RU2532268C1 - Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles - Google Patents
Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2532268C1 RU2532268C1 RU2013136708/04A RU2013136708A RU2532268C1 RU 2532268 C1 RU2532268 C1 RU 2532268C1 RU 2013136708/04 A RU2013136708/04 A RU 2013136708/04A RU 2013136708 A RU2013136708 A RU 2013136708A RU 2532268 C1 RU2532268 C1 RU 2532268C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantyl
- pyrazole
- pyrazoles
- dinitro
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PMKZJFRYUQUWJB-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2N=C(C(=C2[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2N=C(C(=C2[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] PMKZJFRYUQUWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 8
- QRTLBDFCKXHOTR-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1C1=NN(C=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical class C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1C1=NN(C=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] QRTLBDFCKXHOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 21
- -1 inositol phosphates Chemical class 0.000 description 18
- TWAYEKHIDSYYHV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)pyrazole Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC1CC23N1C=CC=N1 TWAYEKHIDSYYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CUYNEHGBVHUQQW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl-methylcarbamoyl]-2-propan-2-ylphenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]adamantane-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(C(=O)N(C)CCCN(C)C)C=C1C(C)C CUYNEHGBVHUQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- KMEKJUFLHHAUKR-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylhydrazine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NN)C3 KMEKJUFLHHAUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 4
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 4
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N diiodine pentaoxide Chemical group O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 4,4-Dimethoxy-2-butanone Chemical compound COC(OC)CC(C)=O PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(O)C3 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-amine Chemical compound NN1C=CC=N1 NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQTFGJDTBQMQQV-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(1-adamantyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13N1N=C(N)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 PQTFGJDTBQMQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Br)C3 VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Cl)C3 OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXVOATXCSSPUEM-UHFFFAOYSA-N 1-iodoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(I)C3 PXVOATXCSSPUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- CJQOKFFIQAHIGI-UHFFFAOYSA-N 5-(1-adamantyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC1CC23C1=CC=NN1 CJQOKFFIQAHIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGXBZUPRNUJCO-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1)N=O)C Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1)N=O)C AOGXBZUPRNUJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLPLYJBYLQXCY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dehydroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC34CC41CC2C3 YNLPLYJBYLQXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPSQGXCQMJFKD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-4-nitropyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=NN1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 KSPSQGXCQMJFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOGFIWHZAANA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-5-methylpyrazole Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=CC=C1C HXXOGFIWHZAANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPBEEZDRUZVLS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)pyrazol-3-amine Chemical class N1=C(N)C=CN1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 PWPBEEZDRUZVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTHFTOGUNYHPPI-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylhydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC12CC3CC(CC(C3)C1)C2 YTHFTOGUNYHPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHQFKJWBLHANC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrazole-3-carboxamide Chemical class N1=C(C(=O)N)C=CN1C1=CC=CC=C1 NNHQFKJWBLHANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710186107 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPAQENLUSCWXQT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 OPAQENLUSCWXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPIIQSFMRUIAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C(=NO)C(=O)C1=CC=CC=C1 JVPIIQSFMRUIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-one Chemical compound COC(C)(OC)C(C)=O UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTPBDJQPIRWTQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trinitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NNC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O YLTPBDJQPIRWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCJVVJRNPSET-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1[N+]([O-])=O OFQCJVVJRNPSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGRKSUICHLREH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CC1NNC=C1 QYGRKSUICHLREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBXJBSVYVJAMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butylpyrazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)C=NN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XWBXJBSVYVJAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADSZRMNXWLUKO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazole Chemical compound ClC=1C=NNC=1 BADSZRMNXWLUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJQNAOCUYWMQQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CNNC1 CNJQNAOCUYWMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXIFLJXPRZLOFM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dinitro-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=C([N+]([O-])=O)C=1[N+]([O-])=O AXIFLJXPRZLOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1[N+]([O-])=O WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 5334-40-7 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=C1[N+]([O-])=O ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000772461 Arabidopsis thaliana Thioredoxin reductase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPURRCGHAFFYAH-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1C)N=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1N=C(C(=C1C)N=O)C1=CC=CC=C1 YPURRCGHAFFYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGCYBDQXQEWRZ-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1NC=C(C1)C Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1NC=C(C1)C YEGCYBDQXQEWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCCNYOIOMGWTA-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1NC=CC1C Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N1NC=CC1C MUCCNYOIOMGWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ATYXWLYAAOCXHA-UHFFFAOYSA-N FS(=O)(=O)[O-].C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)[NH+]2N(CC=C2)C Chemical compound FS(=O)(=O)[O-].C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)[NH+]2N(CC=C2)C ATYXWLYAAOCXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000017921 NTSR1 Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(N-нитропиразолил)-1H-пиразолов нуклеофильным замещением нитрогруппы нитропиразолами общей формулы:The invention relates to the chemistry of adamantane derivatives, and in particular to a new method for producing 1- (1-adamantyl) -3,4-dinitro-5- (N-nitropyrazolyl) -1H-pyrazoles by nucleophilic substitution of a nitro group with nitropyrazoles of the general formula:
нуклеофильным замещением нитропиразолами. Полученные пиразолы потенциально являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.nucleophilic substitution with nitropyrazoles. The resulting pyrazoles are potentially starting compounds for the synthesis of therapeutically active substances.
Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре пиразольный фрагмент.There are a large number of publications confirming various types of biological activity in compounds containing a pyrazole fragment in their structure.
В литературе описаны несколько содержащих адамантан производных пиразола, уже нашедших непосредственное применение.The literature describes several pyrazole derivatives containing adamantane, which have already found direct application.
К таким соединениям принадлежат SR 48692 (Mcclinertant) и SR 192948А, антагонисты рецепторов нейротензина. [Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, F. Jeanjean, J.C. Molimard, M. Poncelet, C. Gueudet, M. Heaulme, R. Leyris, A. Brouard. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, January 1; 90 (1): 65-69.].These compounds include SR 48692 (Mcclinertant) and SR 192948A, antagonists of neurotensin receptors. [Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, F. Jeanjean, J.C. Molimard, M. Poncelet, C. Gueudet, M. Heaulme, R. Leyris, A. Brouard. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, January 1; 90 (1): 65-69.].
Данные соединения активно исследуются как перспективные противоопухолевые препараты, нейролептики. (Rebecca М. Myers, James W. Shearman, Matthew О. Kitching, Antonio Ramos-Montoya, David E. Neal, and Steven V. Ley. Cancer, Chemistry, and the Cell: Molecules that Interact with the Neurotensin Receptors. // ACS Chemical Biology, Vol.4, №.7, 503-525, 2009.].These compounds are being actively studied as promising antitumor drugs, antipsychotics. (Rebecca M. Myers, James W. Shearman, Matthew O. Kitching, Antonio Ramos-Montoya, David E. Neal, and Steven V. Ley. Cancer, Chemistry, and the Cell: Molecules that Interact with the Neurotensin Receptors. // ACS Chemical Biology, Vol.4, No. 7, 503-525, 2009.].
SR 142948A. Это селективный антагонист NTR1 (142948A может рассматриваться как представитель второго поколения мощных, избирательных, непептидных антагонистов NTRs. Он имеет биодоступность, пересекает гематоэнцефалический барьер и имеет долгосрочные последствия от применения. Кроме того, в отличие от SR 48692, он препятствует переохлаждению и антиноцицептивным последствиям от централизованного введения NT (нейротензина), предполагают, что SR 142948А, возможно, взаимодействуют с NTR подтипами. SR 142948А является более мощным, чем SR 48692 в большинстве in vitro и в естественных моделях, в частности, в пробах связывания с человеческими рецепторами. SR 142948А антагонизирует классическим vitroNT эффектам, т.е. образованию инозитол монофосфата в НТ 29 клеток (IC50=3,9 нм) или внутриклеточной мобилизации кальция в клетках яичников китайского хомяка, трансфицированных с человеческими рецепторами. Таким образом, SR 142948А сохраняет свойства соединения SR 48692 (нет существенной активности агонистов, биодоступности, длительность действия и хорошего доступа к мозгу), показывает более широкий спектр активности, чем SR 48692 (вероятно, из-за торможения NT подтипов рецепторов). [Gully, D., Labeeuw, В., Boigegrain, R., Oury-Donat, F., Bachy, A., Poncelet, M., Steinberg, R., Suaud-Chagny, M.F., Santucci, V., Vita, N., Peccu, F., Labbe ′-Jullie′, C., Kitagbi, P., Soubrie', Le Fur, G., Maffrand, J.-P. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor anatagonist. // J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 280, 802 812; Labeeuw Bernard, Gully Danielle, Jeanjean Francis, Molimard Jean-Charles, Boigegrain Robert. 1-Phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors. Patent WO 96/32382, 1996.].SR 142948A. It is a selective NTR1 antagonist (142948A can be considered as a representative of the second generation of powerful, selective, non-peptide NTR antagonists. It has bioavailability, crosses the blood-brain barrier and has long-term effects from use. In addition, unlike SR 48692, it prevents hypothermia and antinociceptive effects from centralized administration of NT (neurotensin) suggests that SR 142948A may interact with NTR subtypes SR 142948A is more potent than SR 48692 in most in vitro and naturally occurring x models, in particular, in human receptor binding assays SR 142948A antagonizes classical vitroNT effects, i.e. the formation of inositol monophosphate in NT 29 cells (IC50 = 3.9 nm) or intracellular calcium mobilization in Chinese hamster ovary cells transfected with human receptors. Thus, SR 142948A retains the properties of compound SR 48692 (no significant agonist activity, bioavailability, duration of action and good access to the brain), shows a wider spectrum of activity than SR 48692 (probably due to ormozheniya NT receptor subtypes). [Gully, D., Labeeuw, B., Boigegrain, R., Oury-Donat, F., Bachy, A., Poncelet, M., Steinberg, R., Suaud-Chagny, MF, Santucci, V., Vita , N., Peccu, F., Labbe ′ -Jullie ′, C., Kitagbi, P., Soubrie ', Le Fur, G., Maffrand, J.-P. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor anatagonist. // J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 280, 802 812; Labeeuw Bernard, Gully Danielle, Jeanjean Francis, Molimard Jean-Charles, Boigegrain Robert. 1-Phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors. Patent WO 96/32382, 1996.].
Описано применение соединений SR 48692 и SR 142948A как потенциальных антагонистов на нейротензин NT2 рецепторов. Оба соединения, после связывания с рецептором нейротензин NT2, повышают образование инозитол фосфатов (IP) с последующей мобилизацией ионов [Ca2+|, вызывают высвобождение арахидоновой кислоты, а также стимулируют активность митоген-активированной протеин киназы (МАРК). Данные виды активности антагонизируются нейротензином и левокабастином в зависимости от концентрации. [Vita, N., Oury-Donat, F., Chalon, P., Guillemot, M., Kaghad, M., Bachy, A., Thurneyssen, O., Garci ′a, S., Poinot-Chazel, C., Casellas, P., Keane, P., Le Fur, G., Maffrand, J.-P., Soubrie′ P., Caput, D., Ferrara, P. Neurotensin is an antagonist of the human neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. // Eur. J. Pharmacol., 1998, 360, 265-272.].The use of compounds SR 48692 and SR 142948A as potential antagonists of the neurotensin NT2 receptors is described. Both compounds, after binding to the neurotensin NT2 receptor, increase the formation of inositol phosphates (IP), followed by the mobilization of ions [Ca 2+ |, cause the release of arachidonic acid, and also stimulate the activity of mitogen-activated protein kinase (MAPK). These types of activity are antagonized by neurotensin and levocabastine depending on the concentration. [Vita, N., Oury-Donat, F., Chalon, P., Guillemot, M., Kaghad, M., Bachy, A., Thurneyssen, O., Garci'a, S., Poinot-Chazel, C ., Casellas, P., Keane, P., Le Fur, G., Maffrand, J.-P., Soubrie ′ P., Caput, D., Ferrara, P. Neurotensin is an antagonist of the human neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. // Eur. J. Pharmacol., 1998, 360, 265-272.].
1-R1-3-R3-4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-R2-пиразолы описаны как ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы. [Kevin William Anderson, Nader Fotouhi, Paul Gillespie, Robert Alan Goodnow, Kevin Richard Guertin, Nancy-Ellen Haynes, Michael Paul Myers, Sherrie Lynn Pietranico-Cole, Lida Qi, Pamela Lorren Rossman, Nathan Robert Scott, Kshitij Chhabilbhai Thakkar, Jefferson Wright Tilley, Qiang Zhang. Adamantyl-pyrazole carboxamides as inhibitors of 11B-hydroxysteroid dehydrogenase. // US 20070225280 A1].1-R 1 -3-R 3 -4- (1-Adamantylcarbamoyl) -5-R 2 -pyrazoles are described as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase. [Kevin William Anderson, Nader Fotouhi, Paul Gillespie, Robert Alan Goodnow, Kevin Richard Guertin, Nancy-Ellen Haynes, Michael Paul Myers, Sherrie Lynn Pietranico-Cole, Lida Qi, Pamela Lorren Rossman, Nathan Robert Scott, Kshitij Chhabilbhai Jeerson Wright Tilley, Qiang Zhang. Adamantyl-pyrazole carboxamides as inhibitors of 11B-hydroxysteroid dehydrogenase. // US 20070225280 A1].
Подобным действием обладают препараты схожей структуры:A similar effect is possessed by preparations of a similar structure:
4-[4-(1-Адамаитилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойная кислота и ее метиловый эфир исследуются как перспективные ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы 1 тина энзима (11BHSD1). [Packer Martin, Scott James, Stocker Andrew, Whitamore Paul Robert Owen. 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid 465 // WO 2009/060232 A1].4- [4- (1-Adamaitylcarbamoyl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl] benzoic acid and its methyl ester are being studied as promising inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 of the enzyme type 1 (11BHSD1). [Packer Martin, Scott James, Stocker Andrew, Whitamore Paul Robert Owen. 4- [4- (2-adamantylcarbamoyl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl] benzoic acid 465 // WO 2009/060232 A1].
Доказана противовирусная активность 5-(1-адамантил)-1H-пиразола на вирусах гриппа (FVP, strain A/rostock/34(H7N1)) и герпеса (type I(HSV-I, strain 1С)). [Бореко Е.И., Павлова И.И., Макарова Н.В., Владыко Г.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. Николаева С.Н. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов // Химико-фармацевтический журнал, 2002. - №1. - С.5-7.].The antiviral activity of 5- (1-adamantyl) -1H-pyrazole on influenza viruses (FVP, strain A / rostock / 34 (H7N1)) and herpes (type I (HSV-I, strain 1C)) has been proven. [Boreko E.I., Pavlova I.I., Makarova N.V., Vladyko G.V., Moiseev I.K., Zemtsova M.N. Nikolaeva S.N. Antiviral activity of adamantane-containing heterocycles // Chemical and Pharmaceutical Journal, 2002. - No. 1. - S.5-7.].
Описана активность адамант-1-илпиразолов против вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). [Vladimir V. Zarubaev, Efim L. Golod, Pavel M. Anfimov, Anna A. Shtro, Victor V. Saraev, Alexey S. Gavrilov, Alexander V. Logvinov, Oleg I. Kiselev. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 839-848.].The activity of adamant-1-ylpyrazoles against influenza A / Puerto Rico / 8/34 (H1N1) virus is described. [Vladimir V. Zarubaev, Efim L. Golod, Pavel M. Anfimov, Anna A. Shtro, Victor V. Saraev, Alexey S. Gavrilov, Alexander V. Logvinov, Oleg I. Kiselev. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 839-848.].
Существуют несколько основных направлений в способах получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов.There are several main directions in the methods for producing N-adamant-1-yl-containing pyrazoles.
Непосредственное взаимодействие N незамещенного пиразола с галоген-, гидрокси- и другими производными адамантана.Direct interaction of N unsubstituted pyrazole with halogen, hydroxy and other derivatives of adamantane.
Известен способ получения адамантилсодержащих производных пиразола окислительным алкилированием пиразолов 1-иодадамантаном в диоксане при 90°C, окислитель йодноватый ангидрид (I2O5). Выход N-адамаитилпиразола составляет 11-18%. [В.Г. Цыпин, М.С.Певзнер, Е.Л. Голод. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирование азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильных карбокатионов. // ЖОрХ, 2001. - Т.37, - Вып №12. - с.1843-1847.].A known method of producing adamantyl-containing derivatives of pyrazole by oxidative alkylation of pyrazoles with 1-iodadamantane in dioxane at 90 ° C, an oxidizing agent is iodic anhydride (I 2 O 5 ). The yield of N-adamaitylpyrazole is 11-18%. [V.G. Tsypin, M.S. Pevzner, E.L. Hunger. Oxidative alkylation of azoles. VII. Adamantylation of azoles under the conditions of oxidative generation of 1-adamantyl carbocations. // ZhORKh, 2001. - T.37, - Issue No. 12. - p. 1843-1847.].
К недостаткам данного способа можно отнести: низкие выходы адамант-1-илсодержащих пиразолов, сильную зависимость реакции адамантилирования от основности исходного азола, высокую температуру реакции, необходимость применения окислителя; протекание двух параллельных реакций (в диоксане 1-йодадамантан реагирует с йодноватым ангидридом и в отсутствие гетероароматического субстрата - образуется смесь 1-адамантанола (выход 53%) и 1,1′-диадамантилового эфира (выход 9%)). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include: low yields of adamant-1-yl-containing pyrazoles, a strong dependence of the adamantylation reaction on the basicity of the starting azole, high reaction temperature, the need for an oxidizing agent; two parallel reactions (in dioxane, 1-iodo-adamantane reacts with iodic anhydride and in the absence of a heteroaromatic substrate, a mixture of 1-adamantanol (yield 53%) and 1,1′-diadamantyl ether (yield 9%) is formed). According to this method, do not receive adamant-1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure.
Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов взаимодействием 1Н-пиразолов с 1-бромадамантаном при повышенной температуре. [Pilar Cabildo, Rosa Maria Claramunt, Isabelle Forfary, Jose Elguero. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Letters, 1994, Vol.35, No.1, pp 183-184.].A known method of producing N-adamant-1-yl-containing pyrazoles by the interaction of 1H-pyrazoles with 1-bromadamantane at elevated temperature. [Pilar Cabildo, Rosa Maria Claramunt, Isabelle Forfary, Jose Elguero. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Letters, 1994, Vol. 35, No.1, pp 183-184.].
Основными недостатками этого способа являются высокая температура реакции 120-240°C, а также необходимость применение автоклава. По данному способу не получают адамант 1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The main disadvantages of this method are the high reaction temperature of 120-240 ° C, as well as the need for an autoclave. By this method, the adamant of 1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure is not obtained.
Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов при взаимодействии 1-бромадамантана с 1-аминопиразолом при температуре 160-170°C в течение 2 ч, реакция приводит N- и С-адамантилсодержащим пиразолам: 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1Н-пиразол (40%), 1,4-ди(1-адамантил)-3-амино-1Н-пиразол (30%). Получаемый N-адамантилпиразол находится в виде двух изомеров 3(5)-положения аминогруппы с суммарным выходом 70%. [Dionisia Sanz, Rosa Ma. Claramunt, Jose Elguero, Loreto Salazar, Modesta Espada. Rearrangement of 1-amino- and 1-alkylamino-pyrazoles to 5-aminopyrazoles. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, p.809-810.].A known method of producing N-adamant-1-yl-containing pyrazoles by the interaction of 1-bromadamantane with 1-aminopyrazole at a temperature of 160-170 ° C for 2 hours, the reaction leads to N- and C-adamantyl-containing pyrazoles: 1- (1-adamantyl) - 3 (5) -amino-1H-pyrazole (40%), 1,4-di (1-adamantyl) -3-amino-1H-pyrazole (30%). The resulting N-adamantylpyrazole is in the form of two isomers of the 3 (5) position of the amino group with a total yield of 70%. [Dionisia Sanz, Rosa Ma. Claramunt, Jose Elguero, Loreto Salazar, Modesta Espada. Rearrangement of 1-amino- and 1-alkylamino-pyrazoles to 5-aminopyrazoles. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, p. 809-810.].
К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения достаточно высокой температуры 160-170°C, низкую селективность реакции, описано только использование в реакции 1-амино-1H-пиразола и получение из него 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразола и 1-(1-адамантил)-3-амино-4-(1-адамантил)-1H-пиразола. По данному способу не получают адамант-1-ил содержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include the need to use a sufficiently high temperature of 160-170 ° C, low selectivity of the reaction, only the use of 1-amino-1H-pyrazole in the reaction and the preparation of 1- (1-adamantyl) -3 (5) - from it are described amino-1H-pyrazole; and 1- (1-adamantyl) -3-amino-4- (1-adamantyl) -1H-pyrazole. According to this method, do not receive adamant-1-yl containing pyrazoles of the claimed structure.
Существует способ получения N адамантилпиразола с применением в качестве адамантилирующего агента 1-адамантанола, подобная реакция является кислотно-катализируемой.There is a method for producing N adamantylpyrazole using 1-adamantanol as an adamantylating agent, a similar reaction is acid-catalyzed.
При применении в качестве катализатора 85%-ной H2SO4 в случае 3-карбокси-4-нитро-1Н-пиразола
К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения сильно кислых сред, большую продолжительность реакции, большие ограничения но основности исходных азолов (время реакции значительно возрастает и снижается выход, либо реакция не протекает). По данному способу не получают адамант 1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include the need to use strongly acidic media, a longer reaction time, great limitations on the basicity of the starting azoles (the reaction time increases significantly and the yield decreases, or the reaction does not proceed). By this method, the adamant of 1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure is not obtained.
Известен способ получения N-адамантилсодержащих пиразолов реакцией 1,3-дегидроадамантана с N-незамещенным 1H-пиразолом при нагревании до 100°C в массе исходных реагентов при соотношении 1:1 в течение 4,5-5 ч с выходом 70,3-90,2%. [Пат. 2280032. Российская Федерация, МПК C07D 233/58. 2005.].A known method of producing N-adamantyl-containing pyrazoles by the reaction of 1,3-dehydroadamantane with N-unsubstituted 1H-pyrazole when heated to 100 ° C in the mass of the starting reagents at a ratio of 1: 1 for 4.5-5 hours with a yield of 70.3-90 , 2%. [Pat. 2280032. Russian Federation, IPC C07D 233/58. 2005.].
К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно более высокую температуру реакции, чем у заявляемого способа, что имеет значение в случае термически неустойчивых соединений (3,4,5-тринитро-1H-пиразол и его N-алкилзамещенные производные [P. Ravia, Girish М. Goreb, Arun К. Sikderb, Surya P. Tewaria. Thermal decomposition kinetics of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole // Thermochimica Acta, Vol.528, 20 January 2012, p.53-57.]), в случае галогензамещенных пиразолов более низкая температура препятствует отщеплению галогена. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include a relatively higher reaction temperature than the proposed method, which is important in the case of thermally unstable compounds (3,4,5-trinitro-1H-pyrazole and its N-alkyl substituted derivatives [P. Ravia, Girish M Goreb, Arun K. Sikderb, Surya P. Tewaria. Thermal decomposition kinetics of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole // Thermochimica Acta, Vol.528, January 20, 2012, p.53-57.]), in the case of halogen-substituted pyrazoles, a lower temperature prevents halogen cleavage. According to this method, do not receive adamant-1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure.
Вторым описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является циклизация, по реакции гидразинов с 1,3-дикарбонильными и непредельными соединениями (алкенами).The second direction described in the literature for the production of N-adamantylpyrazoles is cyclization, by the reaction of hydrazines with 1,3-dicarbonyl and unsaturated compounds (alkenes).
Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии 1-адамантилгидразина с нитрилом β-аминокротоновой кислоты в течение 12 ч в этаноле при кипячении, но которому был получен с выходом 40% 1-(1-адамантил)-5-амино-3-метил-1Н-пиразол, а с метиловым эфиром фторсульфоновой кислоты в дихлорэтане за 48 ч при 20°C с выходом 90% соль (1-(1-адамантил)-2-метил-1H-пиразолий фторсульфонат). [P. Cabildo, R.M. Claramunt, J. Elquero. Synthesis and Reactivity of new 1-(1-adamantyl)pyrazoles. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 249-251.]A known method for producing N-adamantylpyrazole by reacting 1-adamantylhydrazine with β-aminocrotonic acid nitrile for 12 hours in ethanol by boiling, but which was obtained in 40% yield of 1- (1-adamantyl) -5-amino-3-methyl- 1H-pyrazole, and with fluorosulfonic acid methyl ester in dichloroethane for 48 hours at 20 ° C with the release of 90% salt (1- (1-adamantyl) -2-methyl-1H-pyrazolium fluorosulfonate). [P. Cabildo, R.M. Claramunt, J. Elquero. Synthesis and Reactivity of new 1- (1-adamantyl) pyrazoles. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 249-251.]
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина, труднодоступность исходных реагентов (нитрила β-аминокротоновой кислоты и метилового эфира фторсульфоновой кислоты). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include the long reaction time, the multi-stage process associated with the need to obtain 1-adamantyl hydrazine, the inaccessibility of the starting reagents (β-aminocrotonic acid nitrile and fluorosulfonic acid methyl ester). According to this method, do not receive adamant-1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure.
Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 1,3-дикетонами или 4,4-диметоксибутан-2-оном. В исходный дигидрохлорид адамантилгидразина в спирте добавляли раствор эквимолярного количества гидроксида калия в спирте, затем добавляли 2-гидроксиимино-1,3-дикетон в эквимолярном количестве относительно дигидрохлорида 1-адамантилгидразина и реакционную массу выдерживали 12 ч (для соединения (3-(гидроксиимиио)пентан-2,4-дион)) или 24 ч (для соединения (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион)) при 24°C. Отфильтровали белый осадок хлористого калия, фильтрат упарили, охлаждали до 0°C, отфильтровали выпавший осадок. Соответственно были получены: адамантил-3,5-диметил-4-нитрозо-1Н-пиразол с выходом 40% и 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол с выходом 35%.A known method of producing N-adamantylpyrazole by the interaction of dihydrochloride of 1-adamantylhydrazine with 1,3-diketones or 4,4-dimethoxybutan-2-one. A solution of an equimolar amount of potassium hydroxide in alcohol was added to the starting adamantyl hydrazine dihydrochloride in alcohol, then 2-hydroxyimino-1,3-diketone was added in an equimolar amount relative to 1-adamantyl hydrazine dihydrochloride and the reaction mixture was held for 12 h (for compound (3-pentane hydroxy -2,4-dione)) or 24 hours (for the compound (2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione)) at 24 ° C. A white precipitate of potassium chloride was filtered off, the filtrate was evaporated, cooled to 0 ° C, and the precipitate formed was filtered off. Accordingly, adamantyl-3,5-dimethyl-4-nitroso-1H-pyrazole with a yield of 40% and 1- (1-adamantyl) -5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole with a yield of 35 were obtained %
Взаимодействием дигидрохлорида 1-адамаитилгидразина с 4,4-диметоксибутан-2-оном был получен 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1Н-пиразол с выходом 69%. Эквимолярную смесь 4,4 диметоксибутан-2-она с 1 н соляной кислотой перемешивали при 20°C 0,5 ч, охлаждали до 0°C и в течение 0,5 ч добавляли но каплям раствор нитрита натрия (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: нитрит натрия 1:1,1) в воде. Затем из реакционной смеси отдували окислы азота в вакууме водоструйного насоса, и добавляли раствор дигидрохлорида адамантилгидразина (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: дигидрохлорид адамантилгидразина 1:0,75) в воде. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 20°C. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в спирте и нагревали на водяной бане 3 ч. Спирт упаривали в вакууме, выпавший 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол отфильтровывали. [Т.А. Фроленко, Н.С. Семиченко, М.Г. Мельникова, Н.Л. Гаврилова, Г.А. Субоч. Синтез нитрозо- и амино-N-адамантилпиразолов. // Журнал сибирского федерального университета. Серия «Химия»., 2011, т.4, №3, 301-306.].The reaction of 1-adamaythylhydrazine dihydrochloride with 4,4-dimethoxybutan-2-one gave 1- (1-adamantyl) -3-methyl-4-nitroso-1H-pyrazole in 69% yield. An equimolar mixture of 4.4 dimethoxybutan-2-one with 1N hydrochloric acid was stirred at 20 ° C for 0.5 h, cooled to 0 ° C and a solution of sodium nitrite (in molar ratio 4.4 -dimethoxybutan-2-one: sodium nitrite 1: 1,1) in water. Then, nitrogen oxides were blown out of the reaction mixture in a vacuum of a water-jet pump, and a solution of adamantyl hydrazine dihydrochloride (in a molar ratio of 4,4-dimethoxybutan-2-one: adamantyl hydrazine dihydrochloride 1: 0.75) in water was added. The reaction mixture was stirred for 10 min at 20 ° C. The precipitate formed was filtered off, dissolved in alcohol and heated in a water bath for 3 hours. The alcohol was evaporated in vacuo, and the precipitated 1- (1-adamantyl) -3-methyl-4-nitroso-1H-pyrazole was filtered off. [T.A. Frolenko, N.S. Semichenko, M.G. Melnikova, N.L. Gavrilova, G.A. Subnight Synthesis of nitroso- and amino-N-adamantylpyrazoles. // Journal of the Siberian Federal University. Series "Chemistry"., 2011, vol. 4, No. 3, 301-306.].
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции (в случае реакции дигидрохлорида адамантилгидразина с 1,3-дикстонами), многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include the long duration of the reaction (in the case of the reaction of adamantyl hydrazine dihydrochloride with 1,3-dikston), the multi-stage process associated with the need to obtain 1-adamantyl hydrazine. According to this method, do not receive adamant-1-yl-containing pyrazoles of the claimed structure.
Третьим описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразолина с галоген - производным адамантана.The third direction described in the literature for the preparation of N-adamantylpyrazoles is the direct interaction of N-unsubstituted pyrazoline with a halogen derivative of adamantane.
Описан синтез N-адамаитилпиразолов из пиразолинов с применением 1-хлорадамантана. Вначале исходный пиразолин обрабатывается дисилазаном (Me3SiNHSiMe3, получаемым из 1,1 эквивалента смеси триметилхлорсилана и триэтиламина 1:1) в течение 12 ч при комнатной температуре, затем к реакционной смеси добавляют 1-хлорадамантан и кислоту Льюиса (AlCl3) при 0°C в хлороформе. Таким образом, из 5-метилпиразолина была получена смесь 1(1-адамантил)-5-метилпиразолина с выходом 18% и продукта его дегидрирования 1-(1-адамантил)-5-метилпиразола с выходом 37%. [Sasaki Т., Hakamashi А., Ohno М. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull., 1982., Vol.30., №6, pp.2051-2060.].The synthesis of N-adamaytylpyrazoles from pyrazolines using 1-chloramadan is described. Initially, the starting pyrazoline is treated with disilazane (Me 3 SiNHSiMe 3 , obtained from 1.1 equivalents of a mixture of trimethylchlorosilane and triethylamine 1: 1) for 12 hours at room temperature, then 1-chloradamantane and Lewis acid (AlCl 3 ) are added to the reaction mixture at 0 ° C in chloroform. Thus, a mixture of 1 (1-adamantyl) -5-methylpyrazoline was obtained from 5-methylpyrazoline in 18% yield and 1- (1-adamantyl) -5-methylpyrazole dehydrogenation product in 37% yield. [Sasaki T., Hakamashi A., Ohno M. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull., 1982., Vol.30., No. 6, pp.2051-2060.].
К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, не универсальность способа в случае 4-метилпиразолина по данному способу был получен исключительно 1-(1-адамантил)-4-метилпиразолин с выходом 60%, образование продукта его дегидрирования (1-адамантил)-4-метилииразола отсутствовало. По данному способу не получают адамант-1-ил содержащих пиразолов заявляемой структуры.The disadvantages of this method include the long reaction time, the versatility of the method in the case of 4-methylpyrazoline in this method yielded exclusively 1- (1-adamantyl) -4-methylpyrazoline with a yield of 60%, the formation of its dehydrogenation product (1-adamantyl) - 4-methyl-irazole was absent. According to this method, do not receive adamant-1-yl containing pyrazoles of the claimed structure.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального, технологичного, малостадийного метода синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(N-нитропиразолил)-1H-пиразолов, протекающего с высоким выходом целевого продукта.The objective of the invention is to develop a universal, technologically advanced, low-stage synthesis method for 1- (1-adamantyl) -3,4-dinitro-5- (N-nitropyrazolyl) -1H-pyrazoles, which proceeds with a high yield of the target product.
Техническим результатом является расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом.The technical result is the expansion of the spectrum of the obtained target compounds with a sufficiently large yield.
Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(адамант-1-ил)-3,4-динитро-5-(N-нитропиразолил)-1Н-пиразолов общей формулы:The technical result is achieved in a new way to obtain 1- (adamant-1-yl) -3,4-dinitro-5- (N-nitropyrazolyl) -1H-pyrazoles of the general formula:
заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-трииитро-1Н-пиразола с нитропиразолами выбранным из ряда: 4-нитро-1Н-пиразол, 3-нитро-1Н-пиразол в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Н-пиразол, нитропиразол, гидроксид натрия равном 1:1:1, в среде вода: ацетонитрил при объемном соотношении 1:2 соответственно, при температуре 25°C в течение 1 ч.consisting in the interaction of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-triri-1H-pyrazole with nitropyrazoles selected from the range: 4-nitro-1H-pyrazole, 3-nitro-1H-pyrazole in the presence of sodium hydroxide in a molar ratio 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole, nitropyrazole, sodium hydroxide equal to 1: 1: 1, in a medium water: acetonitrile at a volume ratio of 1: 2, respectively, at a temperature of 25 ° C in within 1 hour
Сущностью метода является реакция нуклеофильного замещения в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Н-пиразоле 5-NO2-группы нитропиразолом.The essence of the method is the reaction of nucleophilic substitution in 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole of the 5-NO 2 group with nitropyrazole.
Реакция 1-(1-адамаитил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с тиолами протекает при температуре 25°C исключительно по 5-NO2-группе.The reaction of 1- (1-adamaityl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole with thiols proceeds at a temperature of 25 ° C exclusively in the 5-NO 2 group.
Высокая реакционная способность 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола позволяет получать продукты реакции с высокими выходами в мягких условиях в одну стадию.The high reactivity of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole allows one to obtain reaction products in high yields under mild conditions in one step.
Преимуществами данного метода является достаточно высокий выход продукта (81-84%), небольшая продолжительность реакции (1 ч), а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда, которые также являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.The advantages of this method are a rather high yield of the product (81-84%), a short reaction time (1 h), and the possibility of obtaining almost any homologues of this series, which are also the starting compounds for the synthesis of therapeutically active substances.
Найдено, что оптимальным условием проведения реакции 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с нитропиразолом является ее осуществление в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол, нитропиразол, гидроксид натрия 1:1:1 соответственно. Увеличение избытка исходного нуклеофила не влияло на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Оптимальное время выдерживания реакционной массы составило 1 ч и подбиралось в зависимости от полной конверсии исходных реагентов, определяемой методом ТСХ.It was found that the optimal condition for the reaction of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole with nitropyrazole is its implementation in the presence of sodium hydroxide at a molar ratio of 1- (1-adamantyl) -3.4, 5-trinitro-1H-pyrazole, nitropyrazole, sodium hydroxide 1: 1: 1, respectively. An increase in the excess of the initial nucleophile did not affect the yield of the target products and is impractical. The optimal aging time of the reaction mixture was 1 h and was selected depending on the complete conversion of the starting reagents, as determined by TLC.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
К раствору гидроксида натрия в H2O прибавляют нитропиразол, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляли 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол в ацетонитриле. Раствор перемешивают при температуре 25°C, выдерживают при этой температуре 1 ч.Nitropyrazole is added to a solution of sodium hydroxide in H 2 O, and stirred for 10 minutes. To the resulting solution was added 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole in acetonitrile. The solution is stirred at a temperature of 25 ° C, kept at this temperature for 1 h.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(4-нитропиразол-1-ил)-1H-пиразола (I).Example 1. Synthesis of 1- (1-adamantyl) -3,4-dinitro-5- (4-nitropyrazol-1-yl) -1H-pyrazole (I).
К раствору 0,012 г (0,30 ммоль) NaOH в 1 мл H2O прибавляют 0,034 г (0,30 ммоль) 4-нитро-1H-пиразола, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 2 мл CH3CN. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, добавляют 3 мл H2O, растирают с 1 мл гексаиа, отфильтровывают выпавший осадок, сушат над P2O5 в вакууме. Кристаллизуют из смеси МеОН-H2O. Выход 81%, т.пл. 229-230°C. Спектр ЯМР 1H (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.62 (с, 6H, Ad), 2.05 (с, 6Н, Ad), 2.14 (с, 3H, Ad), 8.88 (с, 1H, С(3), Pz), 9.6 (с, 1H, С(5), Pz). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 29.11 (γ-С, Ad), 34.67 (δ-С, Ad), 40.53 (β-С, Ad), 69.09 (α-С, Ad), 122.80 (уш.с, С(4), Pz), 133.71 (С(5) Pz), 136.00 (С(5′) Pz), 137.48 (уш.с, С(4′), Pz), 138.82 (С(3′) Pz), 145.22 (уш.с, С(3), Pz). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 404 (M+1, 1%), 403 (М+, 7%), 387 (3,4%), 386 (18,5%), 356 (2%), 246 (2%), 136 (11%), 135 (Ad+, 100%), 107 (9%), 93 (22%), 91 (14,3%), 81 (7,6%), 79 (29%), 77 (13,5%), 67 (13,5%), 55 (11%), 41 (19,3%).To a solution of 0.012 g (0.30 mmol) of NaOH in 1 ml of H 2 O was added 0.034 g (0.30 mmol) of 4-nitro-1H-pyrazole, stirred for 10 minutes. To the resulting solution was added 0.1 g (0.30 mmol) of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole in 2 ml of CH 3 CN. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed from the mother liquor in vacuo, 3 ml of H 2 O were added, triturated with 1 ml of hexaia, the precipitate was filtered off, dried over P 2 O 5 in vacuo. Crystallized from a mixture of Meon-H 2 O. Yield 81%, so pl. 229-230 ° C. 1 H NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 1.62 (s, 6H, Ad), 2.05 (s, 6H, Ad), 2.14 (s, 3H, Ad), 8.88 ( s, 1H, C (3), Pz), 9.6 (s, 1H, C (5), Pz). 13 C NMR spectrum (75 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 29.11 (γ-C, Ad), 34.67 (δ-C, Ad), 40.53 (β-C, Ad), 69.09 ( α-C, Ad), 122.80 (broad s, C (4) Pz), 133.71 (s (5) Pz), 136.00 (C (5 ′) Pz), 137.48 (broad s, C (4 ′) ), Pz), 138.82 (C (3 ′) Pz), 145.22 (br.s, C (3), Pz). Mass spectrum, m / z (intensity,%): 404 (M + 1, 1%), 403 (M +, 7%), 387 (3.4%), 386 (18.5%), 356 ( 2%), 246 (2%), 136 (11%), 135 (Ad + , 100%), 107 (9%), 93 (22%), 91 (14.3%), 81 (7.6 %), 79 (29%), 77 (13.5%), 67 (13.5%), 55 (11%), 41 (19.3%).
Пример 2. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4 динитро-5-(3-нитроииразол-1-ил)-1H-пиразола (II).Example 2. Synthesis of 1- (1-adamantyl) -3,4 dinitro-5- (3-nitroiirazol-1-yl) -1H-pyrazole (II).
К раствору 0,012 г (0,30 ммоль) NaOH в 1 мл H2O прибавляют 0,034 г (0,30 ммоль) 3-нитро-1Н-пиразола, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,30 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 2 мл CH3CN. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, добавляют 3 мл H2O, растирают с 1 мл гексана, отфильтровывают выпавший осадок, сушат над Р2О5 в вакууме. Кристаллизуют из смеси МеОН-H2O. Выход 84%, т.пл. 154-155°C. Спектр ЯМР 1H (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.60 (с, 6Н, Ad), 2.03 (с, 6Н, Ad), 2.15 (с, 3H, Ad), 7.50 (с, 1H, С(4), Pz), 8.46 (с, 1Н, С(5), Pz). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 29.11 (γ-С, Ad), 34.69 (δ-С, Ad), 40.52 (β-С, Ad), 69.00 (α-С, Ad), 105.01 (С(4′), Pz), 133.76 (уш. с, С(4), Pz), 140.18 (С(5′), Pz), 145.22 (уш. с, С(5), Pz), 155.94 (уш. с, С(3), Pz), 158.10 (уш.с, С(3′), Pz). Macc-спектр, m/z (интенсивность, %): 403 (M+, 6%), 386 (4,2%), 357 (2%), 316 (2,5%), 202 (4,2%), 136 (11%), 135 (Ad+, 100%), 107 (10%), 93 (24,4%), 91 (18,5%), 79 (33,6%), 77 (15%), 67 (15%), 55 (12,6%), 52 (7,6%), 41 (22%).To a solution of 0.012 g (0.30 mmol) of NaOH in 1 ml of H 2 O was added 0.034 g (0.30 mmol) of 3-nitro-1H-pyrazole, stirred for 10 minutes. To the resulting solution was added 0.1 g (0.30 mmol) of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole in 2 ml of CH 3 CN. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed from the mother liquor in vacuo, 3 ml of H 2 O were added, triturated with 1 ml of hexane, the precipitate was filtered off, dried over P 2 O 5 in vacuo. Crystallized from a mixture of Meon-H 2 O. Yield 84%, mp. 154-155 ° C. 1 H NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 1.60 (s, 6H, Ad), 2.03 (s, 6H, Ad), 2.15 (s, 3H, Ad), 7.50 ( s, 1H, C (4), Pz), 8.46 (s, 1H, C (5), Pz). 13 C NMR spectrum (75 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 29.11 (γ-C, Ad), 34.69 (δ-C, Ad), 40.52 (β-C, Ad), 69.00 ( α-C, Ad), 105.01 (C (4 ′), Pz), 133.76 (br., C (4), Pz), 140.18 (C (5 ′), Pz), 145.22 (br. s, C (5), Pz), 155.94 (br.s, C (3), Pz), 158.10 (br.s, C (3 ′), Pz). Macc spectrum, m / z (intensity,%): 403 (M +, 6%), 386 (4.2%), 357 (2%), 316 (2.5%), 202 (4.2%) , 136 (11%), 135 (Ad + , 100%), 107 (10%), 93 (24.4%), 91 (18.5%), 79 (33.6%), 77 (15% ), 67 (15%), 55 (12.6%), 52 (7.6%), 41 (22%).
Таким образом, разработан технологичный метод синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(N-нитропиразолил)-1H-пиразолов, получаемых с достаточно большим выходом (81-84%).Thus, a technologically advanced method for the synthesis of 1- (1-adamantyl) -3,4-dinitro-5- (N-nitropyrazolyl) -1H-pyrazoles obtained in a rather high yield (81-84%) was developed.
Claims (1)
заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с нитропиразолами, выбранными из ряда: 4-нитро-1H-пиразол, 3-нитро-1H-пиразол в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол, нитропиразол, гидроксид натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрил при объемном соотношении 1:2 соответственно, при температуре 25°C в течение 1 ч. The method of obtaining 1- (1-adamantyl) -3,4-dinitro-5- (N-nitropyrazolyl) -1H-pyrazoles of the general formula:
consisting in the interaction of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole with nitropyrazoles selected from the series: 4-nitro-1H-pyrazole, 3-nitro-1H-pyrazole in the presence of sodium hydroxide with a molar the ratio of 1- (1-adamantyl) -3,4,5-trinitro-1H-pyrazole, nitropyrazole, sodium hydroxide, equal to 1: 1: 1, in water: acetonitrile at a volume ratio of 1: 2, respectively, at a temperature of 25 ° C for 1 hour
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136708/04A RU2532268C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013136708/04A RU2532268C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2532268C1 true RU2532268C1 (en) | 2014-11-10 |
Family
ID=53382280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013136708/04A RU2532268C1 (en) | 2013-08-06 | 2013-08-06 | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2532268C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115825299A (en) * | 2022-11-24 | 2023-03-21 | 中北大学 | A method for analyzing the purity of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2280032C1 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Method for preparing adamant-1-yl-containing azoles |
| EP2163543A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-03-17 | Shionogi&Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitory activity |
-
2013
- 2013-08-06 RU RU2013136708/04A patent/RU2532268C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2280032C1 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Method for preparing adamant-1-yl-containing azoles |
| EP2163543A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-03-17 | Shionogi&Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitory activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГАВРИЛОВ А.С. И ДР. "Адамантил азолы: VII. Кислотно-катализируемое адамантилироваие C-C- и С-N-связанных азолилпиразолов", Журнал общей химии, 74 (5), с.819-829 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115825299A (en) * | 2022-11-24 | 2023-03-21 | 中北大学 | A method for analyzing the purity of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazole |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | A facile and regioselective synthesis of 1, 4-disubstituted 1, 2, 3-triazoles using click chemistry | |
| Moosavi-Zare et al. | Synthesis of 6-amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-cyano-3-methyl-1-phenyl-1, 4-dihydropyrano [2, 3-c] pyrazoles using disulfonic acid imidazolium chloroaluminate as a dual and heterogeneous catalyst | |
| Zolfigol et al. | Catalytic applications of {[HMIM] C (NO 2) 3}: As a nano ionic liquid for the synthesis of pyrazole derivatives under green conditions and a mechanistic investigation with a new approach | |
| Liu et al. | Construction of bicyclic 1, 2, 3-triazine N-oxides from aminocyanides | |
| Marković et al. | “On water” synthesis of N-unsubstituted pyrazoles: semicarbazide hydrochloride as an alternative to hydrazine for preparation of pyrazole-3-carboxylate derivatives and 3, 5-disubstituted pyrazoles | |
| Muzalevskiy et al. | Electrophilic halogenation of hydrazones of CF 3-ynones. Regioselective synthesis of 4-halo-substituted 3-CF 3-pyrazoles | |
| Mlostoń et al. | Synthesis and selected transformations of 2-unsubstituted 1-(adamantyloxy) imidazole 3-oxides: Straightforward access to non-symmetric 1, 3-dialkoxyimidazolium salts | |
| Delfani et al. | Synthesis of tetrahydrobenzo [b] pyrans catalyzed by 1, 3-dibenzyl-1H-benzo [d] imidazole-3-ium chloride | |
| Ilkin et al. | Rhodium-catalyzed transannulation of 4, 5-fused 1-sulfonyl-1, 2, 3-triazoles with nitriles. The selective formation of 1-sulfonyl-4, 5-fused imidazoles versus secondary C–H bond migration | |
| Siddiqui et al. | [DBU][OAc]-mediated synthesis and anthelmintic activity of triazole–tetrazole conjugates. | |
| RU2532268C1 (en) | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5(n-nitropyrazolyl)-1h-pyrazoles | |
| JP5980807B2 (en) | Process for producing N-sulfonyl-substituted oxindoles | |
| Voitekhovich et al. | Endo-and exocyclic N-alkylation of 1-and 5-aminotetrazoles with t-BuOH–HClO4: synthesis of mono-, di-, and tri-tert-butyl substituted aminotetrazolium salts | |
| RU2533711C1 (en) | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5-(thio-r)-1h-pyrazoles | |
| HU228517B1 (en) | Method for producing isoureas | |
| RU2533558C1 (en) | Method of obtaining 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-5-(o-r)-1h-pyrazoles | |
| RU2528404C2 (en) | Method of producing 1-(1-adamantyl)-3,4,5-trinitro-1h-pyrazole | |
| Sharma et al. | An expeditious and clean synthesis of novel benzotriazole-triazole conjugates via Copper-catalyzed Azide-Alkyne cycloaddition click protocol (CuAAC) | |
| RU2533557C1 (en) | Method of obtaining 5-aminosubstituted 1-(1-adamantyl)-3,4-dinitro-1h-pyrazoles | |
| Mlostoń et al. | Straightforward Access to (Imidazol‐2‐yl) acetates by Reaction of 2‐Unsubstituted Imidazole 3‐Oxides with Dimethyl Acetylenedicarboxylate | |
| Sheremetev et al. | A mild and efficient synthesis of aminofurazans | |
| Gaponik et al. | Formation of 2-(2-Cyclohexenyl)-5-R-tetrazoles in Acid-Catalyzed Alkylation of 5-Substituted Tetrazoles with 1, 3-Cyclohexadiene. | |
| Raut et al. | An Operationally Simple and Efficient Synthesis of 7-Benzylidene-substitutedphenyl-3, 3a, 4, 5, 6, 7-hexahydro-2 H-indazole by Grinding Method | |
| Gaafar et al. | Chemical synthesis of some novel 6-aminouracil-2-thiones and their glycoside analogues | |
| Reddy et al. | 2‐Arylethenyl‐2′‐arylethynyl sulfones: A potential source for some spiroheterocycles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160807 |