RU2533232C2 - Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства - Google Patents
Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2533232C2 RU2533232C2 RU2012130924/15A RU2012130924A RU2533232C2 RU 2533232 C2 RU2533232 C2 RU 2533232C2 RU 2012130924/15 A RU2012130924/15 A RU 2012130924/15A RU 2012130924 A RU2012130924 A RU 2012130924A RU 2533232 C2 RU2533232 C2 RU 2533232C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- hsv
- cmv
- fullerene
- cells
- Prior art date
Links
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 title 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims abstract description 22
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 22
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 18
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 7
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 5
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 3
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101001126471 Homo sapiens Plectin Proteins 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 231100000190 chronic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical group CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003184 C60 fullerene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Chemical class 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010073931 Genital herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- -1 Phenoxybutyric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к применению поликарбоксильного производного фуллерена С60 в качестве микробицидного противовирусного средства для ингибирования вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ). Производное поликарбоксильного фуллерена С60 имеет структурную формулу 
Изобретение обеспечивает средство для экстренной профилактики, предотвращающей передачу ВПГ и ЦМВ при половом контакте. 7 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к этиотропной химиотерапии вирусных инфекций, и касается применения соединения на основе фуллерена С60 в качестве микробицидного средства для ингибирования герпес-вирусных инфекций (ГВИ), вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусом (ЦМВ), и может быть использовано для экстренной профилактики ВПГ- и ЦМВ-инфекций, передающихся половым путем.
Широкое распространение инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусом (ЦМВ), передаваемых половым путем, заставляет уделять этой области инфекционной патологии человека особое внимание. Однако специфические противовирусные препараты, используемые для лечения герпес-вирусных инфекций (ГВИ), имеют ряд существенных недостатков. Одним из них является высокая токсичность [Faulds D., Heel R.C., Ganciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections. Drugs. 1990, V.39, P.597-638]. Кроме того, применение известных противовирусных препаратов характеризуется развитием лекарственной устойчивости [Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviral drugs., Clin Microbiol Rev., 1999, V.12, P.286-297; Bhorade S.M., Lurain N.S., Jordan A., Leischner J., Villanueva J., Durazo R., Creech S., Vigneswaran W.T., Garrity E.R. Emergence of ganciclovir-resistant cytomegalovirus in lung transplant recipients, J Heart Lung Transplant. 2002, V. 21, P.1274-1282].
В связи с этим разрабатывается новый подход - создание микробицидов. Микробициды с противовирусным действием являются совершенно новой категорией препаратов, которые инактивируют или уничтожают микроорганизмы непосредственно перед или при половом контакте и таким образом предотвращают распространение инфекций, передающихся половым путем, при местном применении: ректально или вагинально (экстренная профилактика). Лекарственные препараты в виде геля, крема или вагинальной (ректальной) свечи для защиты от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и других инфекций, передаваемых половым путем, могут стать реальной альтернативой презервативам, и усилия ученых разных стран сосредоточены на различных аспектах этой проблемы. Существенным недостатком многих предложенных соединений являются отсутствие надежно установленной химической структуры, токсичность для клеток человека и невысокая противовирусная активность. Это указывает на необходимость поиска новых соединений, обладающих микробицидными антигерпетическими свойствами. В настоящее время перспективным считают использование водорастворимых производных фуллеренов вследствие их высокой биодоступности, которые могут найти применение в медицине.
Наиболее близкими к изобретению являются противовирусные водорастворимые аминокислотные или дипептидные производные фуллерена С60 [Миллер Г.Г., Кущ А.А., Романова B.C. Средство для ингибирования ВИЧ и ЦМВ-инфекций и способах ингибирования, патент RU 2002101294/14, 2003]. В качестве таких производных фуллерена используется С60-6-аминокапроновая кислота или ее натриевая соль (С60-АКК) либо С60-4-аминомасляная кислота или ее натриевая соль (С60-АМК). Указанные соединения наряду с фуллереновым ядром С60, обеспечивающим гидрофильно-гидрофобный баланс молекулы, содержат водорастворимые радикалы - амино- и карбоксильные группы, благодаря которым соединение приобретает способность растворяться в водных растворах. Эти соединения in vitro одновременно подавляют развитие ВИЧ и ЦМВ-инфекций в клеточных культурах. Однако наличие только одного полярного радикала у гидрофобной составляющей С60 недостаточно для преодоления сильного гидрофобного взаимодействия между молекулами, что приводит к снижению эффективности ингибирующих свойств соединений. Кроме того, указанные соединения не были испытаны в качестве микробицидных анти-ВПГ и анти-ЦМВ агентов, применяемых для экстренной профилактики.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании микробицидного средства на основе полизамещенного (поликарбоксильного) производного фуллерена С60 и его использовании для экстренной профилактики, предотвращающей передачу ВПГ- и ЦМВ-инфекций при половом контакте.
Кроме того, задача решается терапевтической композицией противовирусного действия, в которой содержание поликарбоксильного производного фуллерена С60 1-К составляет от 0,0001 до 99,9999 весовых процентов.
Указанный результат достигается путем использования в качестве микробицидного противовирусного средства производного фуллерена 1-К, в котором для солюбилизации фуллеренового каркаса присоединены остатки феноксимасляной кислоты. Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, представленной в примере 1. Это соединение проявляет выраженную противовирусную активность in vitro как при ВПГ-, так и ЦМВ-инфекциях в клеточных культурах. При этом предотвращение ГВИ осуществляется по микробицидному способу, обеспечивающему экстренную профилактику.
Молекулярная формула соединения 1-К приведена на фиг.1.
Соединение 1-К не обладает цитотоксичностью до 1000 мкг/мл и проявляет выраженную противовирусную активность in vitro как при ВПГ-, так и ЦМВ-инфекциях в клеточных культурах. Эффективные ингибирующие дозы (ИД50) 1-К составляют 18 мкг/мл для ВПГ и 10 мкг/мл для ЦМВ. Химиотерапевтический индекс (ХТИ) превышает 100 как для ВПГ-, так и ЦМВ-инфекций. При этом предотвращение ГВИ осуществляется по микробицидному способу, обеспечивающему экстренную профилактику.
Предлагаемое изобретение относится к применению производного фуллерена С60 1-К, обладающего высокой биодоступностью и относящегося к группе нетоксичных субстанций.
Сущность предложенного изобретения заключается в том, что у полизамещенного производного фуллерена С60 1-К обнаружена способность оказывать ингибирующее воздействие как на ВПГ, так и на ЦМВ при микробицидном способе применения для экстренной профилактики.
Оценку токсичности и изучение антивирусной активности соединения осуществляли в чувствительных клеточных культурах in vitro поэтапно. На первом этапе определяли цитотоксические свойства соединения 1-К. В качестве сравнения использовали данные о цитотоксичности референс-препаратов: ацикловира, обладающего анти-ВПГ активностью, и ганцикловира, обладающего анти-ЦМВ активностью.
На втором этапе проводили тестирование противовирусных свойств соединения 1-К в отношении ВПГ- и ЦМВ-инфекций в клеточных культурах in vitro. В качестве вируса семейства Herpesviridae используются: вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), референс штамм F, и цитомегаловирус человека (ЦМВ), референс штамм AD169. Выбор вируса простого герпеса 1 типа основывается на результатах, свидетельствующих о том, что начиная с 90-х годов причиной генитального герпеса в 70-90% случаях является ВПГ-1 [Nilsen A., Myrmel H. Changing trends in genital herpes simplex virus infection in Bergen, Norway. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79(8), 693-696]. Противовирусную активность соединения 1-К изучали в микробицидной схеме применения, которая заключается в том, что тестируемое вещество вносится в культуру клеток за 1 час до заражения [Bernstein D.I., Stanberry L.R., Sacks S., Ayisi N.K., Gong Y.H., Ireland J., Mumper R.J., Holan G., Matthews В., McCarthy Т., Bourne N. Evaluations of unformulated and formulated dendrimer-based microbicide candidates in mouse and guinea pig models of genital herpes. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(12), 3784-3788]. Для изучения брали клетки почки зеленой мартышки (Vero), которые чувствительны к ВПГ-1, и диплоидные фибробласты человека (ФЛЭЧ), которые чувствительны к ЦМВ. Клеточные культуры получали из коллекции культур тканей ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздравсоцразвития России.
Краткое описание фигур
Для более ясного понимания заявленного изобретения, которое отражено в формуле изобретения, а также для демонстрации его особенностей и преимуществ далее приводится подробное описание со ссылками на чертежи.
На фиг.1 представлена молекулярная формула соединения 1-К.
На фиг.2 представлен график зависимости жизнеспособности клеток Vero от концентрации соединения 1-К в течение 24 часов воздействия. На графике показано определение острой цитотоксической дозы (ОЦД50) - концентрации 1-К, при которой наблюдается гибель 50% клеток через 24 часа воздействия. ОЦД50 составила 2300 мкг/мл.
На фиг.3 представлен график зависимости жизнеспособности клеток Vero от концентрации соединения 1-К в течение 72 часов воздействия. На графике показано определение хронической цитотоксической дозы (ХЦД50) - концентрации 1-К, при которой наблюдается гибель 50% клеток через 72 часа воздействия. ХЦД50 составила 2000 мкг/мл.
В таблице 1 приведены обобщенные данные, которые характеризуют цитотоксическое действие 1-К в отношении клеток Vero. Для сравнения приведены данные о цитотоксичности референс-препарата ацикловир, применяемого в клинической практике для лечения ВПГ-инфекции. Как видно из представленных данных, цитотоксичность соединения 1-К существенно ниже, чем токсичность известного противовирусного препарата ацикловир.
На фиг.4 представлен график зависимости жизнеспособности клеток ФЛЭЧ от концентрации соединения 1-К в течение 24 часов воздействия. На графике показано определение острой цитотоксической дозы (ОЦД50) - концентрации 1-К, при которой наблюдается гибель 50% клеток через 24 часа воздействия. ОЦД50 составила 1354 мкг/мл.
На фиг.5 представлен график зависимости жизнеспособности клеток ФЛЭЧ от концентрации соединения 1-К в течение 72 часов воздействия. На графике показано определение хронической цитотоксической дозы (ХЦД50) - концентрации 1-К, при которой наблюдается гибель 50% клеток через 72 часа воздействия. ХЦД50 составила 1269 мкг/мл.
В таблице 2 приведены обобщенные данные, которые характеризуют цитотоксическое действие 1-К в отношении клеток ФЛЭЧ. Для сравнения приведены данные о цитотоксичности референс-препарата ганцикловир, применяемого в клинической практике для лечения ЦМВ-инфекции. Как видно из представленных данных, ОЦД50 и ХЦД50 для соединения 1-К ниже, чем эти показатели для известного противовирусного препарата ганцикловир.
На фиг.6 представлен график зависимости подавления бляшкообразующей способности ВПГ от концентрации 1-К. На графике показано определение 50% ингибирующей дозы (ИД50) - концентрации 1-К, вызывающей ингибирование бляшкообразования на 50%. ИД50 1-К для ВПГ составила 18 мкг/мл.
На фиг.7 представлен график зависимости подавления бляшкообразующей способности ЦМВ от концентрации 1-К. На графике показано определение 50% ингибирующей дозы (ИД50) - концентрации 1-К, вызывающей ингибирование бляшкообразования на 50%. ИД50 1-К для ЦМВ составила 10 мкг/мл.
Сущность изобретения характеризуется следующими примерами.
Пример 1. Получение производного фуллерена 1-К
Хлорфуллерен C60Cl6 (0.933 г) растворяли при перемешивании в сухом 1,2-дихлорбензоле (250 мл) в атмосфере аргона. Раствор откачивали при легком нагревании (30-40°С) для удаления растворенных газов и следов воды. К раствору прибавляли перегнанный в вакууме эфир феноксимасляной кислоты (10 мл), после чего еще раз вакуумировали до прекращения выделения пузырьков газа. К полученному раствору прибавляли безводный тетрахлорид олова (0.3 г), после чего систему быстро нагревали до температуры начала реакции (50-70°С). Выдерживали при указанной температуре 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры.
Реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую 1 л разбавленной соляной кислоты, и встряхивали для удаления солей олова из органической фазы. Органическую фазу промывали дистиллированной водой 3-4 раза, после чего отделяли и сушили прокаленным сульфатом натрия или сульфатом магния.
Выделение целевого продукта 1а проводилось методом колоночной хроматографии. Для этого дихлорбензольный раствор, содержащий продукты реакции, разбавляли вдвое петролейным эфиром и наносили на широкую хроматографическую колонку (диаметр 30 мм, высота слоя силикагеля 30 см). Удаляли дихлорбензол пропусканием чистого толуола, а затем медленно отделяли продукты элиминирования C60Ar2-4 элюированием 0,4-0,5% раствором метанола в толуоле. Целевые продукты вымывали 0,6-0,7% метанолом в толуоле, отбирая отдельные фракции объемом 50-100 мл и контролируя их чистоту методом ВЭЖХ (обращенная фаза С 18, растворитель - смесь метанола с 30% толуола). Фракции продукта с чистотой более 95% собирали вместе и упаривали на роторном испарителе, а нечистые фракции упаривали до небольшого объема и повторно хроматографировали в тех же условиях. После упаривания растворов остаток промывали метиловым или этиловым спиртом и высушивали на воздухе. Получали 0.876 г продукта 1а (выход 47%).
Для проведения кислотного гидролиза соединение 1а (0.876 г) растворяли в толуоле (200 мл/г) в атмосфере аргона или на воздухе, после чего к раствору прибавляли равный объем уксусной кислоты и концентрированную 37% соляную кислоту (40 мл). Двухфазную смесь нагревали при интенсивном перемешивании до 90-95°С в течение двух-трех дней, приливая 5-10 мл соляной кислоты каждые 3 часа.
По окончании гидролиза органическую фазу, содержащую поликарбоксильное производное 1b, отделяли и упаривали на роторном испарителе. Для удаления следов толуола сухой остаток несколько раз упаривали с ледяной уксусной кислотой. Ярко-красный порошок продукта 1b промывали диэтиловым эфиром и извлекали механически. Выход 1b составил 96-99%. Калийную соль 1-К получали с количественным выходом растворением 1b в водном растворе карбоната калия (2.5 эквивалента К2СО3 на один эквивалент 1b).
Спектральные характеристики:
1а. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м. д.): 2,06 (м, 2Н); 2,17 (м, 8Н); 2,49 (т, 2Н); 2,59 (т, 8Н); 3,68 (с, 3Н); 3,73 (с, 6Н); 3,74 (с, 6Н); 3,93 (т, 2Н); 4,06 (м, 8Н); 6,66 (д, 2Н); 6,84 (д, 4Н); 6,89 (д, 4Н); 7,16 (д, 2Н); 7,56 (д, 4Н); 7,84 (д, 4Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м. д.): 24,58 (СН2); 24,64 (СН2); 24,67 (СН2); 30,45 (СН2); 30,58 (СН2); 51,66 (ОСН3); 51,72 (ОСН3); 57,52 (sp3 каркас); 60,14 (sp3 каркас); 62,86 (sp3 каркас); 66,48 (ОСН2); 66,72 (ОСН2); 66,83 (ОСН2); 113,66 (Ar); 114,56 (Ar); 114,67 (Ar); 114,80 (Ar); 127,74; 129,10; 129,25; 129,40; 129,76; 130,56; 131,03; 131,26; 136,45; 142,85; 143,42; 143,54; 143,75; 143,86; 144,09; 144,14; 144,24; 144,43; 144,49; 145,30; 145,42; 146,88; 147,25; 147,27; 147,40; 147,84; 148,14; 148,30; 148,45; 148,63; 148,68; 148,69; 148,76; 150,55; 151,34; 153,64; 156,86; 157,87; 158,38; 158,44; 173,65 (СООСН3); 173,67 (СООСН3); 173,71 (СООСН3)
1b/1-К 1Н ЯМР (600 МГц, CS2-ацетон-D6, δ, м. д.): 2,00 (м, 2Н), 2,09 (м, 8Н), 2,45 (т, 2Н), 2,53 (м, 8Н), 3,96 (т, 2Н), 4,08 (м, 8Н), 6,70 (д, 2Н), 6,92 (д, 4Н), 6,96 (д, 4Н), 7,20 (д, 2Н), 7,61 (д, 4Н), 7,88 (д, 4Н). 13С ЯМР (150 МГц, CS2-ацетон-D6, δ, м. д.): 24,61 (CH2); 24,64 (CH2); 24,69 (CH2); 29,85 (CH2); 29,88 (CH2); 57,55 (sp3 каркас); 60,27 (sp3 каркас); 62,96 (sp3 каркас); 66,76 (CH2); 66,85 (CH2); 66,93 (CH2); 77,04 (С-Cl); 113,79 (Ar); 114,68 (Ar); 114,87 (Ar); 114,92 (Ar); 115,01 (Ar); 128,82; 129,20; 129,30; 129,66; 129,81; 130,35; 131,33; 136,03; 142,88; 143,59; 143,77; 143,83; 143,89; 144,17; 144,21; 144,28; 144,42; 144,52; 145,43; 145,57; 147,10; 147,23; 147,26; 147,39; 147,81; 148,09; 148,26; 148,42; 148,56; 148,64; 148,66; 148,73; 150,81; 151,53; 153,81; 157,03; 158,25; 158,79; 158,81; 173,55 (COOX); 173,68 (COOX); 173,85 (COOX).
Пример 2. Определение цитотоксического действия поликарбоксильного производного фуллерена 1-К на клетки Vero.
Цитотоксичность определяли по трем параметрам: острая цитотоксическая доза, хроническая цитотоксическая доза и максимально переносимая доза. Клетки инкубировали при температуре 37°С в атмосфере 4,7% CO2 в присутствии 1-К в возрастающих концентрациях. Проводили определение острой цитотоксичности через 24 часа после внесения соединения. Хроническую цитотоксичность определяли через 72 часа, максимально переносимую дозу - через 7 суток после внесения соединения. Жизнеспособность клеток определяли по исключению витального красителя трипанового синего. Для этого клетки окрашивали 0,4% раствором трипанового синего и просчитывали в камере Горяева. Живые клетки оставались неокрашенными, в то время как погибшие в результате токсического действия субстанции окрашивались в ярко-синий цвет.
Острая цитотоксическая доза (ОЦД50) 1-К соответствует концентрации соединения, при которой наблюдалась гибель 50% клеток через сутки после внесения вещества. Хроническая цитотоксическая доза (ХЦД50) - концентрации соединения, при которой отмечалась гибель 50% клеток через трое суток после внесения вещества. Максимально переносимая доза (МПД) - это концентрация соединения, при которой не выявлено цитопатогенного действия в течение 7 суток после внесения вещества. На основании полученных данных построили графики зависимости количества жизнеспособных клеток от концентраций соединения. Результаты экспериментальной оценки цитотоксического действия соединения 1-К представлены на фиг.2 и 3.
В таблице 1 приведены данные по цитотоксическому действию соединения 1-К на жизнеспособность клеток Vero. Значения ОЦД50, ХЦД50 и МПД составили 2300 мкг/мл, 2000 мкг/мл и 1000 мкг/мл соответственно. В качестве сравнения приведены данные о цитотоксичности референс-препарата ацикловир, обладающего анти-ВПГ активностью. Как видно из представленных данных, цитотоксичность соединения 1-К ниже, чем токсичность известного противовирусного препарата ацикловир, применяемого в клинической практике для лечения ВПГ-инфекции.
Пример 3. Определение цитотоксического действия поликарбоксильного производного фуллерена 1-К на клетки ФЛЭЧ.
Цитотоксичность определяли по трем параметрам: острая цитотоксическая доза, хроническая цитотоксическая доза и максимально переносимая доза. Клетки инкубировали при температуре 37°С в атмосфере 4,7% CO2 в присутствии 1-К в возрастающих концентрациях. Проводили определение острой цитотоксичности через 24 часа после внесения соединения. Хроническую цитотоксичность определяли через 72 часа, максимально переносимую дозу - через 7 суток после внесения соединения. Жизнеспособность клеток определяли по исключению витального красителя трипанового синего. Для этого клетки окрашивали 0,4% раствором трипанового синего и просчитывали в камере Горяева. Живые клетки оставались неокрашенными, в то время как погибшие в результате токсического действия субстанции окрашивались в ярко-синий цвет.
Острая цитотоксическая доза (ОЦД50) 1-К соответствует концентрации соединения, при которой наблюдалась гибель 50% клеток через сутки после внесения вещества. Хроническая цитотоксическая доза (ХЦД50) - концентрация соединения, при которой отмечалась гибель 50% клеток через трое суток после внесения вещества. Максимально переносимая доза (МПД) - это концентрация соединения, при которой не выявлено цитопатогенного действия в течение 7 суток после внесения вещества. На основании полученных данных построили графики зависимости количества жизнеспособных клеток от концентраций соединения. Результаты экспериментальной оценки цитотоксического действия соединения 1-К представлены на фиг.4 и 5.
В таблице 2 приведены данные по цитотоксическому действию соединения 1-К на жизнеспособность клеток ФЛЭЧ. Значения ОЦД50, ХЦД50 и МПД составили 1354 мкг/мл, 1269 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно. В качестве сравнения приведены данные о цитотоксичности референс-препарата ганцикловир, обладающего анти-ЦМВ активностью. Как видно из представленных данных, значения ОЦД50 и ХЦД50 соединения 1-К ниже, чем эти показатели для известного противовирусного препарата ганцикловир, применяемого в клинической практике для лечения ЦМВ-инфекции.
Результаты тестирования показали, что ОЦД50 и ХЦД50 для поликарбоксильного производного С60 1-К превышают 1000 мкг/мл. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о низкой цитотоксичности соединения 1-К.
Определение противовирусных свойств 1-К в микробицидной схеме применения в клеточных системах in vitro.
Для установления противовирусного действия 1-К определяли концентрацию вещества, вызывающую подавление вирусной активности на 50%. Выявление вирусной активности проводили методом иммуноцитохимического окрашивания с использованием моноклональных антител, взаимодействующих с вирусными белками, с последующим подсчетом антигенсодержащих клеток (бляшек).
Пример 4. Определение противовирусных свойств производного фуллерена 1-К в отношении ВПГ-1 в микробицидной схеме применения.
На клеточный монослой Vero наносили соединение 1-К в различных концентрациях и инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Затем клетки заражали ВПГ-1, референс-штамм F, с множественностью инфицирования 10-3 БОЕ/кл. Контролем служили инфицированные клетки, не обработанные соединением 1-К. Через 3 суток после заражения подсчитывали количество вирусспецифических бляшек в контрольных и опытных образцах. Антивирусную активность соединения оценивали по подавлению способности ВПГ-1 к бляшкообразованию и выражали в процентной доле от контроля. На фиг.6 представлена зависимость подавления бляшкообразующей способности ВПГ-1 от концентраций 1-К. Концентрацию соединения, вызывающую ингибирование бляшкообразования на 50% по отношению к контролю, принимали за ингибирующую дозу (ИД50). ИД50 1-К для ВПГ-1 составила 18 мкг/мл.
Пример 5. Измерение противовирусных свойств производного фуллерена 1-К в отношении ЦМВ в микробицидной схеме применения.
На клеточный монослой фибробластов наносили соединение 1-К в различных концентрациях и инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Затем клетки заражали ЦМВ, референс-штамм AD 169, с множественностью инфицирования 10-4 БОЕ/кл. Контролем служили инфицированные клетки, не обработанные соединением 1-К. Через 5 суток после заражения подсчитывали количество вирусспецифических бляшек в контрольных и опытных образцах. Антивирусную активность соединения оценивали по подавлению способности ЦМВ к бляшкообразованию и выражали в процентной доле от контроля. На фиг.7 представлена зависимость подавления бляшкообразующей способности ЦМВ от концентраций 1-К.
Концентрацию соединения, вызывающую ингибирование бляшкообразования на 50% по отношению к контролю, принимали за ингибирующую дозу (ИД50). ИД50 1-К для ЦМВ составила 10 мкг/мл.
Химиотерапевтическая оценка соединения 1-К
Для оценки перспективности применения соединения 1-К как возможного химиотерапевтического средства был рассчитан химиотерапевтический индекс (ХТИ), который характеризует специфическую противовирусную активность препаратов.
ХТИ=ХЦД50/ИД50,
где ХЦД50 - концентрация соединения, вызывающая снижение жизнеспособности клеток на 50% через 72 часа после внесения вещества.
ИД50 - концентрация соединения, подавляющая бляшкообразующую способность вируса на 50%.
Установлено, что ХТИ соединения 1-К составляет 111 для ВПГ- инфекции и 127 - для ЦМВ-инфекции. Превышение значения ХТИ, равного 100, свидетельствует о высокой противовирусной активности патентуемого соединения 1-К.
Таким образом, соединение 1-К, для которого заявляется применение в качестве микробицидного противовирусного средства, обладает низкой цитотоксичностью в клеточных культурах in vitro. Хроническая цитотоксическая доза этого соединения составляет 2000 мкг/мл и 1269 мкг/мл в отношении клеток Vero и ФЛЭЧ соответственно. Соединение 1-К проявляет выраженную анти-ВПГ и анти-ЦМВ активность при использовании в микробицидной схеме применения in vitro. Ингибирующая доза (ИД50) составляет для ВПГ-1 18 мкг/мл и для ЦМВ - 10 мкг/мл. 1-К характеризуется высоким химиотерапевтическим индексом (ХТИ) более 100 как для ВПГ, так и для ЦМВ. Важным преимуществом данного соединения является его способность одновременно ингибировать ВПГ- и ЦМВ-инфекции в отличие от большинства препаратов, обладающих монотерапевтическим действием.
Представленные данные подтверждают перспективность использования соединения 1-К в качестве химиотерапевтического средства или биологически активной субстанции в составе лекарственных форм противовирусного назначения для предотвращения заражения при сексуальном контакте для экстренной профилактики ВПГ- и ЦМВ-инфекций.
Claims (1)
- Применение поликарбоксильного производного фуллерена С60, имеющего структурную формулу
в качестве микробицидного противовирусного средства для ингибирования вирусов простого герпеса и цитомегаловируса.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012130924/15A RU2533232C2 (ru) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012130924/15A RU2533232C2 (ru) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012130924A RU2012130924A (ru) | 2014-01-27 |
| RU2533232C2 true RU2533232C2 (ru) | 2014-11-20 |
Family
ID=49956914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012130924/15A RU2533232C2 (ru) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2533232C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| US10299480B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Viktor Veniaminovich Tets | Antiviral agent |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196602C1 (ru) * | 2002-01-22 | 2003-01-20 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Средство для ингибирования вич и цмв-инфекций и способ их ингибирования |
| RU2236852C1 (ru) * | 2003-06-23 | 2004-09-27 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций |
| US7956079B2 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-07 | Mitsubishi Corporation | Antihepatitis C virus agent and anti-HIV agent |
-
2012
- 2012-07-20 RU RU2012130924/15A patent/RU2533232C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196602C1 (ru) * | 2002-01-22 | 2003-01-20 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Средство для ингибирования вич и цмв-инфекций и способ их ингибирования |
| US7956079B2 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-07 | Mitsubishi Corporation | Antihepatitis C virus agent and anti-HIV agent |
| RU2236852C1 (ru) * | 2003-06-23 | 2004-09-27 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TROSHINA O.A. "Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV" Org Biomol Chem. 2007 Sep 7;5(17):2783-91. Epub 2007 Jul 18. Статья "Микроорганизмы" Версия от 29.06.2012 [онлайн]. [Найдено в Интернет 29.07.2013] . * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10299480B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Viktor Veniaminovich Tets | Antiviral agent |
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012130924A (ru) | 2014-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104869991B (zh) | 防风草酸的药物组合物及其应用 | |
| RU2533232C2 (ru) | Применение поликарбоксильного производного фуллерена в качестве микробицидного противовирусного средства | |
| JP2013538861A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤並びにその製造方法及び応用 | |
| EP2132215B1 (en) | Compounds for preventing or treating viral infections and methods of use thereof | |
| CN114805458B (zh) | 类核苷广谱抗病毒药物的脂肪酸前药及其制备方法和用途 | |
| TWI763763B (zh) | 化合物及組成物 | |
| US10266545B2 (en) | Coumarin derivative as antiviral agent, pharmaceutical composition thereof, its preparation and use | |
| CN104302651B (zh) | 锗的配位化合物、其生产方法和药物 | |
| WO2004103360A1 (ja) | 抗ウイルス作用を有する化合物および配合剤 | |
| CN114053392B (zh) | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 | |
| JPH08510753A (ja) | 新規の抗ウイルス剤 | |
| CN104940185B (zh) | 刺芒柄花素的医药用途 | |
| RU2832905C1 (ru) | Средство для ингибирования штаммов вируса SARS-CoV-2 на основе (+)-усниновой кислоты | |
| CN114053394B (zh) | 新型化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒感染的药物中的应用 | |
| Srisrimal et al. | In vitro virucidal activity of silver nanoparticles against H1N1 Influenza a virus and herpes simplex virus-1 | |
| CN109232706B (zh) | 一类三萜-寡糖偶联物及其应用 | |
| EP3604291A1 (en) | Compound or salt thereof, antiviral agent, and pharmaceutical composition | |
| JPH01501478A (ja) | ９―置換グアニン | |
| CN109336805B (zh) | 螺圆孢菌素x及其制备治疗甲型流感药物中的应用 | |
| CN118059110A (zh) | 洋椿苦素在抗病毒中的应用 | |
| ES2586505B1 (es) | Análogos de ferruginol como agentes antivirales | |
| Kovalev et al. | Synthesis, antiherpes, and antibacterial activity of N-linked conjugates of eremomycin with adamantanecarboxylic acids. | |
| CN104114570A (zh) | 作为人免疫缺陷病毒hiv-1产生的选择性抑制剂的氨基甲酰基膦酸酯盐 | |
| Quenelle et al. | In Vivo Efficacy of CMX001 Against Herpes Simplex Virus Types 1 and 2 | |
| JPH04352755A (ja) | グリチルレチン酸誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |