RU2528414C1 - Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы - Google Patents
Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2528414C1 RU2528414C1 RU2013103410/04A RU2013103410A RU2528414C1 RU 2528414 C1 RU2528414 C1 RU 2528414C1 RU 2013103410/04 A RU2013103410/04 A RU 2013103410/04A RU 2013103410 A RU2013103410 A RU 2013103410A RU 2528414 C1 RU2528414 C1 RU 2528414C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiopharmaceutical agent
- octapeptide
- radiopharmaceutical
- synthesis
- peptide
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 18
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 8
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 8
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N (2r,3s)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-K 2-[4,7-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [O-]C(=O)CN1CCNCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101800000736 Growth hormone-releasing factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940094678 diasorb Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к радиофармацевтическому средству формулы (Iа) или (Iв), представляющему собой комплекс циклического октапептида, содержащего хелатирующую группу, с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu. Радиофармацевтическое средство может быть использовано для получения лекарственных средств для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.
Х= хелатирующий агент.
Description
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических, радиофармацевтических (далее - РФП) препаратов, на основе пептидных носителей с адресной доставкой.
Настоящее изобретение относится к пептидным соединениям, а конкретно, к синтетическому октапептиду, регулирующему различные биологические процессы и используемые для получения различных лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов для диагностики и лечения.
Пептиды - это семейство веществ, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединенных в цепь пептидными (амидными) связями.
Пептиды - это природные или синтетические соединения, содержащие десятки, сотни или тысячи мономерных звеньев - аминокислот. Полипептиды состоят из сотен аминокислот, олигопептиды состоят из небольшого числа аминокислот (не более 10-50), а простые пептиды содержат до 10 аминокислот.
Пептиды постоянно синтезируются во всех живых организмах для регулирования физиологических процессов. Свойства пептидов зависят, главным образом, от их первичной структуры - последовательности аминокислот, а также от строения молекулы и ее конфигурации в пространстве (вторичная структура).
Образование пептидов в организме происходит в течение нескольких минут, химический же синтез в условиях лаборатории - достаточно длительный процесс, который может занимать несколько дней, а разработка технологии синтеза - несколько лет. Однако, несмотря на это, существуют довольно весомые аргументы в пользу проведения работ по синтезу аналогов природных пептидов.
Во-первых, путем химической модификации пептидов возможно подтвердить гипотезу первичной структуры. Аминокислотные последовательности некоторых гормонов стали известны именно благодаря синтезу их аналогов в лаборатории.
Во-вторых, синтетические пептиды позволяют подробнее изучить связь между структурой аминокислотной последовательности и ее активностью. Для выяснения связи между конкретной структурой пептида и его биологической активностью была проведена огромная работа по синтезу не одной тысячи аналогов. В результате удалось выяснить, что замена лишь одной аминокислоты в структуре пептида способна в несколько раз увеличить его биологическую активность или изменить ее направленность. А изменение длины аминокислотной последовательности помогает определить расположение активных центров пептида и участка рецепторного взаимодействия.
В-третьих, благодаря модификации исходной аминокислотной последовательности, появилась возможность получать фармакологические препараты. Создание аналогов природных пептидов позволяет выявить более «эффективные» конфигурации молекул, которые усиливают биологическое действие или делают его более продолжительным.
В-четвертых, химический синтез пептидов экономически выгоден. Большинство терапевтических препаратов стоили бы в десятки раз больше, если бы были сделаны на основе природного продукта.
Зачастую активные пептиды в природе обнаруживаются лишь в нанограммовых количествах. Плюс к этому, методы очистки и выделения пептидов из природных источников не могут полностью разделить искомую аминокислотную последовательность с пептидами противоположного или же иного действия. А в случае специфических пептидов, синтезируемых организмом человека, получить их возможно лишь путем синтеза в лабораторных условиях.
Известен биологически активный октапептид Ангиотензин II, образующийся из крупного белка плазмы крови ангиотензиногена в результате действия двух протеолитических ферментов.
Первый протеолитический фермент ренин отщепляет от ангиотензиногена с N-конца пептид, содержащий 10 аминокислот, называемый ангиотензином I. Второй протеолитический фермент карбоксидипептидилпептидаза отщепляет от С-конца ангиотензина I 2 аминокислоты, в результате чего образуется биологически активный ангиотензин II, участвующий в регуляции АД и водно-солевого обмена в организме.
Октапептид Ангиотензин II имеет следующую аминокислотную последовательность:
Asp-Arg-Val-Tyr-Не-His-Pro-PHe
Функции пептидов зависят от их структуры. Ангиотензин I по структуре очень похож на ангиотензин II (имеет только две дополнительные аминокислоты с С-конца), но при этом не обладает биологической активностью.
Из уровня техники известен также другой октапептид - октреотид (циклический пептид), используемый в фармацевтической химии.
Октреотид является синтетическим аналогом соматостатина, который обладает сходным профилем фармакологической активности, но значительно превосходит природный пептид по силе и длительности действия. Подобно соматостатину он ингибирует секрецию соматотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе и секрецию соматотропного и тиреотропного гормонов в передней доле гипофиза, а также подавляет секрецию различных гормонально активных пептидов (инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интерстинального пептида, инсулиноподобного фактора роста - 1) и серотонина, продуцируемых органами желудочно-кишечного тракта (желудок, кишечник, печень и поджелудочная железа).
Октреотид применяется как лекарственное средство для лечения акромегалии, опухолей гастропанкреатической эндокринной системы, а также используется как действенное средство профилактики осложнений в панкреатической хирургии.
Октреотид представляет собой циклический октапептид следующей структуры:
Особенностями его структуры являются:
- наличие двух D-аминокислот;
- наличие дисульфидного цикла;
- восстановленный С-концевой остаток треонина (треонинол);
- высокое содержание гидрофобных ароматических аминокислот.
Существенным с точки зрения химического синтеза является также наличие неустойчивого к действию окислителей и сильных кислот остатка триптофана. Синтез октреотида может быть осуществлен как твердофазным методом, так и классическими методами пептидного синтеза в растворе.
Основные проблемы синтеза октреотида твердофазным методом связаны с наличием в его молекуле С-концевого остатка треонинола. Треонинол не содержит карбоксильной группы, что не дает возможности использовать традиционные методы присоединения первой (С-концевой) аминокислоты к полимерной матрице. В работе W.B. Edwards et al. (J. Med. Chem. 1994, 373749) синтез осуществляли, начиная с предпоследнего остатка Cys(Acm), присоединенного к полимеру сложноэфирной связью. После сборки пептид окисляли до дисульфида на полимере, затем получали защищенный [D-Trp(Boc)4, Lys(Boc)5, Thr(Bu1)6] - октреотид путем аминолиза пептидил-полимера избытком треонинола. Аминолиз протекал очень медленно, и общий выход защищенного пептида составил 14%.
Раскрытие изобретения
Задачей заявленного изобретения является получение другого октапептида, являющегося аналогом соматостатина, для получения новых радиофармацевтических препаратов с улучшенными свойствами, обеспечивающими терапию новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Таким образом, заявленное изобретение описывает группу изобретений, в которую входит новый октапептид, являющийся производным октреотида, радиофармацевтическое средство (РФП) на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Одним из изобретений заявленной группы является октапептид общей формулы (I)
Представленный в изобретении циклический октапептид отличается от известных пептидных аналогов октреотида общей формулы D-PHe1-Tyr3 (октреотид) тем, что в нем D-PHe1 заменен на Lys1.
Циклический октапептид формулы 1 содержит концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующую группу и имеющий следующую структуру (Ia) и (Ib)
Х= хелатирующий агент
Таким образом, заявленный циклический октапептид имеет структуру, содержащую вышеуказанную последовательность из аминокислот, содержит N-концевую аминокислоту лизин (Lys), способную ковалентно присоединять хелатирующую группу, например, DOTA, и предназначен для получения радиофармацевтических препаратов с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu.
Изобретение также касается радиофармацевтического средства в виде комплекса соединения формулы (I) с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu. Это позволяет использовать РФП в качестве терапевтического радиофармацевтического средства для радионуклидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
При этом при получении радиофармпрепарата по изобретению в виде комплекса октапептида формулы (I) с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu используют различные хелатирующие агенты. В качестве хелаторов используют известные в данной области техники хелатирующие агенты.
В данной области техники, относящейся к получению радиофармацевтических и радиодиагностических препаратов на основе пептидных носителей с адресной доставкой, в качестве хелатирующих агентов могут быть использованы ДОТА (1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусной кислоты), а также и другие известные в этой области хелатирующие агенты, такие как, например, полиаминополикислотные хелатирующие агенты NOTA, Охо, РСТА и другие, известные и широко применяемые для радиофармпрепаратов (см. например, RU 233557, RU 2010146497, RU 2006105644, US 4647447, US 5362475, EP 230893, WO 95/24225 и др.), а также статьи:
- Bioconjug Chem. 2011 Aug 17; 22(8): 1650-62. Epub 2011 Jul 26. Multivalent biflinctional chelator scaffolds for gallium-68 based positron emission tomograpHy imaging probe design: signal amplification via multivalency;
- Bioconjug Chem. 2010 {Fpub ahead of print};
- Evaluation of Bifunctional Chelates for the Development of Gallium - Based RadiopHarmaceuticals и др.
К ним, в частности, относятся полиаминополикислотные, бифункциональные хелатирующие группы: производные тетраацетоуксусной кислоты (приведены в латинице):
- HOTA (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты);
- Оксо-(1-окса-4,7,10-триазациклододекан-4,7,10-триуксусной кислоты);
- РСТА (3,6,9,15-тетраазабицикло{9.3.1}пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триуксусной кислоты);
- Упомянутый ранее (ДОТА) 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триацетат.
Итак, поставленная задача достигается новым октапептидом, имеющим структуру (I), как производного октреотида, обладающего биологической активностью и представляющего интерес при создании фармацевтических средств, используемых при диагностике и лечении, в том числе и для создания с его использованием различных радиофармацевтических средств в виде комплексов их с различными радионуклидами.
Предлагаемое изобретение иллюстрируются соответствующими примерами, не ограничивающими его.
Синтез октапептидов общей формулы I:
Список использованных сокращений:
DMF - диметилформамид
DIPEA - N, N -диизопропилэтиламин
НОВТ - N-гидроксибензотиазол
TBTU - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
TFA - трифторуксусная кислота
Fmoc - флуоренилоксикарбонил
DCC - дициклогексилкарбодиимид
Trt - тритил
Вое - третбутилоксикарбонил
But - третбутил
Р - полимер
В синтезе использованы защищенные производные фирмы Bachem (Швейцария). Синтез аналогов октапептидов формулы (I) проводили твердофазным методом.
Пример 1. Синтез пептида, имеющего следующую аминокислотную последовательность и отвечающего общей формуле октапептида формулы (I):
Синтез пептидил-полимера - предшественника октапептидов с комплексообразующей группой DOTA проводят твердофазным способом, исходя из 6.0 г Fmoc-Thr(But)-полимера Ванга фирмы Bachem с содержанием стартовой аминокислоты 0.61 ммоль/г. Реакции конденсации проводили дициклогексилкарбодиимидным методом в присутствии N-гидрокси-бензотриазола (DCC/HOBT) в DMF, с использованием двукратных избытков производных: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Trp-OH, Fmoc-Tyr(But)-OH. Для деблокирования аминогруппы использовали 20% пиперидин в диметилформамиде. Все операции проводили в соответствии со следующим протоколом (таблица 1):
| Таблица 1 | |||
| Протокол синтеза | |||
| Количество обработок (раз) | Время данной обработки (мин) | ||
| № | Операция | ||
| 1 | Активация 0.0074 моль Fmoc аминокислоты в присутствии 0.0074 моль DCC и 0.0074 моль НОВТ в 30 мл DMF | 1 | 20 |
| 2 | Промывка пептидил-полимера 50 мл DMF перед деблокированием | 3 | 1 |
| 3 | Деблокирование 30 мл 20% пиперидина в | 1 | 5 |
| DMF | 1 | 15 | |
| 4 | Промывки 50 мл DMF | 5 | 1 |
| 5 | Конденсация | 1 | 120 |
| 6 | Промывки 50 мл DMF | 3 | 1 |
По окончании синтеза пептидил-полимер отфильтровывали, промывали DMF (3×80 мл), дихлорметаном (5×80 мл), сушили на воздухе. При наращивании пептидной цепи на последней стадии по протоколу, приведенному в таблице 1, с использованием на последней стадии синтеза Fmoc-Lys(Boc)-OH. 1.0 г (0.5 ммоль) защищенного октапептидил-полимера деблокировали 10 мл 20% пиперидина DMF и промывали DMF, как описано в пп.3 и 4 таблицы №1. Пептидил-полимер суспензировали в 30 мл DMF, добавляли 0.47 г (1.0 ммоль) соответствующего производного лизина, 0.15 г (1.0 ммоль) НОВТ, 0.32 г (1.0 ммоль) TBTU и 0.5 мл DIPEA. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, растворитель удаляли фильтрованием, Fmoc-пептидил-полимер промывали, деблокировали и опять промывали в соответствии с пп.3 и 4 таблицы №1.
Пример 2. Синтез 
отвечающего общей формуле октапептида формулы (I)
Присоединяли DОТА(But)3OH с использованием тех же реагентов, что и в случае производных лизина. Пептидил-полимер отфильтровывали, промывали DMF (3×30 мл), дихлорметаном (5×30 мл), сушили на воздухе. 1.1 г пептидил-полимера суспендировали в 10.0 мл смеси TFA-тиоанизол-три-изобутилсилан-этандитиол-вода (8.5:0.5:0.5:0.25:0.25), перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали, промывали TFA (2 раза по 0.5 мл). Прибавляли к фильтрату 50 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре эфиром (5×15 мл), этилацетатом (2×15 мл). Сырой продукт растворяли в 0.5 л воды, добавляли водный раствор аммиака до pH 9, оставляли на ночь при слабом перемешивании при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1 мл 5% раствора Н2О2, перемешивали 15 мин. Полноту образования дисульфидной связи проверяли при помощи реактива Элмана. Реакционную смесь упаривали, предварительно добавив 1 мл уксусной кислоты (pH 4-5). Продукт вычищали методом ВЭЖХ на Диасорбе-130 (25×250 мм), элюция в градиенте от 0 до 20% за 10 мин и от 20% до 60% за 40 мин буфера Б в буфере А (А - 0.1% TFA и Б - 80% ацетонитрил в А), скорость потока 12 мл/мин, детекция - при 226 нм. Фракции, соответствующие целевому веществу, объединяли и лиофилизировали. Выход соединения I - 0.108 г, что соответствует 15% в расчете на стартовую аминокислоту, m/z 1416.7 (вычислено 1416.0), Rt=13.32 мин (аналитическая ВЭЖХ на хроматографе Gilson, Франция, колонка Gromasil С 18, 4.6×250 мм, градиент концентрации буфера Б в буфере А от 20% до 80% за 30 мин, где А - 0.1% TFA и Б - 80% ацетонитрила в А, скорость потока 1 мл/мин).
Пример 3. Синтез 
отвечающего общей формуле октапептида формулы (I).
Соединение Ia получали аналогично I с тем отличием, что на последней стадии твердофазного синтеза использовали Вос-Lys(Fmoc)-OH. Выход (16) - 0.099 г, что соответствует 13% в расчете на стартовую аминокислоту, m/z 1416.7 (вычислено 1416.0), Rt=13.37 мин в условиях, алогичных для соединения (I).
Ниже представлен пример получения радиофармацевтического средства в виде комплекса соединений формулы (Ia) и (Ib) с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu, на примере с радионуклидом 177Lu.
Нижеследующие примеры 4-6 иллюстрируют получение радиофармацевтического средства (препарата) по изобретению и его свойства.
Пример 4. Получение РФП на основе DOTA-конъюгированных пептидов (Ia) и (Ib), меченных радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu, на примере 177Lu.
Данная методика описывает проведение реакции мечения радионуклидом 177Lu DOTA-конъюгированных пептидов - аналогов октреотида (I) и (Ia), полученных в примерах 2 и 3.
Исходный пептид (в виде сухого вещества) растворяют в деионизованной воде (18 МОм), в концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор пептида автоматическим дозатором фасуют по 50 мкл в полипропиленовые пробирки типа Eppendorf Safe-Lock Tubes (1,5 мл).
Расфасованный раствор пептида хранят в морозильной камере при температуре не выше - 18°С. Перед проведением реакции мечения раствор пептида размораживают при комнатной температуре в течение 1-2 минут. К размороженному пептиду в ту же пробирку дозатором добавляют ацетатный буфер 0,4 М (так чтобы кислотность (pH) реакционной среды составляла 4,0-5,0) и переносят за свинцовую защиту, где в пробирку добавляют раствор 177Lu (в 0,05 N HCl) с активностью 5-100 мКи. Реакционную смесь инкубируют при температуре 80°С в течение 20 минут. По истечении 20 мин реакция мечения считается завершенной.
Пример 5. Определение радиохимической чистоты DOTA-конъюгированных пептидов (Ia) и (Ib), меченных радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu, на примере 177Lu.
Радиохимическую чистоту полученного продукта (РХЧ) определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
ВЭЖХ (UV-детектор, 220 нм; радиодетектор Radiomatic Flo-ONE/Beta, Packard) проводили с использованием колонки Acclaim;
при скорости потока элюента 1 мл/мин; для градиентного элюирования использовали следующие элюенты: А - ацетонитрил (ACN), В: 0,1% фторуксусная кислота (TFA).
Радиохимическая чистота составила более 98%. Хроматограмма представлена на чертеже.
Пример 6. Изучение накопления РФП на основе соединений (Ia) и (Ib), меченных радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu, на примере 111In, у животных с перевитой опухолью (меланома), экспрессирующей рецепторы соматостатина.
Эксперименты in vivo проводились на лабораторных самках мышей (гибриды F1 СВАхС57В1 весом 18-20 г). Животные были получены из питомника Научного центра биомедицинских технологий РАМН "Андреевка". Мышам перевивали пигментированную меланому В16. В асептических условиях подкожно вводили взвесь клеток меланомы В16. Рост опухоли отмечали визуально. Животных включали в эксперимент спустя 9-12 суток после имплантации, при достижении размера опухоли 8-12 мм в диаметре.
Во время экспериментов животных содержали в стандартных условиях (специальное помещение, рекомендованный рацион, свободный доступ к питьевой воде, естественное освещение).
Растворы соединений (I) и (Ia), меченные 111In, вводили в хвостовую вену, через 20 и 60 минут животных декапитировали, отбирали пробы крови, мышечной и опухолевой тканей, а также основные органы и ткани: печень, почки, наполненный мочевой пузырь, кровь, опухоль. Наполнение мочевого пузыря выполняли путем наложения лигатуры на наружное отверстие мочевыделительного канала. Радиоактивность в выбранных органах и тканях измеряли методом прямой радиометрии. На каждую временную точку использовали не менее 3-х животных. Полученные данные представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Распределение активности в организме мышей С57В1 с перевитой меланомой В 16 (% от введенной дозы) | ||
| Орган/ткань | 20 минут | 60 минут |
| % от введенной дозы | ||
| Кровь | 3,5 | 1,6 |
| Печень | 2,9 | 3,4 |
| Почки | 4,4 | 5,1 |
| Мочевой пузырь | 53,3 | 73,2 |
| Мышцы, %/г | 1,7 | 1,2 |
| Опухоль, %/г | 5,2 | 2,6 |
| Опухоль/мышца | 3,1 | 2,2 |
| Опухоль/кровь | 1,5 | 1,6 |
Как видно из приведенных данных, полученное соединение показывает тропность к опухоли меланома В16 in vivo. Согласно полученным данным препарат практически полностью выводится через почки, умеренно накапливается в печени и имеет достаточно высокое соотношение опухоль/мышца и опухоль/кровь.
Совокупность результатов мечения, биологического поведения in vivo позволяют считать целесообразным применение соединений (I) и (Ia), меченных 111In, 177Lu, 90Y, а также другими радионуклидами, для радионуклидной терапии новообразований (опухолей), экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Claims (2)
1. Радиофармацевтическое средство в виде комплекса октапептида, содержащего хелатирующую группу, ковалентно присоединенную с концевой аминокислотой лизина (Lys), с радионуклидами 111In, 90Y, 177Lu, при этом октапептид, содержащий хелатирующую группу, отвечает следующим структурным формулам (1а) и (1в)
или структуру (1в)
где Х - хелатирующий агент.
или структуру (1в)
где Х - хелатирующий агент.
2. Способ применения радиофармацевтического средства по п.1 для получения лекарственных (фармацевтических) средств для радионуклеидной терапии новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013103410/04A RU2528414C1 (ru) | 2013-01-25 | 2013-01-25 | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
| CN201480018661.5A CN105263949A (zh) | 2013-01-25 | 2014-01-23 | 环八肽及其与放射性核素的复合物所生产的药用制剂 |
| PCT/RU2014/000050 WO2014116144A2 (ru) | 2013-01-25 | 2014-01-23 | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
| EA201500561A EA034753B1 (ru) | 2013-01-25 | 2014-01-23 | Радиофармацевтическое средство на основе циклического октапептида и его применение для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
| EP14742870.0A EP2949657A4 (en) | 2013-01-25 | 2014-01-23 | CYCLIC OCTAPEPTIDE, A RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCT BASED ON THE SAME AND METHOD OF USING THE RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCT FOR OBTAINING MEDICINAL PRODUCTS (PHARMACEUTICALS) FOR TREATING NEOPLASMS EXPRESSING SOMATOSTATIN RECEPTORS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013103410/04A RU2528414C1 (ru) | 2013-01-25 | 2013-01-25 | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013103410A RU2013103410A (ru) | 2014-08-10 |
| RU2528414C1 true RU2528414C1 (ru) | 2014-09-20 |
Family
ID=51228169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013103410/04A RU2528414C1 (ru) | 2013-01-25 | 2013-01-25 | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2949657A4 (ru) |
| CN (1) | CN105263949A (ru) |
| EA (1) | EA034753B1 (ru) |
| RU (1) | RU2528414C1 (ru) |
| WO (1) | WO2014116144A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112724196A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-30 | 中国原子能科学研究院 | 一种放射性核素标记cd206受体靶向肽及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2160741C2 (ru) * | 1995-06-29 | 2000-12-20 | Новартис Аг | Соматостатиновые пептиды |
| WO2004091490A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| RU2457215C1 (ru) * | 2011-04-07 | 2012-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Октапептид для получения радиофармацевтических средств, радиофармацевтическое средство на его основе и способ диагностики опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| GB9404208D0 (en) | 1994-03-04 | 1994-04-20 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| DE60030722T2 (de) * | 1999-07-16 | 2007-09-20 | Biosynthema, Inc. | Hemmung der aufnahme schädigender proteine durch die nieren mit einer kombination von lysin und arginin |
| US6358491B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
| BRPI0210405B8 (pt) | 2001-06-13 | 2021-05-25 | Genmab As | anticorpo monoclonal humano, molécula biespecífica, método in vitro para inibir o crescimento de uma célula expressando egfr, para induzir a citólise de uma célula expressando egfr, e para detectar a presença de antígeno egfr ou uma célula expressando egfr em uma amostra, e, vetor de expressão |
| AU2004259028C1 (en) | 2003-07-24 | 2009-12-24 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation |
| US8691761B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-04-08 | Jean E. F. Rivier | Somatostatin receptor 2 antagonists |
| IT1393508B1 (it) * | 2008-07-08 | 2012-04-27 | Advanced Accelerator Applications S A | Dicarba-analoghi dell'octreotide |
-
2013
- 2013-01-25 RU RU2013103410/04A patent/RU2528414C1/ru active
-
2014
- 2014-01-23 CN CN201480018661.5A patent/CN105263949A/zh active Pending
- 2014-01-23 EP EP14742870.0A patent/EP2949657A4/en not_active Withdrawn
- 2014-01-23 WO PCT/RU2014/000050 patent/WO2014116144A2/ru not_active Ceased
- 2014-01-23 EA EA201500561A patent/EA034753B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2160741C2 (ru) * | 1995-06-29 | 2000-12-20 | Новартис Аг | Соматостатиновые пептиды |
| WO2004091490A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| RU2457215C1 (ru) * | 2011-04-07 | 2012-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Октапептид для получения радиофармацевтических средств, радиофармацевтическое средство на его основе и способ диагностики опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2949657A4 (en) | 2016-12-07 |
| WO2014116144A2 (ru) | 2014-07-31 |
| EA034753B1 (ru) | 2020-03-17 |
| EA201500561A1 (ru) | 2015-11-30 |
| EP2949657A2 (en) | 2015-12-02 |
| WO2014116144A3 (ru) | 2015-01-22 |
| CN105263949A (zh) | 2016-01-20 |
| RU2013103410A (ru) | 2014-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3647881B2 (ja) | 放射性金属元素結合ペプチドの類似化合物 | |
| AU638043B2 (en) | Labeled polypeptide derivatives | |
| Edwards et al. | Generally applicable, convenient solid-phase synthesis and receptor affinities of octreotide analogs | |
| JPH11506108A (ja) | ソマトスタチンペプチド | |
| US20030198598A1 (en) | Polypeptide derivatives | |
| Grob et al. | Design of radiolabeled analogs of minigastrin by multiple amide-to-triazole substitutions | |
| EP1301540B1 (en) | Rgd (arg-gly-asp) coupled to neuropeptides | |
| AU2001268982A1 (en) | RGD (arg-gly-asp) coupled to (neuro)peptides | |
| Hsieh et al. | Direct solid-phase synthesis of octreotide conjugates: precursors for use as tumor-targeted radiopharmaceuticals | |
| Varvarigou et al. | Synthesis, chemical, radiochemical and radiobiological evaluation of a new 99mTc-labelled bombesin-like peptide | |
| Vaidyanathan et al. | Radioiodination and astatination of octreotide by conjugation labeling | |
| Vaidyanathan et al. | Radioiodine and 211At-labeled guanidinomethyl halobenzoyl octreotate conjugates: potential peptide radiotherapeutics for somatostatin receptor-positive cancers | |
| RU2528414C1 (ru) | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы | |
| CN116284236B (zh) | 一种18f核素标记的生长抑素受体抑制剂探针及其制备方法和试剂盒 | |
| CA2405714A1 (en) | Radiolabeled vasoactive intestinal peptide analogs for diagnosis and radiotherapy | |
| CA3008052C (en) | Selective glucagon receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging purposes | |
| EP2695891B1 (en) | Octapeptide, radiopharmaceutical agent based thereon and method for diagnosing tumors | |
| WO2025113628A1 (en) | Sstr receptor targeting radio compounds and uses thereof | |
| CN114685608B (zh) | 含有三硫醚键的环肽化合物或其衍生物、其合成方法和应用 | |
| TW202541853A (zh) | 增濃且安定之放射配體治療調製劑及包含彼之醫藥組成物 | |
| CN101027316A (zh) | 肿瘤靶向剂及其应用 | |
| CN100365014C (zh) | 肿瘤靶向剂及其应用 | |
| Chopra | 99m Tc-Tricarbonyl-KHKH-cholecystokinin 8 [99m Tc](KH) 2 CCK8 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner |