RU2526624C2 - Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition - Google Patents
Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2526624C2 RU2526624C2 RU2012148188/04A RU2012148188A RU2526624C2 RU 2526624 C2 RU2526624 C2 RU 2526624C2 RU 2012148188/04 A RU2012148188/04 A RU 2012148188/04A RU 2012148188 A RU2012148188 A RU 2012148188A RU 2526624 C2 RU2526624 C2 RU 2526624C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- platelet aggregation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 title claims abstract description 13
- -1 Thienopyridine ester Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 35
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 title description 8
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- KPEODKSJPBHQJF-UHFFFAOYSA-N [5-[(2-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1C#N KPEODKSJPBHQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- LGQTXHMNHDPQMM-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 LGQTXHMNHDPQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- ULBCAFIPIFRESG-UHFFFAOYSA-N [5-[(3-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 ULBCAFIPIFRESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical group ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(=O)SC21 PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 19
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 19
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 19
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 5
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CNCC2=CC(=O)SC21 PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 0 **1C=CC(CN(CCC2S3)CC2=CC3=O)=CC=C1 Chemical compound **1C=CC(CN(CCC2S3)CC2=CC3=O)=CC=C1 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к области медицинской технологии и относится к типу соединения, обладающему действием против агрегации тромбоцитов, и способу его получения и его применению. В частности, настоящее изобретение относится к производному сложного эфира тиенопиридина, содержащему цианогруппу, способу его получения и его применению.The present invention relates to the field of medical technology and relates to a type of compound having an action against platelet aggregation, and a method for its preparation and its use. In particular, the present invention relates to a cyano group derivative of a thienopyridine ester, a process for its preparation and its use.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
Тромбоз может приводить к нарушениям сердечного, мозгового кровообращения и малого круга кровообращения, таким как острый инфаркт миокарда, апоплексия и эмболия легочной артерии и т.д., которые представляют опасность для здоровья и жизни людей, а также являются частым осложнением при хирургических операциях и фактором реокклюзии после интервенционной ангиопластики. Хотя тромболитическая терапия, интервенционная терапия и даже хирургическое лечение, разработанные за последние годы, достигли заметного прогресса в лечении острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта, значительно увеличили долю успешных случаев спасения пациентов и значительно улучшили качество жизни, показатель нетрудоспособности в результате заболеваний сосудов сердца и головного мозга по-прежнему составляет до 30%. Соответственно в последние годы разработка нового лекарственного средства для предотвращения и лечения заболеваний сосудов сердца и головного мозга находится в центре внимания и исследований.Thrombosis can lead to cardiac, cerebral and circulatory disorders, such as acute myocardial infarction, apoplexy and pulmonary embolism, etc., which are dangerous for human health and life, and are also a frequent complication in surgical operations and a factor reocclusion after interventional angioplasty. Although thrombolytic therapy, interventional therapy, and even surgical treatment developed in recent years have made significant progress in the treatment of acute myocardial infarction and ischemic stroke, they have significantly increased the proportion of successful cases of rescue of patients and significantly improved the quality of life, the rate of disability due to heart and head vascular diseases the brain is still up to 30%. Accordingly, in recent years, the development of a new drug for the prevention and treatment of diseases of the vessels of the heart and brain has been the focus of attention and research.
Существует много факторов, приводящих к тромбозу, например адгезия и агрегация тромбоцитов на поверхности поврежденной стенки сосуда, кровяной стаз, образование тромбина, вызванное активацией фактора свертывания крови, низкая активность плазмина и т.д. В данных факторах тромбоциты являются основным материалом для тромбоза, а следовательно, ингибирование агрегации тромбоцитов играет важную роль в предотвращении и лечении тромбоза. Аденозиндифосфат (АДФ) является важным агонистом усиления активации и агрегации тромбоцитов, и важным подходом стало предотвращение патологического тромбоза (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание, эмболия легочной артерии, тромбофлебит и т.д.) и инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности и т.п. путем блокирования рецептора АДФ для того, чтобы ингибировать функцию тромбоцитов.There are many factors leading to thrombosis, for example, platelet adhesion and aggregation on the surface of a damaged vessel wall, blood stasis, thrombin formation caused by activation of blood coagulation factor, low plasmin activity, etc. In these factors, platelets are the main material for thrombosis, and therefore, inhibition of platelet aggregation plays an important role in the prevention and treatment of thrombosis. Adenosine diphosphate (ADP) is an important agonist in enhancing platelet activation and aggregation, and an important approach has been to prevent pathological thrombosis (coronary heart disease, cerebrovascular disease, pulmonary embolism, thrombophlebitis, etc.) and myocardial infarction, unstable angina, peripheral disease congestive heart failure, etc. by blocking the ADP receptor in order to inhibit platelet function.
Клопидогрел (clopidogrel) в настоящее время представляет собой клинический антитромбоцитарный агент первой линии - ингибитор рецептора АДФ, разработанный на основе структурной модификации традиционного антитромбоцитарного агента Тиклопидина (Ticlopidine). Как только продукт Клопидогрел поступил в продажу, он быстро захватил рынок в силу своего более сильного антитромботического эффекта и меньшей нежелательной лекарственной реакции. Однако на протяжении более десяти лет клинической практики были обнаружены его побочные эффекты в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР) и гемолитического уремического синдрома (HUS) и т.д. Следует отметить, что Клопидогрел наряду с оказанием антитромбоцитарного фармакологического действия также обладает побочным эффектом, заключающимся в склонности к кровотечению. Клопидогрел имеет большее Tmax в терапевтической дозе и медленное начало действия, следовательно, дозу введения трудно контролировать, что, вероятно, дополнительно увеличивает склонность к кровотечению. В то же время, поскольку Клопидогрел представляет собой маслянистое вещество с крайне низкой щелочностью, он может образовывать соль путем реакции с сильной кислотой, и его трудно очищать. Соли Клопидогрела неустойчивы во влажной среде, и его свободное основание снова будет осаждаться, а вследствие сильной кислотности ему также присущи некоторые ограничения с точки зрения приготовления состава.Clopidogrel (clopidogrel) is currently a first-line clinical antiplatelet agent, an ADP receptor inhibitor, developed on the basis of a structural modification of the traditional antiplatelet agent Ticlopidine (Ticlopidine). Once the Clopidogrel product went on sale, it quickly captured the market due to its stronger antithrombotic effect and less undesirable drug reaction. However, for more than ten years of clinical practice, its side effects have been discovered in the form of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemolytic uremic syndrome (HUS), etc. It should be noted that clopidogrel, along with the provision of antiplatelet pharmacological action, also has a side effect, which is a tendency to bleeding. Clopidogrel has a greater T max at a therapeutic dose and a slow onset of action, therefore, the dose of administration is difficult to control, which probably further increases the tendency to bleed. At the same time, since clopidogrel is an oily substance with extremely low alkalinity, it can form a salt by reaction with a strong acid, and it is difficult to clean it. Clopidogrel salts are unstable in a humid environment, and its free base will precipitate again, and due to its strong acidity, it also has some limitations in terms of the preparation of the composition.
Затем на основе Клопидогрела Daiichi Sankyo Company Limited, Япония и Eli Lilly and Company, США совместно разработали новый антитромбоцитарный агент Прасугрел (Prasugrel), другой ингибитор рецептора АДФ. Многие исследования доказали, что Прасугрел более активен и демонстрирует более быстрое начало действия, чем Клопидогрел, и различия реакций пациентов на Прасугрел меньше, чем на Клопидогрел. Результаты клинического контролируемого эксперимента для Прасугрела с Клопидогрелом показали, что Прасугрел более эффективно снижает смертность, вызываемую несмертельными сердечными приступами и апоплексией, но приводит к большему числу кровотечений у пациентов. Соответственно необходимо провести исследования и разработать новое лекарственное средство, обладающее высокой степенью безопасности и активностью против агрегации тромбоцитов.Then, based on Clopidogrel, Daiichi Sankyo Company Limited, Japan and Eli Lilly and Company, USA, jointly developed a new antiplatelet agent Prasugrel, another ADP receptor inhibitor. Many studies have shown that Prasugrel is more active and shows a more rapid onset of action than clopidogrel, and the differences in patient responses to Prasugrel are less than to clopidogrel. The results of a clinical controlled experiment for Prasugrel with clopidogrel showed that Prasugrel more effectively reduces mortality caused by non-fatal heart attacks and apoplexy, but leads to more bleeding in patients. Accordingly, it is necessary to conduct research and develop a new drug with a high degree of safety and activity against platelet aggregation.
Способы синтеза и обзоры, касающиеся соединений, представляющих собой тиенопиридины, можно найти в следующей литературе: CN 1683373, US 4681888, US 4529596, GB 1501797, WO 02059128, US 4174448, GB 1561504, WO 2004094374, JP 6135970 и JP 63264588.Synthesis methods and reviews regarding compounds that are thienopyridines can be found in the following literature: CN 1683373, US 4681888, US 4529596, GB 1501797, WO 02059128, US 4174448, GB 1561504, WO 2004094374, JP 6135970 and JP 63264588.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение производного сложного эфира тиенопиридина, содержащего цианогруппу.One of the objectives of the present invention is the provision of a derivative of the ester of thienopyridine containing a cyano group.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей указанное выше производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве основного активного ингредиента.Another objective of the present invention is the provision of a pharmaceutical composition containing the above derivative of the ester of thienopyridine containing a cyano group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a main active ingredient.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения вышеуказанного производного сложного эфира тиенопиридина, содержащего цианогруппу, и его фармацевтически приемлемой соли.Another objective of the present invention is the provision of a method for producing the above derivative of the ester of thienopyridine containing a cyano group, and its pharmaceutically acceptable salt.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения вышеуказанного производного сложного эфира тиенопиридина, содержащего цианогруппу, и его фармацевтически приемлемой соли в тромбоцитарной антиагрегации, в частности применение в получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний сосудов сердца или головного мозга, таких как коронарные синдромы, инфаркт миокарда, ишемия миокарда и т.п., вызванных агрегацией тромбоцитов.Another objective of the present invention is the provision of the use of the aforementioned derivative of a thienopyridine ester containing a cyano group and its pharmaceutically acceptable salt in platelet antiaggregation, in particular the use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases of blood vessels of the heart or brain, such as coronary syndromes, myocardial infarction , myocardial ischemia, etc., caused by platelet aggregation.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение со структурой общей формулы I и его фармацевтически приемлемые соли:The present invention provides a compound with a structure of general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof:
где R представляет собой цианогруппу.where R represents a cyano group.
Соединения со структурой формулы I, предложенные согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляют собой следующие соединения I-1, I-2 и I-3:Compounds with the structure of formula I proposed according to the present invention are preferably the following compounds I-1, I-2 and I-3:
I-1: 5-(2-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат;I-1: 5- (2-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate;
I-2: 5-(3-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат;I-2: 5- (3-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate;
I-3: 5-(4-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат.I-3: 5- (4-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение со структурой формулы I, при этом фармацевтически приемлемая соль включает соли, образованные соединением формулы I и неорганической кислотой или органической кислотой, при этом наиболее предпочтительные соли представляют собой: фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодаты, сульфаты, гидросульфаты, фосфаты, гидрофосфаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, лактаты, мезилаты, тозилаты, малеаты, бензоаты, сукцинаты, тартраты, цитраты, фумараты, таураты, глюконаты и аминокислотные соли, и т.д.The present invention provides a compound with a structure of formula I, wherein the pharmaceutically acceptable salt includes salts formed by a compound of formula I and an inorganic acid or organic acid, the most preferred salts being: pharmaceutically acceptable salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodates, sulfates , hydrosulfates, phosphates, hydrophosphates, acetates, propionates, butyrates, lactates, mesylates, tosylates, maleates, benzoates, succinates, tartrates, citrates, fumarates, taurates, gluconates and amino acid salts, etc.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы I и конкретный путь получения является следующим:The present invention also provides a process for the preparation of a compound of formula I and a specific preparation process is as follows:
где R представляет собой цианогруппу; X представляет собой бром или хлор.where R represents a cyano group; X represents bromine or chlorine.
Гидрохлорид тиенопиридона подвергают взаимодействию с бензилбромидом или бензилхлоридом, замещенным цианогруппой, при -10°С-105°С в присутствии связывающего кислоту агента, такого как триэтиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д., в растворителе - дихлорметане, трихлорметане, ацетонитриле или толуоле и т.д., с получением ключевого промежуточного соединения. Затем указанное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты, уксусной кислотой, ацетилхлоридом или ацетилбромидом и т.д. при -30°С-65°С в присутствии связывающего кислоту агента, такого как триэтиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д., в растворителе - дихлорметане, трихлорметане или толуоле с получением целевого продукта I.Thienopyridone hydrochloride is reacted with a benzyl bromide or benzyl chloride substituted with a cyano group at -10 ° C-105 ° C in the presence of an acid binding agent such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide etc., in a solvent, dichloromethane, trichloromethane, acetonitrile or toluene, etc., to obtain the key intermediate. Then, the intermediate is reacted with acetic anhydride, acetic acid, acetyl chloride or acetyl bromide, etc. at -30 ° C-65 ° C in the presence of an acid-binding agent such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc., in a solvent dichloromethane, trichloromethane or toluene to obtain the desired product I.
Различные промежуточные соединения, полученные в данной реакции, или полученный продукт, представляющий собой соединение I, могут быть растворены в диэтиловом эфире, ДМФА, ацетоне, метаноле, этаноле, этилацетате или ДМСО, и по каплям добавляют раствор неорганической кислоты или органической кислоты с получением фармацевтически приемлемой соли.The various intermediates obtained in this reaction or the resulting product, which is compound I, can be dissolved in diethyl ether, DMF, acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate or DMSO, and a solution of an inorganic acid or organic acid is added dropwise to obtain a pharmaceutically acceptable salt.
Конкретные действия могут включать: растворение промежуточного соединения или полученного продукта, представляющего собой соединение I, в диэтиловом эфире, ДМФА, ацетоне, метаноле, этаноле, этилацетате или ДМСО и добавление раствора хлороводорода в диэтиловом эфире по каплям к смеси на бане с ледяной водой до pH=2 с получением гидрохлорида; или растворение соединения в диэтиловом эфире, ДМФА, ацетоне, метаноле, этаноле, этилацетате или ДМСО, добавление эквимолярного количества таурина к смеси и нагревание, и перемешивание смеси с получением таурата; или растворение соединения в диэтиловом эфире, ДМФА, ацетоне, метаноле, этаноле, этилацетате или ДМСО, и добавление концентрированной серной кислоты по каплям к смеси на бане с ледяной водой до pH=3 с получением сульфата; и т.д.Specific actions may include: dissolving the intermediate or compound I obtained in diethyl ether, DMF, acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate or DMSO and adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether dropwise to a mixture in an ice water bath to pH = 2 to obtain hydrochloride; or dissolving the compound in diethyl ether, DMF, acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate or DMSO, adding an equimolar amount of taurine to the mixture and heating, and stirring the mixture to obtain taurate; or dissolving the compound in diethyl ether, DMF, acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate or DMSO, and adding concentrated sulfuric acid dropwise to the mixture in an ice water bath to pH = 3 to obtain sulfate; etc.
Соединение, предложенное согласно настоящему изобретению, эффективно для лечения заболеваний у людей, вызванных агрегацией тромбоцитов. Хотя соединение согласно настоящему изобретению может быть введено напрямую без какого-либо препарата, указанное соединение предпочтительно использовать в форме фармацевтических препаратов. Путь введения может представлять собой парентеральное (такое как внутривенное или внутримышечное) или пероральное введение.The compound of the present invention is effective in treating diseases in humans caused by platelet aggregation. Although the compound of the present invention can be administered directly without any preparation, the compound is preferably used in the form of pharmaceutical preparations. The route of administration may be parenteral (such as intravenous or intramuscular) or oral administration.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение вышеуказанного соединения, имеющего структуру формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли против агрегации тромбоцитов и применение вышеуказанного соединения, имеющего структуру формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства против агрегации тромбоцитов. При этом указанное лекарственное средство против агрегации тромбоцитов представляет собой лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний сосудов сердца и головного мозга, вызванных агрегацией тромбоцитов, при этом указанные заболевания сосудов сердца и головного мозга могут представлять собой коронарные синдромы, инфаркт миокарда или ишемию миокарда.The present invention also provides the use of the aforementioned compound having a structure of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof against platelet aggregation, and the use of the aforementioned compound having a structure of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for platelet aggregation. Moreover, said anti-platelet aggregation drug is a medicament for treating or preventing heart and brain vascular diseases caused by platelet aggregation, wherein said heart and brain vascular diseases can be coronary syndromes, myocardial infarction or myocardial ischemia.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция против агрегации тромбоцитов; указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения со структурой формулы I или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель. Что касается фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция может представлять собой твердый препарат для перорального введения, жидкий препарат для перорального введения или препарат для инъекций.The present invention also provides a pharmaceutical composition against platelet aggregation; said pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound with a structure of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient. As for the pharmaceutical composition according to the present invention, the pharmaceutical composition may be a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration or a preparation for injection.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения заболеваний сосудов сердца и головного мозга; указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, терапевтически эффективного количества соединения со структурой формулы I согласно настоящему изобретению или введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предложенной согласно настоящему изобретению.The present invention also provides a method for treating diseases of blood vessels of the heart and brain; said method comprises administering to a patient in need of this treatment a therapeutically effective amount of a compound with a structure of Formula I according to the present invention or administering to a patient in need of this treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention.
Способ получения фармацевтической композиции соединения согласно настоящему изобретению заключается в следующем: комбинирование соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем с использованием стандартных и традиционных методик, и, возможно, комбинирование его с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и наполнителем с получением микрочастиц или микросфер. Твердые лекарственные препараты включают таблетки, диспергированные гранулы, капсулы, таблетки с замедленным высвобождением, гранулы (пеллеты) с замедленным высвобождением и т.п. Твердый носитель может представлять собой по меньшей мере одно вещество, которое может служить в качестве разбавителя, ароматизатора, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связывающего вещества, разрыхлителя или агента для покрытия. Инертные твердые носители включают фосфат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, пектин, пропиленгликоль, полисорбат 80, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза, парафин с низкой температурой плавления, полиэтиленгликоль, маннит и какао-масло, и т.д. Жидкие лекарственные препараты включают растворы, суспензии, такие как препараты для инъекций, и порошок, и т.д.A method for preparing a pharmaceutical composition of a compound of the present invention is as follows: combining a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier using standard and traditional techniques, and possibly combining it with a pharmaceutically acceptable excipient and excipient to form microparticles or microspheres. Solid drugs include tablets, dispersible granules, capsules, sustained release tablets, sustained release granules (pellets), and the like. A solid carrier may be at least one substance that can serve as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder, disintegrant or coating agent. Inert solid carriers include magnesium phosphate, magnesium stearate, talc, lactose, pectin, propylene glycol, polysorbate 80, dextrin, starch, gelatin, cellulosic substances such as methyl cellulose and microcrystalline cellulose, low melting paraffin, polyethylene glycol oil, mannitol and , etc. Liquid drugs include solutions, suspensions, such as injectables, and powder, etc.
Количество активного ингредиента (соединение согласно настоящему изобретению), содержащееся в фармацевтической композиции и дозированной лекарственной форме, может быть, в частности, определено в соответствии с состоянием пациента и диагнозом врача, и количество или концентрация используемого соединения могут быть скорректированы в широком диапазоне. В целом, количество активного соединения составляет 0,5-90% от массы композиции, предпочтительно 0,5-70% от массы композиции.The amount of active ingredient (compound of the present invention) contained in the pharmaceutical composition and dosage unit form can be, in particular, determined according to the condition of the patient and the diagnosis of the doctor, and the amount or concentration of the compound used can be adjusted over a wide range. In general, the amount of active compound is 0.5-90% by weight of the composition, preferably 0.5-70% by weight of the composition.
ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Далее настоящее изобретение будет подробно проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры, и указанные следующие примеры только иллюстрируют и объясняют настоящее изобретение и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Соединения тестируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем структуры соединений могут быть дополнительно подтверждены тестом, таким как инфракрасная спектроскопия (ИК), спектроскопия ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР, 13C ЯМР), масс-спектрография (МС) и т.п.The present invention will now be illustrated in detail with reference to the following examples, and the following examples only illustrate and explain the present invention and in no way limit the scope of the present invention. Compounds are tested by high performance liquid chromatography (HPLC) and thin layer chromatography (TLC). Then, the structure of the compounds can be further confirmed by a test such as infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR, 13C NMR), mass spectrography (MS), and the like.
Пример 1Example 1
Получение промежуточного соединения 1Preparation of Intermediate 1
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 19,2 г 5,6,7,7a-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2(4H)-она, который затем растворяли в 70 мл ацетонитрила и охлаждали до -10°С при перемешивании. К смеси добавляли 41,5 г безводного карбоната калия. После добавления 19,6 г 2-цианобензилбромида в реакционную систему порциями реакционную смесь нагревали до 45°С и продолжали проводить реакцию в течение 4 часов (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Затем реакционную смесь фильтровали и растворитель ацетонитрил в фильтрате выпаривали досуха. К остатку добавляли 50 мл дихлорметана и смесь промывали водой (3×50 мл). Фазу дихлорметана отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Дихлорметан выпаривали при пониженном давлении с получением 22,6 г желтого масляного продукта (ВЭЖХ: 97,2%). Rf=0,47 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 1:2]. МС, м/Z: 270,0 (М).To a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer, 19.2 g of 5,6,7,7a-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2 (4H) -one was added, which was then dissolved in 70 ml of acetonitrile and cooled to -10 ° C with stirring. To the mixture was added 41.5 g of anhydrous potassium carbonate. After adding 19.6 g of 2-cyanobenzyl bromide to the reaction system in portions, the reaction mixture was heated to 45 ° C and the reaction was continued for 4 hours (completion of the reaction was monitored by TLC). Then the reaction mixture was filtered and the solvent acetonitrile in the filtrate was evaporated to dryness. 50 ml of dichloromethane was added to the residue, and the mixture was washed with water (3 × 50 ml). The dichloromethane phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Dichloromethane was evaporated under reduced pressure to obtain 22.6 g of a yellow oil product (HPLC: 97.2%). Rf = 0.47 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 1: 2]. MS, m / Z: 270.0 (M).
Пример 2Example 2
Получение промежуточного соединения 2Preparation of Intermediate 2
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 19,2 г 5,6,7,7a-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2(4H)-она, который затем диспергировали в 80 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С при перемешивании. К смеси добавляли 30,4 г триэтиламина. После добавления 15,2 г 3-цианобензилбромида в реакционную систему порциями, реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником и продолжали проводить реакцию в течение 5 часов (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Реакционную жидкость промывали водой (3×80 мл). Затем фазу дихлорметана отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Дихлорметан выпаривали при пониженном давлении с получением 20,8 г светло-желтого твердого продукта (ВЭЖХ: 96,4%). Rf=0,45 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 1:2]. МС, м/Z: 270,0 (М).19.2 g of 5,6,7,7a-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2 (4H) -one, which was then dispersed in 80 ml of dichloromethane, was added to a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer. to 0 ° C with stirring. 30.4 g of triethylamine was added to the mixture. After adding 15.2 g of 3-cyanobenzyl bromide to the reaction system in portions, the reaction mixture was heated in a flask under reflux and the reaction was continued for 5 hours (completion of the reaction was monitored by TLC). The reaction liquid was washed with water (3 × 80 ml). Then the dichloromethane phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Dichloromethane was evaporated under reduced pressure to obtain 20.8 g of a light yellow solid (HPLC: 96.4%). Rf = 0.45 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 1: 2]. MS, m / Z: 270.0 (M).
Пример 3Example 3
Получение промежуточного соединения 3Preparation of Intermediate 3
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 19,2 г 5,6,7,7a-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2(4H)-она, который затем диспергировали в 65 мл толуола и охлаждали до 10°С при перемешивании. К смеси добавляли 23,7 г пиридина. После добавления 19,6 г 4-цианобензилбромида в реакционную систему порциями реакционную смесь нагревали до 95°С и продолжали проводить реакцию в течение 2,5 часов (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Реакционную смесь промывали водой (3×50 мл). Затем фазу толуола отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Толуол выпаривали при пониженном давлении с получением 21,4 г желтого масляного продукта (ВЭЖХ: 94,2%). Rf=0,41 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 1:2]. МС, м/Z: 270,0 (М).To a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer, 19.2 g of 5,6,7,7a-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2 (4H) -one was added, which was then dispersed in 65 ml of toluene and cooled to 10 ° C with stirring. 23.7 g of pyridine was added to the mixture. After adding 19.6 g of 4-cyanobenzyl bromide to the reaction system in portions, the reaction mixture was heated to 95 ° C and the reaction was continued for 2.5 hours (completion of the reaction was monitored by TLC). The reaction mixture was washed with water (3 × 50 ml). Then the toluene phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Toluene was evaporated under reduced pressure to obtain 21.4 g of a yellow oil product (HPLC: 94.2%). R f = 0.41 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 1: 2]. MS, m / Z: 270.0 (M).
Пример 4Example 4
(5-(2-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)ацетат (соединение I-1) получали в данном примере(5- (2-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) acetate (compound I-1) was obtained in this example
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 2,7 г промежуточного соединения 1, которое затем растворяли в 10 мл дихлорметана. К смеси добавляли 1,2 г гидроксида натрия при перемешивании. Затем реакционную систему охлаждали до -20°С и в реакционную систему порциями добавляли 1,02 г ангидрида уксусной кислоты. После добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 часа (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Затем реакционную смесь промывали водой (3×15 мл). Фазу дихлорметана отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Дихлорметан выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с получением белого твердого продукта (ВЭЖХ: 99,6%). Rf=0,58 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 4:1]. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 2,253 (s, 3H), 2,700 (s, 2H), 2,767~2,780 (d, 2H), 3,402 (s, 2H), 3,816 (s, 2H), 6,421 (s, 1H), 7,452~7,489 (t, 1H), 7,606~7,625 (d, 1H), 7,660~7,697 (t, 1H), 7,803~7,822 (d, 1H). МС, m/Z: 312,0 (M).To a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer was added 2.7 g of intermediate 1, which was then dissolved in 10 ml of dichloromethane. To the mixture was added 1.2 g of sodium hydroxide with stirring. Then the reaction system was cooled to −20 ° C. and 1.02 g of acetic anhydride was added in portions to the reaction system. After addition, the reaction mixture was continued to stir at room temperature for 1 hour (completion of the reaction was monitored by TLC). Then the reaction mixture was washed with water (3 × 15 ml). The dichloromethane phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Dichloromethane was evaporated under reduced pressure and the residue was purified on a column to give a white solid (HPLC: 99.6%). Rf = 0.58 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 4: 1]. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.253 (s, 3H), 2.700 (s, 2H), 2.767 ~ 2.780 (d, 2H), 3.402 (s, 2H), 3.816 (s, 2H), 6.421 (s, 1H), 7.452 ~ 7.489 (t, 1H), 7.606 ~ 7.625 (d, 1H), 7.660 ~ 7.697 (t, 1H), 7.8003 ~ 7.822 (d, 1H). MS, m / Z: 312.0 (M).
Пример 5Example 5
(5-(3-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)ацетат (соединение 1-2) получали в данном примере(5- (3-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) acetate (compound 1-2) was obtained in this example
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 2,7 г промежуточного соединения 2, которое затем растворяли в 15 мл трихлорметана. К смеси добавляли 3,0 г триэтиламина при перемешивании. Затем реакционную систему охлаждали до -30°С и в реакционную систему порциями добавляли 0,78 г ацетилхлорида. После добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 10°С в течение 2,5 часов (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Затем реакционную смесь промывали водой (3×15 мл). Фазу трихлорметана отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Трихлорметан выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с получением белого твердого продукта (ВЭЖХ: 99,0%). Rf=0,56 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 4:1]. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 2,255 (s, 3H), 2,701 (s, 2H), 2,769~2,782 (d, 2H), 3,403 (s, 2H), 3,817 (s, 2H), 6,423 (s, 1H), 7,367~7,402 (t, 1H), 7,543~7,561 (d, 1H), 7,632~7,650 (d, 1H), 7,916~7,927 (s, 1H). MC, m/Z: 312,0 (M).To a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer was added 2.7 g of intermediate 2, which was then dissolved in 15 ml of trichloromethane. 3.0 g of triethylamine was added to the mixture with stirring. Then the reaction system was cooled to −30 ° C. and 0.78 g of acetyl chloride was added in portions to the reaction system. After addition, the reaction mixture was continued to stir at 10 ° C for 2.5 hours (completion of the reaction was monitored by TLC). Then the reaction mixture was washed with water (3 × 15 ml). The trichloromethane phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Trichloromethane was evaporated under reduced pressure and the residue was purified on a column to give a white solid (HPLC: 99.0%). Rf = 0.56 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 4: 1]. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.255 (s, 3H), 2.701 (s, 2H), 2.769 ~ 2.782 (d, 2H), 3.403 (s, 2H), 3.817 (s, 2H), 6.423 (s, 1H), 7.367 ~ 7.402 (t, 1H), 7.543 ~ 7.561 (d, 1H), 7.632 ~ 7.650 (d, 1H), 7.916 ~ 7.927 (s, 1H). MS, m / Z: 312.0 (M).
Пример 6Example 6
(5-(4-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)ацетат (соединение 1-3) получали в данном примере(5- (4-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) acetate (compound 1-3) was obtained in this example
В реакционную колбу, оснащенную мешалкой, холодильником и термометром, добавляли 2,7 г промежуточного соединения 3, которое затем растворяли в 20 мл толуола. К смеси добавляли 4,14 г безводного карбоната калия при перемешивании. Затем реакционную систему охлаждали до -10°С и в реакционную систему порциями добавляли 0,60 г уксусной кислоты. После добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 30°С в течение 3 часов (завершение реакции контролировали путем ТСХ). Реакционную смесь промывали водой (3×20 мл). Фазу толуола отделяли, полностью высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Толуол выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с получением белого твердого продукта (ВЭЖХ: 99,7%). Rf=0,58 [по максимуму пика, система растворителей: v (петролейный эфир) : v (этилацетат) = 4:1]. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 2,252 (s, 3H), 2,698 (s, 2H), 2,766~2,778 (d, 2H), 3,401 (s, 2H), 3,815 (s, 2H), 6,419 (s, 1H), 7,865~7,889 (d, 2H), 8,021~8,044 (d, 2H). MC, m/Z: 312,0 (M).2.7 g of intermediate 3 were added to a reaction flask equipped with a stirrer, a refrigerator and a thermometer, which was then dissolved in 20 ml of toluene. 4.14 g of anhydrous potassium carbonate was added to the mixture with stirring. Then the reaction system was cooled to −10 ° C. and 0.60 g of acetic acid was added in portions to the reaction system. After addition, the reaction mixture was continued to stir at 30 ° C for 3 hours (completion of the reaction was monitored by TLC). The reaction mixture was washed with water (3 × 20 ml). The toluene phase was separated, completely dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Toluene was evaporated under reduced pressure and the residue was purified on a column to give a white solid (HPLC: 99.7%). Rf = 0.58 [maximum peak, solvent system: v (petroleum ether): v (ethyl acetate) = 4: 1]. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.252 (s, 3H), 2.698 (s, 2H), 2.766 ~ 2.778 (d, 2H), 3.401 (s, 2H), 3.815 (s, 2H), 6.419 (s, 1H), 7.865 ~ 7.889 (d, 2H), 8.021 ~ 8.044 (d, 2H). MS, m / Z: 312.0 (M).
Пример 7Example 7
Получение гидрохлорида соединения I-1, полученного в примере 4: 2,0 г твердого продукта соединения I-1 растворяли в 10 мл безводного диэтилового эфира. Смесь охлаждали до 0°С на бане с ледяной водой, а затем к смеси по каплям добавляли хлороводород, 15% раствор в диэтиловом эфире до рН, равного 2. Смесь продолжали перемешивать на бане с ледяной водой в течение примерно 1 часа, а затем фильтровали с получением белого твердого вещества.Preparation of the hydrochloride of compound I-1 obtained in Example 4: 2.0 g of a solid product of compound I-1 was dissolved in 10 ml of anhydrous diethyl ether. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice-water bath, and then hydrogen chloride, a 15% solution in diethyl ether was added dropwise to a pH of 2. The mixture was continued to be stirred in an ice-water bath for about 1 hour, and then filtered to obtain a white solid.
Пример 8Example 8
Получение таурата соединения I-2, полученного в примере 5: 2,0 г твердого продукта соединения I-2 растворяли в 15 мл безводного этанола. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником, а затем к смеси добавляли эквимолярное количество таурина. Смесь продолжали перемешивать в колбе с обратным холодильником в течение примерно 3 часов. После завершения реакции смесь оставляли при комнатной температуре на 24 часа, затем фильтровали с получением белого твердого вещества.Obtaining the taurate of compound I-2 obtained in example 5: 2.0 g of a solid product of compound I-2 was dissolved in 15 ml of anhydrous ethanol. The mixture was heated under reflux, and then an equimolar amount of taurine was added to the mixture. The mixture was continued to stir in a flask under reflux for about 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was left at room temperature for 24 hours, then filtered to give a white solid.
Пример 9Example 9
Получение сульфата соединения I-3, полученного в примере 6: 2,5 г твердого продукта соединения I-3 растворяли в 20 мл безводного метанола. Смесь охлаждали до 5°С на бане с ледяной водой, а затем к смеси по каплям добавляли концентрированный раствор серной кислоты до рН, равного 3. Смесь продолжали перемешивать на бане с ледяной водой в течение примерно 0,5 часа, а затем фильтровали с получением белого твердого вещества.Obtaining sulfate of compound I-3 obtained in example 6: 2.5 g of a solid product of compound I-3 was dissolved in 20 ml of anhydrous methanol. The mixture was cooled to 5 ° C. in an ice-water bath, and then a concentrated solution of sulfuric acid was added dropwise to the mixture to a pH of 3. The mixture was continued to be stirred in an ice-water bath for about 0.5 hours, and then filtered to obtain white solid.
Также для того, чтобы в достаточной степени проиллюстрировать фармацевтические композиции производного сложного эфира тиенопиридина, содержащего цианогруппу, согласно настоящему изобретению предложены следующие примеры 10-13 лекарственных препаратов. Данные примеры только объясняют настоящее изобретение и не ограничивают объем настоящего изобретения. Указанные лекарственные препараты могут быть получены на основе любого активного соединения или его соли согласно настоящему изобретению, предпочтительно указанные лекарственные препараты могут быть получены на основе соединений, полученных способом из примеров 4-6.Also, in order to sufficiently illustrate the pharmaceutical compositions of a thienopyridine ester derivative containing a cyano group, the following examples of 10 to 13 drugs are provided according to the present invention. These examples only explain the present invention and do not limit the scope of the present invention. These drugs can be obtained on the basis of any active compound or its salt according to the present invention, preferably these drugs can be obtained on the basis of the compounds obtained by the method of examples 4-6.
Пример 10Example 10
Получение твердых желатиновых капсул с использованием следующих ингредиентов:Obtaining hard gelatin capsules using the following ingredients:
Количество/капсулаQuantity / capsule
Способ получения: ингредиенты предварительно сушили и просеивали через сита 100 меш для использования. Затем установленные дозы вышеуказанных ингредиентов равномерно смешивали и просеивали через сито 60 меш 3 раза. К смеси добавляли 10% раствор повидона в этаноле (95%) (в достаточном количестве) с получением влажной массы. Влажную массу гранулировали путем пропускания через сито 18 меш. Сушили полученные гранулы при 40°С, калибровали их по размеру путем просеивания через сито 16 меш, а затем их помещали в твердые желатиновые капсулы.Production method: the ingredients were pre-dried and sieved through 100 mesh sieves for use. Then, the established doses of the above ingredients were uniformly mixed and sieved through a 60 mesh sieve 3 times. To the mixture was added a 10% solution of povidone in ethanol (95%) (in sufficient quantity) to obtain a wet mass. The wet mass was granulated by passing through an 18 mesh sieve. The obtained granules were dried at 40 ° C, calibrated by size by sieving through a 16 mesh sieve, and then they were placed in hard gelatin capsules.
Пример 11Example 11
Получение таблеток с использованием следующих ингредиентов:Preparation of tablets using the following ingredients:
Количество/таблеткаQuantity / tablet
Способ получения: ингредиенты предварительно сушили и просеивали через сита 100 меш для использования. Установленные дозы наполнителей полностью и равномерно смешивали, затем к наполнителям добавляли активный ингредиент методом пошагового разбавления и смесь полностью и равномерно перемешивали 2-3 раза после каждого добавления для обеспечения хорошего смешивания активного ингредиента и наполнителей. Смесь просеивали через сито 20 меш и сушили при 55°С в вентиляционной печи в течение 2 часов. Калибровали полученные сухие гранулы по размеру путем просеивания через сито 16 меш и тестировали содержание промежуточного соединения. После равномерного смешивания гранулы прессовали в таблетки в таблетировочной машине.Production method: the ingredients were pre-dried and sieved through 100 mesh sieves for use. The established doses of the excipients were completely and evenly mixed, then the active ingredient was added to the excipients by the method of stepwise dilution, and the mixture was completely and uniformly mixed 2-3 times after each addition to ensure good mixing of the active ingredient and the excipients. The mixture was sieved through a 20 mesh sieve and dried at 55 ° C. in a ventilation oven for 2 hours. The obtained dry granules were calibrated by size by sieving through a 16 mesh sieve and the content of the intermediate was tested. After uniform mixing, the granules were compressed into tablets in a tablet machine.
Пример 12Example 12
Получение препаратов для инъекций:Receiving drugs for injection:
Способ получения: активный ингредиент добавляли в воду для инъекций, в которой растворен сорбитал (sorbital) и пропиленгликоль. К смеси добавляли медицинскую щелочь для доведения рН до 4-8, таким образом растворяли активный ингредиент. К смеси добавляли активированный уголь, перемешивали и оставляли абсорбировать в течение 30 минут, затем уголь удаляли и смесь подвергали тонкой фильтрации, помещали в емкость и герметизировали, и стерилизовали.Method of production: the active ingredient was added to water for injection, in which sorbital (sorbital) and propylene glycol were dissolved. Medical alkali was added to the mixture to adjust the pH to 4-8, and the active ingredient was dissolved. Activated carbon was added to the mixture, mixed and allowed to absorb for 30 minutes, then the carbon was removed and the mixture was subjected to fine filtration, placed in a container and sealed, and sterilized.
Пример 13Example 13
Получение лиофилизированного порошка:Obtaining lyophilized powder:
Способ получения: активный ингредиент добавляли в воду для инъекций и к смеси добавляли медицинскую щелочь для доведения рН до 4-8, таким образом растворяли активный ингредиент. Затем к смеси добавляли маннит и смесь обрабатывали в автоклаве, как необходимо для препаратов для инъекций. К смеси добавляли активированный уголь, а затем смесь фильтровали через миллипоровый фильтр. Фильтрат упаковывали отдельно и рыхлую массу получали методом сублимационной сушки, а затем герметизировали с получением продукта.Method of preparation: the active ingredient was added to water for injection and medical alkali was added to the mixture to adjust the pH to 4-8, thus, the active ingredient was dissolved. Then mannitol was added to the mixture and the mixture was autoclaved as necessary for injection preparations. Activated carbon was added to the mixture, and then the mixture was filtered through a millipore filter. The filtrate was packaged separately and the loose mass was obtained by freeze-drying, and then sealed to obtain the product.
Соединение согласно настоящему изобретению, имеющее структуру формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли обладают очевидным ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов. Данное ингибирующее действие соединения согласно настоящему изобретению в отношении агрегации тромбоцитов у крыс далее проиллюстрировано следующими фармакодинамическими экспериментами.A compound of the present invention having the structure of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof have an obvious inhibitory effect on platelet aggregation. This inhibitory effect of the compound of the present invention on platelet aggregation in rats is further illustrated by the following pharmacodynamic experiments.
Эксперименты по определению ингибирующего действия в отношении агрегации тромбоцитов у крыс:Experiments to determine the inhibitory effect against platelet aggregation in rats:
1. Лекарственные средства и реагенты для экспериментов:1. Medicines and reagents for experiments:
Используют соединения I-1, I-2 и I-3, гидрохлорид соединения I-1, таурат соединения I-2 и сульфат соединения I-3, полученные в примерах 4-9.Compounds I-1, I-2 and I-3, the hydrochloride of compound I-1, the taurate of compound I-2 and the sulfate of compound I-3 obtained in examples 4-9 are used.
АДФ: произведенный SIGMA Со.ADP: manufactured by SIGMA Co.
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 800-1200: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., номер партии: F20051103.Sodium Carboxymethyl Cellulose 800-1200: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., Batch Number: F20051103.
2. Экспериментальные животные:2. Experimental animals:
Крысы линии Wistar: SPF (свободные от специфических патогенов), самцы, предоставленные Институтом исследования лабораторных животных (The Institute of Laboratory Animal Science), Китайская академия медицинских наук, лицензия No. SCXK (jing) 2005-0013.Wistar rats: SPF (free from specific pathogens), males provided by The Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciences, license No. SCXK (jing) 2005-0013.
3. Инструменты для проведения эксперимента:3. Tools for the experiment:
Двухканальный анализатор агрегации тромбоцитов (агрегометр) РАМ-3: произведенный Jiangsu Danyang Radio Factory.PAM-3 dual-platelet aggregation analyzer (aggregometer): manufactured by Jiangsu Danyang Radio Factory.
4. Методика проведения эксперимента и результаты4. The experimental technique and results
Отбирали здоровых самцов крыс линии Wistar массой 200-250 г и случайным образом делили на группы. Эксперименты проводили тремя сериями и каждую серию распределяли на нормальную контрольную группу и 6 групп соединений, и всего две группы доз тестировали в каждой серии. Эти две группы доз, определенные для соединений I-1, I-2 и I-3, гидрохлорида соединения I-1, таурата соединения I-2 и сульфата соединения I-3, представляли собой 15 мг/кг и 30 мг/кг соответственно. Использовали внутрижелудочное введение с объемом дозы 10 мл/кг массы тела. Нормальной контрольной группе вводили такое же количество 0,5% КМЦ-Na. Через 2 часа после введения интраперитонеально вводили 40 мг/кг пентобарбитала натрия (1 мл/кг) для анестезии и кровь забирали из брюшной аорты. 3,8% цитрат натрия использовали для антикоагуляции и готовили обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) и обедненную тромбоцитами плазму (PPP) соответственно. Максимальный процент агрегации тромбоцитов, индуцируемой АДФ (конечная концентрация: 1,08 мкМ), тестировали на двухканальном анализаторе агрегации тромбоцитов РАМ-3. Результаты эксперимента представлены в Таблице 1 и Таблице 2.Healthy male Wistar rats weighing 200-250 g were selected and randomly divided into groups. The experiments were carried out in three series and each series was divided into a normal control group and 6 groups of compounds, and only two groups of doses were tested in each series. These two groups of doses, defined for compounds I-1, I-2 and I-3, hydrochloride of compound I-1, taurate of compound I-2 and sulfate of compound I-3, were 15 mg / kg and 30 mg / kg, respectively . Used intragastric administration with a dose volume of 10 ml / kg body weight. The normal control group was injected with the same amount of 0.5% CMC-Na. After 2 hours after administration, 40 mg / kg of sodium pentobarbital (1 ml / kg) was intraperitoneally administered for anesthesia and blood was taken from the abdominal aorta. 3.8% sodium citrate was used for anticoagulation and platelet-rich plasma (PRP) and platelet-poor plasma (PPP), respectively, were prepared. The maximum percentage of platelet aggregation induced by ADP (final concentration: 1.08 μM) was tested on a PAM-3 two-channel platelet aggregation analyzer. The results of the experiment are presented in Table 1 and Table 2.
Из данных Таблиц 1 и 2 можно увидеть, что соединения согласно настоящему изобретению (15, 30 мг/кг) обладают очевидным ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов, индуцируемой АДФ, по сравнению с нормальными контрольными группами. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для предотвращения или лечения заболеваний сосудов сердца и головного мозга, таких как коронарный синдром, инфаркт миокарда и ишемия миокарда, вызванных агрегацией тромбоцитов.From the data of Tables 1 and 2, it can be seen that the compounds of the present invention (15, 30 mg / kg) have an obvious inhibitory effect on platelet aggregation induced by ADP, compared to normal control groups. Therefore, the compounds of the present invention can be used to prevent or treat vascular diseases of the heart and brain, such as coronary syndrome, myocardial infarction, and myocardial ischemia caused by platelet aggregation.
Фармакокинетические исследования у животных:Pharmacokinetic studies in animals:
Исходя из экспериментов внутрижелудочного введения у крыс, предварительные результаты исследования показывают, что соединения I-1, I-2 и I-3, гидрохлорид соединения I-1, таурат соединения I-2 и сульфат соединения I-3 согласно настоящему изобретению и коммерческое лекарственное средство Клопидогрел все являются пролекарствами, и они должны быть превращены в активные метаболиты тиолы in vivo под действием соответствующих ферментов для обеспечения терапевтического эффекта. Однако скорость превращения соединений I-1, I-2 и I-3, гидрохлорида соединения I-1, таурата соединения I-2 и сульфата соединения I-3 примерно в 5 раз выше, чем Клопидогрела, и время достижения пиковой концентрации их активных метаболитов составляет от 50 минут до 1 часа, что также быстрее, чем в случае Клопидогрела. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению, вероятно, затем будут превращены в антитромбоцитарное лекарственное средство с более быстрым началом действия.Based on experiments with intragastric administration in rats, preliminary research results show that compounds I-1, I-2 and I-3, the hydrochloride of compound I-1, the taurate of compound I-2 and the sulfate of compound I-3 according to the present invention and a commercial drug Clopidogrel are all prodrugs, and they must be converted into active thiol metabolites in vivo by the action of appropriate enzymes to provide a therapeutic effect. However, the conversion rates of compounds I-1, I-2 and I-3, the hydrochloride of compound I-1, the taurate of compound I-2 and the sulfate of compound I-3 are about 5 times higher than clopidogrel, and the time to reach a peak concentration of their active metabolites from 50 minutes to 1 hour, which is also faster than in the case of clopidogrel. Therefore, the compounds of the present invention are likely to then be converted to an antiplatelet drug with a faster onset of action.
Двухнедельные исследования токсичности у крыс (по сравнению с Клопидогрелом)Two-week toxicity studies in rats (compared with clopidogrel)
Материалы и методы:Materials and methods:
Соединения для тестирования: соединение I-1 и Клопидогрел.Test compounds: Compound I-1 and clopidogrel.
Приготовление раствора: соединение I-1 растирают с 0,5% КМЦ-Na и кукурузным маслом, затем растворяют в условиях ультразвуковой обработки. Перед применением готовят 100 мг/мл суспензии и вводят внутрижелудочно 1 мл/100 г каждое утро.Solution Preparation: Compound I-1 is triturated with 0.5% CMC-Na and corn oil, then dissolved under ultrasonic treatment. Before use, 100 mg / ml suspension is prepared and 1 ml / 100 g is administered intragastrically every morning.
Экспериментальные животные: крысы линии SD массой примерно 180 г, 7 самок и 7 самцов в каждой группе.Experimental animals: SD rats weighing approximately 180 g, 7 females and 7 males in each group.
Группировка и режим дозирования: соединение 1-1 вводят внутрижелудочно в дозе 1000 мг/кг один раз в сутки в течение 2 недель. Такое же количество растворителя вводят внутрижелудочно холостой контрольной группе и равную дозу (1000 мг/кг) Клопидогрела вводят внутрижелудочно положительной контрольной группе.Grouping and dosage regimen: Compound 1-1 is administered intragastrically at a dose of 1000 mg / kg once a day for 2 weeks. The same amount of solvent is administered intragastrically to a single control group and an equal dose (1000 mg / kg) of clopidogrel is administered to an intragastric positive control group.
Результаты эксперимента:Experiment Results:
Смерть крыс имеет место во всех группах, получавших лечение, на протяжении всего периода тестирования, конкретное число и время смерти представлены в Таблице 3. С третьего дня внутрижелудочного введения геморрагические выделения вокруг носа у крыс можно наблюдать как в группе соединения I-1, так и группе Клопидогрела, но они очевидно небольшие в группе соединения I-1, чем в группе Клопидогрела.Rat death occurs in all treatment groups throughout the testing period, the specific number and time of death are presented in Table 3. From the third day of intragastric administration, hemorrhagic secretions around the nose in rats can be observed both in compound group I-1 and the clopidogrel group, but they are apparently small in the compound I-1 group than in the clopidogrel group.
Claims (13)
где R представляет собой цианогруппу.1. The compound with the structure of formula I or its pharmaceutically acceptable salt:
where R represents a cyano group.
I-1: 5-(2-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат;
I-2: 5-(3-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат;
I-3: 5-(4-цианобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-илацетат.2. A compound with a structure of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that said compound is selected from one of the following compounds:
I-1: 5- (2-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate;
I-2: 5- (3-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate;
I-3: 5- (4-cyanobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl acetate.
(1) осуществления взаимодействия гидрохлорида 5,6,7,7a-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2(4H)-она с бензилбромидом или бензилхлоридом, замещенным цианогруппой, при от -10°С до 105°С в присутствии триэтиламина, пиридина, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия или гидроксида калия в дихлорметане, трихлорметане, ацетонитриле или толуоле с получением промежуточного соединения;
(2) осуществление взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (1), с ангидридом уксусной кислоты, уксусной кислотой, ацетилхлоридом или ацетилбромидом при от -30°С до 50°С в присутствии триэтиламина, пиридина, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия или гидроксида калия в дихлорметане, трихлорметане или толуоле с получением соединения формулы I.5. A method of obtaining a compound with a structure of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said method comprises the steps of:
(1) reacting 5,6,7,7a-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2 (4H) -one hydrochloride with a benzyl bromide or benzyl chloride substituted with a cyano group at from -10 ° C to 105 ° C in the presence of triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide in dichloromethane, trichloromethane, acetonitrile or toluene to obtain an intermediate compound;
(2) the interaction of the intermediate obtained in stage (1) with acetic anhydride, acetic acid, acetyl chloride or acetyl bromide at from -30 ° C to 50 ° C in the presence of triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate potassium bicarbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide in dichloromethane, trichloromethane or toluene to give a compound of formula I.
растворение промежуточного соединения или соединения формулы I в диэтиловом эфире, ДМФА, ацетоне, метаноле, этаноле, этилацетате или ДМСО и добавление по каплям раствора неорганической кислоты или органической кислоты с получением фармацевтически приемлемой соли.6. The method according to claim 5, characterized in that the method further includes:
dissolving the intermediate or compound of formula I in diethyl ether, DMF, acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate or DMSO; and adding a solution of an inorganic acid or organic acid dropwise to obtain a pharmaceutically acceptable salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN20101071152.X | 2010-05-13 | ||
| CN201010071152 | 2010-05-13 | ||
| PCT/CN2011/000492 WO2011140816A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-03-23 | Thienopyridine ester derivative containing nitrile, preparation method, use and composition thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012148188A RU2012148188A (en) | 2014-06-20 |
| RU2526624C2 true RU2526624C2 (en) | 2014-08-27 |
Family
ID=51213308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012148188/04A RU2526624C2 (en) | 2010-05-13 | 2011-03-23 | Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2526624C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1145931A3 (en) * | 1980-11-28 | 1985-03-15 | Санофи (Фирма) | Method of obtaining 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno (3,2-c)-pyridine-2 derivatives or their salts |
| RU2089553C1 (en) * | 1991-09-09 | 1997-09-10 | Санкио Компани Лимитед | Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis |
| CN101402641A (en) * | 2008-11-20 | 2009-04-08 | 天津药物研究院 | Oxime derivatives containing thienopyridine, preparation method and application thereof |
-
2011
- 2011-03-23 RU RU2012148188/04A patent/RU2526624C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1145931A3 (en) * | 1980-11-28 | 1985-03-15 | Санофи (Фирма) | Method of obtaining 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno (3,2-c)-pyridine-2 derivatives or their salts |
| RU2089553C1 (en) * | 1991-09-09 | 1997-09-10 | Санкио Компани Лимитед | Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis |
| CN101402641A (en) * | 2008-11-20 | 2009-04-08 | 天津药物研究院 | Oxime derivatives containing thienopyridine, preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012148188A (en) | 2014-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8809366B2 (en) | Thienopyridine ester derivative containing cyano group, preparation method, use and composition thereof | |
| JP2019135258A (en) | CRYSTALLINE FORMS OF FACTOR Xa INHIBITOR | |
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| KR20190060874A (en) | Optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivatives, preparation method and use in manufacture of medicament thereof | |
| MX2013014946A (en) | Anti-thrombotic compounds. | |
| JP2010526101A (en) | Intravenous and oral administration of direct acting and reversible P2Y12 inhibitors | |
| CN102093385B (en) | Schiff base compounds as well as preparation method and application of Schiff base compounds | |
| JP2003246735A (en) | Pharmaceuticals containing hydropyridine derivative acid addition salts | |
| CN101974015B (en) | Ester compound, preparation method and application thereof | |
| CN107922448B (en) | Deuterated thienopiperidine derivative, preparation method and application thereof | |
| RU2526624C2 (en) | Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition | |
| CN116947743A (en) | Nitrosothiol compound and synthesis method and application thereof | |
| JP2014510765A (en) | Addition salts of new antiplatelet compounds | |
| KR102428757B1 (en) | Thienopyridine derivatives containing unsaturated aliphatic olefin bonds, and methods and uses thereof | |
| CN102796093B (en) | Thiomorpholine-containing pyrrole derivatives and their preparation method and use | |
| EP4631937A1 (en) | Crystalline form or amorphous form of oxoisoindole-5-formamide compound or salt and solvate thereof | |
| CN112778371B (en) | Thienopyridine derivative and preparation method and application thereof | |
| CN105646523A (en) | Clopidogrel freebase crystal form VIII and preparation method and application thereof | |
| CN105646526A (en) | Crystal form VII of (5-2(2-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-yl)acetate and preparation method and application thereof | |
| CN105646524A (en) | Crystal form IV of (5-2(2-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-yl)acetate and preparation method and application thereof | |
| CN105777774A (en) | Crystal form X of Tipidogrel free alkali and preparation method and application thereof | |
| CN105646525A (en) | Crystal form II of (5-(2-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-yl)acetate and preparation method and application thereof | |
| CN105646527A (en) | Crystal form V of (5-2(2-cyanobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-yl)acetate and preparation method and application thereof | |
| CN105777775A (en) | Crystal form IX of Tipidogrel free alkali and preparation method and application thereof | |
| WO2023104201A1 (en) | Aryl c-glucoside derivative, preparation method therefor and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170324 |