RU2520758C2 - Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it - Google Patents
Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2520758C2 RU2520758C2 RU2011124339/15A RU2011124339A RU2520758C2 RU 2520758 C2 RU2520758 C2 RU 2520758C2 RU 2011124339/15 A RU2011124339/15 A RU 2011124339/15A RU 2011124339 A RU2011124339 A RU 2011124339A RU 2520758 C2 RU2520758 C2 RU 2520758C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantyl
- mptp
- hydrochloride
- hexamethyleneimine
- administration
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 57
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title description 17
- OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1CC2C3N1CCCCCC1 OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 41
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 39
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 39
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 39
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 18
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 17
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 208000007873 MPTP Poisoning Diseases 0.000 description 14
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 14
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 13
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 10
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 10
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 9
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical group C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- JAROVUWOMYMQCW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)azepane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3N1CCCCCC1 JAROVUWOMYMQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KOWJANGMTAZWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 244000144985 peep Species 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101000831900 Anemonia viridis Delta-actitoxin-Avd2b 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831897 Anemonia viridis Delta-actitoxin-Avd2b 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831896 Anemonia viridis Delta-actitoxin-Avd2b 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000831899 Anemonia viridis Delta-actitoxin-Avd2b 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101710141528 Neurotoxin-2 Proteins 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KTQJVAJLJZIKKD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C(C)C)=CNC2=C1 KTQJVAJLJZIKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается жидкой формы новой фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества - N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид (гимантан; патент СССР №1825499, «Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, обладающий антикаталептической активностью», Бюл. «Изобретения. Полезные модели» №4, 2011 г.), для лечения болезни Паркинсона, в том числе острых форм паркинсонического синдрома.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology and pharmaceuticals, and relates to a liquid form of a new pharmaceutical composition containing N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (gimantan; USSR patent No. 1825499, “N- hydrochloride (2 -adamantyl) -hexamethyleneimine with anticaleptic activity ", Bull." Inventions. Useful models "No. 4, 2011), for the treatment of Parkinson's disease, including acute forms of Parkinson's syndrome.
Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, основным проявлением которого являются нарушения двигательного акта, сопровождающиеся акинезией, тремором, ригидностью. Общая распространенность паркинсонизма в Европе среди людей старше 65 лет составляет 1,6-1,8 случая на 100 человек. Из-за старения населения ожидается, что значение паркинсонизма как проблемы здравоохранения будет возрастать (Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: «Миклош», 2010. 216 с.; Handbook of Parkinson's disease / edited by Rajesh Pahwa, Kelly E. Lyons. 4th ed. 2007. 501 p.). Продолжающийся рост заболевания, инвалидизания вследствие заболевания, ухудшение качества жизни пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, недостаточно эффективное лечение заболевших создают серьезную социальную проблему.Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases, the main manifestation of which is a violation of the motor act, accompanied by akinesia, tremor, rigidity. The overall prevalence of Parkinsonism in Europe among people over 65 is 1.6-1.8 cases per 100 people. Due to an aging population, Parkinsonism’s importance as a public health problem is expected to increase (Litvinenko I.V. Parkinson’s disease. M.: Miklosh, 2010. 216 p .; Handbook of Parkinson's disease / edited by Rajesh Pahwa, Kelly E. Lyons. 4th ed. 2007. 501 p.). The continuing growth of the disease, disability due to the disease, deterioration in the quality of life of patients with Parkinson's disease, and insufficiently effective treatment of the sick create a serious social problem.
Особую сложность при лечении болезни Паркинсона представляют острые формы паркинсонического синдрома, в частности акинетические кризы, которые требуют применение препарата в инъекционной лекарственной форме. До настоящего времени в мире единственным препаратом для лечения острых форм паркинсонического синдрома является ПК-Мерц (амантадин, мидантан) в инъекционной лекарственной форме. Однако существенными недостатками ПК-Мерц является недостаточная эффективность и широта действия, а также наличие существенных побочных эффектов со стороны нервной и сердечно-сосудистой системы.Of particular difficulty in the treatment of Parkinson's disease are acute forms of Parkinson's syndrome, in particular akinetic crises, which require the use of the drug in injectable dosage form. To date, the only drug in the world for the treatment of acute forms of Parkinson's syndrome is PK-Merz (amantadine, midantan) in an injectable dosage form. However, a significant drawback of PC-Merz is the lack of effectiveness and breadth of action, as well as the presence of significant side effects from the nervous and cardiovascular systems.
Лекарственный препарат, действующим веществом которого является N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид, является оригинальным отечественным препаратом из группы производных адамантана и обладает высокой активностью и широким спектром антипаркинсонических эффектов.The drug, the active ingredient of which is N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride, is an original domestic drug from the group of adamantane derivatives and has a high activity and a wide range of antiparkinsonian effects.
Ранее была разработана фармацевтическая композиция (Патент РФ 2423981, Публикация: Бюл. №20; 20.07.2011 г.), содержащая эффективные дозы N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида для перорального применения в виде таблеток, которая может применяться для лечения больных, страдающих болезнью Паркинсона.A pharmaceutical composition was previously developed (RF Patent 2423981, Publication: Bull. No. 20; 07/20/2011) containing effective doses of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride for oral administration in the form of tablets, which can be used to treat patients suffering from Parkinson's disease.
Описана антипаркинсоническая эффективность субстанции N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида. Установлено, что N-2-адамантил-гексаметиленимина гидрохлорид ослабляет основные проявления экспериментальною МФТП-индуцированого паркинсонического синдрома у мышей линии C57B1/6 и крыс - олигокинезию, ригидность, тремор. N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид обладает дофаминпозитивным действием, имеет свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обратимого ингибигора моноаминооксидазы МАО-В, проявляет умеренную антирадикальную и иммунотропную активность (Вальдман Е.А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапии паркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантана // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 2001. 44 с.). Доказаны преимущества N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида по сравнению с рядом имеющихся противопаркинсонических препаратов. На модели МФТП-индуцированного паркинсонизма активность N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида проявляется при использовании меньших доз, по сравнению с мидантаном. При устранении нейролептической каталепсии действие N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида сопоставимо с эффектами L-ДОФА и циклодола и превосходит таковое мидантана. В противоположность мидантану N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид эффективно устраняет дрожательные проявления на моделях тремора, вызванного оксотреморином и ареколином, не уступая по выраженности эффекта циклодолу (Вальдман Е.А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапии паркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантана // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 2001, 44 с.). ЭЭГ анализ показал, что эффект N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в отношении поведенческих проявлений паркинсонического синдрома, индуцированного нейротоксином МФТП и МФП+, коррелирует с нормализацией биоэлектрической активности структур головного мозга крыс (Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. Оценка защитного эффекта нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана от нейротоксического действия МФТП // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. Т 67, №1. С.7-10; Неробкова Л.Н., Вальдман Е.А, Воронина Т.А., Маркина Н.В., Шаркова Л.М. Влияние нового производного аминоадамантана А-7 на проявления паркинсонического синдрома, вызванного системным введением нейротоксина МФТП //Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. Т.63, №3. С.3-6).The antiparkinsonian efficacy of the substance N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride is described. It was found that N-2-adamantyl-hexamethyleneimine hydrochloride weakens the main manifestations of the experimental MPTP-induced parkinsonism syndrome in C57B1 / 6 mice and rats — oligokinesia, rigidity, and tremor. N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride has a dopamine-positive effect, has the properties of a low affinity non-competitive blocker of the glutamate receptor ion channel NMDA subtype, a reversible MAO-B monoamine oxidase inhibitor, and exhibits moderate antiradical and immunotropic activity (pharmacological drug A. Valdman parkinsonism based on the analysis of the mechanisms of action of aminoadamantane derivatives // Abstract of dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences Moscow, 2001. 44 p. ) The advantages of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride are proved in comparison with a number of available antiparkinsonian drugs. In the model of MPTP-induced parkinsonism, the activity of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride is manifested when lower doses are used compared to midantane. When eliminating neuroleptic catalepsy, the effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride is comparable to the effects of L-DOPA and cyclodol and exceeds that of midantane. In contrast to midantane, N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride effectively eliminates tremors in models of tremor caused by oxotremorine and arecoline, not inferior in severity to the effect of cyclodol (E. Waldman, Development of a pharmacological tool for the pathogenetic therapy of parkinsonism based on analysis of the mechanisms of action of derivatives aminoadamantane // Abstract of dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences Moscow, 2001, 44 pp.). EEG analysis showed that the effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in relation to the behavioral manifestations of the Parkinson's syndrome induced by the neurotoxin MPTP and MFP + correlates with the normalization of the bioelectric activity of rat brain structures (Valdman E.A., Nerobkova L.N. ., Voronina T.A. Evaluation of the protective effect of a new potential antiparkinsonian drug of hematan against the neurotoxic effect of MPTP // Experimental and Clinical Pharmacology. 2004. T 67, No. 1. P.7-10; Nerobkova L.N., Waldman E .A, Voronina T.A., Mark on N.V., Sharkova L.M. Influence of a new derivative of aminoadamantane A-7 on the manifestations of parkinsonism syndrome caused by systemic administration of neurotoxin MPTP // Exper. and Clinical Pharmacology. 2000. V.63, No. 3. P.3- 6).
Сущность изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции в жидкой форме N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, которая при парентеральном введении на моделях паркинсонического синдрома обеспечивает быстрое наступление эффекта, что определяет возможность его применения у больных с острыми формами паркинсонического синдрома, в том числе при акинетических кризах, когда требуется внутривенное введение препарата, и у больных, в силу тяжести состояния которых применение пероральной формы препарата невозможно, а также разработке на основе этой композиции жидких лекарственных форм, обладающих высокой биологической доступностью и отвечающих требованиям Государственной Фармакопеи (табл.1-4).The essence of the invention lies in the development of a pharmaceutical composition in liquid form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride, which when administered parenterally on models of Parkinson's syndrome provides a rapid onset of effect, which determines the possibility of its use in patients with acute forms of Parkinson's syndrome, including with akinetic crises, when intravenous administration of the drug is required, and in patients, due to the severity of the condition of which the use of the oral form of the drug is impossible, and akzhe development based on the composition as liquid formulations having high bioavailability, and meeting the requirements of State Pharmacopoeia (Table 1-4).
1. Фармацевтическая композиция на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида1. Pharmaceutical composition based on N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride
Фармацевтическая композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в терапевтически эффективном количестве, а также в качестве вспомогательных веществ воду для инъекций и/или физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций).The pharmaceutical composition is in the form of a liquid dosage form containing N- (2-adamantyl) hexamethyleneimine hydrochloride as an active ingredient in a therapeutically effective amount, as well as water for injection and / or physiological saline (sodium chloride solution 0.9 % in water for injection).
Были разработаны два варианта композиции. В первом случае фармацевтическая композиция для лечения паркинсонизма на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и в качестве растворителя воду для инъекций или физиологический раствор. Соотношение компонентов на одну ампулу, %:Two variations of the composition have been developed. In the first case, a pharmaceutical composition for the treatment of Parkinsonism based on N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride contains a therapeutically effective amount of the active substance and, as a solvent, water for injection or physiological saline. The ratio of components per ampoule,%:
Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой лекарственной форме, в виде инъекционного раствора, содержащей 0,005-0,100 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида. Лекарственную форму получают прямым растворением N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в воде для инъекций или физиологическом растворе.The pharmaceutical composition is made in liquid dosage form, in the form of an injection solution containing 0.005-0.100 g of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride. A dosage form is obtained by direct dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in water for injection or physiological saline.
Второй вариант фармацевтической композиции на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и в качестве растворителя - физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций) при следующем соотношении компонентов (%) на один флакон:The second version of the pharmaceutical composition based on N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride contains a therapeutically effective amount of the active substance and physiological saline (a solution of sodium chloride 0.9% in water for injection) in the following ratio of components (%) per one bottle:
Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой форме, в виде раствора для инфузий, содержащего 0,005-0,150 г действующего вещества. Лекарственную форму получают путем прямого растворения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в воде для инъекций с добавлением натрия хлорида.The pharmaceutical composition is in liquid form, in the form of an infusion solution containing 0.005-0.150 g of active ingredient. The dosage form is obtained by direct dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in water for injection with the addition of sodium chloride.
Следующие примеры иллюстрируют способ изготовления фармацевтической композиции.The following examples illustrate a method of manufacturing a pharmaceutical composition.
Пример 1. Предварительно просеянные 50,0 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (5,00 мас./об.%) помещают в мерную колбу. Добавляют воду для инъекций до 1000 мл. Тщательно перемешивают до полного растворения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида. Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 1000 мл и закрывают простерилизованной крышкой. Ампулы промывают теплой и холодной деминерализованной водой, просушивают горячим воздухом и стерилизуют (прерывисто при температуре 180°C, 2 ч, непрерывно при 350°C в течение 10 мин). Очищенные и стерилизованные таким образом ампулы для инъекций асептически газируют азотом для вытеснения воздуха, заполняют раствором гидрохлорида N-адамант-2-ил-гексаметиленимина и дополнительно газируют азотом, после чего осуществляют запайку ампул. Ампулы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.Example 1. Pre-sieved 50.0 g of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (5.00 wt./vol.%) Is placed in a volumetric flask. Water for injection up to 1000 ml is added. Mix thoroughly until complete dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride. The resulting solution was filtered using a peristaltic pump through a 0.22 μm Millipor membrane pre-sterilized filter placed in a Sartorius filter holder. The first portion of the filtrate - 5 ml is discarded, the filtered solution is collected in a sterilized container for filtrate per 1000 ml and closed with a sterilized lid. The ampoules are washed with warm and cold demineralized water, dried with hot air and sterilized (intermittently at 180 ° C, 2 hours, continuously at 350 ° C for 10 minutes). The ampoules thus cleaned and thus sterilized for injection are aseptically aerated with nitrogen to displace air, filled with a solution of N-adamant-2-yl-hexamethyleneimine hydrochloride and additionally aerated with nitrogen, after which the ampoules are sealed. Ampoules are sterilized in a steam sterilizer VK-30 at 120 ° C for 8 minutes.
Пример 2. Предварительно просеянные 0,5 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (0,05 мас./об.%). 9,0 г натрия хлорида помещают в мерную колбу. Добавляют воду очищенную до 1000 мл. Тщательно перемешивают до полного растворения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гндрохлорида.Example 2. Pre-sieved 0.5 g of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (0.05 wt./vol.%). 9.0 g of sodium chloride are placed in a volumetric flask. Purified water is added to 1000 ml. Thoroughly stirred until complete dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine gndrochloride.
Флаконы помещают в емкость для мойки, заливают водой очищенной (так чтобы все флаконы находились под водой) и кипятят по 20 минут 3-4 раза. Вымытые флаконы помещают на поддон для сутки и сушат в сушильном шкафу при температуре 200°C в течение 30-40 минут до полного высыхания, далее помещают на стальной лоток и прокаливают в муфельной печи при температуре 900°C в течение 3 минут и укладывают в стерильный бюкс, обработанный 70% спиртом.The bottles are placed in a washing container, filled with purified water (so that all the bottles are under water) and boiled for 20 minutes 3-4 times. Washed vials are placed on a pallet for a day and dried in an oven at a temperature of 200 ° C for 30-40 minutes until completely dry, then placed on a steel tray and calcined in a muffle furnace at a temperature of 900 ° C for 3 minutes and placed in a sterile bottle treated with 70% alcohol.
Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 1000 мл и сразу же закрывают простерилизованной крышкой. Розлив раствора N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида производят с помощью дозатора автоматического поршневого медицинского во флаконы вместимостью 100 мл. Укупорку проводят резиновой пробкой под обкатку. Заполненные флаконы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.The resulting solution was filtered using a peristaltic pump through a 0.22 μm Millipor membrane pre-sterilized filter placed in a Sartorius filter holder. The first portion of the filtrate - 5 ml is discarded, the filtered solution is collected in a sterilized container for filtrate per 1000 ml and immediately close with a sterilized lid. Bottling of a solution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride is carried out using an automatic piston medical dispenser in 100 ml bottles. Capping is carried out with a rubber stopper for running-in. Filled vials are sterilized in a steam sterilizer VK-30 at 120 ° C for 8 minutes.
Пример 3. Предварительно просеянные 5,0 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (1,00 мас./об.%) помещают в мерную колбу. Добавляют воду для инъекций до 500 мл. Тщательно перемешивают до полного растворения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида. Стерильную фильтрацию раствора, очистку и стерилизацию ампул, наполнение, закрывание и конечную стерилизацию проводят соответственно примеру 1.Example 3. Pre-sieved 5.0 g of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (1.00 wt./vol.%) Is placed in a volumetric flask. Water for injection up to 500 ml is added. Mix thoroughly until complete dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride. Sterile filtration of the solution, cleaning and sterilization of ampoules, filling, closing and final sterilization are carried out respectively in example 1.
Пример 4. Предварительно просеянные 1,0 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (0,10 мас./об.%) и 9,0 г натрия хлорида помещают в мерную колбу. Добавляют воду очищенную до 1000 мл. Тщательно перемешивают до полного растворения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида. Стерильную фильтрацию раствора, очистку и стерилизацию флаконов и пробок, наполнение, закрывание и конечную стерилизацию проводят соответственно примеру 2.Example 4. Pre-sieved 1.0 g of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (0.10 wt./vol.%) And 9.0 g of sodium chloride are placed in a volumetric flask. Purified water is added to 1000 ml. Mix thoroughly until complete dissolution of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride. Sterile filtration of the solution, cleaning and sterilization of vials and plugs, filling, closing and final sterilization are carried out according to example 2.
Таким образом, разработана новая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид, а также достаточное количество вспомогательных веществ, что позволило получить стабильную при хранении лекарственную форму, легко высвобождающую активное вещество и обеспечивающую его высокую биодоступность и эффективность.Thus, a new pharmaceutical composition has been developed containing N- (2-adamantyl) hexamethyleneimine hydrochloride as an active ingredient, as well as a sufficient amount of excipients, which made it possible to obtain a stable dosage form during storage, which easily releases the active substance and ensures its high bioavailability and efficiency.
2. Фармакологическая эффективность N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме2. Pharmacological efficacy of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in injectable dosage form
Факт, что N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при парентеральном, в том числе и внутривенном введении, обладает выраженной антипаркинсонической активностью, иллюстрируется следующими примерами.The fact that N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form with parenteral, including intravenous, administration has a pronounced antiparkinsonian activity, is illustrated by the following examples.
Пример 1. Изучение эффективности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме на модели ареколинового тремора.Example 1. The study of the effectiveness of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form on a model of arecoline tremor.
Эксперименты проводили на белых беспородных мышах массой 24-28 г с использованием методики ареколинового тремора (Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриев), изд. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Москва, 2005, С.295-305), Ареколин (специфический холинергический агонист, Serva Company) вводили подкожно в дозе 25 мг/кг. Исследуемые вещества вводили за 30 мин до введения ареколина, кроме случаев внутривенного введения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, который вводили за 10 мин до ареколина. Регистрировали латентный период наступления и продолжительность генерализованного мелко- и среднеамплитудного тремора тела животного.The experiments were carried out on white outbred mice weighing 24-28 g using the technique of arecoline tremor (Voronina T.A., Valdman E.A., Nerobkova L.N. Guidelines for the study of the antiparkinsonian activity of pharmacological substances. Manual for experimental (preclinical) study new pharmacological substances (as amended by R.U. Khabriev), published by the Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development, Moscow, 2005, P.295-305), Arecolin (a specific cholinergic agonist, Serva Company) was injected subcutaneously into 25 mg / kg The test substances were administered 30 minutes before the administration of arecoline, except for cases of intravenous administration of N- (2-adamantyl) hexamethyleneimine hydrochloride, which was administered 10 minutes before arecoline. The latent period of the onset and the duration of the generalized small- and medium-amplitude tremor of the animal’s body were recorded.
У контрольных животных под влиянием ареколина наблюдается выраженный тремор всего тела продолжительность 15, 13 минуты (табл.5). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме вводили внутрибрюшинно в дозах 5, 10 и 20 мг/кг или внутривенно в дозах 2,5 и 5 мг/кг. При внутрибрюшинном введении N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в дозах 5, 10 и 20 мг/кг вызывал достоверное уменьшение продолжительности ареколинового тремора, с максимальным эффектом в дозе 20 мг/кг, когда длительность тремора была в 1,78 раза меньше, чем в контрольной группе. При внутривенном введении эффект N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида значительно усиливался. В частности, одинаковый эффект наблюдался при использовании N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении и в дозе 2,5 мг/кг при его введении внутривенно.In control animals, pronounced tremor of the whole body was observed under the influence of arecoline for a duration of 15, 13 minutes (Table 5). N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form was administered intraperitoneally at doses of 5, 10 and 20 mg / kg or intravenously at doses of 2.5 and 5 mg / kg. When intraperitoneally administered N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in doses of 5, 10 and 20 mg / kg caused a significant decrease in the duration of arecoline tremor, with a maximum effect at a dose of 20 mg / kg, when the duration of the tremor was 1.78 times less than in the control group. With intravenous administration, the effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride was significantly enhanced. In particular, the same effect was observed when using N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride at a dose of 10 mg / kg with intraperitoneal administration and at a dose of 2.5 mg / kg with its intravenous administration.
Антитреморный эффект N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, являясь дозозависимым, усиливался при увеличении дозы препарата. Препарат сравнения мидантан (амантадин гидрохлорид) в дозе 20 мг/кг при внутрибрюшинном введении не обладал антитреморным действием на модели ареколинового тремора. Более того, после введения мидантана отмечалась тенденция к увеличению продолжительности тремора.The anti-tremor effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride, being dose-dependent, increased with increasing dose. Comparison drug midantane (amantadine hydrochloride) at a dose of 20 mg / kg when administered intraperitoneally did not have an antitremor effect on the arecoline tremor model. Moreover, after the administration of midantan, a tendency to an increase in the duration of tremor was noted.
Таким образом, N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при различных путях парентерального введения (внутрибрюшинно, внутривенно) обладает выраженным антитреморным действием, продемонстрированным на модели ареколинового тремора, и значительно превосходит по активности мидантан.Thus, N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form for various routes of parenteral administration (intraperitoneally, intravenously) has a pronounced antitremor effect, demonstrated in the arecoline tremor model, and significantly exceeds the activity of midantanes.
Пример 2. Изучение эффективности инъекционной лекарственной формы N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида на модели галоперидоловой каталепсии.Example 2. The study of the effectiveness of the injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on the model of haloperidol catalepsy.
Исследования проводили на беспородных и C57BL/6 мышах-самцах массой 22-26 г. в тесте галоперидоловой каталепсии (Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриев), изд. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохрания и социального развития. Москва, 2005, С.295-305; Marti М., Mela F., Fantin M., Zucchini S., Brown J.M., Witta J., Di Benedettol M. Neurobiology of Disease Blockade of Nociceptin/Orphanin FQ Transmission Attenuates Symptoms and Neurodegeneration Associated with Parkinson's Disease. The Journal of Neuroscience, October 19, 2005. 25 (42): 591-9601). В каждой группе использовали по 10 животных.The studies were carried out on outbred and C57BL / 6 male mice weighing 22-26 g in the test of haloperidol catalepsy (Voronina T.A., Valdman E.A., Nerobkova L.N. Guidelines for the study of antiparkinsonian activity of pharmacological substances. Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (as amended by R.U. Khabriev), published by the Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development, Moscow, 2005, P.295-305; Marti M., Mela F., Fantin M., Zucchini S., Brown JM, Witta J., Di Benedettol M. Neurobiology of Disease Blockade of Nociceptin / Orphanin FQ Transmission Attenua tes Symptoms and Neurodegeneration Associated with Parkinson's Disease. The Journal of Neuroscience, October 19, 2005. 25 (42): 591-9601). In each group, 10 animals were used.
2.1. В первом варианте опытов каталепсию вызывали внутрибрюшинным введением галоперидола в дозе 1 мг/кг. Исследуемые вещества вводили одновременно с галоперидолом. Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду.2.1. In the first version of the experiments, catalepsy was caused by intraperitoneal administration of haloperidol at a dose of 1 mg / kg. The test substances were administered simultaneously with haloperidol. The animals in the control group were injected with distilled water.
Антагонизм с галоперидолом оценивали по способности исследуемых веществ уменьшать время каталептогенного состояния у животных. Продолжительность каталепсии измеряли через 60 и 120 мин после введения веществ. Мышь располагали у горизонтального стержня, закрепленного на высоте 4 см диаметром 0,5 см таким образом, что она опиралась на стержень обеими передними лапками (поза лектора). Попытки придать животному нужную позу продолжали не более 1 мин. Фиксировали время пребывания животного в неподвижном состоянии - позе лектора. Максимальное время наблюдения составляло 2 мин.Antagonism with haloperidol was evaluated by the ability of the test substances to reduce the time of the cataleptogenic state in animals. The duration of catalepsy was measured 60 and 120 minutes after the introduction of substances. The mouse was placed at a horizontal rod fixed at a height of 4 cm with a diameter of 0.5 cm so that it rested on the rod with both front paws (lecturer's pose). Attempts to give the animal the desired pose lasted no more than 1 min. We fixed the time the animal was stationary - the lecturer's position. The maximum observation time was 2 min.
Галоперидол в дозе 1 мг/кг (в/б) вызывал каталепсию у 100% мышей (табл.6). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной форме при внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг значительно снизил каталептогенный эффект галоперидола, уменьшив время нахождения мышей в неудобной позе в 2,4 раза и в 1,57 раза через 60 и 120 мин после введения нейролептика соответственно.Haloperidol at a dose of 1 mg / kg (ip) caused catalepsy in 100% of mice (Table 6). Injectable N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride when administered intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg significantly reduced the cataleptogenic effect of haloperidol, reducing the time spent in mice in an uncomfortable position by 2.4 times and 1.57 times after 60 and 120 min after administration of an antipsychotic, respectively.
При введении N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг эффект препарата снижался. Антикателептогенное действие N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме при внутривенном введении было более выражено по сравнению с его внутрибрюшинном введением (табл.6). Мидантан уступал по активности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлориду при их внутрибрюшинном введении.With the introduction of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride intraperitoneally at a dose of 5 mg / kg, the effect of the drug decreased. The anticateleptogenic effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in the injectable dosage form with intravenous administration was more pronounced compared with its intraperitoneal administration (Table 6). Midantan was inferior in activity to N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride upon their intraperitoneal administration.
2.2. Во втором варианте опыта для получения каталепсии мышам C57BL/6 галоперидол вводили в малой дозе 0,1 мг/кг (внутрибрюшинно) через 48 часов после острого введения нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (МФТП, 30 мг/кг, внутрибрюшинно). Каталепсию оценивали методом, описанным выше. Данная модель с введением галоперидола в малой дозе (не приводящей к развитию каталепсии у интактных животных) мышам C57RL/6 с паркинсоническим синдромом, индуцированным однократным введением нейротоксина МФТП (Weihmuller F.B., Hadjiconstantinou M., Bruno J.P., Neff N.H. Administration of GM1 ganglioside eliminates neuroleptic-induced sensorimotor deficits in MPTP-treated mice // Neuroscience Letters, 92 (2), 207-212, 1988) может рассматриваться в качестве модели акинетического криза.2.2. In the second test variant, to obtain catalepsy in C57BL / 6 mice, haloperidol was administered in a small dose of 0.1 mg / kg (intraperitoneally) 48 hours after acute administration of neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (MPTP, 30 mg / kg, ip). Catalepsy was evaluated by the method described above. This model with the introduction of haloperidol in a small dose (not leading to the development of catalepsy in intact animals) in C57RL / 6 mice with Parkinson's syndrome induced by a single administration of MPTP neurotoxin (Weihmuller FB, Hadjiconstantinou M., Bruno JP, Neff NH Administration ne -induced sensorimotor deficits in MPTP-treated mice // Neuroscience Letters, 92 (2), 207-212, 1988) can be considered as a model of an akinetic crisis.
В клинической практике к развитию акинетических кризов при болезни Паркинсона могут приводить факторы, связанные с нарушением программы фармакотерапии, в частности назначение пациентам препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (Федорова Н.В., Чигирь И.П., Кулуа Т.К. Алгоритм лечения развернутых стадий болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни, №1, с.20-26, 2006).In clinical practice, the development of akinetic crises in Parkinson's disease can be caused by factors associated with the disruption of the pharmacotherapy program, in particular, the prescription of patients with drugs that block dopamine receptors (Fedorova N.V., Chigir I.P., Kulua T.K. Algorithm for the treatment of deployed stages of Parkinson's disease // Atmosphere. Nervous diseases, No. 1, pp. 20-26, 2006).
Установлено, что введение галоперидола в малой дозе 0,1 мг/кг на фоне нейротоксина МФТП вызывает выраженную каталепсию у всех животных. N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в дозе 5 мг/кг внутривенно достоверно уменьшает время застывания мышей в позе лектора, особенно через 120 мин после введения галоперидола (табл.7), что указывает на его выраженный антикаталептогенный эффект и подтверждает возможность использования при акинетических кризах.It was found that the administration of haloperidol in a small dose of 0.1 mg / kg against the background of MPTP neurotoxin causes marked catalepsy in all animals. N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride at a dose of 5 mg / kg intravenously significantly reduces the solidification time of mice in the position of the lecturer, especially 120 minutes after the administration of haloperidol (Table 7), which indicates its pronounced anti-cataleptogenic effect and confirms the possibility of using with akinetic crises.
Таким образом, N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при внутрибрюшинном и внутривенном введении обладает выраженным антикаталептогенным действием на модели галоперидоловой каталепсии и на модели акинетического криза, вызываемого введением малой дозы галоперидола животным с МФТП-индуцированным паркинсоническим синдромом.Thus, the injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride when administered intraperitoneally and intravenously has a pronounced anti-cataleptogenic effect on the model of haloperidol catalepsy and on the model of akinetic crisis induced by the administration of a small dose of haloperidol to animals with MPCTP syndrome.
Пример 3. Изучение эффективности инъекционной лекарственной формы N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида на модели паркинсонического синдрома, вызванного введением нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП).Example 3. The study of the effectiveness of the injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in a model of Parkinson's syndrome caused by the introduction of neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).
Базисным методом, широко применяемым в России и за рубежом, для оценки действия противопаркинсонических средств является модель паркинсонического синдрома, вызванного введением животным нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (МФТП) (Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриев), изд. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохрания и социального развития, Москва, 2005, С.295-305; Przedborski S., Vila M. The 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine mouse model. A tool to explore the pathogenesis of Parkinson's disease / Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. V.991. P.189-198; Watanabe Y., Himeda T., Araki T. Mechanisms of MPTP toxicity and their implications for therapy of Parkinson's disease / Med. Sci. Monit. 2005. №11 (1). P.17-23). Нейротоксин МФТП оказывает влияние на центральное патогенетическое звено развития паркинсонического синдрома, а именно вызывает избирательное повреждение дофаминергических нейронов черной субстанции. Исследования проводили в опытах на мышах самцах линии C57BL/6 массой тела 24-26 г. МФТП (Sigma-Aldrich Company) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг. В каждой группе использовали 10-12 животных. Исследуемые вещества вводили за 30 минут (внутрибрюшинно) или за 10 минут (внутривенно) до введения МФТП. Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду.The basic method widely used in Russia and abroad to evaluate the effects of antiparkinson drugs is a model of parkinson syndrome caused by the introduction of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (MPTP) neurotoxin into animals (T. Voronina A., Valdman EA, Nerobkova LN Guidelines for the Study of the Antiparkinsonian Activity of Pharmacological Substances: A Guide to the Experimental (Preclinical) Study of New Pharmacological Substances (ed. R.U. Khabriev), published by the Federal Service for Supervision ru in the field of healthcare and social development, Moscow, 2005, pp. 295-305; Przedborski S., Vila M. The 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine mouse model. A tool to explore the pathogenesis of Parkinson's disease / Ann. NY Acad. Sci. 2003. V.991. P.189-198; Watanabe Y., Himeda T., Araki T. Mechanisms of MPTP toxicity and their implications for therapy of Parkinson's disease / Med Sci. Monit. 2005. No. 11 (1). P.17-23). Neurotoxin MPTP affects the central pathogenetic link in the development of Parkinson's syndrome, namely, it causes selective damage to dopaminergic neurons of the substantia nigra. The studies were carried out in experiments on male mice of the C57BL / 6 line with a body weight of 24-26 g. MPTP (Sigma-Aldrich Company) was administered once intraperitoneally at a dose of 30 mg / kg. In each group, 10-12 animals were used. The test substances were administered 30 minutes (intraperitoneally) or 10 minutes (intravenously) before the administration of MPTP. The animals in the control group were injected with distilled water.
Эффективность N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме оценивали по его способности ослаблять основные проявления паркинсонического синдрома, вызываемого введением МФТП, - ригидность и олигокинезию.The effectiveness of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in the injectable dosage form was evaluated by its ability to attenuate the main manifestations of the parkinsonism syndrome caused by the administration of MPTP, rigidity and oligokinesia.
3.1. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на ригидность мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом.3.1. The effect of injectable dosage form N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on the rigidity of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome.
Ригидность измеряли через 15 минут после введения нейротоксина МФТП (однократно, внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг). Оценку выраженности ригидности проводили по длине шага животного (Stride Length Test) (Tillerson J.L., Miller G.W. Grid performance test to measure behavioral impairment in the MPTP-treated-mouse model of parkinsonism. J Neurosci Methods. 2003; 123 (2): 189-200). С этой целью передние и задние лапы животного окрашивали нетоксичными красками разных цветов и затем опускали его в узкий пенал (высота стенок 8 см, ширина 8 см, длина 50 см), пол которого выстлан белой бумагой. Измеряли расстояние (по прямой) между следами передней и задней лапок в 5 шагах животного. Шаги в начале и в конце аллеи не учитывали.Rigidity was measured 15 minutes after administration of MPTP neurotoxin (once, intraperitoneally at a dose of 30 mg / kg). The severity of rigidity was assessed by stride length test (Tillerson JL, Miller GW Grid performance test to measure behavioral impairment in the MPTP-treated-mouse model of parkinsonism. J Neurosci Methods. 2003; 123 (2): 189- 200). For this purpose, the front and rear legs of the animal were painted with non-toxic paints of various colors and then lowered into a narrow pencil case (wall height 8 cm, width 8 cm, length 50 cm), the floor of which is lined with white paper. Measured the distance (in a straight line) between the traces of the front and back legs in 5 steps of the animal. The steps at the beginning and at the end of the alley were not taken into account.
Ригидность определяли также по изменению мышечного тонуса задних лап мышей по сопротивлению пассивной флексии в голеностопном суставе и по симптому "горбатости", выраженность которого определяется по укорочению расстояния от шеи до основания хвоста за счет сгорбленности животного.Rigidity was also determined by the change in muscle tone of the hind legs of mice by the resistance of passive flexion in the ankle joint and by the symptom of “humpiness”, the severity of which is determined by shortening the distance from the neck to the base of the tail due to the hunched animal.
N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме вводили внутрибрюшинно в дозах 5, 10 за 30 минут до введения МФТП и внутривенно в дозе 5 мг/кг за 10 минут до МФТП. Мидантан вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг за 30 минут до введения МФТП.N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form was administered intraperitoneally at doses of 5, 10 30 minutes before administration of MPTP and intravenously at a dose of 5 mg / kg 10 minutes before MPTP. Midantan was administered intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg 30 minutes before the administration of MPTP.
Установлено, что через 10-15 минут после введения МФТП у мышей появлялись ретро- и/или латеропульсия и отчетливая ригидность. Это выражалось в нарушениях походки, напряжении передних и задних конечностей, изменении длины шага и появлении «горба».It was found that 10-15 minutes after the administration of MPTP, retro- and / or lateropulse and distinct rigidity appeared in mice. This was expressed in gait disorders, tension of the front and hind limbs, a change in stride length and the appearance of a "hump".
На фоне МФТП длина шага достоверно уменьшалась по сравнению с группой интактного контроля, что свидетельствовало о развитии у животных ригидности (табл.8).Against the background of MPTP, the step length significantly decreased compared with the intact control group, which indicated the development of rigidity in animals (Table 8).
Под влиянием N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной форме в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно отмечалось снижение ригидности, что выразилось в достоверном увеличении длины шага на 1,14 раза по сравнению с группой животных, получавших только МФТП. Выраженный эффект наблюдался и при внутривенном введении N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме (табл.8). Мидантан оказывал достоверное влияние на ригидность мышей в дозе 20 мг/кг (табл.8).Under the influence of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dose of 10 mg / kg, a decrease in rigidity was noted intraperitoneally, which was expressed in a significant increase in stride length by 1.14 times compared with the group of animals treated with MPTP alone. A pronounced effect was also observed with the intravenous administration of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in injectable dosage form (Table 8). Midantan had a significant effect on the rigidity of mice at a dose of 20 mg / kg (Table 8).
Полученные результаты свидетельствуют о способности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме при внутрибрюшинном и внутривенном введении уменьшать ригидность, вызванную нейротоксином МФТП.The results indicate the ability of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form to reduce the rigidity caused by MPTP neurotoxin with intraperitoneal and intravenous administration.
3.2. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на олигокинезию мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом.3.2. The effect of injectable dosage form N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on the oligokinesia of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome.
Олигокинезия при паркинсоническом синдроме, вызванном введением нейротоксина МФТП, включает уменьшение как количества, так и качества двигательной локомоторной активности животных. Для оценки олигокинезии, возникающей после введения МФТП, использовали 4 методики: методику «Открытое поле», актометр (Opto-varimex, Columbia instruments USA), тест вращающегося горизонтального стержня (Rota Rod test, Ugo Basile, Италия) и тест вертикального стержня (Pole test).Oligokinesia in Parkinson's syndrome caused by the administration of MPTP neurotoxin involves a decrease in both the quantity and quality of locomotor motor activity of animals. Four methods were used to evaluate the oligokinesia arising after the administration of MPTP: the Open Field method, an actometer (Opto-varimex, Columbia instruments USA), a horizontal rotating rod test (Rota Rod test, Ugo Basile, Italy), and a vertical rod test (Pole test).
3.2.1. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на олигокинезию мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом в тесте «Открытого поля».3.2.1. The effect of injectable dosage form N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome in the Open Field test.
«Открытое поле» представляет собой квадратный ящик размером 40×40 см и высотой 20 см, разделенный на 25 квадратов со стороной 8 см. Мышь помещали в центр открытого поля и затем в течение 3-х минут осуществляли регистрацию двигательной активности (число горизонтальных и вертикальных перемещений). Регистрацию активности животных в «Открытом поле» проводили через 90 минут после введения нейротоксина МФТП в дозе 30 мг/кг (однократно, внутрибрюшинно). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме вводили внутрибрюшинно в дозах 5, 10 и 20 мг/кг за 30 минут до начала регистрации эффекта. Внутривенное введения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида проводили за 10 минут до введения нейротоксина. Мидантан в дозе 20 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 30 минут до МФТП.An “open field” is a square box measuring 40 × 40 cm and a height of 20 cm, divided into 25 squares with a side of 8 cm. The mouse was placed in the center of the open field and then for 3 minutes registration of motor activity (the number of horizontal and vertical displacements). The activity of animals in the Open Field was recorded 90 minutes after administration of MPTP neurotoxin at a dose of 30 mg / kg (once, intraperitoneally). N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form was administered intraperitoneally at doses of 5, 10 and 20 mg / kg 30 minutes before the effect was recorded. Intravenous administration of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride was carried out 10 minutes before the administration of neurotoxin. Midantan at a dose of 20 mg / kg was administered intraperitoneally 30 minutes before MPTP.
Исследования в тесте «Открытое поле» показали, что через 90 минут после введения нейротоксина МФТП у животных отмечалась высокая степень олигокинезии, которая выражалась в снижении горизонтальной и вертикальной двигательной активности (табл.9). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме, введенный внутрибрюшинно в дозах 5, 10 и 20 мг/кг, вызывал повышение горизонтальной двигательной активности мышей с паркинсоническим синдромом в 2,86, 3,00 и 3,84 раза соответственно по сравнению с группой животных, получавших только МФТИ. Кроме того, после виутрибрюшинного введения N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг у мышей с паркинсоническим синдромом достоверно повышался уровень вертикальной активности.Studies in the Open Field test showed that 90 minutes after the administration of MPTP neurotoxin, animals showed a high degree of oligokinesia, which was expressed in a decrease in horizontal and vertical motor activity (Table 9). N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form, administered intraperitoneally at doses of 5, 10 and 20 mg / kg, caused an increase in the horizontal motor activity of mice with parkinsonian syndrome by 2.86, 3.00 and 3.84 times accordingly, compared with a group of animals that received only MIPT. In addition, after the intra-abdominal administration of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride at a dose of 10 mg / kg in mice with Parkinson's syndrome, the level of vertical activity significantly increased.
При внутривенном введении N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг также наблюдалось достоверное повышение горизонтальной двигательной активности животных. Достоверный эффект на горизонтальную двигательную активность оказывал и препарат сравнения - мидантан, вводимый в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно (табл.9).With the intravenous administration of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride at a dose of 5 mg / kg, a significant increase in the horizontal motor activity of animals was also observed. A significant effect on horizontal locomotor activity was also exerted by the reference drug - midantan, administered at a dose of 20 mg / kg intraperitoneally (Table 9).
Полученные результаты свидетельствуют о способности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме при внутрибрюшинном и внутривенном введении уменьшать олигокинезию, вызванную нейротоксином МФТП и регистрируемую в тесте «Открытое поле».The obtained results testify to the ability of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in the injectable dosage form to reduce oligokinesia caused by MPTP neurotoxin with intraperitoneal and intravenous administration and recorded in the Open Field test.
3.2.2. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на олигокинезию мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом в актометре Opto-Varimex.3.2.2. The effect of injectable dosage form N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome in an Opto-Varimex actometer.
Оценку олигокинезии у мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом осуществляли в специальном актометре Opto-varimex. Уровень олигокинезии оценивали по числу горизонтальных перемещений в актометре в течение 3 последовательных минут с ежеминутной регистрацией выводимых параметров двигательной активности. Тестирование в актометре проводили через 90 минут и через 7 суток после введения нейротоксина МФТП (30 мг/кг внуфибрюшинно, однократно). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме вводили внутрибрюшинно в дозах 5 и 10 мг/кг за 30 минут до введения МФТП.Evaluation of oligokinesia in C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome was carried out in a special Opto-varimex actometer. The level of oligokinesia was estimated by the number of horizontal movements in the actometer for 3 consecutive minutes with every minute recording of the displayed parameters of motor activity. Actometer testing was carried out 90 minutes later and 7 days after the administration of MPTP neurotoxin (30 mg / kg intraperitoneally, once). N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form was administered intraperitoneally at doses of 5 and 10 mg / kg 30 minutes before the administration of MPTP.
Установлено, что нейротоксин МФТП через 90 минут после введения вызывает выраженную олигокинезию, что выражается в резком уменьшении (почти в 10 раз по сравнению с контролем) числа горизонтальных перемещений в актометре (табл.10). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно достоверно повышал (более чем в 2 раза), нарушенный МФТП, уровень двигательной активности (табл.10), что свидетельствует о способности препарата уменьшать олигокинезию. При регистрации горизонтальной двигательной активности через 7 суток после введения МФТП наблюдалось уменьшение олигокинезии по сравнению с показателями, полученными через 90 минут после введения нейротоксина. N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме в дозе 5 мг/кг (внутривенно) в 1,2 раза увеличивал число горизонтальных перемещений в актометре.It was established that the MPTP neurotoxin 90 minutes after administration causes pronounced oligokinesia, which is expressed in a sharp decrease (almost 10 times compared with the control) in the number of horizontal movements in the actometer (Table 10). N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form at a dose of 10 mg / kg significantly increased intraperitoneally (more than 2 times), impaired MPTP, the level of motor activity (Table 10), which indicates the ability of the drug to reduce oligokinesia . When registering horizontal motor activity 7 days after the administration of MPTP, a decrease in oligokinesia was observed compared with indicators obtained 90 minutes after administration of neurotoxin. N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form at a dose of 5 mg / kg (intravenously) increased the number of horizontal movements in the actometer by 1.2 times.
Полученные результаты свидетельствуют о способности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме при внутрибрюшинном и внутривенном введении уменьшать олигокинезию, вызванную нейротоксином МФТП и регистрируемую в актометре OptoVarimex.The obtained results indicate the ability of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in injectable dosage form to reduce oligokinesia caused by MPTP neurotoxin and recorded in the OptoVarimex actometer with intraperitoneal and intravenous administration.
3.2.3. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на олигокинезию мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом в тесте вращающегося горизонтального стержня.3.2.3. The effect of injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome in a rotating horizontal bar test.
Для оценки моторного (неврологического) дефицита и степени нарушения координации движений использовали тест вращающегося стержня (Rota Rod test, Ugo Basile). Животных помещали на горизонтальный стержень диаметром 3 см. Эксперименты проводили в 2-х вариантах. В первом варианте - через 2 часа после введения нейротоксина МФТП (30 мг/кг внутрибрюшинно), - стержень вращали с постоянной скоростью 10 оборотов в минуту и регистрировали время удерживания животных на вращающемся стержне (максимально в течение 200 с). Во втором варианте опытов, проводимом через 7 суток после введения нейротоксина МФТП, стержень вращали с нарастающей скоростью: начальная скорость вращения барабана равнялась 5 оборотам в минуту, а конечная - 30 оборотов в минуту. Каждые 7 секунд скоростью вращения увеличивали на 1 оборот. Регистрировали время удерживания животного на вращающемся стержне (максимально в течение 200 с).To assess motor (neurological) deficiency and the degree of impaired coordination of movements, a rotating rod test (Rota Rod test, Ugo Basile) was used. Animals were placed on a horizontal rod with a diameter of 3 cm. The experiments were carried out in 2 versions. In the first version, 2 hours after the administration of MPTP neurotoxin (30 mg / kg ip), the rod was rotated at a constant speed of 10 revolutions per minute, and the retention time of the animals on the rotating rod was recorded (for a maximum of 200 s). In the second version of the experiments, carried out 7 days after the administration of MPTP neurotoxin, the rod was rotated with increasing speed: the initial rotation speed of the drum was 5 revolutions per minute, and the final one was 30 revolutions per minute. Every 7 seconds, the rotation speed was increased by 1 revolution. The retention time of the animal on the rotating rod was recorded (for a maximum of 200 s).
Нейротоксин МФТП через 2 часа после введения вызывал выраженный неврологический дефицит, который выражался в нарушении координации движений и уменьшении (в 7,5 раза) времени удерживания на стержне, вращающемся с постоянной скоростью. N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при его внутривенном введении в дозе 5 мг/кг улучшал координацию движений и достоверно увеличивал (в 1,7 раза) время удерживания мышей на вращающемся стержне по сравнению с животными, получившими нейротоксин (табл.11).The MPTP neurotoxin 2 hours after administration caused a pronounced neurological deficit, which was manifested in a violation of coordination of movements and a decrease (7.5 times) in the retention time on a rod rotating at a constant speed. Injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride when administered intravenously at a dose of 5 mg / kg improved coordination of movements and significantly increased (1.7 times) the retention time of mice on a rotating rod compared to animals treated with neurotoxin (table 11).
Нейротоксин МФТП через 7 суток после однократного введения в дозе 30 мг/кг (внутрибрюшинно) вызывал нарушение координации движений и уменьшение (в 2,2 раза) времени удерживания мышей на стержне, вращающемся с ускорением (табл.12). N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при внутрибрюшинном введении в дозах 10 и 20 мг/кг и при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг улучшал координацию движений и достоверно увеличивал время удерживания мышей на вращающемся стержне по сравнению с животными, получившими только нейротоксин (табл.12). Мидантан в дозе 20 мг/кг (внутрибрюшинно) оказывал сходный с N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлоридом эффект на олигокинезию в тесте вращающегося стержня.MPTP neurotoxin 7 days after a single injection at a dose of 30 mg / kg (intraperitoneally) caused impaired coordination of movements and a decrease (2.2 times) in the retention time of mice on a rod rotating with acceleration (Table 12). Injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride when administered intraperitoneally at doses of 10 and 20 mg / kg and when administered intravenously at a dose of 5 mg / kg improved coordination of movements and significantly increased the retention time of mice on a rotating rod compared with animals that received only neurotoxin (table 12). Midantan at a dose of 20 mg / kg (intraperitoneally) had an effect similar to N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia in a rotating rod test.
Полученные данные свидетельствуют о способности N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме при виутрибрюшинном и внутривенном введении уменьшать олигокинезию, вызванную нейротоксином МФТП и регистрируемую в тесте вращающегося стержня.The data obtained indicate the ability of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in injectable dosage form to reduce oligokinesia caused by MPTP neurotoxin and recorded in the rotating rod test when administered with intraperitoneal and intravenous administration.
3.2.4. Влияние N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида в инъекционной лекарственной форме на олигокинезию мышей C57BL/6 с МФТП-вызванным паркинсоническим синдромом в тесте вертикального стержня (Pole-test).3.2.4. The effect of injectable dosage form N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia of C57BL / 6 mice with MPTP-induced parkinsonism syndrome in a vertical rod test (Pole-test).
Для оценки олигокинезии в тесте вертикального стержня (Pole-test) (Ogawa N., Hirose Y., Ohara S., Ono Т., Watanabe Y. A simple quantitative bradykinesia test in MPTP-treated mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1985; 50 (3); 435-41) мышь помещали на вершину деревянного стержня (50 см высотой и 1 см в диаметре, обернутого бинтом с пробковым набалдашником диаметром 1,5 см) носом вверх и замеряли время необходимое животному для ориентирования - поворота головой вниз (t-поворота) и спуска вниз по стержню (t-спуска). Перед тестированием животных обучали в течение 2 дней (предъявляя по 5 проб в день). В день тестирования также осуществляют 5 посадок на вершину стержня и по полученным данным вычисляли среднее время: t-поворота и t-спуска.To evaluate oligokinesia in a vertical rod test (Pole-test) (Ogawa N., Hirose Y., Ohara S., Ono T., Watanabe Y. A simple quantitative bradykinesia test in MPTP-treated mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1985 ; 50 (3); 435-41) the mouse was placed on top of a wooden rod (50 cm high and 1 cm in diameter, wrapped with a bandage with a cork knob with a diameter of 1.5 cm) with its nose up and measured the time the animal needed for orientation - turning head down (t-turn) and descent down the rod (t-descent). Before testing, animals were trained for 2 days (presenting 5 samples per day). On the day of testing, 5 landings to the top of the rod are also carried out, and the average time was calculated from the obtained data: t-turn and t-descent.
Нейротоксин МФТП в дозе 30 мг/кг (внутрибрюшинно) достоверно увеличивал время поворота и время спуска мышей по вертикальному стержня (табл.9 и табл.10).MPTP neurotoxin at a dose of 30 mg / kg (intraperitoneally) significantly increased the turn time and the descent time of mice along the vertical rod (Table 9 and Table 10).
N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно и в дозе 5 мг/кг внутривенно достоверно уменьшал время поворота и время спуска мышей в тесте вертикального стержня через 2 часа после введения нейротоксина, время поворота через 7 дней после введения МФТП (табл.13). При оценке влияния N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида на олигокинезию мышей через 21 день после введения МФТП установлено, что N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид (20 мг/кг) при внутрибрюшинном введении уменьшал только время поворота, а при внутривенном введении (5 мг/кг) как время поворота, так и время спуска (табл.14).N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form at a dose of 20 mg / kg intraperitoneally and at a dose of 5 mg / kg intravenously significantly reduced turn time and descent time of mice in a vertical bar test 2 hours after administration of neurotoxin, turn time 7 days after the administration of MPTP (Table 13). When evaluating the effect of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride on oligokinesia of mice 21 days after the administration of MPTP, it was found that N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride (20 mg / kg) when administered intraperitoneally reduced only the rotation time, and with intravenous administration (5 mg / kg), both the turning time and the descent time (Table 14).
Таким образом, N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид при различных способах парентерального введения оказывает отчетливое противопаркинсоническое действие на модели Pole-test, и при внутривенном введении активность препарата значительно выше.Thus, N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride, with various methods of parenteral administration, has a clear antiparkinsonian effect on the Pole-test model, and when administered intravenously, the activity of the drug is significantly higher.
Пример 4. Эффективность инъекционной лекарственной формы N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида на модели паркинсонического синдрома, вызванного внутримозговым введением нейротоксина 1-мeтил-4-фeнилпиpидиния+ (МФП+).Example 4. The effectiveness of the injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in a model of Parkinson's syndrome caused by intracerebral administration of neurotoxin 1-methyl-4-phenylpyridinium + (MFP + ).
Токсический эффект нейротоксина МФТП на нейроны черной субстанции обусловлен его конечным продуктом окисления - МФП+, который обладает высоким сродством к дофаминергическим нейронам (Pettifer K.М., Jiang S., Bau С., Ballerini P., D'Alimonte I., Werstiuk E.S., Rathbone M.P. MPP+-induced cytotoxicity in neuroblastoma cells: Antagonism and reversal by guanosine Purinergic Signal. 2007 September; 3 (4): 399-409). Введение МФП+ непосредственно в черную субстанцию мозга крыс вызывает выраженную дегенерацию дофаминергических нейронов черной субстанции, снижение стриатного дофамина и двигательные нарушения, характерные для паркинсонического синдрома.The toxic effect of MPTP neurotoxin on neurons of the substantia nigra is due to its final oxidation product, MPP +, which has a high affinity for dopaminergic neurons (Pettifer K.M., Jiang S., Bau C., Ballerini P., D'Alimonte I., Werstiuk ES, Rathbone MP MPP + -induced cytotoxicity in neuroblastoma cells: Antagonism and reversal by guanosine Purinergic Signal. 2007 September; 3 (4): 399-409). The introduction of MFP + directly into the substantia nigra of rat brain causes severe degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra, a decrease in striatal dopamine, and motor disorders characteristic of the Parkinson's syndrome.
Опыты проводили на белых беспородных крысах-самцах 9-10-месячного возраста, массой 280-300 г по методу, описанному ранее (Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриев), изд. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохрания и социального развития, Москва, 2005, С.295-305). Животным под наркозом по координатам стереотаксического атласа в компактную зону черной субстанции билатерально имплантировали специальные металлические канюли. Через 7-8 дней после операции с помощью микрошприца Гамильтона в каждое ядро черной субстанции через канюлю однократно вводили 10 мкг МФП+ в 2 мкл физиологического раствора. Животным контрольной группы в каждое ядро черной субстанции вводили по 2 мкл физраствора. Исследуемые вещества вводили на фоне развернутой картины паркинсонического синдрома. Тестирование проводили на 7 день после введения нейротоксина МФП+ в черную субстанцию мозга крыс. Эффекты веществ оценивали по степени изменения олигокинезии в тесте открытого поля и моторного дефицита в тесте вращающегося стержня. Установка «открытое поле» представляет собой круглую арену диаметром 1 метр и высотой стенок 30 см. Пол разделен на сектора. На пересечение линий находятся отверстия диаметром 2 см (16 отверстий). Крысу помещают в открытое поле и на протяжении 3-х минут регистрируют: горизонтальную двигательную активность по количеству пересеченных секторов, вертикальную двигательную активность по числу стоек, исследовательскую активность по числу обследованных отверстий.The experiments were carried out on white outbred male rats of 9-10 months of age, weighing 280-300 g according to the method described previously (Voronina T.A., Valdman E.A., Nerobkova L.N. Methodological guidelines for the study of antiparkinsonian pharmacological activity Substances: Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (as amended by R.U. Khabriev), published by the Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development, Moscow, 2005, S.295-305). Under anesthesia, special metal cannulas were implanted bilaterally into the compact zone of the substantia nigra using the coordinates of the stereotactic atlas. 7-8 days after the operation, with a Hamilton microsyringe, 10 μg of MFP + in 2 μl of physiological saline were once injected into each nucleus of the substantia nigra through a cannula. Animals of the control group were injected with 2 μl of saline solution in each core of the substantia nigra. The studied substances were administered against the background of a detailed picture of Parkinson's syndrome. Testing was performed on day 7 after the administration of the neurotoxin MFP + into the substantia nigra of rat brain. The effects of the substances were evaluated by the degree of change in oligokinesia in the open field test and motor deficiency in the test of the rotating rod. The “open field” installation is a round arena with a diameter of 1 meter and a wall height of 30 cm. The floor is divided into sectors. At the intersection of the lines are holes with a diameter of 2 cm (16 holes). The rat is placed in an open field and recorded for 3 minutes: horizontal locomotor activity by the number of sectors crossed, vertical locomotor activity by the number of racks, research activity by the number of holes examined.
Для оценки моторного (неврологического) дефицита и степени нарушения координации движений использовали тест вращающегося стержня (Rota Rod test. Ugo Basile). Животных помещали на горизонтальный стержень диаметром 5 см, вращающийся с постоянной скоростью 10 оборотов в минуту. Регистрировали время удерживания животных на вращающемся стержне (максимально в течение 200 с).To assess motor (neurological) deficiency and the degree of impaired coordination of movements, a rotating rod test (Rota Rod test. Ugo Basile) was used. Animals were placed on a horizontal rod with a diameter of 5 cm, rotating at a constant speed of 10 revolutions per minute. The retention time of animals on a rotating rod was recorded (for a maximum of 200 s).
В группе животных, которым вводили МФП+, отмечалась гиперактивность с элементами стереотипии, ротационными движениями. У животных этой группы значимо увеличивалось число пересеченных квадратов, а также, в виде тенденции, - число заглядываний в отверстия, тогда как число вертикальных стоек, наоборот, снизилось (табл.15). Подобные изменения характерны для отставленных эффектов нейротоксина МФП+.In the group of animals that were injected with MFP + , hyperactivity with stereotypic elements and rotational movements was noted. In animals of this group, the number of crossed squares increased significantly, and also, in the form of a tendency, the number of peeps into holes, while the number of vertical posts, on the contrary, decreased (Table 15). Similar changes are characteristic of the delayed effects of neurotoxin MFP + .
N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при субхроническом 7-ми дневном внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг изменял нарушенные нейротоксином МФП+ показатели двигательной активности, уменьшая число пересеченных квадратов и заглядываний в отверстия и увеличивая количество вертикальных стоек по сравнению с группой животных, получавших только нейротоксин (табл.15).N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form at a subchronic 7-day intraperitoneal injection at a dose of 10 mg / kg changed the MPP + motor activity indices disturbed by neurotoxin, decreasing the number of crossed squares and peeping in holes and increasing the number of uprights compared with a group of animals that received only neurotoxin (table 15).
N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при субхроническом введении уменьшал у животных неврологический дефицит, что выражалось в улучшении показателей моторной активности, нарушенной нейротоксином МФП+. Под влиянием N-(2-адамантил)-гексаметиленимина наблюдалось значительное увеличение времени нахождения животных на вращающемся стержне (табл.15).Injectable dosage form of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in the form of injections reduced the neurological deficit in animals, which was manifested in an improvement in the indices of motor activity impaired by the MPP + neurotoxin. Under the influence of N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine, a significant increase in the residence time of animals on a rotating rod was observed (Table 15).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме при субхроническом внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг обладает отчетливым действием на модели паркинсонического синдрома, вызванного внутримозговым введением нейротоксина (МФП+).The results obtained indicate that N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in an injectable dosage form with subchronic intraperitoneal administration at a dose of 10 mg / kg has a distinct effect on the model of Parkinson's syndrome caused by intracerebral administration of neurotoxin (MFP +).
Таким образом, выполненные исследования свидетельствуют о том, что N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме в различных дозах при однократном и субхроническом парентеральном (внутривенном и внутрибрюшинном) введении обладает выраженным достоверным противопаркинсоническим действием. На различных моделях паркинсонического синдрома, вызванного введением ареколина, галоперидола, нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридипа гидрохлорида (МФТП) и его метаболита нейротоксина 1-метил-4-фенилпиридиния4 (МФП+) N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, гидрохлорид в инъекционной лекарственной форме обладает антитреморным и антикаталептогенным действием, уменьшает выраженность ригидности и олигокинезии.Thus, the studies performed indicate that N- (2-adamantyl) -hexamethyleneimine hydrochloride in injectable dosage form in various doses with single and subchronic parenteral (intravenous and intraperitoneal) administration has a pronounced significant antiparkinsonian effect. On various models of Parkinson's syndrome caused by the administration of arecoline, haloperidol, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridipine hydrochloride neurotoxin (MPTP) and its neurotoxin metabolite 1-methyl-4-phenylpyridinium 4 (MFP +) N - (2-adamantyl) -hexamethyleneimine, the hydrochloride in the injectable dosage form has an anti-tremor and anti-cataleptogenic effect, reduces the severity of rigidity and oligokinesia.
* - Р<0,05 достоверность различий по критерию Манна-Уитни. в сравнении с контрольной группой, которой вводили галоперидол# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group according to the Mann-Whitney criterion,
* - P <0.05 significance of differences according to the Mann-Whitney criterion. in comparison with the control group, which was administered haloperidol
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с контрольной группой, которой вводили МФТП и галоперидол по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group according to the Mann-Whitney criterion,
* - P <0.05, the significance of differences in comparison with the control group, which was administered MPTP and haloperidol according to the Mann-Whitney test
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой, которой вводили МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05, the significance of differences in comparison with the group that was administered MPTP according to the Mann-Whitney criterion
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой, получавшей только МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05 significance of differences in comparison with the group receiving only MPTP according to the Mann-Whitney criterion
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05 significance of differences in comparison with the MPTP group according to the Mann-Whitney criterion
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой, получавшей только МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05 significance of differences in comparison with the group receiving only MPTP according to the Mann-Whitney criterion
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой получавшей МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05 significance of differences in comparison with the group receiving MPTP according to the Mann-Whitney criterion
* - Р<0,05 достоверность различий в сравнении с группой которой вводили только МФТП по критерию Манна-Уитни# - P <0.05 significance of differences in comparison with the intact control group,
* - P <0.05 significance of differences in comparison with the group of which only MPTP was administered according to the Mann-Whitney criterion
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011124339/15A RU2520758C2 (en) | 2011-06-16 | 2011-06-16 | Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011124339/15A RU2520758C2 (en) | 2011-06-16 | 2011-06-16 | Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011124339A RU2011124339A (en) | 2012-12-27 |
| RU2520758C2 true RU2520758C2 (en) | 2014-06-27 |
Family
ID=49257155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011124339/15A RU2520758C2 (en) | 2011-06-16 | 2011-06-16 | Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2520758C2 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008115582A (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-27 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (RU | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE |
-
2011
- 2011-06-16 RU RU2011124339/15A patent/RU2520758C2/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008115582A (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-27 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (RU | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Абаимов Д.А., Зимин И.А., Кудрин В.С., Ковалев Г.И. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2009, т.72, N1, с.64-67. Промышленная технология лекарств под ред. проф. В.И.Чешуева, Харьков, 2002, т.2, с.445-448 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011124339A (en) | 2012-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2015037248A1 (en) | Application of r-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals | |
| JP6527290B2 (en) | Application of dextrorotatory oxiracetam in the pharmaceutical field | |
| US20200188358A1 (en) | Methods for the treatment of depression | |
| ES2886873T3 (en) | Pharmaceutical compositions for improving memory performance | |
| BRPI0707557A2 (en) | neurogenesis measured by 4-acylaminopyridine derivative | |
| US20120046302A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| US20240082312A1 (en) | Compositions and methods for williams syndrome (ws) therapy | |
| CA3069462A1 (en) | Ambroxol to improve and/or extend healthspan, lifespan and/or mental acuity | |
| CA2740029C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia | |
| US20240197756A1 (en) | Methods of treatment with neuroactive steroids | |
| JP2024507492A (en) | Effects of mescaline and mescaline analogs (scaline) to aid psychotherapy | |
| RU2520758C2 (en) | Injectable dosage form for treatment of parkinson's disease, method for preparing and using it | |
| CN107961215B (en) | A kind of levocetirizine injection | |
| WO2010126527A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| CN106581030A (en) | Application of astilbin in aspect of preventing and treating Parkinson's disease | |
| JP6126134B2 (en) | (1r, 4r) -6'-fluoro- (N-methyl- or N, N-dimethyl-)-4-phenyl-4 ', 9'-dihydro for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome -3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4, b] indole] -4-amine | |
| CN105748460B (en) | A kind of drug for treating senile dementia | |
| CN102488649B (en) | Puerarin sodium chloride injection and preparation method thereof | |
| US20230228740A1 (en) | Method of using human spheroids for drug discovery | |
| WO2025154076A1 (en) | Method of prolonging the survival of a subject with als | |
| ES2864669T3 (en) | Prophylactic and therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder | |
| US9517221B2 (en) | (2R)-2-propyloctanoic acid for functional brain disease | |
| HK40069995A (en) | Application of r-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals | |
| EP2550964A1 (en) | Temsirolimus for use in the prevention and/or treatment of a delta 9-tetrahydrocannabinol-induced anxiety disorder | |
| US20170049737A1 (en) | (2r)-2-propyloctanoic acid for functional brain disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |