RU2531590C2 - Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение - Google Patents
Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2531590C2 RU2531590C2 RU2012150108/04A RU2012150108A RU2531590C2 RU 2531590 C2 RU2531590 C2 RU 2531590C2 RU 2012150108/04 A RU2012150108/04 A RU 2012150108/04A RU 2012150108 A RU2012150108 A RU 2012150108A RU 2531590 C2 RU2531590 C2 RU 2531590C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- diabetes
- type
- cells
- compounds
- Prior art date
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 47
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 47
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 22
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@@](C(*)*C(CC*)C(O)=O)N* Chemical compound C[C@@](C(*)*C(CC*)C(O)=O)N* 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000058058 Glucose Transporter Type 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к аналогам глюкагоноподобного пепдтида-1 (ГПП-1), представленным следующей формулой I, где X представляет собой глицин или глицинамид. Аналог ГПП-1 устойчив к действию дипептидил-пептидазы IV и за счет этого имеет более длительное время полужизни in vivo. Также предложено применение аналога ГПП-1 для снижения уровня сахара в крови. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 ил., 1 табл.
Description
Уровень техники
Диабет стал третьим по распространенности неинфекционным заболеванием после сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний и опухолей. ВОЗ прогнозирует, что к 2030 году количество больных диабетом во всем мире будет превышать 360 миллионов человек, более 90% из которых будут иметь диабет II типа. Сахарный диабет второго типа (СДIIТ) относится к инсулиннезависимым сахарным диабетам или приобретенным диабетам и становится все более распространенным. Распространение диабета второго типа увеличивается с угрожающей скоростью. Несмотря на прогресс в лечении сахарного диабета, случаи гипогликемии часто являются ограничивающим фактором для достижения оптимального контроля уровня сахара в крови. В борьбе с существующими ограничениями лечения диабета значительный прогресс был достигнут при исследовании глюкагоноподобного пептида-1 (глюкагоноподобный пептид-1, ГПП-1). ГПП-1 представляет собой кишечный гормон, вырабатываемый L-клетками кишечника. Это сильный антигипергликемический гормон, вызывающий глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавляя в то же время секрецию глюкагона. По-видимому ГПП-1 вызывает восстановление чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, благодаря, возможно, повышенной экспрессии GLUT2 и глюкокиназы. Также известно, что ГПП-1 ингибирует апоптоз панкреатических β-клеток и стимулирует пролиферацию и дифференцировку β-клеток, секретирующих инсулин. Секреция ГПП-1 играет важную роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Было показано, что секреция ГПП-1 L-клетками снижается у пациентов с сахарным диабетом II типа, оставаясь инсулинотропной. Существует несколько гипотез о том, как это влияет на предполагаемую клиническую эффективность таких новых препаратов. Секреция ГПП-1 L-клетками кишечника в кровоток зависит от присутствия питательных веществ в просвете тонкой кишки. Стимуляторами секреции этого гормона являются основные питательные вещества, такие как углеводы, белки и липиды. Это сильный антигипергликемический гормон, вызывающий глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавляя в то же время секрецию глюкагона. Такие глюкозозависимые эффекты являются особенно привлекательными для новых способов лечения диабета, потому что, когда концентрация глюкозы в плазме крови находится на нормальном уровне, ГПП-1 не стимулирует выработку инсулина и не вызывает гипогликемию.
Терапевтический потенциал ГПП-1 и его аналогов еще больше возрастает, если учесть его использование у пациентов с сахарным диабетом типа I. Ряд исследований показали эффективность нативного ГПП-1 в лечении инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗСД). Как и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), ГПП-1 является эффективным в снижении гипергликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона. Дополнительные исследования показали, что ГПП-1 также снижает изменение уровня глюкозы при постпрандиальной гликемии при ИЗСД, скорее всего, путем замедления опорожнения желудка. Эти наблюдения позволяют предположить, что ГПП-1 может быть полезен в качестве средства для лечения ИЗСД, а также для ИНСД.
К сожалению, период полужизни нативного ГПП-1, который подвержен действию дипептидил-пептидазы IV (ДПП IV), является довольно коротким. Например, период полужизни ГПП-1 (7-37) ОН составляет от 3 до 5 минут. Устойчивое снижение концентрации глюкозы в крови наблюдается только при непрерывной инфузии, как было показано в исследованиях, в которых ГПП-1 вводили внутривенно капельно в течение 24-часового периода. Поэтому более длительное действие пептидов, полученных на основе ГПП-1, которые являются устойчивыми к ДПП IV, может иметь большой терапевтический потенциал для лечения сахарного диабета.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение.
В первую очередь, настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвату, хелату, нековалентному комплексу, пролекарству, или смеси любых вышеуказанных соединений, где X - это глицин или глицинамид.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства
В предпочтительном случае фармацевтические композиции применяют для приготовления лекарства для лечения или профилактики диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета I типа, ожирения, гипертонии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечнососудистых заболеваний, инсульта, воспалительного заболевания кишечника и/или диспепсии или язвы желудка.
В предпочтительном случае фармацевтические композиции применяют для приготовления лекарства для замедления или предотвращения развития диабета II типа.
В предпочтительном случае фармацевтические композиции применяют для приготовления лекарства для снижения потребления пищи, уменьшения β-клеточного апоптоза, повышения функциональной активности β-клеток, увеличения массы β-клеток и/или для восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений Формулы I для приготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета I типа, ожирения, гипертонии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, воспалительного заболевания кишечника и/или диспепсии, или язвы желудка.
В предпочтительном случае соединение Формулы I применяют для приготовления лекарства для замедления или предотвращения развития диабета II типа.
В предпочтительном случае соединение Формулы I применяют для приготовления лекарства для снижения потребления пищи, уменьшения β-клеточного апоптоза, повышения функциональной активности β-клеток, увеличения массы β-клеток и/или для восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ изменения уровня глюкозы в крови у субъекта, который включает введение субъекту соединения Формулы I.
Настоящее изобретение подробно описано ниже и проиллюстрировано примерами вариантов реализации, представленными ниже.
Если не указано обратное, все числа, выражающие количества различных ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании и Формуле изобретения, следует понимать как характеризуемые термином "примерный" или "приблизительный". Соответственно, если прямо не указано обратное, числовые параметры, приведенные в следующем описании и прилагаемой Формуле изобретения, являются приблизительными и могут варьировать в зависимости от обычного отклонения, которое можно найти в соответствующих опытных измерениях.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (например, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, любые химические структуры в рамках настоящего описания, полностью или их части, с относительной конфигурацией охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры описанных соединений, включая стереоизомерически чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров могут быть разделены на отдельные энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов синтеза хиральных соединений, хорошо известных специалистам в данной области.
Соединения Формулы I включают, но не ограничиваются перечисленными: оптические изомеры этих соединений, рацематы и другие смеси. В таких ситуациях, отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или разделения рацематов. Разделение рацематов может быть достигнуто, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента, или хроматография, с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографической (ВЭЖХ) колонки. Кроме того, соединения Формулы I включают Z- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными связями. Если соединения Формулы I существуют в различных таутомерных формах, химические объекты настоящего изобретения включают все таутомерные формы соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: соединения Формулы I и все фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, перечисленные здесь, включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, сольваты указанных соединений, кристаллические формы (в том числе полиморфные кристаллы и клатраты) указанных соединений, хелаты указанных соединений, нековалентные комплексы указанных соединений, пролекарства указанных соединений и их смеси. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные здесь, имеют форму фармацевтически приемлемой соли. В настоящем описании термин "соединение" включает не только само соединение, но также фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, сольваты указанного соединения, хелаты указанного соединения, нековалентные комплексы указанного соединения, пролекарства указанного соединения, а также смеси любых вышеперечисленных веществ.
Как отмечалось выше, пролекарства также включены в объем химических соединений, например, сложноэфирные или амидные производные соединений Формулы I. Термин "пролекарства" включает любые соединения, которые превращаются в соединения Формулы I при введении пациенту, например, в результате метаболических превращений пролекарства. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным: ацетаты, формиаты, бензоаты и другие производные функциональных групп (такие как спиртовые или аминогруппы) в соединениях Формулы I.
В различных разделах настоящего описания заместители соединений согласно изобретению перечислены в форме групп или классов. Это сделано специально, т.к. изобретение включает каждую отдельную комбинацию представителей таких групп и классов. Например, термин "C1-3алкил" специально предназначен для описания отдельно метил-, этил- и С3 алкила (включая н-пропил и изопропил).
Как показано в настоящем изобретении, структура Формулы I представляет химически стабильные соединения, менее восприимчивые к деградации под действием дипептидил-пептидазы IV (ДПП-IV), с периодом полужизни в плазме крови более 30 часов, тем самым превосходящие внутривенное введение ГПП-1 или непрерывное подкожное введение в лечение нарушений. Кроме того, настоящее изобретение относится к структуре, показанной в соединениях, или соединениям в качестве активного ингредиента для приготовления лекарств, используемых для снижения концентрации глюкозы в крови, с очень длительным периодом полужизни в плазме крови (30 часов), но также со значительным гипогликемическим эффектом.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 представлена масс-спектрограмму соединения Формулы II
На Фигуре 2 представлена масс-спектрограмму соединения из Примера 1.
На Фигуре 3 представлена масс-спектрограмму соединения из Примера 2.
Варианты реализации изобретения
Настоящее изобретение проиллюстрировано, но не ограничивается, следующими примерами, которые описывают получение соединений Формулы I согласно настоящему изобретению.
В следующих примерах описаны только варианты реализации настоящего изобретения, для того, чтобы специалист в соответствующей области мог реализовать его, но настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами. В приведенных ниже примерах, некоторые способы или методы не описаны в деталях, но понятно, что они представляют собой известные или используемые способы или методы, которые входят в число навыков специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение.
Пример 1
I. Получение промежуточных соединений (Димер)
Структура Димера показана ниже:
Он может быть синтезирован следующим способом:
1. Приготовление Соединения 01·HCl
80 мл тионилхлорида добавляли по каплям к 250 мл метанола при -10°C в течение 2 часов. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, добавляли 40 г L-аланина и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением 80 г неочищенного Соединения 01·HCl.
2. Приготовление Соединения 02
113 г бензилбромида добавляли к 40 г смеси Соединения 01·HCl с 350 мл ДМФ. 150 г безводного карбоната калия добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали 400 мл этилацетата и 1200 мл воды. Органический слой промывали 150 мл 6н HCl, водную фазу нейтрализовали бикарбонатом натрия до рН8 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией с получением 57,6 г Соединения 02.
3. Приготовление Соединения 03.
57,6 г раствора Соединения 02 в 100 мл эфира добавляли по каплям к смеси 11,7 г литийалюминийгидрида и 200 мл диэтилового эфира в течение 1 часа при температуре 0°C. Затем смесь нагревали до 30°C, и инкубировали в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 18 г воды по каплям в течение 1 часа при температуре 0°C до прекращения реакции, затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Удаляли фильтрацией преципитат и промывали этилацетатом. Весь этилацетат объединяли и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали петролейным эфиром, и получали 36 г кристаллического Соединения 03.
4. Приготовление Соединения 05
Раствор 9,6 г диметилсульфоксида в 50 мл хлористого метилена добавляли по каплям к раствору 7,6 г оксалилхлорида в 150 мл дихлорметана в течение 0,5 часа при -65°C, затем смесь перемешивали в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляли по каплям в течение часа раствор 11 г Соединения 03 в 100 мл хлористого метилена, и перемешивали раствор в течение 1 часа. 14 г триэтиламина по каплям добавляли к полученному раствору в течение 1 часа, затем перемешивали в течение еще 2 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, после чего добавляли к ней 50 мл воды. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и концентрированным раствором хлорида натрия, затем сушили безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и получали 11,7 г Соединения 04. 2,5 мл раствора тетрабутиламмония фторида в ТГФ (1 моль/л) добавляли в раствор Соединения 04 в 150 мл ТГФ при 0°C, затем раствор триметил(трифторметил)силана в ТГФ (9 г/50 мл) добавляли по каплям к смеси и перемешивали в течение 15 минут.35 мл концентрированной соляной кислоты добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду и этилацетат к реакционной смеси и нейтрализовали раствором бикарбоната натрия до pH 8. Органический слой отделяли и сушили безводным сульфатом магния. После концентрирования полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 9,0 г Соединения 05.
5. Приготовление Соединения 06А
17,6 г Соединения 06АО (коммерчески доступного) растворяли в 200 мл ДМФА и к раствору добавляли 24 г бензилбромида и 36 г бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли в смесь 1200 мл воды и 400 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Соединения 06А1. Смесь из 75 мл пиперидина и 350 мл этилацетата добавляли к Соединению 06А1 при перемешивании при 25°C в течение 2 часов. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией с получением 10 г Соединения 06А.
6. Приготовление Соединения 07
Раствор гидроксида натрия (5 г/30 мл) при 0°C добавляли к 30 мл раствора ТГФ, содержащего 2 г Соединения 05 и 0,2 г ТБАБ. Затем в раствор добавляли 2,5 г пара-толуолсульфонилхлорида и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли к смеси воду и этилацетат. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением 2,7 г Соединения 06. 20 мл раствора ацетонитрила, содержащего 2,7 г Соединения 06 и 3,3 г Соединения 06А кипятили в течение ночи. Затем ацетонитрил удаляли выпариванием, полученный остаток промывали петролейным эфиром и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией с получением 1,8 г Соединения 07.
7. Приготовление Соединения 8
0,3 г катализатора Pd(OH)2/C добавляли к 400 мл раствора 1,8 г Соединения 07 в метаноле, и смесь гидрировали в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, метанол концентрировали с получением 0,9 г Соединения 08.
8. Приготовление Димера.
Раствор Соединения 08 (0,9 г) и FmocCl (0,9 г) в диоксане (40 мл) перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь отфильтровывали, осадок собирали и промывали диоксаном и петролейным эфиром с получением 0,59 г Димера.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 1,04 (d, 3Н), 1,38 (s, 9Н), 1,50-1,91 (m, 2Н), 2,21-2,30 (m, 2Н), 3,06-3,08 (m, 1Н), 3,30-3,37 (m, 1H), 4,26-4,38 (m, 4Н), 7,32-7,46 (m, 4Н), 7,72-7,76 (m, 2Н), 7,90 (d, 2Н), 8,04 (d, 1H).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 15,20, 20,46, 27,16, 30,55, 46,08, 48,88, 54,75, 55,12, 55,90, 65,66, 78,98,119,54, 124,68, 124,79, 126,50, 126,75, 127,11, 140,21, 143,07, 143,24, 156,02, 171,37, 174,69.
19F ЯМР (ДМCO-d6): 70,023.
ЖХ/MC m/z: 551 (М+Н).
Путь синтеза Димера показан ниже:
II. Синтез главной цепи
1. Набухание.
Смолу Fmoc-Gly-Wang (0,27 ммоль/г, 0,2 моль) выдерживали в дихлорметане 20 минут, затем смолу собирали фильтрованием.
2. Снятие защиты Fmoc.
Описанную выше смолу добавляли к 10 мл смеси пиперидина с диметилформамидом (пиперидин/диметилформамид=1/4) и выдерживали в растворе в течение 8-10 минут, затем смесь фильтровали, чтобы собрать смолу.
Для выявления свободных аминогрупп был проведен нингидриновый тест Кайзера (КТ тест): 30-50 гранул смолы промывали дихлорметаном 3 раза. Затем добавляли около двух капель каждого из трех реагентов (А, В и С), смесь выдерживали при температуре 115°C в течение 5 минут. Снятие защиты считали полным, когда и раствор, и смола синели.
3. Промывка.
Смолу промывали дихлорметаном и диметилформамидом, каждым по 6 раз, а затем фильтровали.
4. Сочетание.
Диизопропилкарбодиимид (ДИК) является предпочтительным для реакции сочетания. Ее проводили следующим образом: 5 мл раствора Fmoc-Arg (PbF)-OH (0,8 ммоль, 0,52 г), HOBt (0,8 ммоль, 0,11 г) и ДИК (0,8 ммоль, 125 мкл) в диметилформамиде перемешивали в течение 1,5 часов. Затем повторяли процедуру обнаружения свободных аминогрупп с помощью КТ теста: Брали 30-50 гранул смолы, промывали дихлорметаном 3 раза. После добавления примерно двух капель каждого из трех реагентов (А, В и С), смесь выдерживали при температуре 115°C в течение 5 минут. Реакцию считали завершившейся, когда и раствор, и смола становились светло-желтыми или бесцветными. Реакция была незавершенной, если раствор или смола имели светло-синий цвет, в этом случае и процедуру обнаружения свободных аминогрупп повторяли в течение дополнительных 3 часов. Связующий реагент типа урония (аминокислоты/HATU/НОAt/DIEA=1/0,95-0,98/1/2) использовали, когда реакция оставалась незавершенной после трех часов.
5. Кэппирование
Если в пептиде общей длиной до 20 аминокислот КТ тесты показывали присутствие непрореагировавших аминогрупп после повторного сочетаия, было необходимо кэппировать их, чтобы избежать образования укороченных последовательностей. Это осуществляли путем короткой обработки (15 минут при комнатной температуре) смолы раствором ангидрида уксусной кислоты и DIEA (1:3 в молярном соотношении), при соотношении смола: реагент 1:5 с последующей фильтрацией для сухости.
6. Промывка.
Смолу промывали дихлорметаном, затем диметилформамидом. Стадию промывки повторяли 5 раз с последующей фильтрацией до сухости.
7. Этапы 2-6 повторяли до завершения синтеза главной цепи.
8. Для боковой цепи на Lys(12) пептида было необходимо избирательное снятие защиты (т.е., защита группы на одной молекуле может быть удалена селективно, без влияния на другие защитные группы). Fmoc-Lys (DDE)-OH может быть выбран, поскольку необходимо использовать защитные группы для аминогруппы, которые не могут быть удалены под действием пиперидина. Был применен способ сочетания с использованием диизопропилкарбодиимида (ДИК метод), описанный выше в Примере I,4.
9. Пептид Формулы II получали путем отщепления С-конца основной цепи до Thr 25. Его молекулярная масса была подтверждена масс-спектрометрией (расчетная масса 2905,18, экспериментальная масса 2904,74), как показано на рисунке 1.
10. Соединение согласно настоящему изобретению содержит аминокислоту в положении 29 от С-конца в основной цепи (Димер и его структура изображены выше). Для защиты его аминогруппы использовали Fmoc, а его карбоксильной группы - OtBu. Соединение получили путем сочетания с использованием диизопропилкарбодиимида как связующего реагента. Более конкретно, Димер (0,55 г, 1,0 ммоль, 5 экв смолы), HOBt (0,14 г, 1 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (ДИК) (160 мкл, 1 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляли к смоле, реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов до присоединения Димера к основной цепи.
11. Присоединение последней С-концевой аминокислоты (His) осуществляли путем присоединения Boc-His (Trt)-OH и использовали диизопропилкарбодиимид (ДИК) в качестве связующего агента или реагенты урониевого типа.
III. Синтез боковой цепи и присоединение к главной цепи.
1. Боковая цепь, показанная в Формуле III, представляет собой соединение согласно настоящему изобретению. Она имеет структуру октадекановая кислота-γ-Glu-AEEA-AEEA, где С*ООН связана с основной пептидной цепью, показанной в Формуле II. Защитную группу Dde (например, 1-(4, 4-диметил-2,6-диоксициклогексилиден) этил) на Lys(12) основной пептидной цепи соединения формулы II удалили 2% гидразином. Боковую цепь присоединяли к Lys так же, как описано выше в разделе II, 2-6. Синтез боковой цепи, показанной в Формуле III, завершили путем присоединения Fmoc-AEEA-OH и Fmoc-Glu-OtBu и реагентов урониевого типа, используемых для связи γ-карбоксильной группы Glu с аминогруппой АЕЕА, с последующим присоединением 1,18-октадекановой кислоты с одной карбоксильной группой, защищенной tBu.
IV. Отщепление и очистка
1. Отщепление
Смолу с пептидом промывали и сушили путем фильтрации. Отщепление пептида осуществляли в соотношении 1 г пептид-смола на 10 мл лизата. Более конкретно, смолу с пептидом добавляли к раствору лизата (трифторуксусная кислота:тиоанизол:этандитиол:вода:фенол=82,5:5:2,5:5:5) и перемешивали в течение 3 часов. Смесь разбавляли 500 мл охлажденного льдом эфира и осадок собирали центрифугированием. Затем осадок промывали 4 раза и сушили на воздухе с получением неочищенного соединения Формулы I.
2. Очистка
Неочищенное соединение Формулы I растворяли в 90% растворе метанола в воде. Раствор обрабатывали ультразвуком, а затем фильтровали через ультрафильтрационную мембрану с размером пор 0,45 мкм. Фильтрат очищали с помощью препаративной хроматографии с получением чистого соединения Формулы I. Масс-спектрометрический анализ показал правильную молекулярную массу (расчетная масса 4152,1, экспериментальная масса 4152,5), как показано на рисунке 2.
Пример 2
Синтез основной пептидной цепи соединения формулы II осуществляли с использованием смолы Ринка вместо смолы Fmoc-Gly-Wang. Остальные условия были такими же, как описано в примере 1.
Если не указано обратное, температура, упомянутая в примере 1 и примере 2, была комнатной. Реагентами А, В и С были, соответственно, 80% раствор фенола в этаноле, дважды перегнанный пиридин и раствор нингидрина в этаноле (5 г на 100 мл).
Пример 3 - Оральная проба на толерантность к глюкозе (ОГТТ)
1. Группы
90 мышей ICR (Institute of Cancer Research), все самцы, разделили на три партии по массе тела, по 30 мышей в каждой партии. После голодания в течение ночи, каждая партия была разделена на две группы в зависимости от уровня сахара в крови: Контрольная группа и группа, получающая соединение из Примера 1 ("группа Соединения"). Контрольной группе вводили только физиологический раствор, а группе Соединения вводили Соединение из Примера 1, растворенное в физиологическом растворе.
2. Эксперименты
Партия 1: Мыши были разделены на две группы в зависимости от уровня сахара в крови после голодания в течение ночи. В 1-й день им вводили физиологический раствор или раствор Соединения в физиологическом растворе (0,3 мг/кг) подкожно. Через 2 часа после введения мышей подвергали принудительному кормлению с дозой глюкозы 2 г/кг, у мышей отбирали образцы крови из кончика хвоста через 30 минут и через 60 минут после введения глюкозы. Измеряли уровень глюкозы в крови. На 4-й день (72 часа после пробного введения Соединения) после голодания в течение ночи, мышей обеих групп подвергали принудительному кормлению с дозой глюкозы 2 г/кг. Образцы крови отбирали через 30 минут после введения глюкозы, измеряли уровень глюкозы в крови.
Партия 2: Мышей разделили на группы в зависимости от уровня сахара в крови после голодания в течение ночи. На 1-й день мышам вводили исследуемое Соединение подкожно в дозе 0,3 мг/кг. На 2-й день после голодания в течение 8 часов, мышей подвергали принудительному кормлению с дозой глюкозы 2 г/кг, через 30 минут после введения глюкозы отбирали образцы крови и измеряли уровень глюкозы. Следующее принудительное кормление проводили на 5-й день (90 часов после пробного введения соединения) после ночного голодания, и измеряли уровень глюкозы в крови через 30 минут после введения глюкозы.
Партия 3: Мышей разделили на группы в зависимости от уровня сахара в крови после голодания в течение ночи. В 1-й день мышам вводили исследуемое Соединение подкожно в дозе 0,3 мг/кг. На 3-й день (42 часа после введения исследуемого Соединения) после голодания в течение ночи, мышей подвергали принудительному кормлению с дозой глюкозы 2 г/кг. Через 30 минут после введения глюкозы отбирали образцы крови и измеряли уровень глюкозы в крови.
Измерение уровня глюкозы в крови проводили с использованием интегрированной системы обнаружения глюкозы в крови Roche's ACCU-CHEK ®.
3. Результаты
(1) 2 часа после введения соединения
| Группа | Доза (мг/кг) |
Уровень глюкозы в крови (mМ) | Уровень глюкозы в крови (% от уровня глюкозы в крови натощак) |
||||
| натощак | 30 мин | 60 мин | натощак | 30 мин | 60 мин | ||
| Контрольная | 2,88±0,48 | 8,73±2,27 | 7,12±2,93 | 100,0 | 311,9±100,3 | 255,0±11,6 | |
| Соединения | 0,3 | 2,93±0,64 | 4,87±2,33 | 3,40±1,31 | 100,0 | 159,7±44,6 | 115,5±31,5 |
(2) 25 часов после введения соединения
| Группа | Доза (мг/кг) |
Уровень глюкозы в крови (mМ) | Уровень глюкозы в крови (% от уровня глюкозы в крови натощак) |
||||
| натощак | 0 мин | 30 мин | натощак | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 3,03±0,65 | 7,23±0,69 | 10,73±1,83 | 100,0 | 247,3±50,7 | 373,0±119,5 | |
| Соединения | 0,3 | 2,92±0,50 | 4,25±0,30 | 7,12±1,14 | 100,0 | 149,2±25,8 | 250,6±59,3 |
(3) 42 часа после введения соединения
| Группа | Доза (мг/кг) | Уровень глюкозы в крови (mМ) | |||
| Натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 3,08±0,63 | 9,18±1,68 | 4,17±0,94 | 9,87±2,53 | |
| Соединения | 0,3 | 2,92±0,35 | 7,57±0,38 | 3,67±0,80 | 5,53±1,27 |
| Группа | Доза (мг/кг) | Уровень глюкозы в крови (% от уровня глюкозы в крови натощак) | |||
| Натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 100,0 | 308,4±85,0 | 138,0±35,6 | 323,1±85,2 | |
| Соединения | 0,3 | 100,0 | 262,0±26,4 | 125,9±22,0 | 193,2±53,3 |
После еды: постпрандиальный уровень глюкозы в крови, измеренный перед голоданием.
(4)72 часа после введения соединения
| Группа | Доза (мг/кг) | Уровень глюкозы в крови (mМ) | |||
| натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 2,88±0,48 | 8,47±0,88 | 4,78±1,26 | 9,60±1,44 | |
| Соединения | 0,3 | 2,93±0,64 | 7,33±0,52 | 3,17±0,63 | 6,82±2,71 |
| Группа | Доза (мг/кг)) | Уровень глюкозы в крови (% от уровня глюкозы в крови натощак) | |||
| натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 100,0 | 299,0±47,6 | 168,4±46,6 | 341,7±79,5 | |
(5) 90 часов после введения соединения
| Группа | Доза (мг/кг) | Уровень глюкозы в крови (мМ) | |||
| натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 3,03±0,65 | 9,15±1,04 | 3,10±0,09 | 13,43±1,53 | |
| Соединения | 0,3 | 2,92±0,50 | 7,80±0,46 | 3,55±0,47 | 8,78±0,88 |
| Группа | Доза (мг/кг) | Уровень глюкозы в крови (% от уровня глюкозы в крови натощак) | |||
| натощак | после еды | 0 мин | 30 мин | ||
| Контрольная | 100,0 | 315,5±79,1 | 105,5±19,2 | 462,3±120,2 | |
| Соединения | 0,3 | 100,0 | 276,6±65,5 | 123,7±19,8 | 307,8±54,8 |
Приведенные выше данные показывают, что исследуемое соединение обладает способностью значительно снижать уровень глюкозы в крови и способно оказывать этот эффект в течение 90 часов после введения.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению имеют период полужизни в плазме крови более 30 часов, а период полувыведения ГПП-1 составляет 1~2 минуты.
Разумеется, описанные выше варианты реализации являются лишь иллюстративными примерами настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Различные модификации или изменения в изобретении, которые может сделать специалист в данной области, не изменяющие сути этого изобретения, также включены в объем данного изобретения.
Claims (9)
1. Соединение формулы I:
Формула I,
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X - это глицин или глицинамид.
Формула I,
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X - это глицин или глицинамид.
2. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета I типа, ожирения, гипертонии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, воспалительного заболевания кишечника и/или диспепсии или язвы желудка, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
3. Применение фармацевтической композиции по п.2 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета I типа, ожирения, гипертонии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, воспалительного заболевания кишечника и/или диспепсии или язвы желудка.
4. Применение фармацевтической композиции по п.3 для приготовления лекарственного средства для замедления или предотвращения развития диабета II типа.
5. Применение фармацевтической композиции по п.3 для приготовления лекарственного средства для снижения потребления пищи, уменьшения β-клеточного апоптоза, повышения функциональной активности β-клеток, увеличения массы β-клеток и/или для восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.
6. Применение соединения из п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета I типа, ожирения, гипертонии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, воспалительного заболевания кишечника, диспепсии и/или язвы желудка.
7. Применение соединения из п.1 для приготовления лекарственного средства для замедления или предотвращения развития диабета II типа.
8. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для снижения потребления пищи, уменьшения β-клеточного апоптоза, повышения функциональной активности β-клеток, увеличения массы β-клеток и/или для восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.
9. Способ снижения уровня глюкозы в крови у субъекта, включающий введение субъекту соединения из п.1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010156732 | 2010-04-27 | ||
| CN201010156732.1 | 2010-04-27 | ||
| CN201110078365 | 2011-03-30 | ||
| CN201110078365.2 | 2011-03-30 | ||
| PCT/CN2011/000764 WO2011134284A1 (zh) | 2010-04-27 | 2011-04-29 | 胰高血糖素样肽-1类似物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012150108A RU2012150108A (ru) | 2014-06-10 |
| RU2531590C2 true RU2531590C2 (ru) | 2014-10-20 |
Family
ID=44860821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012150108/04A RU2531590C2 (ru) | 2010-04-27 | 2011-04-29 | Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8951959B2 (ru) |
| EP (1) | EP2565205B1 (ru) |
| AU (1) | AU2011247824B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012027545B1 (ru) |
| CA (1) | CA2797431C (ru) |
| ES (1) | ES2548259T3 (ru) |
| RU (1) | RU2531590C2 (ru) |
| SG (1) | SG185066A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011134284A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201208829B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2454282E (pt) | 2009-07-13 | 2015-06-23 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagão acilados |
| AR090937A1 (es) | 2012-05-03 | 2014-12-17 | Zealand Pharma As | Compuestos agonista duales de gip-glp-1 y metodos para usarlos |
| BR112015001451B1 (pt) | 2012-07-23 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Composto, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, utilização de um composto ou de seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável |
| FR2994848B1 (fr) | 2012-08-30 | 2014-08-22 | Univ Paris Curie | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| MX368436B (es) | 2013-10-17 | 2019-10-03 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon acilados. |
| CA2929459C (en) | 2013-11-06 | 2022-05-03 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| KR102310392B1 (ko) | 2013-11-06 | 2021-10-13 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤-ｇｌｐ-1-ｇｉｐ 삼원 효능제 화합물 |
| ES2883345T3 (es) | 2014-10-29 | 2021-12-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas del GIP y métodos |
| PL3283507T3 (pl) | 2015-04-16 | 2020-05-18 | Zealand Pharma A/S | Acylowany analog glukagonu |
| CN106928086B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-05-31 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种长链化合物的制备方法 |
| PE20211417A1 (es) | 2018-04-05 | 2021-08-02 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Analogos novedosos de glp-1 |
| CN111333714A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-06-26 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效glp-1化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| RU2006107600A (ru) * | 2003-09-19 | 2007-10-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
| RU2006120077A (ru) * | 2003-12-18 | 2008-01-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200526254A (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-16 | Novo Nordisk As | Novel GLP-1 derivatives |
| MX2007011307A (es) * | 2005-03-18 | 2007-10-08 | Novo Nordisk As | Compuestos de glp-1 extendidos. |
| WO2011143788A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Zhejiang Beta Pharma Inc. | Novel glucagon like peptide analogs, composition, and method of use |
-
2011
- 2011-04-29 CA CA2797431A patent/CA2797431C/en active Active
- 2011-04-29 WO PCT/CN2011/000764 patent/WO2011134284A1/zh not_active Ceased
- 2011-04-29 EP EP11774275.9A patent/EP2565205B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-29 AU AU2011247824A patent/AU2011247824B2/en not_active Ceased
- 2011-04-29 BR BR112012027545-3A patent/BR112012027545B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-04-29 RU RU2012150108/04A patent/RU2531590C2/ru active
- 2011-04-29 ES ES11774275.9T patent/ES2548259T3/es active Active
- 2011-04-29 US US13/643,840 patent/US8951959B2/en active Active
- 2011-04-29 SG SG2012079661A patent/SG185066A1/en unknown
-
2012
- 2012-11-22 ZA ZA2012/08829A patent/ZA201208829B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006107600A (ru) * | 2003-09-19 | 2007-10-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
| RU2006120077A (ru) * | 2003-12-18 | 2008-01-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами |
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012150108A (ru) | 2014-06-10 |
| HK1162037A1 (en) | 2012-08-17 |
| EP2565205A4 (en) | 2013-09-11 |
| SG185066A1 (en) | 2012-12-28 |
| EP2565205A1 (en) | 2013-03-06 |
| ES2548259T3 (es) | 2015-10-15 |
| CA2797431C (en) | 2016-06-21 |
| BR112012027545A8 (pt) | 2018-01-02 |
| EP2565205B1 (en) | 2015-07-01 |
| AU2011247824B2 (en) | 2014-02-13 |
| US20130053304A1 (en) | 2013-02-28 |
| US8951959B2 (en) | 2015-02-10 |
| BR112012027545B1 (pt) | 2020-09-24 |
| WO2011134284A1 (zh) | 2011-11-03 |
| ZA201208829B (en) | 2013-09-25 |
| BR112012027545A2 (pt) | 2017-03-14 |
| CA2797431A1 (en) | 2011-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2531590C2 (ru) | Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение | |
| JP7432361B2 (ja) | ヒトインスリンまたはそのアナログのアシル化誘導体 | |
| CN110590934B (zh) | 一种glp-1化合物 | |
| JP7491610B2 (ja) | エキセナチド類似体 | |
| EA009366B1 (ru) | Связанные с полиэтиленгликолем соединения гпп-1 | |
| CN102186881B (zh) | 胰高血糖素样肽-1衍生物及其应用 | |
| US10400021B2 (en) | Acylated insulin compound | |
| WO2019201328A1 (zh) | 酰化的glp-1衍生物 | |
| JP2025525218A (ja) | インクレチンアナログおよびその使用 | |
| KR101496136B1 (ko) | 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체 및 이의 용도 | |
| WO2012016419A1 (zh) | Glp-1衍生物及其应用 | |
| WO2024032523A1 (zh) | 一种长效双激动剂化合物 | |
| CN102203130B (zh) | Glp-1衍生物及其应用 | |
| KR20200010017A (ko) | 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| AU2024251658A1 (en) | Compounds containing one or more diboronates and related insulin analogs | |
| WO2025098317A1 (zh) | 一种gip激动剂化合物 | |
| HK1162037B (en) | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof | |
| HK1162526B (en) | Glp-1 derivatives and uses thereof |