RU2523554C1 - Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека - Google Patents
Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523554C1 RU2523554C1 RU2013113846/15A RU2013113846A RU2523554C1 RU 2523554 C1 RU2523554 C1 RU 2523554C1 RU 2013113846/15 A RU2013113846/15 A RU 2013113846/15A RU 2013113846 A RU2013113846 A RU 2013113846A RU 2523554 C1 RU2523554 C1 RU 2523554C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza
- virus
- dose
- drug
- interferon
- Prior art date
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 title claims description 10
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 title claims description 7
- 102000051099 human IFNA2 Human genes 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 claims abstract description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 56
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 19
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 8
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 44
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 23
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 23
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 23
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 22
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 10
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 6
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 3
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- -1 kagocel Chemical compound 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241001473385 H5N1 subtype Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000459 cridanimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, иммунологии, фармакологии, и касается защиты от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса гриппа А препаратом на основе альфа-2 интерферона человека. Для этого вводят реаферон-ЕС-липинт сублингвально или перорально в разовой дозе от 10000 до 30 МЕ/кг веса. При этом для профилактики инфекции препарат вводят за 30 минут до еды 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца в дозе 20000 МЕ/кг взрослым и детям старше 15 лет и в дозе 10000 МЕ/кг детям с 3 до 15 лет. Для лечения инфекции препарат вводят за 30 минут до еды 2 раза в сутки ежедневно в течение 3-5 дней в дозе 30000 МЕ/кг взрослым и детям старше 15 лет и в дозе 15000 МЕ/кг детям с 3 до 15 лет. Такая схема введения обеспечивает профилактику и/или эффективное лечение гриппа, вызванного штаммами вируса субтипа H1N1, у пациентов разных возрастных групп при минимальных побочных эффектах. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, иммунологии, фармакологии, и касается способа защиты от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1pdm09 вируса гриппа А препаратом на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека в липосомальной форме, обладающего противовирусным действием.
Проблема профилактики и лечения гриппа, вызванного штаммами субтипа H1N1, актуальна в связи с тем, что на протяжении всего периода слежения за этой инфекцией субтип H1N1 практически всегда циркулировал в популяции людей. Благодаря наличию белка NS1, который может функционировать как антагонист интерферона, вирус гриппа при размножении может подавлять продукцию этого цитокина [Hale BG, Randall RE, Ortin J, Jackson D: The multifunctional NS1 protein of influenza A viruses. J Gen Virol 2008, 89:2359-2376]. В связи с этим введение эндогенного интерферона эффективно корректирует течение заболевания, уменьшая осложнения и нежелательные последствия болезни и снижая тяжесть и риск летального исхода. Таким образом, заболевания, вызываемые новыми штаммами вируса гриппа субтипа H1N1 с мутациями в NS1 белке, определяющими устойчивость к интерферонам, могут корректироваться интерферонсодержащими препаратами.
В 2009 году мир охватила пандемия, вызванная новым вариантом вируса гриппа субтипа H1N1. Новый вариант пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 является тройным реассортантом возбудителей классического гриппа свиней (HA, NP, NS гены) гриппа свиней Евразийской линии (М ген), гриппа птиц (PB2 и PA гены) и человека (PB1).
В связи с тем, что ранее штаммы вируса гриппа A(H1N1)pdm09 не циркулировали в популяции людей, защиты к этому варианту вируса гриппа у людей нет. Заболевание имеет, как правило, тяжелое течение, и у людей из групп риска может окончиться летальным исходом. По данным официальной статистики за период эпидемии (октябрь-декабрь 2009 г.) в России переболело гриппом и ОРВИ (суммарно) 13,26 млн человек, что на 5,82 млн больше, чем за аналогичный период 2008 года, когда эпидемия гриппа не была зарегистрирована, что составляет 4,09% от общей численности населения. В ряде регионов удельный вес переболевших составил от 6 до 11%. По данным официальной статистики в Российской Федерации в 2009 г. зарегистрировано более 33,3 млн случаев заболеваний острыми инфекциями верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации, в 2010 году - более 28 млн случаев, в 2011 году - более 30 млн случаев. Диагноз «грипп» был поставлен в 2009 году у 592516 человек, в 2010 году - у 27346 человек, в 2011 году - у 309510 человек [О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году: Государственный доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 456 с.; О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году: Государственный доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 431 с.; О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012. 316 с.].
В общей сложности в 2009-2010 гг. количество летальных случаев от пандемического гриппа (лабораторно подтвержденных) в мире составило более 17,4 тыс. (по данным ВОЗ, ECDC, CDC). Наиболее пострадавшими регионами признаны Американский (более 8,1 тыс. летальных исходов) и Европейский (более 4,6 тыс. летальных исходов) [Письмо №01/5578-10-32 от 13.04.2010 Роспотребнадзора «Об итогах пандемии гриппа A/H1N1/09 в мире и Российской Федерации в эпидсезон 2009-2010 гг. и прогнозе на эпидсезон 2010-2011 гг.»].
Характерной особенностью вируса гриппа A(H1N1)pdm09 является то, что даже при исходно маловыраженной симптоматике грипп A(H1N1)pdm09 может очень быстро трансформироваться в смертельное заболевание (в течение 24 часов или менее) [Кутсар К. Пандемический грипп (H1N1) 2009 в Европе. ЭпиНорт. 2010; 11 (3): 73-74]. Эта особенность вируса гриппа A(H1N1)pdm09 наблюдалась и у лиц молодого возраста, практически здоровых и не входящих в группы риска высокой заболеваемости по ОРВИ. Отмечали высокий риск заболеваемости и тяжелое течение гриппа среди беременных женщин, новорожденных и других наиболее уязвимых групп населения.
Тяжелое течение гриппа A(H1N1)pdm09 характеризуется:
- формированием синдрома острого повреждения легких (ОПЛ), дыхательной недостаточностью, усилением одышки в покое и при минимальной нагрузке, в том числе разговоре;
- развитием полиорганной недостаточности (миокардит, ОПН, токсический гепатит, ДВС-синдром).
Пандемия гриппа A(H1N1)pdm09 2009-2010 гг. и ее неблагоприятные исходы явились основанием для анализа и коррекции организационных и терапевтических мероприятий, направленных на своевременную диагностику и терапию гриппа и его осложнений.
В схемах временных методических рекомендаций Минздравсоцразвития Российской Федерации от 30.10.2009 г., разработанных для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 у взрослых и детей, предпочтение отдается отечественным лекарственным препаратам, рекомендуется использовать Арбидол, Кагоцел, Интерфероны, а также Озельтамивир и Занамивир [Письмо Минздравсоцразвития РФ №24-0/10/1-4053 от 30 июня 2009 г. «Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного высокопатогенным вирусом типа A H1N1 для взрослых»]. Спектр противовирусных препаратов для лечения гриппа A(H1N1)pdm09 ограничен, так как вирус является устойчивым к действию противовирусных препаратов амантадину (amantadine) и римантадину (rimantadine).
Osterlund и другие авторы продемонстрировали чувствительность вируса гриппа A(H1N1)pdm09 к интерферону [Osterlund P, Pirhonen J, Ikonen N, Ronkko E, Strengell M, Makela SM et al. Pandemic H1N1 2009 influenza A virus induces weak cytokine responses in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to the antiviral actions of interferons. J Virol. 2010; 84(3): 1414-22]. Так как интерферон проявляет иммуномодулирующее и противовирусное действие, своевременное назначение лекарственных форм интерферона способствует элиминации возбудителя, предотвращает развитие тяжелых форм инфекции и развитие осложнений. Биологическое действие интерферона характеризуется универсальностью (активны против многих ДНК и РНК-содержащих вирусов), тканевой специфичностью (активны только в гомологичных структурах) и последействием (вирусы подавляются в обработанных клетках даже после удаления интерферона).
По результатам клинических наблюдений установлено, что наличие осложненного преморбидного фона угнетает интерферон-продуцирующую активность иммунокомпетентных клеток больных гриппом и ОРЗ, что нередко коррелирует с их сниженной антиоксидантной активностью. При наличии длительной интоксикации, независимо от отсутствия или наличия осложнений, было выявлено достаточно низкое сывороточное содержание ИФН- (70, 84, 16 и 71, 45, 52 пг/мл соответственно) [Steel J, Staeheli P, Mubareka S, Garcia-Sastre A, Palese P, Lowen AC. Transmission of pandemic H1N1 influenza virus and impact of prior exposure to seasonal strains or interferon treatment. J Virol 2010;84(1):21-6]. Что является прямым показанием к проведению интерферонотерапии.
Известны способы назначения препаратов индукторов интерферона. Рекомендуемые схемы применения Кагоцел - в первый день 72 мг, последующие 3 дня по 36 мг в день в сочетании с приемом препарата Арбидол [Письмо Минздравсоцразвития РФ №24-0/10/1-4053 от 30 июня 2009 г. «Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного высокопатогенным вирусом типа А H1N1 для взрослых»].
Недостатком описанного способа лечения с применением индукторов является отсроченность действия, необходимого для наработки эндогенного интерферона и индивидуальные различия в интенсивности интерферонового ответа организма у пациентов.
Известны способы назначения Интерферона альфа-2b для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 у взрослых и детей при различной степени тяжести процесса. Согласно рекомендациям [Львов Д.К., Малышев Н.А., Колобухина Л.В. и др. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом A/H1N1 swl: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2009. 18 с.]. Интерферон альфа-2b применяется для лечения легких, среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, а также для проведения неспецифической профилактики по схеме: Интерферон альфа-2b 1 раз в день по 50000 ME через день в течение 10 дней.
Известны способы лечения беременных женщин (начиная с 14-й недели беременности) препаратами Интерферон альфа-2b в суппозиториях из расчета - суточная доза - 1000000 ME (по 500000 ME 2 раза в день) в течение 10 суток. Затем поддерживающая терапия по 300000 ME (по 150000 ME 2 раза в день) по 2 раза в неделю в течение 3 недель [Львов Д.К., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. Распространение нового пандемического вируса гриппа A(H1N1) v в России // Вопросы вирусологии. 2010. Т.55. №3. 4-9].
Основным недостатком известных схем лечения и профилактики гриппа A(H1N1)pdm09 у взрослых является отсутствие терапевтического ответа на проводимую монотерапию интерфероном альфа и необходимость комбинирования с препаратами интерферона гамма.
Известно использование препаратов типа амантадина и ремантадина в качестве противовирусных профилактических и лечебных средств, которые обладают низкой противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа птиц [Watts J. Asian nations step up action to curb spread of avian influenza. Lancet, 2004; 363(9406): 373]. Это связано с мутациями в гене, кодирующим белок М2, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., Smith G.J.D., Xu K.M., Duan L., Rahardjo A.P., Puthavathana P., Buranathai C., Nguyen T.D., Estoepangestle A.T.S., Chaisingh A., Auewarakul P., Long H.T., Hanh N.T.H., Webby R.J., Poon L.L.M., Chen H., Shortridge K.F., Yuen K.Y., Webster R.G., Peiris J.S.M. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature, 2004; 430(6996): 209-213], эти мутации возникают примерно в 30% случаев. Новый вариант вируса гриппа A(H1N1)pdm09 также содержит мутацию устойчивости к действию препаратов амантадинового ряда.
Разработан новый противогриппозный препарат Тамифлю, являющийся ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В - озельтамивир фосфат (oseltamivir), который, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов. Однако в литературе опубликованы данные, что вирус гриппа, вызвавший инфекцию у детей, которых лечили озельтамивиром, может приобретать устойчивость к озельтамивиру [Kiso М., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y., Shiraishi K., Kawakami С., Kimura K., Hayden F.G., Sugaya N., Kawaoka Y. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364(9436): 759-765], и дальнейшее его применение может оказаться менее эффективным. Кроме того, есть данные о появлении штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09, устойчивых к действию озельтамивира.
Известен способ повышения резистентности организма при вирусных инфекциях путем введения в организм сублингвально гранул, содержащих по 2000 ME реаферона, использовались по схеме: 5 гранул (10000 ME) 1 раз в день утром за 30 минут до еды в течение 10 дней. Препарат предлагается использовать для повышения резистентности к инфицированию вирусами и другими инфекционными агентами, такими как вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, простого герпеса, Эпштейна-Бара, короновирусы, энтеровирусы, риновирусы, респираторно-синтициальный вирус, хламидии, микоплазмы (Патент РФ 2191594, МПК A61K 38/21, опубл. 27.10.2002 г.).
Однако указанный препарат имеет следующие недостатки: сублингвальные гранулы содержат рекомбинантный человеческий ИФНα2а в дозе от 2000 до 4000 ME/гранулу, по этой причине, как указано в патенте, даже для профилактики заболевания необходимо единомоментно использовать до 5 гранул и для достижения эффекта принимать их 1-3 раза в день. Данные об эффективности сублингвальных гранул, содержащих низкие дозы рекомбинантного человеческого ИФНα2а, при использовании для лечения заболевания отсутствуют. Кроме этого препарат проявляет заявляемый эффект при совместном использовании с иммуномодуляторами ридостин, ларифан, полудан, амиксин, циклоферон, кагоцел, неовир, дибазол, курантил и др. Кроме того, нет сведений о профилактическом действии препарата в отношении заболеваний, вызванных штаммами субтипа H5N1 вируса гриппа птиц.
Известен препарат Реаферон-ЕС-Липинт, который производит российская фармацевтическая компания ЗАО «Вектор-Медика» на основе лицензионного договора на передачу прав (по патенту РФ №2123328, МПК A61K 38/21, опубл. 20.12.1998 г.) с ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора. Известно, что указанный препарат рекомендован для профилактики гриппа и ОРЗ в дозе 0,5 млн ME один раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца, а при терапии гриппа и ОРЗ препарат назначают по 0,5 млн ME ежедневно 2 раза в сутки в течение 3-х дней.
Известен также способ профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц А субтипа H5N1, включающий введение в организм препарата альфа-2 интерферона человека. В качестве препарата альфа-2 интерферона человека используют «Реаферон ЕС-Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2 интерферона в липосомы, который вводят сублингвально в дозе не менее 5000-10000 МЕ/кг веса один раз в сутки через 2 дня в течение 6 дней, а затем в той же дозе один раз в сутки через 3-4 дня в течение не более 3 недель (патент РФ №2395295, МПК A61K 38/21, опубл. 27.07.2010 г.). Взрослым и детям старше 15 лет препарат вводят за 30 мин до еды в дозе 10000 МЕ/кг, а детям с 3 до 15 лет при профилактике заболеваний препарат назначают в дозе 5000 МЕ/кг.
Однако для защиты организма (профилактики и лечения) от инфекций, вызванных штаммами субтипа H1N1 вируса «свиного» гриппа, в том числе пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09, такая схема препарата не дает надежного эффекта и требует разработки иной схемы применения данного липосомального препарата (Olson F., Hunt С.A. Preparation of liposomes of defined size distribution by extrusion through policarbonate membranes. Biohim. et Biophys. Acta. 1979, 557: 9-23).
Наиболее близким способом защиты организма от инфекции, вызванной штаммами вируса свиного гриппа H1N1 (прототипом), является способ ингибирования вируса свиного гриппа H1N1 (штамм A/PR/8/34 (PR8) virus) с использованием химически синтезированных препаратов озельтамивир (Тамифлю), thiazolides, zanamivir, а также использование их в комплексе с интерфероном альфа 2 человека (Заявка США №20100330173, МПК A61K 38/21, опубл. 30.12.2010 г.).
Однако противовирусные свойства препаратов исследовались, в частности штамма вируса гриппа птиц H1N1, только на культурах клеток животных Vero или MDCK, что недостаточно для обоснования противовирусного действия этого препарата на организмах животных и людей. Кроме того, еще в период 2004-2006 гг. у ряда больных гриппом птиц подтипа H5N1 в Юго-Восточной Азии были зафиксированы случаи устойчивости к Тамифлю и Релензе [Hurt A.C. et al. Susceptibility of highly pathogenic A(H5N1) avian influenza viruses to the neuraminidase inhibitors and adamantanes // Antivir. Res. - 2007. - V.73. - P.228-231]. В сезон 2007-2008 гг. уже 24% выделенных на территории 22 из 30 Европейских стран изолятов вируса гриппа А человека подтипа H1N1 оказались устойчивыми к Тамифлю [Ciancio B.C. et al. Oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) viruses detected in Europe during season 2007-8 had epidemiologic and clinical characteristics similar to co-circulating susceptible A(H1N1) viruses // Euro Surveill. - 2009. - V.14. - P.19412]. А в следующий сезон 2008-2009 гг. уже 100% из 745 изолятов гриппа А H1N1, выделенных от больных гриппом на территории Японии, были Тамифлю-устойчивыми (>300-кратное падение восприимчивости к препарату) [Baranovich Т. et al. Emergence of H274Y oseltamivir-resistant A(H1N1) influenza viruses in Japan during the 2008-2009 season // J Clin Virol. - 2010. - V.47. - P.23-28]. Установлено, что резистентность к Тамифлю обусловлена новой генетической мутацией, приводящей к замене гистидина на тирозин в 274-м положении аминокислотной последовательности вирусной нейраминидазы.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание более дешевого и эффективного способа защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса гриппа А, в том числе пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09, путем применения препарата на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека в липосомальной форме.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе защиты организма от инфекции, вызванной штаммами H1N1 2009 pdm вируса гриппа А, включающем введение в организм препарата альфа-2 интерферона человека, согласно изобретению в качестве препарата альфа-2 интерферона человека используют «Реаферон ЕС - Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2 интерферона в липосомы, который вводят в организм сублингвально или перорально в разовой дозе от 10000 до 30000 МЕ/кг веса.
При профилактике инфекции препарат принимают один раз в сутки два раза в неделю в течение 1 месяца, а при лечении инфекции препарат принимают 2 раза в сутки через 12 часов ежедневно в течение 3-5 дней в зависимости от продолжительности болезни от начала заболевания до начала лечения.
Причем препарат назначают за 30 мин до еды взрослым и детям старше 15 лет - при профилактике заболеваний в дозе 20000 МЕ/кг, при лечении - по 30000 МЕ/кг, а детям с 3-х до 15 лет при профилактике заболеваний препарат назначают в дозе 10000 МЕ/кг и лечении - по 15000 МЕ/кг.
Характеристика липосомального препарата, используемого в заявляемом способе
Препарат «Реаферон ЕС липинт» представляет собой липосомальную форму рекомбинантного альфа-2 интерферона при следующем количественном соотношении компонентов, мг/мл:
| Фосфатидилхолин | 80-100 |
| Холестерин | 12-20 |
Кроме этого в препарат добавляют витамин Е, и, таким образом, в конечный состав препарата входят интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный (250000, 500000 или 1000000 ME) и вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8,01 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - 4,52 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,56 мг, лецитин или липоид С100 - 41,18 мг, холестерин - 4,53 мг, витамин Е - 0,56 мг, лактоза - 91,34 мг
Пример 1. Способ защиты (профилактики) организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса «свиного» гриппа А
Препарат «Реаферон ЕС - Липинт» вводят в организм за 30 мин до еды детям с 3-х до 15 лет перорально при профилактике заболеваний в дозе 10000 МЕ/кг веса один раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца.
Препарат «Реаферон ЕС - Липинт» вводят за 30 минут до еды в организм взрослым и детям старше 15 лет сублингвально при профилактике заболеваний в дозе 20000 МЕ/кг веса один раз в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца.
Пример 2. Способ защиты (лечения) организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса «свиного» гриппа А
Препарат «Реаферон ЕС - Липинт» вводят в организм детей с 3-х до 15 лет за 30 мин до еды перорально при лечении заболеваний в дозе 15000 МЕ/кг веса ежедневно 2 раза в сутки через 12 часов в течение 5 дней.
Препарат «Реаферон ЕС - Липинт» вводят в организм взрослых и детей старше 15 лет за 30 мин до еды перорально при лечении заболеваний в дозе 30000 МЕ/кг веса ежедневно 2 раза в сутки через 12 часов в течение 5 дней.
Клинические испытания препарата. Доклиническое исследование препарата Реаферон-ЕС-Липинт показало отсутствие токсического, аллергизирующего действия на организм животных; препарат также не оказывал раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта [«Отчет о лабораторно-экспериментальном изучении липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона» предоставлен Отделом исследования рекомбинантных препаратов, руководитель к.х.н. Н.Б. Бажутин, р.п. Кольцово, 1993 г.]. Изучение всасывания опытных образцов показало, что липосомальный интерферон способен проникать через слизистую кишечника, попадать в кровь экспериментальных животных и циркулировать в кровеносном русле вдвое дольше, чем свободный интерферон, вводимый внутривенно, при этом полностью элиминируется из кровотока через 6 часов после введения. Результаты исследования позволяют сделать вывод о безвредности препарата Реаферон-ЕС-Липинт, в связи с чем он рекомендован на клинические испытания.
Клиническое исследования «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование препарата «Реаферон-ЕС-Липинт» липосомальный в комплексной терапии больных гриппом и другими ОРЗ при пероральном применении» по оценке эффективности Реаферон-ЕС-Липинт в терапии ОРВИ и гриппа проведено на базе Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2002 г.) [Отчет о проведении двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого клинического исследования препарата Реаферон-ЕС-Липинт липосомальный в комплексной терапии больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями при пероральном способе применения. Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия]. Количество обследованных - 80 больных гриппом и ОРЗ средней степени тяжести. Установлено, что применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт приводит к статистически значимому уменьшению длительности объективных признаков синдрома общей интоксикации, продуктивного кашля и снижению частоты встречаемости случаев развития осложнений гриппа и ОРЗ (пневмония, носовые кровотечения). Достоверное снижение частоты носовых кровотечений в группе больных можно связать с торможением цитопатического действия вирусов гриппа на клетки сосудистой стенки (противовирусное действие).
Клинические исследования «Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата «Реаферон-ЕС-Липинт лиофилизированный порошок для приготовления раствора для приема внутрь (флаконы) 500000 МЕ/мл» для профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний у детей» проведено на базе ГУ НИИ гриппа РАМН (г. Санкт-Петербург, январь-февраль 2005 г.). В исследованиях приняло участие 384 здоровых ребенка в возрасте от 7-15 лет, которым с профилактической целью назначался Реаферон-ЕС-Липинт [Отчет о проведении клинического исследования «Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата «Реаферон-ЕС-Липинт лиофилизированный порошок для приготовления раствора для приема внутрь (флаконы) 500000 МЕ/мл» для профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний у детей». Санкт-Петербург, НИИ гриппа, 2006 г.]. Установлено, что профилактический курс способствовал снижению частоты возникновения заболеваний гриппом (ИЭ=3,5, р<0,05) и другими ОРВИ среди детей 7-10 лет по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Препарат рекомендован для профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей.
Обоснование выбора оптимальной дозы препарата «Реаферон ЕС липинт» для проведения испытания его противовирусной активности на мышах. При расчете эквивалентных для мышей доз препаратов были использованы ранее опубликованными сведениями [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Хабриева Р.У. М.: Медицина, 2005. - 832 с.; Трахтенберг И.М. и др. Проблема нормы в токсикологии - 2-е изд. - М.: Медицина, 1991. - 208 с.], где научно обосновано применение повышенных величин таких доз в пересчете на единицу массы мелких лабораторных животных.
Рекомендованная лечебная доза препарата «Реаферон ЕС липинт» для человека составляет 1 млн ед. У человека усредненного роста 160 см и усредненного веса (m) 60000 г поверхность тела (S) составляет 16000 см2 коэффициент S/m=0,27. В то же время у мыши с длиной тела 5 см и весом (m) 15 г, S=18-20 см2, просчитанный коэффициент S/m=1,2. Исходя из того что коэффициент S/m у мышей выше, чем у человека, в 4 раза, можно сделать заключение, что интенсивность обмена веществ и скорость метаболизма введенного вещества у мыши в 4 раза выше, чем у человека. По этой причине доза препарата, вводимая мыши, на единицу веса должна быть в 4 раза больше, чем у человека.
Закон зависимости обмена веществ от массы тела отражает тенденцию к установлению соответствия между теплопродукцией и интенсивностью теплоотдачи в окружающее пространство. Потеря тепла на единицу массы тела оказывается тем больше, чем больше соотношение между поверхностью и объемом тела, при этом последнее соотношение уменьшается с увеличением размера тела. Кроме того, у мелких животных изолирующий слой тела более тонкий: интенсивность метаболизма у мыши на 1 г массы тела больше, чем у человека.
Исходя из соображений, что оптимальная доза «Реаферон ЕС - Липинт» для человека со средней массой тела 60 кг составляет 16700 ед./кг массы, оптимальная доза для мыши (средняя масса тела 15 г) составит, с учетом рекомендуемого увеличения дозы в 4 раза, приблизительно 1000 ед./мышь. Для проверки эффективности повышенных доз липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона человека «Липинт» на мышах указанную дозу увеличили 3,75 раза, т.е. оптимальная доза препарата на 1 мышь составляла 3750 МЕ/мышь или 250 МЕ/г.
Исследования эффективности препарата в отношении штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09 в экспериментах на мышах
Интраназальное заражение мышей вирусом гриппа. Инфицирование мышей вирусом гриппа производили интраназально (и/н) под легким эфирным наркозом. При этом с помощью автоматической пипетки с наконечником суммарно в обе ноздри мыши вносили соответствующее разведение вируссодержащей жидкости (ВСЖ) в объеме 40 мкл. Через 4 и 5 сут после заражения мышей подвергали цервикальной дислокации, получали 1%-ные гомогенаты легких и определяли в них наличие вируса гриппа. Концентрацию вируса в ВСЖ и гомогенатах легких определяли по результатам титрования в культуре клеток MDCK и выражали в lgТЦД50/мл (десятичных логарифмах 50%-ных тканевых цитопатических доз в мл) по методу Спирмана-Кербера [Закс Л. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976. - 598 с.]. Статистическую обработку и сравнение данных проводили общепринятыми методами для биологических исследований с помощью компьютерной программы методу Спирмана-Кербера с оценкой достоверности отличий для 95% доверительного уровня (195) [Закс Л. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976. - 598 с.].
Пример 1. Использование штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 и беспородных белых мышей для проверки противовирусной активности препарата по индексу нейтрализации вируса. Беспородных белых мышей массой 15-17 г в контроле и в опыте инфицировали интраназально штаммами пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 заражали 5-ю десятикратными разведениями для каждого из штаммов ВГ в объеме 40 мкл. Через 4 сут в объединенных гомогенатах легких от 4-х мышей определяли 50%-ные инфицирующие дозы (ИД50) штаммов вируса гриппа в lgТЦД50/голову. На основании полученных показателей высчитывали индекс нейтрализации (ИН) вируса под влиянием препарата in vivo: ИН=ИД50опыт - ИД50контроль (lg).
В опыте при изучении лечебно-профилактического действия препарат Реаферон-Липинт вводили мышам перорально по 250 МЕ/г в 0,2 мл дистиллированной воды ежедневно 1 раз в сутки или по 125 МЕ/г в 0,2 мл дистиллированной воды ежедневно 2 раза в сутки через 12 часов. Через 1 час после заражения вводят первую дозу препарата, а потом в течение 4 дней после заражения штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09. Контрольной группе мышей по аналогичной схеме вводили дистиллированную воду.
Результаты исследований представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Лечебно-профилактическая активность препарата Реаферон-Липинт на модели гриппозной инфекции, вызванной штаммами штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09 у мышей, по индексу нейтрализации (ИН) | |||
| Препарат для лечения | ИД50 штаммов в lg ТЦД50/гол. (±195) для мышей | ИН в lg # | |
| A/Califomia/04/2009 (H1N1)v | опыт | 1,8±0,4* | 0,8* |
| контроль | 1,0±0,4 | ||
| A/Califomia/07/2009 (H1N1)v | опыт | 0,9±0,4* | 0,8* |
| контроль | 0,1±0,3 | ||
| A/Moscow/225/09 (H1N1)v | опыт | 1,5±0,4* | 0,9* |
| контроль | 0,6±0,3 | ||
| A/Moscow/226/09 (H1N1)v | опыт | 1,6±0,4* | 1,0* |
| контроль | 0,6±0,3 | ||
| A/Salekhard/01/2009 (H1N1)v | опыт | 1,2±0,4@ | 0,7@ |
| контроль | 0,5±0,3 | ||
| A/Bishkek/03/2009 (H1N1)v | опыт | 1,7±0,4* | 1,0* |
| контроль | 0,7±0,3 | ||
| Примечание: | |||
| * - величина ИД50 с вероятностью 95% отличается от контроля; | |
| @ - величина ИД50 с вероятностью 90% отличается от контроля; | |
| # - показатель (в lg) определяется как разница между ИД50 (в lg ТЦД50/гол.) между опытной и контрольной группами животных. |
Результаты представленных исследований свидетельствуют о наличии достоверного лечебно-профилактического эффекта у препарата Реаферон-Липинт при инфекции у мышей, вызванной штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09 A/Califomia/04/2009 (H1N1)v, A/Califomia/07/2009(H1N1)v, A/Moscow/225/09 (H1N1)v, A/Moscow/226/09 (H1N1)v и A/Bishkek/03/2009 (H1N1)v. Отмечена также положительная тенденция к противовирусному действию Реаферона-Липинта при инфицировании мышей штаммом вируса гриппа A/Salekhard/01/2009(H1N1)v.
Пример 2. Использование штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 и беспородных белых мышей для проверки противовирусной активности препарата по подавлению продукции вируса в легких. Беспородных белых мышей массой 15-17 г инфицировали интраназально штаммами пандемического вируса гриппа A(H1N1)pdm09 в дозе 30-50 ИД50/мышь (50%-ные инфицирующие дозы на мышь). Концентрацию ВГ в легких определяли через 5 сут после заражения при титровании объединенных гомогенатов легких от 4-х мышей в культуре клеток MDCK, рассчитывали по методу Спирмана-Кербера и выражали в lgТЦД50/мл (lg 50% тканевых цитопатических доз на мл). На основании разницы между титрами вируса в гомогенатах легких у мышей в контроле и в опыте рассчитывали индекс подавления продукции вируса (ИППВ) под влиянием препарата in vivo.
При изучении лечебно-профилактического действия препарат Реаферон-Липинт вводили мышам перорально по 250 МЕ/г в 0,2 мл дистиллированной воды ежедневно 1 раз в сутки или по 125 МЕ/г в 0,2 мл дистиллированной воды ежедневно 2 раза в сутки через 12 часов. Через 1 час после заражения вводят первую дозу препарата, а потом в течение 4 дней после заражения штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09. Контрольной группе мышей по аналогичной схеме вводили дистиллированную воду.
Результаты исследований представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Лечебно-профилактическая активность препарата Реаферон-Липинт на модели гриппозной инфекции, вызванной штаммами штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09 у мышей, по индексу подавления продукции вируса (ИППВ) | |||
| Препарат для лечения | Титры вируса в легких мышей lgТЦД50/МЛ (±195) | ИППВ в lg # | |
| A/California/04/2009 (H1N1)v | опыт | 1,50±0,40* | 2,20* |
| контроль | 3,70±0,40 | ||
| A/California/07/2009 (H1N1)v | опыт | 2,13±0,72* | 2,17* |
| контроль | 4,30±0,43 | ||
| A/Moscow/225/09 (H1N1)v | опыт | 2,00±0,40* | 1,90* |
| контроль | 3,90±0,40 | ||
| A/Moscow/226/09 (H1N1)v | опыт | 1,83±0,72* | 1,67* |
| контроль | 3,50±0,40 | ||
| A/Salekhard/01/2009 (H1N1)v | опыт | 1,83±0,72* | 2,17* |
| контроль | 4,00±0,50 | ||
| A/Bishkek/03/2009 (H1N1)v | опыт | 4,75±0,4* | 1,75* |
| контроль | 6,50±0,00 | ||
| Примечание: | |||
| * - величина титра вируса в легких с вероятностью 95% отличается от контроля; | |||
| # - показатель (в lg) определяется как разница между титрами вируса гриппа в легких (в lgТЦД50/мл) контрольной и опытной групп животных через 5 суток после их заражения. | |||
Результаты представленных исследований свидетельствуют о наличии достоверного лечебно-профилактического эффекта у препарата Реаферон-Липинт при инфекции у мышей, вызванной всеми исследованными штаммами вируса гриппа A(H1N1)pdm09, что подтверждает эффективность заявляемого способа защиты (профилактики и лечения) организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса «свиного» гриппа, а также достижение технического результата, указанного в заявке.
Claims (4)
1. Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса гриппа А, включающий введение в организм препарата альфа-2 интерферона человека, отличающийся тем, что в качестве препарата альфа-2 интерферона человека используют «Реаферон ЕС-Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2 интерферона в липосомы, который вводят в организм сублингвально или перорально в разовой дозе от 10000 до 30000 МЕ/кг веса.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при профилактике инфекции препарат принимают один раз в сутки два раза в неделю в течение 1 месяца.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при лечении инфекции препарат принимают 2 раза в сутки через 12 часов ежедневно в течение 3-5 дней.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что препарат назначают за 30 мин до еды взрослым и детям старше 15 лет - при профилактике заболеваний в дозе 20000 МЕ/кг, при лечении - по 30000 МЕ/кг, а детям с 3-х до 15 лет при профилактике заболеваний препарат назначают в дозе 10000 МЕ/кг и лечении - по 15000 МЕ/кг.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113846/15A RU2523554C1 (ru) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113846/15A RU2523554C1 (ru) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2523554C1 true RU2523554C1 (ru) | 2014-07-20 |
Family
ID=51217757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013113846/15A RU2523554C1 (ru) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2523554C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116531491A (zh) * | 2023-07-07 | 2023-08-04 | 北京三元基因药业股份有限公司 | 一种干扰素α1b在制备防治甲型流感病毒感染引发的疾病的药物中的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2395295C2 (ru) * | 2008-09-09 | 2010-07-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Способ профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц а/н5n1 |
| JP2012167123A (ja) * | 2005-11-04 | 2012-09-06 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
-
2013
- 2013-03-27 RU RU2013113846/15A patent/RU2523554C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012167123A (ja) * | 2005-11-04 | 2012-09-06 | Novartis Vaccines & Diagnostics Srl | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
| RU2395295C2 (ru) * | 2008-09-09 | 2010-07-27 | Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Способ профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц а/н5n1 |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116531491A (zh) * | 2023-07-07 | 2023-08-04 | 北京三元基因药业股份有限公司 | 一种干扰素α1b在制备防治甲型流感病毒感染引发的疾病的药物中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ilyushina et al. | Amantadine-oseltamivir combination therapy for H5N1 influenza virus infection in mice | |
| Leneva et al. | Virus susceptibility and clinical effectiveness of anti-influenza drugs during the 2010–2011 influenza season in Russia | |
| Lu et al. | Peptidomimetic furin inhibitor MI-701 in combination with oseltamivir and ribavirin efficiently blocks propagation of highly pathogenic avian influenza viruses and delays high level oseltamivir resistance in MDCK cells | |
| Oxford | Oseltamivir in the management of influenza | |
| Popov et al. | Combined therapy of influenza with antiviral drugs with a different mechanism of action in comparison with monotherapy | |
| Kim et al. | DBA/2 mouse as an animal model for anti-influenza drug efficacy evaluation | |
| RU2523554C1 (ru) | Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека | |
| EP3934653B1 (en) | Azelastine as antiviral treatment | |
| Leyva-Grado et al. | Aerosol administration increases the efficacy of oseltamivir for the treatment of mice infected with influenza viruses | |
| CN104321061B (zh) | 依立托伦或其药学上可接受的盐在制备治疗正粘病毒感染的药物中的用途 | |
| RU2398596C2 (ru) | Способы профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусом гриппа птиц a/h5n1, с использованием индуктора интерферона и ингибитора нейраминидазы | |
| US8420617B2 (en) | Multiantivirus compound, composition and method for treatment of virus diseases | |
| Bantia et al. | A single intramuscular injection of neuraminidase inhibitor peramivir demonstrates antiviral activity against novel pandemic A/California/04/2009 (H1N1) influenza virus infection in mice | |
| RU2395295C2 (ru) | Способ профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц а/н5n1 | |
| CN118574614A (zh) | 治疗sars-cov-2感染的方法 | |
| US20230210866A1 (en) | Composition comprising diltiazem for treating a viral infection caused by sars-cov-2 viruses | |
| Liu et al. | Literature Analysis of the Efficacy of Arbidol in Virus Infectious Diseases | |
| RU2794315C1 (ru) | Способ профилактики или лечения коронавирусной и других острых респираторных вирусных инфекций | |
| RU2502512C2 (ru) | Способ лечения гриппа птиц | |
| Mamber et al. | Can Unconventional Immunomodulatory Agents Help Alleviate COVID-19 Symptoms and Severity? mSphere 5, e00288-20 | |
| EP3906934B1 (en) | Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections | |
| Abbasi | The novel coronavirus: A major global health concern | |
| US11642396B2 (en) | Method of reducing antigenic drift or reassortment of viruses in a host animal using α interferon | |
| Sattoju et al. | Major Viral Outbreaks in the 1st Decade of 21st Century-Literature Review | |
| Mitev et al. | Pilot Survey Among Patients Taking Bromhexine Prophylactically Against Influenza |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170328 |