - 3 балла; отсутствие гиперемии (норма) - 2 балла; бледная слизистая - 1 балл.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA 6. Результаты считали достоверными при Р<0,05.
Результаты представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Сравнительная гастрозащитная активность ПЭК-1 и ПЭК-2 с различным соотношением полисахаридных компонентов |
|||||
| Агент | Доза, мг/кг | Среднее количество язв на крысу | Индекс Паулса | Противоязвенная активность | Гиперемия слизистой в баллах |
| Контроль | - | 5,8±1,1 | 5,8 | - | 3,5±0,5 |
| ПЭК-1 | 5,0 | 1,8±1,0* | 0,9 | 6,4 | 2,0±0,3* |
| ПЭК-2 | 5,0 | 2,8±1,0 | 2,3 | 2,5 | 2,7±0,7 |
| *Р<0.05, относительно контрольной группы. | |||||
В результате эксперимента установлено, что обе полисахаридных композиции в условиях ульцерогенного воздействия оказывают защитное действие на слизистую желудка, которое выражается как в снижении количества язв, так и уменьшении раздражимости стенки желудка. Наиболее высокую активность проявляет ПЭК-1, который достоверно уменьшает язвообразование (в 3 раза относительно контроля) и нормализует состояние слизистой оболочки. У ПЭК-2 гастрозащитный эффект имел недостоверный характер.
Таким образом, было установлено, что оптимальным для гастропротекторного эффекта является соотношение полисахаридных компонентов в ПЭК каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в.
Пример 2. Эффективность гастропротекторного действия ПЭК-1 в сравнении с его полисахаридными компонентами и эталонным средством Фосфалюгелем.
Исследование гастропротекторного действия ПЭК-1 в сравнении с каппа-каррагинаном, хитозаном и эталонным гастропротекторным средством Фосфалюгель (алюминия фосфат гель, «Astellas Pharma», Нидерланды) проводили на 30 самках крыс линии Вистар на модели индометациновой язвы желудка, описанной выше в примере 1.
Растворы ПЭК-1 и его исходных компонентов (хитозана и каппа-каррагинана) концентрацией 0,5 мг/мл готовили за сутки до введения животным путем растворения в дистиллированной воде при 37°. Приготовленные растворы ПЭК-1, хитозана и каппа-каррагинана вводили внутрижелудочно опытным животным, Фосфалюгель тем же путем референсной группе, контрольной группе - воду.
Дальнейшие манипуляции с животными, отбор материала и расчет показателей гастропротектрного действия проводили, как описано выше. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA 6. Результаты считали достоверными при Р<0,05.
Результаты приведены в таблице 2.
| Таблица 2 Показатели гастрозащитного эффекта ПЭК-1 и его компонентов в сравнении с Фосфалюгелем у крыс с индуцированной индометацином язвой желудка |
|||||
| Агент | Доза, мг/кг | Среднее количество язв на крысу | Индекс Паулса | Противоязвенная активность | Гиперемия слизистой в баллах |
| Контроль | - | 9,2±1,6 | 9,2 | - | 3,17±0,40 |
| ПЭК-1 | 5,0 | 1,3±1,0*** | 0,44 | 20,9 | 1,50±0,22 **## |
| Каппа-каррагинан | 4,55 | 2,8±1,5** | 1,86 | 4,9 | 3,00±0,37 |
| Хитозан | 4,55 | 6,2±1,9## | 6,2 | 1,5 | 3,67±0,21 |
| Фосфалюгель | 4,55 | 1,0±0,4*** | 0,55 | 16,7 | 3,33±0,42 |
| **Р<0,01, ***Р<0,001 относительно контрольной группы; ##Р<0,01 относительно референсной группы. | |||||
Данные, приведенные в таблице 2, показывают, что по эффекту снижения интенсивности язвообразования в желудке ПЭК-1 не уступает Фосфалюгелю и превосходит каппа-каррагинан и хитозан (в 2-4,7 раз соответственно). Кроме того, ПЭК-1 полностью купирует гиперемию слизистой оболочки, в то время как эталонное средство и компоненты ПЭК-1 не оказывают положительного влияния на ее состояние.
Таким образом, показано, что в результате комплексообразования морских полисахаридов каппа-каррагинана и хитозана гастропротекторная активность ПЭК-1 состава каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в возрастает. Данная полисахаридная композиция не уступает по противоязвенному эффекту Фосфалюгелю и дополнительно существенно устраняет раздражающее действие НПВС на слизистую желудка.
Пример 3. Оценка гастропротекторного эффекта ПЭК каппа-каррагинан:хитозан при профилактическом введении.
С целью решения вопроса, повышает ли ПЭК-1 резистентность слизистой желудка к ульцерогенному воздействию НПВС, его вводили внутрижелудочно (как описано выше) крысам в течение трех дней до воспроизведения язвы желудка. Аналогично вводили полисахариды каппа-каррагинан и хитозан, а также референсный агент Фосфалюгель. Контрольная группа получала воду. После трехдневного введения агентов всех животных лишали пищи при свободном доступе к воде. Через сутки после отъема корма животным вводили в желудок субстанцию индометацина в дозе 20 мг/кг в виде взвеси в воде с твином. Через сутки после введения индометацина животных наркотизировали хлороформом, проводили вскрытие, извлекали желудки и подсчитывали под лупой количество язв на слизистой оболочке. Расчеты показателей гастропротекторной активности проводились, как указано выше.
Результаты приведены в таблице 3.
| Таблица 3 Показатели гастрозащитного эффекта ПЭК-1 и его компонентов при профилактическом введении в сравнении с Фосфалюгелем у крыс с индуцированной индометацином язвой желудка |
|||||
| Агент | Доза, мг/кг | Среднее количество язв на крысу | Индекс Паулса | Противоязвенная активность | Гиперемия слизистой в баллах |
| Контроль | - | 7,0±1,2 | 0,42 | - | 4,00±0,00## |
| ПЭК-1 | 5,0 | 6,7±1,8 | 0,44 | 0,75 | 2,33±0,33*** |
| Каппа-каррагинан | 4,55 | 7,3±1,4 | 0,44 | 0,95 | 2,83±0,40* |
| Хитозан | 4,55 | 7,5±1,8 | 0,45 | 0,93 | 2,67±0,49* |
| Фосфалюгель | 4,55 | 7,2±2,0 | 0,43 | 0,97 | 2,83±0,31** |
| *Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 относительно контрольной группы; #Р<0.05, ##Р<0.01, ###Р<0.001 относительно референсной группы. | |||||
Установлено, что профилактическое введение ПЭК-1 и его компонентов не оказывает противоязвенного действия, однако улучшает гемодинамику в стенке желудка, достоверно уменьшая гиперемию слизистой оболочки. Аналогичный эффект проявляет Фосфалюгель.
Таким образом, при профилактическом введении ПЭК-1 состава каппа-каррагинан:хитозан 1:10 в/в и его полисахаридных компонентов снижают раздражимость слизистой оболочки желудка и улучшают состояние микроциркуляторного русла в подслизистом слое. Однако противоязвенный эффект ПЭК-1 и Фосфалюгеля исчезает через 24 часа после внутрижелудочного введения, что, по-видимому, обусловлено разрушением образованного ими гелевого слоя.
Пример 4. Противовоспалительный эффект ПЭК каппа-каррагинан:хитозан на модели воспалительного отека лапы, индуцированного гистамином.
Противовоспалительную активность ПЭК-1 оценивали по снижению воспалительного отека лапы мышей, вызванного субпланарным введением 0,01% раствора гистамина. ПЭК-1, а также его полисахариды каппа-каррагинан и хитозан, в виде водных растворов концентрацией 0,5 мг/мл вводили внутрибрюшинно за 1 час до флогогена. Контрольным животным вводили тем же способом водно-твиновую взвесь. Референсным препаратом являлась субстанция индометацина («Fluka»), которую вводили внутрибрюшинно в эффективной дозе 50 мг/кг. Величину отека определяли через 6 часов после введения агентов по разности масс воспаленной и здоровой лап. Для каждого животного рассчитывали индекс воспаления как отношение этой разности к массе здоровой лапы. Различия считали достоверными с вероятностью Р<0,05. Для опытной и референсной группы рассчитывали величину отека относительно контроля, который принимали за 100%. За противовоспалительный эффект принимали разность относительной величины отека в контрольной группе и соответствующим значением в опытных группах.
Результаты приведены в таблице 4.
| Таблица 4 Противовоспалительный эффект комплексов и их компонентов в модели гистаминового отека лапы |
||||
| Группа | Доза, мг/кг в/бр. | Средний индекс отека | Размер отека, % | Противовоспалительный эффект, % |
| Контроль | - | 35,84±3,56### | 100 | 0 |
| ПЭК-1 | 10 | 17,45±3,04** | 49 | 51 |
| Каппа-каррагинан | 9,0 | 20,77±2,56**# | 63 | 37 |
| Хитозан | 9,0 | 16,70±3,66** | 47 | 53 |
| Индометацин | 50 | 12,61±1,11*** | 35 | 65 |
| **Р<0,01, ***Р<0,001 относительно контрольной группы; #Р<0,05, ###Р<0,001 относительно группы с введением индометацина. |
||||
Установлено, что парентеральное введение ПЭК-1 и отдельно взятых полисахаридов мышам достоверно снижает выраженность воспалительной реакции, индуцированной гистамином. При этом сам комплекс, а также хитозан не уступают по активности эталонному препарату (достоверные различия отсутствуют). У каппа-каррагинана противовоспалительная активность меньше, чем у ПЭК-1 и индометацина соответственно в 1,4 и 1,8 раз.
Claims (2)
1. Применение водорастворимого полиэлектролитного комплекса каппа-каррагинан:хитозан при соотношении компонентов 1:10 в/в в качестве средства, обладающего гастропротекторной активностью.
2. Применение по п.1 водорастворимого полиэлектролитного комплекса каппа-каррагинан:хитозан с молекулярной массой каппа-каррагинана 311 кДа и с молекулярной массой хитозана 115 кДа и степенью N-ацетилирования 6%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014102488/15A RU2536225C1 (ru) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Средство, обладающее гастропротекторной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014102488/15A RU2536225C1 (ru) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Средство, обладающее гастропротекторной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2536225C1 true RU2536225C1 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=53286292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014102488/15A RU2536225C1 (ru) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Средство, обладающее гастропротекторной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536225C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5904927A (en) * | 1997-03-14 | 1999-05-18 | Northeastern University | Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels |
| WO2000001373A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Materials and methods relating to encapsulation |
-
2014
- 2014-01-28 RU RU2014102488/15A patent/RU2536225C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5904927A (en) * | 1997-03-14 | 1999-05-18 | Northeastern University | Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels |
| WO2000001373A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Materials and methods relating to encapsulation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Mikio Ito et al / Anti-ulcer Effects of Chitin and Chitosan, Healthy Foods, In Rats / Jpn. J. Pharmacol. / 2000, Vol.82, pages 218-225. R. Anandan et al / Anti-ulcerogenic effect of chitin and chitosan on mucosal antioxidant defence system in HCl-ethanol-induced ulcer in rats / Journal of Pharmacy and Pharmacology / 2004, Vol.56 pages 265-269. Jawad H. Ahmed et al / EVALUATION OF THE GASTROPROTECTIVE EFFECT OF MISOPROSTOL, CHITOSAN AND THEIR COMBINATION ON INDOMETHACIN INDUCED GASTRIC ULCER IN RATS / The Medical Journal Of Basrah University / 2011, Vol.29, N1&2, pages 1-8 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10758561B2 (en) | Composition based on xyloglucan and proteins for the treatment of intestinal disorders | |
| DE69424731T2 (de) | Antiulcerogenes Mittel und Adhäsionsinhibitor für Helicobacter pylori | |
| Thirunavukkarasu et al. | Anti-ulcer activity of Excoecaria agallocha bark on NSAID-induced gastric ulcer in albino rats | |
| Wasman et al. | Antioxidant and gastroprotective activities of Andrographis paniculata (Hempedu Bumi) in Sprague Dawley rats | |
| Mudgal et al. | Immunomodulatory role of chitosan‐based nanoparticles and oligosaccharides in cyclophosphamide‐treated mice | |
| Dorababu et al. | Effect of aqueous extract of neem (Azadirachta indica) leaves on offensive and defensive gastric mucosal factors in rats | |
| Hou et al. | Mucoadhesive microparticles for gastroretentive delivery: preparation, biodistribution and targeting evaluation | |
| Adeyanju et al. | Hepatoprotective and antioxidative effect of ethanolic leaf extract of Langenariabreviflora (bitter gourd) on indomethacin-ulcerated rats | |
| EP2978436B1 (en) | Compositions comprising complexes of proanthocyanidins with pea proteins | |
| Bitasta et al. | Aerva lanata: A blessing of mother nature | |
| Pyloric | screening for anti ulcer activity of convolvulus pluricaulis using pyloric ligation method in Wister rats | |
| HRP20161080T1 (hr) | Farmaceutski pripravak za liječenje prehlade ili grlobolje | |
| DE2952114A1 (de) | Verwendung von rosmarin bei der bekaempfung von enzuendungen und hierbei eingesetzte arzneimittel | |
| RU2536225C1 (ru) | Средство, обладающее гастропротекторной активностью | |
| CN103908484A (zh) | 一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法 | |
| Mezdour et al. | Immunomodulatory and anti-inflammatory activities of Algerian Ulva lactuca | |
| El-Obeid et al. | Anti-ulcerogenic effects of Nigella sativa L. melanin | |
| Vishwavidyalaya | Anti-ulcer activity of tuber extracts of Solanum tuberosum (Solanaceae) in rats | |
| WO2007062595A1 (fr) | Hyaluronate de bismuth, procédé de préparation et utilisation de celui-ci | |
| Yakovenko et al. | The cytoprotective drug rebamipide in therapy for inflammatory and erosive-ulcerative lesions of the gastrointestinal tract | |
| RU2744455C1 (ru) | Способ профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка | |
| CN109432219A (zh) | 一种硫糖铝制剂 | |
| Bangun et al. | Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity | |
| CN1765937A (zh) | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 | |
| Chandra et al. | Comparative study of mineralo-herbal drugs (Kamadugha and Sutshekhar Rasa Sada) on gastric ulcer in experimental rats |