RU2523387C1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523387C1 RU2523387C1 RU2013111981/15A RU2013111981A RU2523387C1 RU 2523387 C1 RU2523387 C1 RU 2523387C1 RU 2013111981/15 A RU2013111981/15 A RU 2013111981/15A RU 2013111981 A RU2013111981 A RU 2013111981A RU 2523387 C1 RU2523387 C1 RU 2523387C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- azepino
- indolo
- pyrrolo
- dione
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 12
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(c1cccc(c(CN2CCN(C)CC2)c2)c1[n]2C(C(N1)=O)=C2C1=O)=C2c1c(*=N)cccc1 Chemical compound CC(c1cccc(c(CN2CCN(C)CC2)c2)c1[n]2C(C(N1)=O)=C2C1=O)=C2c1c(*=N)cccc1 0.000 description 1
- 101150113929 EBNA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101001064870 Homo sapiens Lon protease homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010083755 proto-oncogene proteins pim Proteins 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая как минимум один активный компонент - фармацевтически приемлемую соль 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I), в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирро-ло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (1), и как минимум одно вспомогательное вещество. Технический результат: показано подавление роста опухоли аденокарциномы и меланомы. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных. 2 табл.
Формула I
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемой соли 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I), в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона в фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-60 (твин-60). Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.
Формула I
где N=1 или 2, а Х представляет собой анион любой фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты.
Уровень техники
Опухолевые заболевания являются одной из основных причин смерти в России и во всем мире. Для раковых клеток характерны быстрое деление и инвазивность, т.е. способность мигрировать и метастазировать. В опухолевых клетках дефектны механизмы клеточной смерти (апоптоза), которые в противном случае могли бы регулировать их уровень, а также пролиферацию и миграцию. Напротив, в опухолевых клетках задействованы механизмы выживания, защищающие их от апоптоза. Фермент Pim-1 (от его viral integration Moloney virus) защищает клетки от апоптоза; этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток [Moroy Т., Grzeschiczek A., Petzold S., and Hartmann К. U.1993. Expression of Pim-1 transgene accelerates limphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice. Proc. Nat. cad. Sci. 90(22). 1073-4-10738.]. Pim-1 гиперэкспрессирован или активирован в опухолях системы крови (гемобластозах), а также при аденокарциномах предстательной и молочной желез. Для гемобластозов показана роль Pim-1 в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы, диффузной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и мантийно-клеточной лимфомы [Sivertsen E.A., Galtrland Е., Mu D., et al. 2006. Gain of chromosome 6p is an infrequent cause of increased PIM1 expression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leykaemia. 20. 539-42.; Deutsch A., Aigelrransreiter A., Behan-Schmid C., Beham A., Linkesch W., Neumeister P.2005. Aberrant somatic hypermutayion in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 106.125a-6a. Abstr 417. Rainio E.M., Ahlfors H., Carter K.L., et al. 2005. PIM kinases enchance EBNA2 activity. Virology. 333. 201-6. de Vos S., Krug U., Hofmann W.K., et al. 2003. Cell cycle alteration in the blastoid variant of mantle cell lymphoma (ML-BV) as detected by gene expression profiling of mantle cell lymphoma (MCL) and MCL-BV. Diagn Mol Pathol. 12. 35-43.18-21].
Итак, протеинкиназа Pim-1 - проонкогенный белок, важный для патогенеза опухолей системы крови и некоторых солидных опухолей (рак предстательной железы, молочной железы). Отсюда следует, что ингибирование активности Pim-1 - необходимый компонент химиотерапии указанных опухолей.
В настоящее время в клинической онкологии используется нескольких десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен.
Известен лекарственный препарат «Доксорубицин», противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют Доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юнга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно. Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг и кардиотоксическое действие (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г.).
Известен лекарственный препарат «Фторурацил», который является одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов и применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В. // Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P.6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр.425).
Наиболее близким по структуре является вещество, описанное в патенте РФ №2011108627 от 09.03.2011 г., в этом патенте также предложено применение производных 6-(4-метил-1-1 -пиперазинил)метил-индоло [1',7':1,2,3] пирроло [3',4':6,7] азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы I в качестве противоопухолевых препаратов, но не приведены конкрентные составы фармацевтических композиций. Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость этих веществ в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять их в виде инъекционных форм для терапии опухолей.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, представляющей собой раствор активного ингредиента - производного 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы I, в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона в неионногенном поверхностно-активном вспомогательнорм веществе - фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-60 (твин-60), из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат, путем разбавления водными растворами, например физиологическим раствором.
Формула I
где Х представляет собой анион любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, например мезилат, а N=1 или 2.
Полисорбат (Твин), предназначенный для применения в данном изобретении, представляет собой, например, полисорбат-60 или другой фармацевтически приемлемый полисорбат.
Термин «Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным в биологическом или ином отношении, нетоксичным и приемлемым как в ветеринарии, так и в фармацевтике.
Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для терапии злокачественных опухолей.
Пример способа получения фармацевтической композиции:
К 10 г 1%-ного водного раствора Твина-60 при комнатной температуре добаляют 50 мг мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона и облучают ультразвуком до полного растворения.
Биологическая активность
Тестируемые вещества получены методами, описанными в Патенте РФ №№2011108627 от 09.03.2011 г.
Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с подкожно перевитой аденокарциномой молочной железы мышей АК 755
Исследование проведено на мышах BDF1 (C57 B1×DBA2) самках, массой 20-22 грамма, полученных из питомника РАМЫ «Андреевка». Животных содержали в условиях вивария ФГБУ «НИИНА» РАМН. Все животные имели ветеринарный паспорт - сертификат качества здоровья животных. Животные содержались в специальных клетках по 10 особей при температуре воздуха 20-23°C и относительной влажности 65% в условиях искусственного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из древесных стружек. Для кормления животных использован стандартный промышленный и сертифицированный экстузированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Питьевую воду, помещенную в закрытые поилки, животные получали в неограниченном количестве. После двухнедельного карантина клинически здоровых животных вводили в эксперимент. Формировали группы по 10 мышей в каждой.
Аденокарциному молочной железы мышей АК 755 (5 генерация) перевивали по стандартной методике подкожно по 1 млн клеток.
Препарат растворяли в 1%-ном растворе ТВИН 60 в физиологическом растворе хлорида натрия и в виде 2%-ного раствора вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 10 и 20 мг/кг, начиная через 48 часов после перевивки опухоли.
Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО% рассчитывали по общепринятой формуле: 
,
где: Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.
Противоопухолевая активность соединения представлена в таблице 1.
Из представленных материалов видно, что препарат, примененный в дозе 20 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, проявляет выраженную достоверную противоопухолевую активность, которая сохраняется в течение 15 суток после перевивки опухоли. Препарат, введенный в дозе 10 мг/кг, проявляет достоверную противоопухолевую активность только на 11 сутки после перевивки опухоли. К 15 суткам этот эффект отсутствует.
Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с подкожно перевитой меланомой мышей В-16
Исследование проведено на мышах BDF1 (C57 B1×DBA2) самцах, массой 20-22 грамма, полученных из питомника РАМН «Андреевка». Животных содержали в условиях вивария ФГБУ «НИИНА» РАМН. Все животные имели ветеринарный паспорт - сертификат качества здоровья животных. Животные содержались в специальных клетках по 10 особей при температуре воздуха 20-23°C и относительной влажности 65% в условиях искусственного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из древесных стружек. Для кормления животных использован стандартный промышленный и сертифицированный экстузированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Питьевую воду, помещенную в закрытые поилки, животные получали в неограниченном количестве.
После двухнедельного карантина клинически здоровых животных вводили в эксперимент. Формировали группы по 10 мышей в каждой.
Меланому мышей В-16 (8 генерация) перевивали по стандартной методике подкожно по 1 млн клеток.
Препарат растворяли в 1%-ном растворе ТВИН 60 в физиологическом растворе хлорида натрия и в виде 2%-ного раствора вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 10; 20 и 30 мг/кг, начиная через 72 часа после перевивки опухоли.
Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО% рассчитывали по общепринятой формуле: 
,
где: Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.
Противоопухолевая активность соединения представлена в таблице 2.
При ежедневном пятикратном применении в дозах от 10 до 30 мг/кг препарат в лекарственной форме проявляет выраженную противоопухолевую активность в отношении меланомы В-16 мышей, которая сохраняется до 21 суток после перевивки опухоли.
| Таблица 1 | |||||
| Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с аденокарциномой молочной железы мышей АК 755 | |||||
| ТРО% | |||||
| Гр. № | Препарат | Доза (мг/кг) | Сутки после перевивки | ||
| 11 | 15 | 18 | |||
| Контроль роста опухоли | |||||
| 1 | - | - | - | - | |
| 2 | Пимин в лекформе | 10×5/24 | 69 | 41 | 37 |
| 3 | Пимин в лекформе | 20×5/24 | 74 | 86 | 43 |
| Таблица 2 | |||||
| Противоопухолевая активность фармацевтической композиции на мышах с меланомой В-16 | |||||
| ТРО% | |||||
| Гр. № | Препарат | Доза (мг/кг) | Сутки после перевивки | ||
| 11 | 15 | 21 | |||
| Контроль роста опухоли | |||||
| 1 | - | - | - | - | |
| 2 | Пимин | 10×5/24 | 89 | 72 | 68 |
| 3 | Пимин | 20×5/24 | 83 | 69 | 63 |
| 4 | Пимин | 30×5/24 | 71 | 96 | 72 |
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция для терапии злокачественных опухолей, содержащая как минимум один активный компонент - фармацевтически приемлемую соль 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1′,7′:1,2,3]пирроло[3′,4′:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I),
Формула I
где N=1 или 2, а X представляет собой анион любой фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты, в частности мезилат 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1′,7′:1,2,3]пирроло[3′,4′:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, и как минимум одно вспомогательное вещество.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013111981/15A RU2523387C1 (ru) | 2013-03-19 | 2013-03-19 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013111981/15A RU2523387C1 (ru) | 2013-03-19 | 2013-03-19 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2523387C1 true RU2523387C1 (ru) | 2014-07-20 |
Family
ID=51217699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013111981/15A RU2523387C1 (ru) | 2013-03-19 | 2013-03-19 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2523387C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2430920C2 (ru) * | 2004-09-28 | 2011-10-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Карбостирильное соединение |
| EP2471789A1 (en) * | 2009-08-26 | 2012-07-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring derivative and use thereof |
| RU2466132C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-11-10 | Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН" | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
-
2013
- 2013-03-19 RU RU2013111981/15A patent/RU2523387C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2430920C2 (ru) * | 2004-09-28 | 2011-10-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Карбостирильное соединение |
| EP2471789A1 (en) * | 2009-08-26 | 2012-07-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring derivative and use thereof |
| RU2466132C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-11-10 | Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН" | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Под ред.Т.С.Кондратьевой М., Медицина 1991 т.1 с.105-106 §5.3.3 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Native Mitochondria-Targeting polymeric nanoparticles for mild photothermal therapy rationally potentiated with immune checkpoints blockade to inhibit tumor recurrence and metastasis | |
| US20130143902A1 (en) | Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative | |
| KR102074530B1 (ko) | 조합 요법에 의한 프로카스파제 ３ 활성화 | |
| CN102458443A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法 | |
| ES2282400T3 (es) | Composiciones antitumorales que contienen derivados de taxano. | |
| Gao et al. | A single microbubble formulation carrying 5-fluorouridine, Irinotecan and oxaliplatin to enable FOLFIRINOX treatment of pancreatic and colon cancer using ultrasound targeted microbubble destruction | |
| Isambert et al. | Debio0932, a second-generation oral heat shock protein (HSP) inhibitor, in patients with advanced cancer—results of a first-in-man dose-escalation study with a fixed-dose extension phase | |
| JP2007535525A (ja) | β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用 | |
| Seymour | ABT-199 for chronic lymphocytic leukemia | |
| RU2523387C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА | |
| EP3773582B1 (en) | Selective anti-cancer agent effective for prevention and treatment | |
| CN109419803A (zh) | 细胞自噬抑制剂与阿法替尼药物组合物及其在制备肿瘤增效制剂中的用途 | |
| RU2240793C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| CN105232527A (zh) | 含儿茶素的药物用于制备预防和/或治疗癌症药物中的用途 | |
| US20230372382A1 (en) | Use of adenosine diphosphate ribose for adjuvant therapy with radiation and/or anti-cancer treatment | |
| Honma | A novel therapeutic strategy against monocytic leukemia with deoxyadenosine analogs and adenosine deaminase inhibitors | |
| Bibby et al. | Anti-tumour activity of TCNU in a panel of transplantable murine colon tumours | |
| WO2018222135A1 (en) | Cancer therapy | |
| Franco et al. | Inhibition of cellular DNA synthesis and lack of antileukemic activity by non-photoactivated hematoporphyrin derivative | |
| CN101984967B (zh) | 用于治疗肺癌的锰卟啉-二氯乙酸联合用药物 | |
| JP2007302609A (ja) | 低酸素性細胞放射線増感剤における放射線増感能の増強剤 | |
| Mir et al. | Targeted Therapies in Combination with Metronomic Chemotherapy | |
| US20160008468A1 (en) | Disease detection and treatment through activation of compounds using external energy | |
| RU2494744C1 (ru) | Лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина | |
| CN102000070B (zh) | 用于治疗肿瘤的锰卟啉-氯尼达明联合用药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190320 |