RU2536208C1 - Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles - Google Patents
Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536208C1 RU2536208C1 RU2013118038/15A RU2013118038A RU2536208C1 RU 2536208 C1 RU2536208 C1 RU 2536208C1 RU 2013118038/15 A RU2013118038/15 A RU 2013118038/15A RU 2013118038 A RU2013118038 A RU 2013118038A RU 2536208 C1 RU2536208 C1 RU 2536208C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroquercetin
- phospholipid
- composition
- nanoparticles
- dihydroquercetine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title description 29
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 11
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 55-78% by weight Chemical compound 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal;hydrate Chemical compound O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- YLRNDYZYIUVEDH-UHFFFAOYSA-N Sativol Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C1=CC=C(OC)C(O)=C1OC2=O YLRNDYZYIUVEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 229960003017 maltose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к профилактической медицине и касается лечебно-профилактической композиции на основе дигидрокверцетина, включенного в фосфолипидные наночастицы, состоящей из наночастиц диаметром 8-30 нм на основе растительных фосфолипидов, с включенным в них антиоксидантом дигидрокверцетином.The invention relates to preventive medicine and relates to a therapeutic and prophylactic composition based on dihydroquercetin included in phospholipid nanoparticles, consisting of nanoparticles with a diameter of 8-30 nm based on plant phospholipids, with the antioxidant dihydroquercetin included in them.
В настоящее время известно, что с помощью лечебно-профилактических препаратов можно (1) организовать сбалансированное питание и поддерживать необходимый жизненный тонус организма (нутрицевтики) и (2) предупреждать развитие различных патологий в организме, мягко корректировать уже имеющиеся нарушения (парафармацевтики). Применение лечебно-профилактических препаратов способствует не только оздоровлению общества и продлению жизни человека, но и играет важную роль в профилактике ряда заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, обменные (ожирение), онкологические. Лечебно-профилактические препараты позволяют значительно сократить прием лекарственных препаратов, особенно дорогостоящих.Currently, it is known that with the help of therapeutic and prophylactic drugs it is possible (1) to organize a balanced diet and maintain the necessary vitality of the body (nutraceuticals) and (2) to prevent the development of various pathologies in the body, gently correct existing disorders (parapharmaceuticals). The use of therapeutic and prophylactic drugs not only contributes to the improvement of society and prolongs human life, but also plays an important role in the prevention of a number of diseases, such as cardiovascular, gastrointestinal, metabolic (obesity), and oncological ones. Treatment and prophylactic drugs can significantly reduce the intake of drugs, especially expensive ones.
С позиции патологии клеточных и субклеточных процессов, развитие многих заболеваний имеет общие патогенетические звенья, даже в тех случаях, когда клинические проявления их не однотипны. Известно, что нарушения в структуре цитоплазматических и внутриклеточных биомембран могут быть общими патогенетическими элементами многих болезненных процессов [1]. Все это обуславливает универсальность и эффективность лекарственных препаратов, направленных на репарацию поврежденных клеточных мембран, в первую очередь, препаратов на основе фосфолипидов - универсальных компонентов мембран всех типов клеток. В настоящее время такие препараты на основе «эссенциальных» фосфолипидов известны и широко применяются (Фосфоглив, Эсенциале, Липостабил, Мослецитин).From the perspective of the pathology of cellular and subcellular processes, the development of many diseases has common pathogenetic links, even in cases where their clinical manifestations are not the same. It is known that violations in the structure of cytoplasmic and intracellular biomembranes can be common pathogenetic elements of many painful processes [1]. All this determines the universality and effectiveness of drugs aimed at the repair of damaged cell membranes, primarily drugs based on phospholipids - universal components of the membranes of all types of cells. Currently, such preparations based on "essential" phospholipids are known and widely used (Phosphogliv, Essentiale, Lipostabil, Moslecithin).
Использование фосфолипидов для получения лекарственных и лечебно-профилактических композиций является важной и актуальной задачей. Учитывая уникальность строения фосфолипидных молекул и их важнейшую роль в функционировании клетки и организма в целом, фосфолипиды представляют собой «эссенциальную» субстанцию, обладающую фармакологическими свойствами, на основе которой могут быть разработаны и введены в медицинскую практику высокоэффективные натуральные лечебно-профилактические препараты [2, 3].The use of phospholipids to obtain medicinal and therapeutic compositions is an important and urgent task. Given the unique structure of phospholipid molecules and their most important role in the functioning of the cell and the body as a whole, phospholipids are an “essential” substance with pharmacological properties, based on which highly effective natural therapeutic and prophylactic drugs can be developed and introduced into medical practice [2, 3 ].
Благодаря фармакологическим свойствам дигидрокверцетина, препараты на его основе способны нормализовать работу разных клеток организма, предупреждать образование тромбов в сосудах, снижать уровень холестерина в крови, служить регулятором обмена жиров в организме, оказывать антиаллергическое, противовоспалительное, радиозащитное и сосудорасширяющее действие; укреплять стенки кровеносных сосудов, предотвращать развитие болезней сердца и печени. В топ-20 БАД по объему аптечных продаж в России в 2011 г. на 8 месте стоит «Капилар» производителя ДИОД ОАО, содержащий дигидрокверцитин.Due to the pharmacological properties of dihydroquercetin, preparations based on it are able to normalize the functioning of different cells of the body, prevent blood clots in the vessels, reduce blood cholesterol, serve as a regulator of fat metabolism in the body, have anti-allergic, anti-inflammatory, radioprotective and vasodilating effects; strengthen the walls of blood vessels, prevent the development of heart and liver diseases. In the top 20 dietary supplements in terms of pharmacy sales in Russia in 2011, Kapilar of the manufacturer DIOD OJSC containing dihydroquercitin is in 8th place.
Выбор дигидрокверцетина для разработки композиции обусловлен, с одной стороны, широким спектром биологического действия и эффективностью, а с другой, - плохой растворимостью в воде и низкой биодоступностью.The choice of dihydroquercetin for the development of the composition is due, on the one hand, to a wide spectrum of biological action and effectiveness, and, on the other hand, to poor solubility in water and low bioavailability.
Выходом из подобной ситуации является применение систем для транспорта биологически активных соединений в организме. Использование наносистем для транспорта таких соединений открывает возможности не только увеличить биодоступность последних, но и обеспечить пролонгирование циркуляции биологически активного соединения в кровотоке, за счет чего повышается поступление препарата в органы, ткани и клетки.The way out of this situation is the use of systems for the transport of biologically active compounds in the body. The use of nanosystems for the transport of such compounds opens up opportunities not only to increase the bioavailability of the latter, but also to ensure prolonged circulation of the biologically active compound in the bloodstream, thereby increasing the flow of the drug into organs, tissues and cells.
Наиболее распространенными наноносителями в настоящее время являются липосомы на основе фосфолипидов. Десятки новых липосомальных препаратов представлены на фармацевтическом рынке, еще большее их количество находится на разных стадиях клинических испытаний. Основное преимущество липосомальной транспортной наносистемы заключается в том, что липосомы за счет своей структурной организации способны осуществлять транспорт как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных субстанций. Диаметр частиц фосфолипидных липосомальных препаратов, как правило, составляет 100-400 нм, а форма выпуска - наноэмульсия, реже - лиофилизированный порошок. Следует отметить, что, несмотря на перечисленный ряд преимуществ, размер частиц большинства из существующих на рынке липосомальных лекарств способствует их опсонизации (взаимодействие с белками-опсонинами, ускоряющими поглощение фагоцитами) и выведению из циркуляции ретикуло-эндотелиальной системой. Так, показано, что снижение размера липосом в 8 раз продлевает их циркуляцию в кровотоке почти в 40 раз [4].The most common nanocarriers are currently phospholipid-based liposomes. Dozens of new liposomal preparations are presented on the pharmaceutical market, even more of them are at different stages of clinical trials. The main advantage of the liposomal transport nanosystem is that liposomes, due to their structural organization, are capable of transporting both hydrophilic and hydrophobic drug substances. The particle diameter of phospholipid liposomal preparations, as a rule, is 100-400 nm, and the release form is a nanoemulsion, less commonly a lyophilized powder. It should be noted that, despite the listed number of advantages, the particle size of most of the liposomal drugs on the market contributes to their opsonization (interaction with opsonin proteins that accelerate the absorption of phagocytes) and the removal of the reticulo-endothelial system from circulation. So, it was shown that a decrease in the size of liposomes by 8 times prolongs their circulation in the bloodstream by almost 40 times [4].
Фосфолипидные наночастицы, благодаря своей химической структуре, способны служить переносчиками как для растворимых, так и для нерастворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) лекарственных препаратов. Встраивание лекарственных соединений в липидную матрицу наночастиц позволяет получить новые наноформы лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.Phospholipid nanoparticles, due to their chemical structure, are able to serve as carriers for both soluble and insoluble (hydrophobic) drugs in biological fluids. The incorporation of drug compounds into the lipid matrix of nanoparticles allows one to obtain new nanoforms of drugs with high efficiency, bioavailability and reduced side effects.
Высокая общая площадь поверхности, в сочетании с наноразмерами, создает оптимальные условия для взаимодействия таких частиц с клеткой. Кроме того, наноразмер создает уникальную возможность внедрения частиц в области щелевых межклеточных контактов, ширина которых в некоторых участках может составлять 30-50 нм. Близкие размеры, наряду с общим характером поверхности, фосфолипидных наночастиц и липопротеинов создают также оптимальные условия для их взаимодействия друг с другом. При этом фосфолипидные частицы, несущие биологически активное вещество, включаются в систему липопротеинов плазмы крови, с участием липид-транспортных белков, в результате чего молекулы липофильного лекарства вместе с фосфолипидами могут транспортироваться к частицам липопротеинов.The high total surface area, in combination with nanoscale, creates optimal conditions for the interaction of such particles with the cell. In addition, nanoscale creates a unique opportunity for the introduction of particles in the region of gap intercellular junctions, the width of which in some areas can be 30-50 nm. Close sizes, along with the general nature of the surface, phospholipid nanoparticles and lipoproteins also create optimal conditions for their interaction with each other. In this case, phospholipid particles carrying a biologically active substance are included in the system of lipoproteins of blood plasma, with the participation of lipid transport proteins, as a result of which the molecules of the lipophilic drug together with phospholipids can be transported to the particles of lipoproteins.
Из существующего уровня техники известны диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы, представляющие собой быстродиспергируемую твердую дозированную форму, состоящую из нерастворимого в воде соединения в виде наномерных или микромерных твердых частиц, поверхность которых стабилизирована поверхностными модификаторами, например фосфолипидом, при этом частицы диспергированы в создающей объем матрице (патент РФ 2233654). Размер получаемых частиц составляет 0,66-10,6 мкм (660-10000 нм).Dispersible phospholipid-stabilized microparticles are known from the state of the art, which are a fast-dispersible solid dosage form consisting of a water-insoluble compound in the form of nanoscale or micromeric solid particles, the surface of which is stabilized by surface modifiers, for example a phospholipid, and the particles are dispersed in a volume-creating matrix (patent RF 2233654). The size of the resulting particles is 0.66-10.6 microns (660-10000 nm).
Известен также способ получения субмикронных частиц водонерастворимого или плохо растворимого органического фармацевтически активного соединения, включающий стадии растворения этого соединения в смешиваемом с водой первом растворителе, смешивания этого раствора со вторым растворителем, в который может быть добавлен фосфатидилхолин, и гомогенизации, или гомогенизации в противотоке полученной предсуспензии или воздействия на нее ультразвуком (патент РФ 2272616). Размер получаемых частиц составляет 0,1-2,46 мкм (100-2500 нм). В Европейском патенте EP 0556394 A1 описан способ получения лиофилизированного препарата для доставки лекарственных субстанций, на основе рафинированного соевого масла и рафинированного яичного фосфатидилхолина. Препарат легко растворяется в воде с образованием частиц с размером 10-100 нм и представляет собой жировую эмульсию.There is also known a method for producing submicron particles of a water-insoluble or poorly soluble organic pharmaceutically active compound, comprising the steps of dissolving this compound in a water-miscible first solvent, mixing this solution with a second solvent into which phosphatidylcholine can be added, and homogenizing, or homogenizing, in countercurrent to the obtained pre-suspension or exposure to it by ultrasound (RF patent 2272616). The size of the resulting particles is 0.1-2.46 microns (100-2500 nm).
Задачей настоящего изобретения является разработка технологии получения водорастворимой композиции на основе дигидрокверцетина, включенного в фосфолипидные наночастицы со средним диаметром липосомально-мицеллярных частиц до 30 нм, обладающей повышенной биологической активностью, низкой токсичностью и способной выдерживать длительное хранение.The objective of the present invention is to develop a technology for producing a water-soluble composition based on dihydroquercetin incorporated into phospholipid nanoparticles with an average diameter of liposomal micellar particles up to 30 nm, which has increased biological activity, low toxicity and is able to withstand long-term storage.
Необходимый технический результат изобретения достигается за счет повышения растворимости дигидрокверцетина, встроенного в фосфолипидные частицы в сравнении со свободным дигидрокверцетином.The necessary technical result of the invention is achieved by increasing the solubility of dihydroquercetin embedded in phospholipid particles in comparison with free dihydroquercetin.
В соответствии с изобретением описывается композиция в виде фосфолипидных наночастиц размером до 30 нм, включающая фосфатидилхолин, мальтозу и дигидрокверцетин при следующем соотношении компонентов, % мас.:In accordance with the invention describes a composition in the form of phospholipid nanoparticles up to 30 nm in size, including phosphatidylcholine, maltose and dihydroquercetin in the following ratio, wt.%:
Описывается также способ получения композиции в форме наночастиц размером до 30 нм, включающей 20-43% мас. фосфатидилхолина, 55-78% мас., мальтозы, 2-8% мас., биологически активного соединения, заключающийся в том, что фосфолипид и дигидрокверцетин (гидрофобное лекарственное средство) растворяют в этаноле, отгоняют этанол, добавляют воду, суспензируют, добавляют мальтозу и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°C с последующей лиофилизацией.Also described is a method of obtaining a composition in the form of nanoparticles up to 30 nm in size, including 20-43% wt. phosphatidylcholine, 55-78% by weight, maltose, 2-8% by weight, of a biologically active compound, namely that the phospholipid and dihydroquercetin (hydrophobic drug) are dissolved in ethanol, ethanol is distilled off, water is added, suspended, maltose is added and the resulting suspension is subjected to several homogenization cycles under high pressure of 800-1500 bar at a temperature of 40-50 ° C, followed by lyophilization.
Количество циклов гомогенизации составляет, как правило, 7-10 циклов, и рН раствора находится в пределах 6,0-7,5.The number of homogenization cycles is usually 7-10 cycles, and the pH of the solution is in the range of 6.0-7.5.
Используемый фосфатидилхолин является основным компонентом высокоочищенного растительного соевого фосфолипида, содержание фосфатидилхолина, в котором не менее 78-95% масс. Другие фосфолипидные компоненты могут содержаться в количествах, не превышающих допустимые (лизофосфатидилхолина до 4% масс, следовые количества других фосфолипидов).Used phosphatidylcholine is the main component of highly purified vegetable soybean phospholipid, the content of phosphatidylcholine, in which not less than 78-95% of the mass. Other phospholipid components may be contained in amounts not exceeding permissible (lysophosphatidylcholine up to 4% by weight, trace amounts of other phospholipids).
В качестве вспомогательных фармакологически приемлемых веществ композиция содержит криопротектор - мальтозу для возможности получения лиофилизата, способного после растворения в физиологическом растворе или воде полностью восстанавливать свою структуру (в частности, размер частиц).As auxiliary pharmacologically acceptable substances, the composition contains a cryoprotectant, maltose, for the possibility of obtaining a lyophilisate capable of completely recovering its structure (in particular, particle size) after dissolution in physiological solution or water.
Материалы и методыMaterials and methods
В работе использовались следующие материалы:The following materials were used in the work:
1. Соевый фосфолипид марки Липоид S 100 фирмы Липоид, Германия.1. Soya phospholipid brand Lipoid S 100 company Lipoid, Germany.
2. Мальтозы моногидрат фирмы MERCK, Германия.2. Maltose monohydrate company MERCK, Germany.
3. Дигидрокверцетин («Лавитол (дигидрокверцетин)»)3. Dihydroquercetin ("Lavitol (dihydroquercetin)")
4. Вода для инъекций (по ФС №42-4587-95).4. Water for injection (according to FS No. 42-4587-95).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Технологические этапы полученияExample 1. Technological stages of obtaining
Получение первичной (грубой) эмульсии. Навески соевого фосфолипида (фосфатидилхолина) и Дигидрокверцетина добавляют к водному раствору мальтозы, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 5-10 мин при температуре 40-55°C и скоростях вращения ротора - 20000-30000 об/мин до получения однородной первичной дисперсии.Getting the primary (rough) emulsion. Samples of soybean phospholipid (phosphatidylcholine) and dihydroquercetin are added to an aqueous solution of maltose, homogenized by rotor-stator homogenization for 5-10 minutes at a temperature of 40-55 ° C and rotor speeds of 20,000-30000 rpm to obtain a uniform primary dispersion.
Микрофлюидизация концентрированной дисперсии. Гомогенизацию проводят с помощью микрофлюидайзера Microfluidizer Processor, MHO EN-30K (США). Первичную дисперсию, полученную на предыдущей стадии, пропускают через микрофлюидайзер под давлением 1500-2000 бар ±10%. Температуру дисперсии поддерживают в пределах 40-65°C. Процесс микрофлюидизации проводят в течение 3-7 циклов до достижения величины светопропускания рабочего раствора >40% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см).Microfluidization of concentrated dispersion. Homogenization is carried out using a microfluidizer Microfluidizer Processor, MHO EN-30K (USA). The primary dispersion obtained in the previous step is passed through a microfluidizer at a pressure of 1500-2000 bar ± 10%. The temperature of the dispersion is maintained between 40-65 ° C. The microfluidization process is carried out for 3-7 cycles until the transmittance of the working solution reaches> 40% (control by transmittance at 660 nm in a cuvette with an optical path length of 1 cm).
Фильтрация фосфолипидной эмульсии. Процесс фильтрации осуществляется в тангенциальном потоке. Фильтруемая жидкость при фильтрации в тангенциальном потоке из накопительной емкости с помощью насоса подается в корпус фильтра и с большой скоростью двигается вдоль мембран. Часть жидкости проходит сквозь поры внутрь мембран. Вся чистая и отфильтрованная жидкость собирается изо всех мембран и откачивается насосом. Насос, откачивающий отфильтрованную жидкость, периодически переключается на несколько секунд в реверсивное направление, создавая гидроудар в мембране. За счет этого частицы, осевшие на поверхности мембраны, слетают с нее и увлекаются потоком загрязненной жидкости.Filtration of a phospholipid emulsion. The filtering process is carried out in a tangential flow. Filtered liquid during filtration in a tangential flow from the storage tank with the help of a pump is fed into the filter housing and moves with high speed along the membranes. Part of the fluid passes through the pores into the membranes. All clean and filtered fluid is collected from all membranes and pumped out. The pump pumping out the filtered liquid periodically switches for a few seconds in the reverse direction, creating a water hammer in the membrane. Due to this, particles deposited on the surface of the membrane fly off it and are carried away by the flow of contaminated liquid.
Розлив в поддоны. Розлив препарата осуществляется вручную в асептических условиях.Filling in pallets. The drug is bottled manually under aseptic conditions.
Лиофильная сушка. Продукт замораживают до -40°C, затем полки нагревают до +10°C. При вакууме 150 миллиТор продукт сублимируют в течение 30 часов. Затем температуру полок повышают до +50°C и досушивают препарат при вакууме 50 миллиТор в течение 8-10 часов.Freeze drying. The product is frozen to -40 ° C, then the shelves are heated to + 10 ° C. Under vacuum of 150 milliTor, the product is sublimated for 30 hours. Then the temperature of the shelves is increased to + 50 ° C and the preparation is dried under a vacuum of 50 milliTor for 8-10 hours.
В качестве упаковки для готовых лечебно-профилактических изделий выбраны пакетики «саше».As a package for finished medical and prophylactic products, sachets were selected.
Технологическая схема приведена на фиг.1.The technological scheme is shown in figure 1.
Пример 2. Размер частицExample 2. Particle Size
Для определения размера фосфолипидных наночастиц использовали метод фотонной корреляционной спектроскопии на приборе Beckman N5 Submicron Particle Size Analyzer (Beckman Coulter, США) с использованием Contin-программ.To determine the size of phospholipid nanoparticles, we used the method of photon correlation spectroscopy on a Beckman N5 Submicron Particle Size Analyzer (Beckman Coulter, USA) using Contin programs.
Протокол определения размера частицParticle Size Protocol
Содержимое пакетика «саше» растворяли в 10 мл дистиллированной воды; из полученного раствора отбирали 20 мкл и переносили в кювету, содержащую 3 мл дистиллированной воды. Устанавливали кювету в прибор и измеряли интенсивность рассеяния света при угле рассеивания 90°. Температура термостатирующей ячейки 25°C, время для уравновешивания температуры в кювете - 3 мин.The contents of the sachet were dissolved in 10 ml of distilled water; 20 μl were taken from the resulting solution and transferred to a cuvette containing 3 ml of distilled water. A cuvette was installed in the device and the light scattering intensity was measured at a scattering angle of 90 °. The temperature of the thermostatic cell is 25 ° C, the time for balancing the temperature in the cell is 3 minutes.
Полученные данные распределения по размерам частиц для обеих композиций представлены на фиг.2.The obtained particle size distribution data for both compositions are presented in FIG. 2.
Пример 3. Сравнение антиоксидантной активности лечебно-профилактической композицииExample 3. Comparison of the antioxidant activity of the therapeutic composition
Сравнение антиоксидантной активности разработанной композиции определяли спектрофотометрически по измерению скорости окисления дианизидинового реактива пероксидазой по возрастанию поглощения при 460 нм (ε=30 мМ-1 м-1). Реакцию проводили в присутствии рибофлавина для инициации окисления по радикальному пути.Comparison of the antioxidant activity of the developed composition was determined spectrophotometrically by measuring the oxidation rate of the dianisidine reagent with peroxidase by increasing absorbance at 460 nm (ε = 30 mM-1 m-1). The reaction was carried out in the presence of riboflavin to initiate oxidation along the radical path.
Дигидрокверцетин и его фосфолипидный аналог добавляли в среду инкубации перед добавлением перекиси водорода, запускающей процесс окисления. Скорость окисления в отсутствии антиоксидантов принимали за 100%. Введение в среду инкубации антиоксидантов снижает скорость окисления дианизидинового реактива. Результаты представлены на фиг.3.Dihydroquercetin and its phospholipid analogue were added to the incubation medium before the addition of hydrogen peroxide, which started the oxidation process. The oxidation rate in the absence of antioxidants was taken as 100%. The introduction of antioxidants into the incubation medium reduces the oxidation rate of the dianisidine reagent. The results are presented in figure 3.
Пример 4. Антигипоксическое действие дигидрокверцетинаExample 4. Antihypoxic effect of dihydroquercetin
Антигипоксическое действие антиоксидантов изучали на модели острой гипоксии [5, 6]: животное в замкнутом пространстве поглощает кислород, уменьшая его содержание в камере. Вследствие возникающего дефицита кислорода возникает т.н. гипоксическая гипоксия. При этом определяют устойчивость к дефициту кислорода (продолжительности жизни в условиях гипоксии) на фоне приема исследуемых композиций.The antihypoxic effect of antioxidants was studied on the model of acute hypoxia [5, 6]: the animal absorbs oxygen in a confined space, reducing its content in the chamber. Due to the resulting oxygen deficiency, the so-called hypoxic hypoxia. At the same time, resistance to oxygen deficiency (life expectancy in conditions of hypoxia) is determined while taking the studied compositions.
Тест проводили следующим образом: исследуемую композицию и свободную субстанцию вводили per os белым нелинейным мышам ежедневно в течение 15 дней (20 мг/кг по дигидрокверцетину). Затем животных помещали в плотно закрытую банку. С помощью секундомера фиксировали продолжительность жизни. Контролем служили интактные животные. В качестве параметров, характеризующих антигипоксическое действие, были определены активность каталазы, уровень диеновых конъюгатов и гидроперекисей липидов в гомогенатах головного мозга после гибели у животного [7, 8, 9]. Результаты антигипоксического действия дигидрокверцетина (ДГК) и его фосфолипидной композиции (НФ-ДГК) представлены в таблице 1.The test was carried out as follows: the test composition and free substance were administered per os to white non-linear mice daily for 15 days (20 mg / kg dihydroquercetin). Then the animals were placed in a tightly closed jar. Using a stopwatch recorded life expectancy. The controls were intact animals. Catalase activity, the level of diene conjugates and lipid hydroperoxides in brain homogenates after death in an animal were determined as parameters characterizing the antihypoxic effect [7, 8, 9]. The results of the antihypoxic action of dihydroquercetin (DHA) and its phospholipid composition (NF-DHA) are presented in table 1.
** - достоверные отличия от группы, получавшей свободную субстанцию, P<0.05* - significant differences from control, P <0.05
** - significant differences from the group receiving the free substance, P <0.05
Как видно из данных, при применении исследуемой лечебно-профилактической композиции существенно увеличивалось время жизни мышей (почти в 2 раза), при этом повышение уровней малонового диальдегида и гидроперекисей липидов в ткани мозга, а также снижение каталазной активности ткани мозга было достоверно меньше, чем в группе контроля. Это свидетельствует об увеличении резервной антиокислительной активности мозга.As can be seen from the data, the use of the studied therapeutic and prophylactic composition significantly increased the life time of mice (almost 2 times), while the increase in the levels of malondialdehyde and lipid hydroperoxides in the brain tissue, as well as the decrease in the catalase activity of brain tissue, were significantly less than in control group. This indicates an increase in reserve antioxidant activity of the brain.
Перечень чертежей, использованных в описанииThe list of drawings used in the description
Фиг.1. Технологическая схема производства дигидрокверцетина, включенного в фосфолипидные наночастцы.Figure 1. Technological scheme for the production of dihydroquercetin incorporated into phospholipid nanoparticles.
Фиг.2. Полидисперсное распределение фосфолипидных частиц по объему для композиции, содержащей Дигидрокверцетин.Figure 2. The polydisperse distribution of phospholipid particles in volume for a composition containing dihydroquercetin.
Фиг.3. Снижение скорости окисления дианизидинового реактива в присутствии антиоксидантных композиций и свободных субстанций.Figure 3. The decrease in the oxidation rate of dianisidine reagent in the presence of antioxidant compositions and free substances.
ЛитератураLiterature
1. Платова О.М. Фосфоглив: Механизм действия и применение в клинике//ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, 2005-318 с.1. Platova O.M. Phosphogliv: The mechanism of action and application in the clinic // State Research Institute of Biomedical Chemistry RAMS, 2005-318 p.
2. Кочеткова, А.А. и др. Современная теория позитивного питания и функциональные продукты // Пищевая промышленность. - 1999. - №4. - С.7-10.2. Kochetkova, A.A. and others. The modern theory of positive nutrition and functional products // Food industry. - 1999. - No. 4. - S.7-10.
3. Колеснов А.Ю. Биохимические системы в оценке качества продуктов питания. М.: Пищевая промышленность, - 2000.3. Kolesnov A.Yu. Biochemical systems in assessing the quality of food. M .: Food industry, - 2000.
4. Drummond DD, Meyer О, Hong К, Kirpotin DB, Papahadjopoulos D: Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol. Rev. 51, 691-743 (1999).4. Drummond DD, Meyer Oh, Hong K, Kirpotin DB, Papahadjopoulos D: Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol Rev. 51, 691-743 (1999).
5. Руководство по физиологии. Экологическая физиология человека. Адаптация человека к экстремальным условиям среды. Под ред., О.Г. Газенко. М., «Наука», 1979, с.333-336.5. Guide to physiology. Ecological physiology of man. Human adaptation to extreme environmental conditions. Edited by O.G. Gazenko. M., "Science", 1979, S. 333-336.
6. Руководство к практическим занятиям по патологической физиологи. Под ред. О.М. Павленко. М., «Медицина», 1974, с.174-175.6. Guide to practical exercises by pathological physiologists. Ed. O.M. Pavlenko. M., "Medicine", 1974, p. 174-175.
7. Tyson С.А., Luman K.D., Stephens RJ Age-related differences in G-SH-shuttle enzymes in NO2- or O3-exposed rat lungs - Arch. O3. Env. Health, 1982, Vol.37., No 3, p.167-176.7. Tyson S. A., Luman KD, Stephens RJ Age-related differences in G-SH-shuttle enzymes in NO 2 - or O 3 -exposed rat lungs - Arch. O 3 . Env. Health, 1982, Vol. 37., No. 3, p. 167-176.
8. Методы исследований в профпатологии. Под ред. О.Г. Архиповой. М., 1988, с.156-158.8. Research methods in occupational pathology. Ed. O.G. Arkhipova. M., 1988, p. 156-158.
9. Современные методы в биохимии. Под ред. В.Н. Ореховича. М., «Медицина», 1977, с.62-64.9. Modern methods in biochemistry. Ed. V.N. Orekhovich. M., "Medicine", 1977, S. 62-64.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013118038/15A RU2536208C1 (en) | 2013-04-19 | 2013-04-19 | Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013118038/15A RU2536208C1 (en) | 2013-04-19 | 2013-04-19 | Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013118038A RU2013118038A (en) | 2014-10-27 |
| RU2536208C1 true RU2536208C1 (en) | 2014-12-20 |
Family
ID=53286285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013118038/15A RU2536208C1 (en) | 2013-04-19 | 2013-04-19 | Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536208C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687156C1 (en) * | 2018-08-09 | 2019-05-07 | Владимир Ильич Гора | Method of producing biologically active substance (embodiments) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2372929C1 (en) * | 2008-08-07 | 2009-11-20 | Сергей Викторович Луценко | Preventive composition based on phenolic substances in liposome form |
-
2013
- 2013-04-19 RU RU2013118038/15A patent/RU2536208C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2372929C1 (en) * | 2008-08-07 | 2009-11-20 | Сергей Викторович Луценко | Preventive composition based on phenolic substances in liposome form |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Гаврилова Л.А. Наночастицы гидрофобных природных соединений как адъюванты //Автореферат дисс. На соискание ученой степени кандид. хим. наук., Москва, 2011 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687156C1 (en) * | 2018-08-09 | 2019-05-07 | Владимир Ильич Гора | Method of producing biologically active substance (embodiments) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013118038A (en) | 2014-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lala et al. | Harmine: evaluation of its antileishmanial properties in various vesicular delivery systems | |
| JP4463551B2 (en) | High molecular weight, lipophilic and orally ingestible bioactive substances in formulations with improved bioavailability | |
| CN1263447C (en) | Stabilized solution of reduced coenzyme Q | |
| KR102565469B1 (en) | Vitamin C Encapsulated Liposome and Preparation Thereof | |
| US12245993B2 (en) | Vitamin K2 microcapsule, preparation method thereof and use thereof in manufacture of medicament for preventing or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases | |
| CN1564796A (en) | Stable composition of reduced coenzyme Q aqueous solution | |
| US20240261226A1 (en) | Medicinal and Edible Dual-Purpose Composition Capable of Resisting Retinal Blue Light Damage, and Preparation Method and Application Thereof | |
| Jaiswal et al. | Evaluation of cardioprotective effect of naringin loaded lignin nanoparticles against isoproterenol induced myocardial infarction | |
| Liu et al. | Pterostilbene nanoemulsion promotes Nrf2 signaling pathway to downregulate oxidative stress for treating Alzheimer’s disease | |
| KR101750616B1 (en) | Natural liposome comprising red ginseng, process for the preparation thereof and food, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same | |
| Thy et al. | Applications of lecithin in emulsion stabilization and advanced delivery systems in cosmetics: A mini-review | |
| WO2003018028A1 (en) | Compositions comprising negatively charched phospholipids for treatment and/or prevention of macular degeneration and method for its manufacture | |
| Gabriele et al. | Encapsulation of bioactive fermented wheat (Lisosan G) in Eudragit-liposomes | |
| RU2536208C1 (en) | Composition of dihydroquercetine enclosed in phospholipid nanoparticles | |
| KR20180008179A (en) | Natural liposome comprising red yeast rice, process for the preparation thereof, and food or pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR101034567B1 (en) | Drug delivery system to prevent hair loss and promote hair growth | |
| Ferreira et al. | Physicochemical characterization of liposomes produced by ultrasonication and coated with pectin for the coencapsulation of vitamins D3 and B12 | |
| LU101863B1 (en) | Nano-liposome simultaneously containing lutein and cordyceps militaris alcohol extract, and preparation method therefor | |
| Zulkeffleey et al. | A review on resveratrol-loaded liposome and its characterisation | |
| JPH02262514A (en) | Heterogeneous molecular lipid(chml)of affinity to cell and manufacture thereof | |
| WO2006037725A1 (en) | Formulation for oral administration having a health-promoting effect on the cardiovascular system | |
| BR102014033159A2 (en) | nutricosmetic formulations for minimizing the effects of the human aging process using biomass and / or microalgae (s) and / or cyanobacterial extract (s) in isolation and / or in combination with other compound (s) | |
| WO2013091056A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising arrabidaea chica extract in controlled release systems, production process and use thereof | |
| CN103599337B (en) | Garlic saponin liposome and preparation method thereof | |
| Pylypenko et al. | Nanobiotechnological obtaining of liposomal forms of antioxidant preparations based on bioflavonoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150310 |