RU2527333C1

RU2527333C1 - Skin regeneration and anti-hyperkeratosis ointment with vitamin a

Info

Publication number: RU2527333C1
Application number: RU2013121239/15A
Authority: RU
Inventors: Людмила Дмитриевна Архапчева; Татьяна Александровна Белоусова; Константин Викторович Володин; Павел Викторович Володин; Евгений Константинович Гузев; Константин Сергеевич Гузев; Оксана Ивановна Лаврик; Владимир Иванович Ноздрин; Константин Владимирович Ноздрин
Original assignee: Закрытое акционерное общество Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды"
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2014-08-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention concerns an ointment composition for reducing hyperkeratosis, softening, stimulating skin regeneration, containing retinol palmitate, α-tocopherol as a stabilising agent, as well as emulsion wax, Vaseline oil, glycerol, ethanol and water.

EFFECT: higher efficacy and stability.

2 dwg, 4 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к фармации и касается создания мазевой композиции для местного применения, содержащей ретиноид - ретинола пальмитат, обладающий фармакологическими эффектами в отношении пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, предназначенной для смягчения кожи и усиления ее регенерации, а также для применения в комплексной терапии кожных заболеваний.The invention relates to pharmacy and relates to the creation of an ointment composition for topical application containing retinoid retinol palmitate, which has pharmacological effects in relation to the proliferation and differentiation of keratinocytes, intended to soften the skin and enhance its regeneration, as well as for use in the complex treatment of skin diseases.

Биологически активные формы витамина А являются естественными регуляторами морфогенетических процессов в эпидермисе [1]. В дерматологической практике нередко возникает необходимость воздействовать на патогенетические звенья болезней кожи путем модифицирования пролиферации и дифференцировки клеточных элементов эпидермиса и дермы. В последние десятилетия с этой целью широко используются синтетические аналоги витамина А - ретиноиды, одним из которых является ретинола пальмитат (РП) [2].Biologically active forms of vitamin A are natural regulators of morphogenetic processes in the epidermis [1]. In dermatological practice, it is often necessary to act on the pathogenetic links of skin diseases by modifying the proliferation and differentiation of the cellular elements of the epidermis and dermis. In recent decades, synthetic analogues of vitamin A, retinoids, one of which is retinol palmitate (RP), are widely used for this purpose [2].

Установлено, что РП через экспрессию генов дозозависимо усиливает, а при нарастании дозы вводимого витамина А ингибирует пролиферацию кератиноцитов. Известно его тормозящее влияние на терминальную дифференцировку эпителиальных клеток кожи, что способствует омоложению их популяции в эпидермисе. Также РП активизирует синтез гликозаминогликанов в соединительнотканном слое кожи, стимулирует иммунные процессы.It was found that RP through gene expression dose-dependently enhances, and with increasing doses of vitamin A, it inhibits keratinocyte proliferation. Its inhibitory effect on the terminal differentiation of skin epithelial cells is known, which contributes to the rejuvenation of their population in the epidermis. RP also activates the synthesis of glycosaminoglycans in the connective tissue layer of the skin, stimulates the immune processes.

Известен препарат Видестим^®, представляющий собой мазь для накожного применения, содержащую 0,5% РП на эмульсионной основе, стабилизаторы и антиоксиданты [3]. Его фармакологическая активность в виде воздействия на регенераторные процессы в коже доказана в экспериментах на животных [4] и подтверждена в клинической практике [5, 6, 7]. Препарат эффективен в терапии экземы, дерматитов, хейлита, поверхностных трещин и ссадин кожи, заболеваний кожи, связанных с нарушениями ее кератинизации, применяется для активации репаративных процессов при различных дерматозах после терапии глюкокортикостероидами. Он разрешен к применению кормящими матерями для устранения трещин сосков [8].The well-known drug Videstim ^® , which is an ointment for cutaneous use, containing 0.5% RP on an emulsion basis, stabilizers and antioxidants [3]. Its pharmacological activity in the form of effects on regenerative processes in the skin has been proven in animal experiments [4] and confirmed in clinical practice [5, 6, 7]. The drug is effective in the treatment of eczema, dermatitis, cheilitis, surface cracks and abrasions of the skin, skin diseases associated with impaired keratinization, it is used to activate reparative processes in various dermatoses after glucocorticosteroid therapy. It is approved for use by nursing mothers to repair nipple cracks [8].

В патентной литературе есть сообщения о мягких лекарственных формах для накожного применения, содержащих РП. Так, патент RU 2115409 защищает косметическое средство по уходу за кожей лица и тела, в состав которого входят РП (витамин А), токоферола ацетат (витамин Е), структурообразователи, пластифицирующие добавки, консерванты, отдушка [9]. Мазевая композиция, описываемая в патенте RU 2146921, состоит из РП, аскорбилпальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола и водно-эмульсионной основы [10]. Названные композиции являются поливитаминными; витамины, входящие в их состав в качестве активных субстанций, и прежде всего ретиноид - РП, подвержены окислению, однако в перечне вспомогательных веществ, использованных в композициях, стабилизаторы с антиоксидантными свойствами отсутствуют.In the patent literature there are reports of soft dosage forms for cutaneous use containing RP. So, patent RU 2115409 protects a cosmetic product for skin care of the face and body, which includes RP (vitamin A), tocopherol acetate (vitamin E), structure-forming agents, plasticizing additives, preservatives, perfume [9]. The ointment composition described in patent RU 2146921 consists of RP, ascorbyl palmitate, tocopherol acetate, ergocalciferol and a water-emulsion base [10]. The named compositions are multivitamin; vitamins that are their constituents as active substances, and especially retinoid - RP, are susceptible to oxidation, however, in the list of excipients used in the compositions, there are no stabilizers with antioxidant properties.

Наиболее близким по назначению, составу и технической сущности к заявляемому изобретению является патент RU 2036640, описывающий состав мазевой композиции с РП, стабилизированной смесью антиоксидантов и содержащей эмульгатор №1 [11]. Известно, что для предотвращения окисления ретиноидов, и в том числе РП, как правило, используются антиоксиданты - бутилгидрокситолуол (БОТ) и бутилгидроксианизол (БОА) [12, 13]. Эти соединения применяются в фармации и пищевой промышленности, однако установлено, что им присущи и некоторые нежелательные эффекты, например, потенциальные канцерогенные свойства, способность повышать уровень холестерина [14, 15], вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, аллергические реакции [16], оказывать раздражающее действие на кожу, глаза и слизистые оболочки [17]. Входящий в состав композиции эмульгатор №1 представляет собой жирную на ощупь твердую массу в виде плиток массой 10-15 кг; работа с ним требует введения в производственный процесс стадии «Измельчение», сопряженной с производственными потерями и использованием дорогостоящего оборудования.The closest in purpose, composition and technical nature of the claimed invention is the patent RU 2036640, which describes the composition of the ointment composition with RP stabilized with a mixture of antioxidants and containing emulsifier No. 1 [11]. It is known that to prevent the oxidation of retinoids, including RP, antioxidants are usually used - butylhydroxytoluene (BOT) and butylhydroxyanisole (BOA) [12, 13]. These compounds are used in pharmacy and the food industry, but it has been established that they also have some undesirable effects, for example, potential carcinogenic properties, the ability to increase cholesterol [14, 15], cause diseases of the gastrointestinal tract, liver, allergic reactions [16] to irritate the skin, eyes and mucous membranes [17]. The emulsifier No. 1, which is part of the composition, is a hard-to-touch solid mass in the form of tiles weighing 10-15 kg; working with it requires the introduction of the “Grinding” stage in the production process, which involves production losses and the use of expensive equipment.

Таким образом, в целях обеспечения качества и улучшения профиля безопасности лекарственных препаратов разработка современных нетоксичных лекарственных средств для наружного применения является актуальной.Thus, in order to ensure the quality and improve the safety profile of drugs, the development of modern non-toxic drugs for external use is relevant.

Задачей настоящего изобретения является разработка мази, смягчающей и восстанавливающей кожу, предотвращающей ее избыточное ороговение и обладающей улучшенным профилем безопасности.An object of the present invention is to provide an ointment that softens and regenerates the skin, prevents excessive keratinization and has an improved safety profile.

В соответствии с изобретением описывается мазевая композиция для наружного применения, стимулирующая в коже процессы регенерации и препятствующая избыточному ороговению и сухости кожи, содержащая в качестве активного вещества ретинола пальмитат, а в качестве вспомогательных веществ α-токоферол, эмульсионный воск, вазелиновое масло, глицерин, спирт этиловый и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:In accordance with the invention, an ointment composition for external use is described that stimulates regeneration processes in the skin and prevents excessive keratinization and dryness of the skin, containing palmitate as the active substance retinol, and α-tocopherol, emulsion wax, paraffin oil, glycerin, as auxiliary substances ethyl and water in the following ratio of components, wt.%:

Ретинола пальмитатRetinol palmitate 0,3-0,70.3-0.7 α-токоферолα-tocopherol 0,15-0,250.15-0.25 Воск эмульсионныйEmulsion Wax 5,0-15,05.0-15.0 Масло вазелиновоеVaseline oil 5,0-15,05.0-15.0 ГлицеринGlycerol 5,0-15,05.0-15.0 Этанол 95%Ethanol 95% 5,0-15,05.0-15.0 Вода дистиллированнаяDistilled water до 100,0up to 100.0

α-токоферол (синтетический аналог природного α-токоферола) представляет собой нетоксичное соединение; в качестве стабилизатора он находит широкое применение в фармацевтике и пищевой промышленности. Использование α-токоферола в качестве вспомогательного вещества с целью предотвращения окисления ретиноида в лекарственных средствах позволяет избежать применения таких компонентов, как БОТ и БОА при сохранении высоких фармакологических и потребительских свойств препарата.α-tocopherol (a synthetic analogue of natural α-tocopherol) is a non-toxic compound; As a stabilizer, it is widely used in the pharmaceutical and food industries. The use of α-tocopherol as an auxiliary substance in order to prevent retinoid oxidation in drugs allows avoiding the use of components such as BOT and BOA while maintaining high pharmacological and consumer properties of the drug.

Эмульсионный воск в отличие от эмульгатора №1 представляет собой однородную массу в виде чешуек, легко взвешивается, смешивается с вазелиновым маслом, быстро и равномерно плавится, при его использовании нет потерь. Эмульсионный воск, полученный сплавлением синтетических первичных жирных спиртов с калиевыми солями эфиров фосфорной кислоты, благодаря наличию фосфорных группировок в молекулах высших жирных кислот близок по строению к лецитину и кефалину, входящим в состав кожного жира. Вследствие этого он оказывает на кожу эффективное смягчающее действие, предотвращает потерю ею влаги, не оставляет ощущения жирности [18]. рН эмульсии, полученной с применением эмульсионного воска, близок к естественному значению этого показателя у здоровой кожи.Emulsion wax, unlike emulsifier No. 1, is a homogeneous mass in the form of flakes, it is easily weighed, mixed with liquid paraffin, it melts quickly and evenly, and there are no losses with its use. Emulsion wax obtained by fusion of synthetic primary fatty alcohols with potassium salts of phosphoric acid esters, due to the presence of phosphorus groups in the molecules of higher fatty acids, is close in structure to the lecithin and cephalin that make up the skin fat. As a result, it has an effective emollient effect on the skin, prevents the loss of moisture, and does not leave a feeling of greasy [18]. The pH of the emulsion obtained using emulsion wax is close to the natural value of this indicator in healthy skin.

Эксперимент 1Experiment 1

В заявляемый состав мазевой композиции α-токоферол введен с целью стабилизации ретиноида, и поэтому на первом этапе лабораторных исследований стабильность РП была изучена на примере модельных смесей.In the claimed composition of the ointment composition, α-tocopherol was introduced to stabilize the retinoid, and therefore, at the first stage of laboratory studies, the stability of RP was studied using model mixtures as an example.

Цель: изучить устойчивость субстанции РП, стабилизированной α-токоферолом.Objective: to study the stability of the substance of RP stabilized by α-tocopherol.

Объект исследования составили модельные смеси - субстанция РП в вазелиновом масле без антиоксиданта (1) - контроль - и аналогичная комбинация, отличающаяся наличием в ней α-токоферола (2). Начальная концентрация РП в модельных смесях равнялась 1%, концентрация α-токоферола - 0,05%. Образцы были заложены на «ускоренное старение» в стеклянных банках с широким горлом при свободном доступе воздуха в условиях повышенной температуры (40°C).The object of the study was model mixtures - the substance of RP in liquid paraffin without antioxidant (1) - control - and a similar combination, characterized by the presence of α-tocopherol in it (2). The initial concentration of RP in model mixtures was 1%, and the concentration of α-tocopherol was 0.05%. Samples were laid on “accelerated aging” in wide-necked glass jars with free access of air at elevated temperatures (40 ° C).

Метод: спектрофотометрия по отношению к раствору стандартного образца.Method: spectrophotometry with respect to a solution of a standard sample.

Результаты анализа количественного содержания РП в модельных смесях, хранившихся при 40°C, представлены в таблице 1.The results of the analysis of the quantitative content of RP in model mixtures stored at 40 ° C are presented in table 1.

Таблица 1Table 1 Результаты количественного определения ретинола пальмитата в модельных смесях, хранившихся при 40°CQuantitative determination of palmitate retinol in model mixtures stored at 40 ° C №No. Срок хранения, сутShelf life, days Количественное содержание ретинола пальмитата в модельных смесях, %The quantitative content of retinol palmitate in model mixtures,% без α-токоферола (1)without α-tocopherol (1) с α-токоферолом (2)with α-tocopherol (2) 1one 1one 0,990.99 1,011.01 22 77 0,980.98 0,950.95 33 2222 0,980.98 0,990.99

4four 2929th 0,790.79 0,980.98 55 3636 0,490.49 0,950.95 66 4242 0,140.14 0,900.90 77 8383 -- 0,150.15

Из этих данных следует, что содержание РП в образцах обеих модельных смесей до 22-го дня наблюдения оставалось практически на одном уровне. В дальнейшем концентрация субстанции в контрольном образце, т.е. в модельной смеси без антиоксиданта (1) стала снижаться. Анализ, проведенный в последующие дни, зафиксировал лавинообразное падение концентрации ретиноида в контрольных образцах (рис.1). В модельной смеси с антиоксидантом (2) концентрация ретиноида сохранялась на первоначальном уровне до 36-го дня наблюдения, и только впоследствии было отмечено ее снижение (см. табл.1, рис.1).From these data it follows that the RP content in the samples of both model mixtures remained almost at the same level until the 22nd day of observation. Subsequently, the concentration of the substance in the control sample, i.e. in the model mixture without antioxidant (1) began to decline. The analysis carried out in the following days, recorded an avalanche-like decrease in the concentration of retinoid in the control samples (Fig. 1). In the model mixture with antioxidant (2), the retinoid concentration remained at the initial level until the 36th day of observation, and only later was its decrease observed (see Table 1, Fig. 1).

Полученный результат показывает, что присутствие в модельной смеси даже незначительного количества α-токоферола (0,05%) почти в два раза продлевает исходную устойчивость РП, что свидетельствует о наличии у α-токоферола в исследованных условиях выраженного антиокислительного эффекта и, в связи с этим, о перспективности его введения в состав лекарственных средств с целью стабилизации ретиноидов.The obtained result shows that the presence in the model mixture of even a small amount of α-tocopherol (0.05%) almost doubles the initial stability of RP, which indicates that α-tocopherol has a pronounced antioxidant effect under the studied conditions and, therefore, , about the prospects of its introduction into the composition of drugs in order to stabilize retinoids.

Эксперимент 2Experiment 2

Цель: установить эффективную концентрацию α-токоферола, способную затормозить окисление РП на длительный срок.Purpose: to establish an effective concentration of α-tocopherol, which can inhibit the oxidation of RP for a long time.

Объект исследования составили модельные смеси - субстанция РП в вазелиновом масле без антиоксиданта (1) и аналогичные комбинации (2-7), отличающиеся тем, что в них был добавлен α-токоферол в различных концентрациях (табл.2). Начальная концентрация ретиноида в модельных смесях равнялась 1%, α-токоферола - 0,02-0,25%. Образцы были заложены на хранение в стеклянных банках с широким горлом при свободном доступе воздуха при более жестких, чем в 1-м эксперименте, условиях «ускоренного старения» (50°C).The object of the study was model mixtures - the substance of RP in liquid paraffin without antioxidant (1) and similar combinations (2-7), characterized in that α-tocopherol was added to them in various concentrations (Table 2). The initial concentration of retinoid in model mixtures was 1%, α-tocopherol - 0.02-0.25%. The samples were stored in glass jars with a wide neck with free access to air under more severe conditions of “accelerated aging” (50 ° C) than in the 1st experiment.

Метод: спектрофотометрия по отношению к стандартному образцу.Method: spectrophotometry with respect to a standard sample.

Таблица 2table 2 Состав модельных смесей с ретинола пальмитатом, стабилизированным α-токофероломThe composition of model mixtures with retinol palmitate stabilized by α-tocopherol № модельной смесиModel Mix No. Вазелиновое масло, %Vaseline oil, % Ретинола пальмитат, %Retinol palmitate,% α-токоферол, %α-tocopherol,% 1one 99,0099.00 1,01,0 00 22 98,9898.98 1,01,0 0,020.02 33 98,9598.95 1,01,0 0,050.05 4four 98,8998.89 1,01,0 0,110.11 55 98,8798.87 1,01,0 0,130.13 66 98,8198.81 1,01,0 0,190.19 77 98,7598.75 1,01,0 0,250.25

Результаты количественного определения РП в модельных смесях через 53 дня хранения при температуре 50°C представлены на рис.2.The results of quantitative determination of RP in model mixtures after 53 days of storage at a temperature of 50 ° C are presented in Fig. 2.

На диаграмме видно, что разные количества α-токоферола в модельных смесях оказывают неравнозначное влияние на устойчивость РП. Добавление антиоксиданта в диапазоне концентраций от 0,02 до 0,05% при хранении в течение 53 суток при 50°C в условиях доступа воздуха оказалось неэффективным. В количестве 0,11% α-токоферол стабилизировал ретиноид, но не в желаемой степени. Наиболее высокие показатели устойчивости РП в исследованных условиях наблюдались при концентрациях α-токоферола в модельных смесях от 0,13 до 0,25% включительно. Т.е. чем больше в смеси антиоксиданта, тем сильнее (до достижения определенной концентрации) проявляется его свойство препятствовать окислению/разрушению фармацевтической субстанции (РП)The diagram shows that different amounts of α-tocopherol in model mixtures have an unequal effect on the stability of RP. The addition of an antioxidant in the concentration range from 0.02 to 0.05% during storage for 53 days at 50 ° C under conditions of air access was ineffective. In an amount of 0.11%, α-tocopherol stabilized the retinoid, but not to the desired degree. The highest stability indices of RP under the studied conditions were observed at concentrations of α-tocopherol in model mixtures from 0.13 to 0.25% inclusive. Those. the more antioxidant in the mixture, the stronger (until a certain concentration is reached) its property is shown to prevent the oxidation / destruction of the pharmaceutical substance (RP)

Таким образом, экспериментальные исследования стабильности РП при его хранении в условиях ускоренного старения в составе модельных смесей, содержащих α-токоферол, продемонстрировали эффективность выбранного подхода к стабилизации ретиноида, т.е. замены в составе лекарственного препарата смеси антиоксидантов фенольного типа (БОТ и БОА) на синтетический аналог природного витамина Е, и позволили перейти к изучению стабильности РП в составе мазевой композиции заявляемого состава.Thus, experimental studies of the stability of RP during its storage under accelerated aging conditions in the composition of model mixtures containing α-tocopherol demonstrated the effectiveness of the chosen approach to the stabilization of the retinoid, i.e. replacing a mixture of phenolic antioxidants (BOT and BOA) in the composition of the drug with a synthetic analogue of natural vitamin E, and allowed us to go on to study the stability of RP in the composition of the ointment of the claimed composition.

Эксперимент 3Experiment 3

Цель: установить продолжительность стабильности РП в качестве фармацевтической субстанции в составе мазевых композиций, содержащих α-токоферол.Purpose: to establish the duration of stability of RP as a pharmaceutical substance in the composition of ointment compositions containing α-tocopherol.

Объект исследования составили образцы мазевых композиций, различающихся по содержанию РП и α-токоферола.The object of the study was samples of ointment compositions differing in the content of RP and α-tocopherol.

Метод: высокоэффективная жидкостная хроматография.Method: high performance liquid chromatography.

Технология приготовления мазиOintment Technology

1. Необходимое количество воды помещают в реактор 1 и нагревают до 75-80°C.1. The required amount of water is placed in the reactor 1 and heated to 75-80 ° C.

2. Параллельно в реактор 2 помещают необходимые количества вазелинового масла и эмульсионного воска. Смесь разогревают до температуры 75-80 С, расплавляя компоненты.2. In parallel, the necessary quantities of liquid paraffin and emulsion wax are placed in the reactor 2. The mixture is heated to a temperature of 75-80 C, melting the components.

3. В расплавленную смесь, находящуюся в реакторе 2, отвешивают расчетные количества РП и α-токоферола. Смесь тщательно перемешивают с помощью погружного гомогенизатора.3. Estimated amounts of RP and α-tocopherol are weighed into the molten mixture in reactor 2. The mixture is thoroughly mixed using an immersion homogenizer.

4. В реактор 1 (см. п.1) опускают головку гомогенизатора, включают его (8-10 тыс. об/мин) и при активном перемешивании смеси в нее медленно, тонкой струйкой добавляют расплав лекарственного и вспомогательных веществ мази из реактора 2.4. The head of the homogenizer is lowered into the reactor 1 (see p. 1), it is turned on (8-10 thousand rpm), and with active stirring of the mixture, the melt of the medicinal and auxiliary substances of the ointment from the reactor 2 is slowly added in a thin stream.

5. Через 2-5 минут [в зависимости от объема использованного реактора (0,5-3,0 л)] после смешивания всех компонентов препарата мазь гомогенизируют.5. After 2-5 minutes [depending on the volume of the reactor used (0.5-3.0 L)], after mixing all the components of the preparation, the ointment is homogenized.

6. Спустя 2-5 минут в реактор добавляют смесь этанола (этилового спирта) и глицерола (глицерина), после чего мазь дополнительно гомогенизируют в течение 2 минут. В связи с тем что мазь содержит термолабильные компоненты (РП и α-токоферол), разрушение которых усиливается при высоких температурах, ее принудительно охлаждают.6. After 2-5 minutes, a mixture of ethanol (ethyl alcohol) and glycerol (glycerol) is added to the reactor, after which the ointment is further homogenized for 2 minutes. Due to the fact that the ointment contains thermolabile components (RP and α-tocopherol), the destruction of which is enhanced at high temperatures, it is forcibly cooled.

7. После снижения температуры мази до 35-40°C ее передают на участок фасовки в тубы.7. After reducing the temperature of the ointment to 35-40 ° C, it is transferred to the packaging section in tubes.

8. Мазь фасуют в алюминиевые тубы, маркируют этикетками и хранят при температуре от 2 до 8°C.8. The ointment is Packed in aluminum tubes, marked with labels and stored at a temperature of 2 to 8 ° C.

Примеры приготовления конкретных композицийExamples of the preparation of specific compositions

Пример 4Example 4

1. В реактор 1 с эффективной загрузкой в 100 кг мази отмеривают 65,3 л очищенной воды, включают двигатель рамной мешалки и нагревают воду до температуры 75-80ºС.1. In reactor 1 with an effective load of 100 kg of ointment, 65.3 liters of purified water are measured, the engine of the frame mixer is turned on, and the water is heated to a temperature of 75-80 ° C.

2. В реактор 2 отвешивают 8 кг эмульсионного воска, 6 кг вазелинового масла, включают двигатель рамной мешалки и, нагревая смесь до температуры 75-80°C, расплавляют ее.2. 8 kg of emulsion wax and 6 kg of liquid paraffin are weighed into reactor 2, the engine of the frame mixer is turned on, and, heating the mixture to a temperature of 75-80 ° C, it is melted.

3. После расплавления жировых компонентов в реактор 2 отвешивают 0,5 кг РП и 0,2 кг α-токоферола и тщательно перемешивают.3. After the fat components are melted, 0.5 kg of RP and 0.2 kg of α-tocopherol are weighed into reactor 2 and mixed thoroughly.

4. Объединение компонентов мази, находящихся в реакторе 1 и реакторе 2, осуществляют при активном перемешивании с помощью встроенного в систему реакторов роторно-пульсационного аппарата проточного типа.4. The combination of the components of the ointment in the reactor 1 and reactor 2 is carried out with active stirring using a flow-type rotary pulsation apparatus integrated in the reactor system.

5. Смешивание содержимого двух реакторов продолжают в течение 20 минут до получения однородной эмульсии, в которую постепенно добавляют смесь 10 кг этилового спирта и 10 кг глицерина.5. The mixing of the contents of the two reactors is continued for 20 minutes until a homogeneous emulsion is obtained, into which a mixture of 10 kg of ethyl alcohol and 10 kg of glycerol is gradually added.

6. Полученную композицию окончательно гомогенизируют в течение 15 минут, охлаждают до температуры 30-35°C и фасуют в алюминиевые тубы.6. The resulting composition is finally homogenized for 15 minutes, cooled to a temperature of 30-35 ° C and Packed in aluminum tubes.

Аналогично (по такой же схеме) получены другие мази (примеры 1, 2, 3, 5 в табл.3 и 6, 7 в табл.4).Similarly (according to the same scheme), other ointments were obtained (examples 1, 2, 3, 5 in tables 3 and 6, 7 in table 4).

Результатыresults

На первом этапе антиоксидантную активность разных концентраций α-токоферола исследовали на примере мазевых композиций, содержание РП в которых составляло 0,5%, т.е. среднее из заявляемых значений. Контролем служила мазевая композиция без стабилизатора (табл.3).At the first stage, the antioxidant activity of different concentrations of α-tocopherol was studied using ointment compositions, the RP content of which was 0.5%, i.e. average of the declared values. The ointment composition without stabilizer served as a control (Table 3).

Исследование показало, что в контрольных образцах (пример 1) и при использовании 0,1%-ной концентрации α-токоферола (пример 2) содержание РП в мазевых композициях не выдерживает необходимого срока хранения (2 года). Увеличение концентрации антиоксиданта до 0,15% (пример 3) и выше (примеры 4, 5) позволило достигнуть необходимого эффекта: содержание РП в этих экспериментальных мазевых композициях соответствовало желаемому на протяжении срока, соответствующего 3 годам хранения в условиях, указываемых в проекте НД для таких мазей (2-8°C).The study showed that in the control samples (example 1) and when using a 0.1% concentration of α-tocopherol (example 2), the RP content in ointment compositions did not withstand the required shelf life (2 years). An increase in the antioxidant concentration to 0.15% (example 3) and higher (examples 4, 5) allowed us to achieve the desired effect: the RP content in these experimental ointment compositions corresponded to what was desired for a period corresponding to 3 years of storage under the conditions specified in the draft ND for such ointments (2-8 ° C).

Таблица 3Table 3 Концентрация ретинола пальмитата в мазевых композициях, стабилизированных α-токоферолом, при определении срока годности по методике «ускоренного старения» при температуре 40°CThe concentration of palmitate retinol in ointment compositions stabilized with α-tocopherol when determining the shelf life by the method of “accelerated aging” at a temperature of 40 ° C Срок экспериментального хранения, сутThe experimental storage period, days Срок годности, годыShelf life, years Содержание ретинола пальмитата в мазях, %The content of retinol palmitate in ointments,% Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 3Example 3 Пример 4Example 4 Пример 5Example 5 без α-токоферолаwithout α-tocopherol 0,1% α-токоферола0.1% α-tocopherol 0,15% α-токоферола0.15% α-tocopherol 0,2% α-токоферола0.2% α-tocopherol 0,25% α-токоферола0.25% α-tocopherol После изготовленияAfter manufacturing 0,510.51 0,510.51 0,500.50 0,500.50 0,520.52 4646 1one 0,490.49 0,520.52 0,500.50 0,510.51 0,500.50 6969 1,51,5 0,480.48 0,510.51 0,510.51 0,500.50 0,510.51 9292 22 0,450.45 0,480.48 0,500.50 0,510.51 0,520.52 138138 33 0,400.40 0,450.45 0,490.49 0,510.51 0,500.50

Примечание: показатели качества по НД от 0,45% до 0,55%.Note: ND quality indicators from 0.45% to 0.55%.

На втором этапе антиоксидантную активность минимальной из оптимально эффективных концентраций α-токоферола (0,15%), установленной для мази с 0,5%-ным содержанием РП, изучали на примере мазевых композиций, содержание РП в которых составляло 0,3%, 0,5% и 0,7%, что отражает весь диапазон заявленных концентраций ретиноида (табл.4).At the second stage, the antioxidant activity of the minimum of optimally effective concentrations of α-tocopherol (0.15%) established for the ointment with a 0.5% RP content was studied using ointment compositions, the RP content of which was 0.3%, 0 , 5% and 0.7%, which reflects the entire range of the declared concentrations of retinoid (table 4).

Таблица 4Table 4 Концентрация ретинола пальмитата в мазевых композициях с 0,3%, 0,5% и 0,7%-ным содержанием ретинола пальмитата, стабилизированных 0,15% α-токоферола, при определении срока их годности по методике «ускоренного старения» при температуре 40°CThe concentration of palmitate retinol in ointment compositions with 0.3%, 0.5% and 0.7% palmitate retinol stabilized with 0.15% α-tocopherol when determining their shelf life by the method of “accelerated aging” at a temperature of 40 ° C Срок экспериментального хранения, сутThe experimental storage period, days Срок годности, годыShelf life, years Содержание ретинола пальмитата в мазях, %The content of retinol palmitate in ointments,% Пример 6Example 6 Пример 3Example 3 Пример 7Example 7 0,3% РП0.3% RP 0,5% РП0.5% RP 0,7% РП0.7% RP После изготовленияAfter manufacturing 0,310.31 0,520.52 0,710.71 4646 1one 0,310.31 0,520.52 0,710.71 6969 1,51,5 0,300.30 0,510.51 0,700.70 9292 22 0,310.31 0,510.51 0,680.68 115115 2,52,5 0,300.30 0,510.51 0,670.67

138138 33 0,310.31 0,500.50 0,670.67 Примечание: показатели качества по НД от 0,27% до 0,33%, от 0,45% до 0,55% и от 0,63 до 0,77% соответственно.Note: ND quality indicators are from 0.27% to 0.33%, from 0.45% to 0.55% and from 0.63 to 0.77%, respectively.

Исследование показало, что минимальная из оптимально эффективных для мази с 0,5% РП концентрация α-токоферола проявляет желаемый стабилизирующий эффект в отношении мазевых композиций, содержащих РП в пределах заявленного диапазона концентраций, и обеспечивает их стабильность в течение срока хранения, предусмотренного в проекте НД.The study showed that the minimum concentration of α-tocopherol that is optimally effective for an ointment with 0.5% RP shows the desired stabilizing effect with respect to ointment compositions containing RP within the stated concentration range and ensures their stability during the storage period provided for in the draft ND .

ЛитератураLiterature

1. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Михайлов О.И. и др. Витамин А - регулирующий фактор процессов гистогенеза // Успехи совр. Биол. - 1990. - т. 6, №3. - С.410-418.1. Afanasyev Yu.I., Nozdrin V.I., Mikhailov O.I. and others. Vitamin A - a regulatory factor in the processes of histogenesis // Successes sovr. Biol. - 1990. - T. 6, No. 3. - S. 410-418.

2. Гузев К.С., Ноздрин В.И. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноидами - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2003. - 112 с.2. Guzev KS, Nozdrin V.I. New domestic medicines with retinoids - M .: FNPP "Retinoids", 2003. - 112 p.

3. Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып.8. - С.3-10.3. Almanac "Retinoids". - M .: FNPP "Retinoids", 2000. - Issue 8. - C.3-10.

4. Ноздрин В.И., Яцковский А.Н., Гузев К.С. и др. Экспериментальное исследование специфической фармакологической активности мази Видестим // Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып.8. - С.11-16.4. Nozdrin V.I., Yatskovsky A.N., Guzev K.S. and others. An experimental study of the specific pharmacological activity of the ointment Videstim // Almanac "Retinoids". - M .: FNPP "Retinoids", 2000. - Issue 8. - S.11-16.

5. Иванов О.Л., Самгин М.А., Паничкина Г.С. Изучение эффективности и переносимости препарата Видестим (мазь с ретинола пальмитатом 0,5%) // Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып.8. - С.38-41.5. Ivanov O.L., Samgin M.A., Panichkina G.S. The study of the effectiveness and tolerability of the drug Videstim (ointment with retinol palmitate 0.5%) // Almanac "Retinoids". - M .: FNPP "Retinoids", 2000. - Issue 8. - S. 38-41.

6. Кубанова А.А., Федоров С.М., Тимошин Г.Г. Клиническое изучение мази Видестим (мазь с ретинола пальмитатом 0,5%) // Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып.8. - С.42-44.6. Kubanova A.A., Fedorov S.M., Timoshin G.G. Clinical study of Weidestim ointment (ointment with retinol palmitate 0.5%) // Almanac "Retinoids". - M .: FNPP "Retinoids", 2000. - Issue 8. - S. 42-44.

7. Перламутров Ю.Н. Клиническое изучение мази Видестим, содержащей 0,5% ретинола пальмитата // Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып.8. - С.46-48.7. Mother of Pearl Yu.N. Clinical study of Videstim ointment containing 0.5% palmitate retinol // Retinoids Almanac. - M .: FNPP "Retinoids", 2000. - Issue 8. - S. 46-48.

8. Альбанова В.И., Пальчик Е.А. Применение мази Видестим^® в периоде кормления грудью // Альманах "Ретиноиды". - М.: ФНПП "Ретиноиды", 2006. - Вып.23. - С.41-43.8. Albanova V.I., Palchik E.A. The use of ointment Videstim ^® during breastfeeding // Almanac "Retinoids". - M .: FNPP "Retinoids", 2006. - Issue 23. - S. 41-43.

9. Патент RU 2115409. - Опубл. 20.07.1998.9. Patent RU 2115409. - Publ. 07/20/1998.

10. Патент RU 2146921. - Опубл. 27.03.2000.10. Patent RU 2146921. - Publ. 03/27/2000.

11. Патент RU 2036640. - Опубл. 10.06.1995.11. Patent RU 2036640. - Publ. 06/10/1995.

12. Архапчев Ю.П. Способ определения бутилоксианизола и бутилокситолуола в мази с ретинола пальмитатом методом ВЭЖХ // Фармацевтическая наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. М., 1998. - Научные труды. - Т. XXXVII. - С.86-89.12. Arkhapchev Yu.P. Method for determination of butyloxyanisole and butyloxytoluene in ointment with retinol palmitate by HPLC method // Pharmaceutical science in solving issues of drug supply. M., 1998. - Scientific works. - T. XXXVII. - S.86-89.

13. Гузев К.С. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование лекарственных форм, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту и ретинола пальмитат: Автореф. дис. докт. фармацевт, наук. - М., 1997. - 50 с.13. Guzev K.S. Theoretical background and experimental study of dosage forms containing 13-cis-retinoic acid and retinol palmitate: Abstract. dis. Doct. pharmacist, sciences. - M., 1997 .-- 50 p.

14. Inai К., Kobuke Т., Nambu S. et al. Hepatocellular tumorigenicity of butilated hydroxytoluene administered orally to B6C3Fi mice // Jpn. J. Cancer Res. (Gann). - 1988. - Vol.79. - P. 49-58.14. Inai K., Kobuke T., Nambu S. et al. Hepatocellular tumorigenicity of butilated hydroxytoluene administered orally to B6C3Fi mice // Jpn. J. Cancer Res. (Gann). - 1988. - Vol. 79. - P. 49-58.

15. Kahl R., Kappus H. Toxicology of the synthetic antioxidants BHA and BHT in comparison with the natural antioxidant vitamin E // Z. fur Lebensmittel-Untersuchung und-Forchung. - 1993. - Bd. 196, N 4. - S. 329-338.15. Kahl R., Kappus H. Toxicology of the synthetic antioxidants BHA and BHT in comparison with the natural antioxidant vitamin E // Z. fur Lebensmittel-Untersuchung und-Forchung. - 1993. - Bd. 196, N 4. - S. 329-338.

16. Серов Ю.А. Опасные пищевые Е-добавки. Информационно-справочное пособие. - М., 2006. - 42 с.16. Serov Yu.A. Dangerous food E-supplements. Information and reference manual. - M., 2006 .-- 42 p.

17. Решение Комиссии Таможенного союза от 19 мая 2011 г. №646. О проекте Требований к маркировке лекарственных средств. - г. Минск.17. Decision of the Commission of the Customs Union of May 19, 2011 No. 646. About the draft drug labeling requirements. - Minsk.

18. Войцеховская А.Л., Вольфензон И.И. Химия для Вас. Косметика сегодня. - М.: Химия, 1988. - С.141.18. Wojciechowska A.L., Wolfenzon I.I. Chemistry is for you. Cosmetics today. - M .: Chemistry, 1988 .-- P.141.

Claims

A topical ointment composition that reduces epidermis keratinization, softens the skin and stimulates regenerative processes in it, based on a retinoid containing retinol palmitate, α-tocopherol, emulsion wax, liquid paraffin, glycerin, ethanol and water in the following ratio of components, wt.% :
Retinol palmitate 0.3-0.7 α-tocopherol 0.15-0.25 Emulsion Wax 5.0-15.0 Vaseline oil 5.0-15.0 Glycerol 5.0-15.0 Ethanol 95% 5.0-15.0 Distilled water up to 100.0