RU2531101C1

RU2531101C1 - Bioencapsulation method

Info

Publication number: RU2531101C1
Application number: RU2013122833/15A
Authority: RU
Inventors: Екатерина Евгеньевна Быковская; Александр Александрович Кролевец
Original assignee: Александр Александрович Кролевец; Екатерина Евгеньевна Быковская
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2014-10-20

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: cephalosporine preparations are used as therapeutic preparations; a coating is poludan deposited from an aqueous solution by adding butanol and isopropanol as a non-solvent at 25°C.

EFFECT: simplifying and accelerating the process of water-soluble cephalosporin preparation microcapsules, reducing losses of preparing the microcapsules.

3 ex

Description

Изобретение относится к области биоинкапсуляции, в частности микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане физико-химическим методом осаждения нерастворителем.The invention relates to the field of bioencapsulation, in particular microencapsulation of drugs of the group of cephalosporins related to β-lactam antibiotics in half-bath by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent.

Ранее были известны способы получения микрокапсул. Так, в пат. 2092155, МПК A61K 047/02, A61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.Previously known methods for producing microcapsules. So, in US Pat. 2092155, IPC A61K 047/02, A61K 009/16, published October 10, 1997, Russian Federation, a method for microencapsulation of drugs based on the use of special equipment using ultraviolet radiation is proposed.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.The disadvantages of this method are the duration of the process and the use of ultraviolet radiation, which can affect the process of formation of microcapsules.

В пат. 2095055, МПК A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, Российская Федерация, опубликован 10.11.1997, предложен способ получения твердых непористых микросфер, включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от - 15 до - 50°С, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.In US Pat. 2095055, IPC A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, Russian Federation, published 10.11.1997, a method for producing solid non-porous microspheres, includes melting a pharmaceutically inactive carrier substance, dispersing the pharmaceutically active substance in a melt in an inert atmosphere spraying the resulting dispersion in the form of fog in a freezing chamber under pressure in an inert atmosphere at a temperature of from -15 to -50 ° C, and dividing the resulting microspheres into fractions by size. A suspension intended for administration by parenteral injection contains an effective amount of said microspheres distributed in a pharmaceutically acceptable liquid vector, the pharmaceutically active substance of the microsphere being insoluble in said liquid medium.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса и применение специального оборудования.The disadvantages of the proposed method: the complexity and duration of the process and the use of special equipment.

В пат. 2091071, МПК A61K 35/10, Российская Федерация, опубликован 27.09.1997, предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.In US Pat. 2091071, IPC A61K 35/10, Russian Federation, published 09/27/1997, a method for producing the preparation by dispersion in a ball mill to obtain microcapsules is proposed.

Недостатком способа являются применение шаровой мельницы и длительность процесса.The disadvantage of this method is the use of a ball mill and the duration of the process.

В пат. 2076765, МПК B01D 9/02, Российская Федерация, опубликован 10.04.1997, предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.In US Pat. 2076765, IPC B01D 9/02, Russian Federation, published April 10, 1997, a method for producing dispersed particles of soluble compounds in microcapsules by crystallization from a solution is proposed, characterized in that the solution is dispersed in an inert matrix, cooled, and dispersed particles are obtained by changing the temperature.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.The disadvantage of this method is the difficulty of execution: obtaining microcapsules by dispersion with subsequent change in temperature, which slows down the process.

В пат. 2101010, МПК A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.In US Pat. 2101010, IPC A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Russian Federation, published 01/10/1998, a chewing form of the drug with a taste masking having the properties of a controlled release of the drug The preparation contains microcapsules with a size of 100-800 microns in diameter and consists of a pharmaceutical core with crystalline ibuprofen and a polymer coating, including a plasticizer, flexible enough to withstand chewing. The polymer coating is a methacrylic acid based copolymer.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; сложность исполнения; длительность процесса.The disadvantages of the invention: the use of a copolymer based on methacrylic acid, as these polymer coatings can cause cancerous tumors; complexity of execution; the duration of the process.

В пат. 2139046, МПК A61K 9/50, A61K 49/00, A61K 51/00, Российская Федерация, опубликован 10.10.1999, предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и возможно терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.In US Pat. 2139046, IPC A61K 9/50, A61K 49/00, A61K 51/00, Russian Federation, published on 10/10/1999, a method for producing microcapsules as follows. An oil-in-water emulsion is prepared from an organic solution containing dissolved mono-, di-, triglyceride, preferably tripalmitin or tristearin, and possibly a therapeutically active substance, and an aqueous solution containing a surfactant, possibly a portion of the solvent is evaporated, a redispersing agent is added and the mixture is freeze dried. The freeze-dried mixture is then redispersed in an aqueous carrier to separate the microcapsules from organic residues, and the hemispherical or spherical microcapsules are dried.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использования высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.The disadvantages of the proposed method are the complexity and duration of the process, the use of freeze-drying, which takes a lot of time and slows down the process of obtaining microcapsules.

В пат. 2359662, МПК A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009, Российская Федерация, предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.In US Pat. 2359662, IPC A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, published June 27, 2009, Russian Federation, a method for producing microcapsules using spray cooling in a Niro spray cooling tower under the following conditions: air temperature inlet 10 ° C; outlet air temperature 28 ° C; spray drum rotation speed of 10,000 rpm. The microcapsules of the invention have improved stability and provide controlled and / or prolonged release of the active ingredient.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).The disadvantages of the proposed method are the duration of the process and the use of special equipment, a set of certain conditions (air temperature at the inlet 10 ° C, air temperature at the outlet 28 ° C, rotation speed of the spray drum 10,000 rpm).

В пат. WO/2011/003805 EP, МПК B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, опубликован 13.01.2011, описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях, образующих герметики, пены, покрытия или клеи.In US Pat. WO / 2011/003805 EP, IPC B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, published January 13, 2011, describes a method for producing microcapsules that are suitable for use in compositions forming sealants, foams, coatings or adhesives.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.The disadvantage of the proposed method is the use of centrifugation to separate from the process fluid, the duration of the process, as well as the use of this method not in the pharmaceutical industry.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967, МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.The closest method is the method proposed in US Pat. 2134967, IPC A01N 53/00, A01N 25/28, published on 08.27.1999, Russian Federation (1999). A solution of a mixture of natural lipids and a pyrethroid insecticide in a weight ratio of 2-4: 1 in an organic solvent is dispersed in water, which simplifies the microencapsulation method.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.The disadvantage of this method is dispersion in an aqueous medium, which makes the proposed method inapplicable for producing microcapsules of water-soluble preparations in water-soluble polymers.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул водораствормых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе).The technical task is to simplify and accelerate the process of obtaining microcapsules of water-soluble drugs of the cephalosporin group, reduce losses in obtaining microcapsules (increase in yield by mass).

Решение технической задачи достигается способом биоинкапсуляции, отличающимся тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется полудан, а также получение микрокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - бутанола и изопропанола, процесс получения осуществляется без специального оборудования.The solution of the technical problem is achieved by the bioencapsulation method, characterized in that half-dan is used as the shell of the microcapsules, as well as the production of microcapsules by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent using two precipitators - butanol and isopropanol, the production process is carried out without special equipment.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, полудана, а также получение микрокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - бутанола и изопропанола.A distinctive feature of the proposed method is the use of a capsule of microcapsules of drugs of the cephalosporin group related to β-lactam antibiotics, half-dan, as well as the preparation of microcapsules by the physicochemical precipitation with a non-solvent using two precipitants - butanol and isopropanol.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам в полудане при 25°С в течение 15 минут. Выход микрокапсул составляет более 90%.The result of the proposed method is to obtain microcapsules of drugs of the cephalosporin group related to β-lactam antibiotics in the half-dan at 25 ° C for 15 minutes. The output of microcapsules is more than 90%.

ПРИМЕР 1. Получение микрокапсул цефотаксима в полудане с использованием бутанола и изопропанола в качестве осадителей, соотношение 3:1EXAMPLE 1. Obtaining microcapsules of cefotaxime in the semidan using butanol and isopropanol as precipitants, the ratio of 3: 1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефатоксима и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл бутанола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл изопропанола - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.To 2 g of 1% aqueous half-dan add 0.060 g of cefatoxime powder and 0.05 g of the preparation E472c as a surfactant. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, 1 ml of butanol as the first precipitant is very slowly added dropwise dropwise and then 5 ml of isopropanol as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,087 г белого порошка. Выход составил 87%.Received 0,087 g of a white powder. The yield was 87%.

ПРИМЕР 2. Получение микрокапсул цефтриаксона в полудане с использованием бутанола и изопропанола в качестве осадителей, соотношение 3:1EXAMPLE 2. Obtaining microcapsules of ceftriaxone in the semidane using butanol and isopropanol as precipitants, the ratio of 3: 1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефтриаксона и 0,05 г препарата E472c в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл бутанола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл изопропанола - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.0.060 g of ceftriaxone powder and 0.05 g of E472c preparation as a surfactant are added to 2 g of 1% aqueous half-dan. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, 1 ml of butanol as the first precipitant is very slowly added dropwise dropwise and then 5 ml of isopropanol as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,088 г белого порошка. Выход составил 88%.Received 0,088 g of a white powder. The yield was 88%.

ПРИМЕР 3. Получение микрокапсул цефазолина в полудане с использованием бутанола и изопропанола в качестве осадителей, соотношение 3:1EXAMPLE 3. Obtaining microcapsules of cefazolin in the semidane using butanol and isopropanol as precipitants, the ratio of 3: 1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефазолина и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл бутанола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл изопропанола - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.0.060 g of cefazolin powder and 0.05 g of preparation E472c as a surfactant are added to 2 g of 1% aqueous half-dan. The resulting mixture is placed on a magnetic stirrer and include stirring. After dissolving the components of the reaction mixture until a clear solution forms, 1 ml of butanol as the first precipitant is very slowly added dropwise dropwise and then 5 ml of isopropanol as the second. The resulting suspension of microcapsules is filtered on a 16-class pore filter, washed with acetone, dried in a desiccator over calcium chloride.

Получено 0,086 г белого порошка. Выход составил 86%.Received 0,086 g of a white powder. The yield was 86%.

Получены микрокапсулы лекарственных препаратов группы цефалос-поринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием бутанола и изопропанола в качестве нерастворилелей. Процесс прост в исполнении и длится в течение 15 минут, не требует специального оборудования.Microcapsules of drugs of the cephalos-porin group belonging to β-lactam antibiotics were obtained in half-bath by the physicochemical method of precipitation with a non-solvent using butanol and isopropanol as non-solvents. The process is simple to execute and lasts for 15 minutes, does not require special equipment.

Полудан - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Индуктор синтеза эндогенного интерферона. Стимулирует образование в основном альфа-интерферона, в меньшей степени - β- и γ-интерферонов. Обладает выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью.Half-Dan is a biosynthetic polyribonucleotide complex of polyadenyl and polyuridyl acids (in equimolar ratios). Inducer of the synthesis of endogenous interferon. It stimulates the formation of mainly alpha-interferon, to a lesser extent - β- and γ-interferons. It has a pronounced antiviral and immunomodulatory activity.

Предложенная методика пригодна для фармацевтической промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане.The proposed method is suitable for the pharmaceutical industry due to the minimal losses, speed, ease of preparation and isolation of microcapsules of cephalosporins related to β-lactam antibiotics in the half-den.

Claims

A method of producing microcapsules of drugs by the method of precipitation with a non-solvent, characterized in that the drugs used are the group of cephalosporins, as a shell is a half-dan, which is precipitated from an aqueous solution by adding butanol and isopropanol as a solvent at 25 ° C.