RU2517216C2

RU2517216C2 - Pharmaceutical composition of imatinib or its pharmaceutically acceptable salt, method for preparing it and method(s) of treating

Info

Publication number: RU2517216C2
Application number: RU2012135961/15A
Authority: RU
Inventors: Анна Валерьевна Грязнова; Анастасия Олеговна Хрусталева
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД")
Priority date: 2012-08-22
Filing date: 2012-08-22
Publication date: 2014-05-27
Also published as: RU2012135961A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention refers to pharmaceutics, namely to a pharmaceutical composition (a solid oral dosage form (a tablet or a capsule)) of tyrosine kinase Bcr-Abl inhibitor - imatinib(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamide). The pharmaceutical composition contains 25-45 wt % of imatinib, preferentially imatinib mesylate, more preferentially an α-crystalline form of imatinib mesylate, a binding agent representing povidone, and at least two desintegrant representing low-substituted hydroxypropyl cellulose and sodium carboxymethyl starch.

EFFECT: invention provides the min 80% imatinib release from the tablet for 15 minutes after oral administration and enables extending the range of drugs used for leukaemia.

14 cl, 4 dwg, 3 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции (твердой пероральной дозированной лекарственной форме, предпочтительно таблетке или капсуле) соединения (I)The invention relates to a new pharmaceutical composition (solid oral dosage unit form, preferably a tablet or capsule) of compound (I)

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли (такой как мезилат (метансульфонат)), а также к способу получения такой фармацевтической композиции и к способам лечения.or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof (such as mesylate (methanesulfonate)), as well as a method for preparing such a pharmaceutical composition and methods of treatment.

Соединение (I) (международное непатентуемое название: иматиниб, химическое название: (4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид), STI571), раскрытое в виде основания в патенте [1] (а также в соответствующем ему российском патенте [2]) и в публикации [3], представляет собой ингибитор рецепторной протеинтирозинкиназы, который эффективно ингибирует тирозинкиназы Bcr-Abl, с-Abl на клеточном уровне как in vitro, так и in vivo.Compound (I) (international nonproprietary name: imatinib, chemical name: (4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3- (4-pyridin-3-yl) -pyrimidine-2- ilamino) phenyl] benzamide), STI571), disclosed as a base in the patent [1] (as well as in the corresponding Russian patent [2]) and in the publication [3], is an inhibitor of the receptor protein tyrosine kinase that effectively inhibits Bcr- tyrosine kinases Abl, c-Abl at the cellular level both in vitro and in vivo.

В основе действия иматиниба лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу Bcr-Abl.The action of imatinib is based on the blocking of the tyrosine kinase sites responsible for binding to ATP, which leads to impaired signal transmission and stops the proliferation or induction of apoptosis in cells expressing Bcr-Abl tyrosine kinase.

Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом с филадельфийской положительной хромосомой и с острым лимфобластным лейкозом. В анализах трансформации колоний, проводимых ex vivo на пробах периферийной крови и костного мозга, наблюдалось селективное ингибирование иматинибом Bcr-Abl-позитивных колоний у пациентов с хроническим миелолейкозом.Imatinib selectively inhibits proliferation and induces apoptosis of Bcr-Abl positive cell lines, as well as young leukemia cells in patients with chronic myelogenous leukemia with Philadelphia positive chromosome and with acute lymphoblastic leukemia. In ex vivo colony transformation assays on peripheral blood and bone marrow samples, imatinib selectively inhibited Bcr-Abl-positive colonies in patients with chronic myelogenous leukemia.

Активность иматиниба и его фармацевтически приемлемых солей показана в отношении хронического миелоидного лейкоза [4]; лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме (лейкоза Ph+) [5]; системного мастоцитоза (у пациентов с мутацией c-Kit D816V) [6], [7]; CD117-позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) [8], [9].The activity of imatinib and its pharmaceutically acceptable salts is shown in relation to chronic myeloid leukemia [4]; Philadelphia chromosome positive leukemia (Ph + leukemia) [5]; systemic mastocytosis (in patients with c-Kit D816V mutation) [6], [7]; CD117-positive inoperable and / or metastatic malignant stromal tumors of the gastrointestinal tract (GIST) [8], [9].

Иматиниб также является ингибитором рецептора тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовой клетки (SCF), с-Kit (с-набора) и подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами.Imatinib is also an inhibitor of the tyrosine kinase receptor for platelet growth factor (PDGF) and stem cell factor (SCF), c-Kit (c-kit) and inhibits cellular responses mediated by these factors.

Из уровня техники иматиниб известен не только в виде основания [1], [2], но и в виде фармацевтически приемлемых солей - в частности, D(-) и L(+)-тартрата, сукцината, малоната [10].In the prior art, imatinib is known not only in the form of a base [1], [2], but also in the form of pharmaceutically acceptable salts - in particular, D (-) and L (+) - tartrate, succinate, malonate [10].

Международная публикация РСТ [11] и соответствующий патент РФ [12] раскрывают мезилат ((моно)метансульфонат) иматиниба, а также ряд кристаллических форм иматиниба мезилата (в частности, β-кристаллическую форму);The PCT international publication [11] and the corresponding patent of the Russian Federation [12] disclose imatinib mesylate ((mono) methanesulfonate), as well as a number of crystalline forms of imatinib mesylate (in particular, the β-crystalline form);

при этом β-форма характеризуется физическо-химическими свойствами, обеспечивающими особое преимущество при получении твердых пероральных дозированных лекарственных форм иматиниба; в частности, β-форма иматиниба (или его фармацевтически приемлемой соли) является менее гигроскопичной, обладает более предпочтительными характеристиками текучести и термодинамически стабильна при температурах менее 140°С. Растворимость мезилата иматиниба в воде при рН менее 5,5 составляет >1300 мг/мл.wherein the β-form is characterized by physical and chemical properties that provide a particular advantage in the preparation of solid oral dosage forms of imatinib; in particular, the β-form of imatinib (or its pharmaceutically acceptable salt) is less hygroscopic, has more preferred flow characteristics and is thermodynamically stable at temperatures less than 140 ° C. The solubility of imatinib mesylate in water at a pH of less than 5.5 is> 1300 mg / ml.

Поскольку компании «Новартис АГ» принадлежат до 2018 года исключительные права на β-кристаллическую форму иматиниба мезилата, а также на фармацевтические композиции, содержащие β-кристаллическую форму иматиниба мезилата [12] (на основе данной кристаллической формы иматиниба мезилата изготавливается, в частности, препарат Гливек^®), существует потребность в разработке воспроизведенных пероральных дозированных лекарственных форм иматиниба (или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей) на основе других кристаллических и аморфных форм данного вещества; ряд таких кристаллических и аморфных форм иматиниба и его фармацевтически приемлемых солей раскрыт в патентных документах [13]-[22].Since Novartis AG has exclusive rights until 2018 to the β-crystalline form of imatinib mesylate, as well as to pharmaceutical compositions containing the β-crystalline form of imatinib mesylate [12] (based on this crystalline form of imatinib mesylate, in particular, the preparation Glivec ^®), a need exists for the development of generic oral dosage forms of imatinib (or a pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof) on the basis of other crystalline and polymorphic forms of a given substance; a number of such crystalline and amorphous forms of imatinib and its pharmaceutically acceptable salts are disclosed in patent documents [13] - [22].

Из уровня техники известна [23] фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (в частности, мезилата), предназначенная для перорального применения, включающая полученные из расплава гранулы иматиниба или любой его соли и замедлитель высвобождения, в которой указанным замедлителем высвобождения является полимер с температурой стеклования ниже температуры плавления мезилата иматиниба и/или неполимерный замедлитель высвобождения, который плавится при более низкой температуре по сравнению с температурой плавления иматиниба или применяемой соли иматиниба;[23] a pharmaceutical composition for the sustained release of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt (in particular mesylate) for oral use, including melamine-derived imatinib granules or any salt thereof and a release retardant in which said release retardant is known, is known [23] a polymer with a glass transition temperature below the melting temperature of imatinib mesylate and / or a non-polymer release retardant that melts at lower temperatures e compared with the melting point of imatinib or the salt of imatinib used;

в качестве замедлителя высвобождения указанная фармацевтическая композиция содержит гидрированное касторовое масло (неполимерный замедлитель высвобождения) или полимер, выбранный из нерастворимых, но способных к набуханию в воде полимеров на основе целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы), акриловых (метакрилатных) полимеров, полисахаридов (каррагинанов, галактоманнанов, ксантановой камеди или их смесей) и полиолов.as a release retardant, said pharmaceutical composition contains hydrogenated castor oil (non-polymer release retardant) or a polymer selected from water-insoluble, but water-swellable polymers based on cellulose (hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose), acrylic (methacrylate polymers) , galactomannans, xanthan gum or mixtures thereof) and polyols.

Композиция иматиниба в соответствии с патентом [23] обеспечивает высвобождение не более 80% активного вещества в течение 1 часа и не менее 80% - в течение 10 часов после приема (в другом варианте - не более 80% активного вещества в течение 2 часов и не менее 80% в течение 8 часов после приема),The imatinib composition in accordance with the patent [23] provides the release of not more than 80% of the active substance within 1 hour and not less than 80% within 10 hours after administration (in another embodiment, not more than 80% of the active substance within 2 hours and not less than 80% within 8 hours after administration),

а также обеспечивает средний уровень иматиниба в плазме здоровых людей не более 3,5 мкг/мл (через 2 часа после приема натощак или после легкого завтрака).and also provides an average level of imatinib in the plasma of healthy people no more than 3.5 mcg / ml (2 hours after fasting or after a light breakfast).

В ряде случаев, однако, существует потребность в фармацевтических композициях немедленного высвобождения, способных в течение небольшого промежутка времени после приема (15-20 минут) высвобождать высокие дозы иматиниба.In some cases, however, there is a need for immediate release pharmaceutical compositions capable of releasing high doses of imatinib within a short period of time after administration (15-20 minutes).

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция (таблетка) [24], предлагаемая в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения и содержащая фармакологически эффективное количество иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве приблизительно от 30 до 80 мас.% (предпочтительно от 50 до 600 мг иматиниба или его соли, более предпочтительно от 100 до 400 мг, наиболее предпочтительно, 100 или 400 мг иматиниба или его соли); указанная таблетка содержит по меньшей мере одно связующее, включающее микрокристаллическую целлюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или их смеси.The prior art pharmaceutical composition (tablet) [24], proposed as the closest analogue of the present invention and containing a pharmacologically effective amount of imatinib or its pharmaceutically acceptable salt, in an amount of from about 30 to 80 wt.% (Preferably from 50 to 600 mg of imatinib or its salt, more preferably 100 to 400 mg, most preferably 100 or 400 mg of imatinib or its salt); said tablet contains at least one binder comprising microcrystalline cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or mixtures thereof.

В патенте [24] описан также способ получения таблетки иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым смешивают иматиниб или его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемыми наполнителями, проводят влажное гранулирование, смешивают гранулят с фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси, и прессуют полученную смесь с получением таблетки; дополнительно на таблетку может быть нанесено покрытие.Patent [24] also describes a method for producing an imatinib tablet or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with pharmaceutically acceptable excipients, wet granulation is carried out, the granulate is mixed with pharmaceutically acceptable excipients to form a mixture, and the resulting a mixture to obtain a tablet; additionally, a tablet may be coated.

Несмотря на известность из уровня техники фармацевтической композиции иматиниба [24], по-прежнему существует задача расширения ассортимента препаратов (твердых дозированных лекарственных форм, в особенности, таблеток) иматиниба или его фармацевтически приемлемых солей (таких, как иматиниба мезилат), содержащих высокие дозы активного вещества и способных высвобождать иматиниб в течение небольшого промежутка времени после приема твердой дозированной лекарственной формы (не менее 80% активного вещества в течение 15 минут после приема), не уступающих по своим характеристикам оригинальному препарату (Гливек^®).Despite the popularity of the pharmaceutical composition of imatinib in the prior art [24], there remains the challenge of expanding the range of preparations (solid dosage forms, especially tablets) of imatinib or its pharmaceutically acceptable salts (such as imatinib mesylate) containing high doses of active substances and capable of releasing imatinib within a short period of time after taking a solid dosage form (at least 80% of the active substance within 15 minutes after administration), not Tupa in its characteristics to the original drug (Gleevec ^®).

Указанные твердые дозированные лекарственные формы должны при этом быть патентно-чистыми (не нарушать принадлежащие компании-разработчику иматиниба исключительные права на фармацевтические композиции иматиниба или его фармацевтически приемлемых солей) и иметь невысокую себестоимость производства.These solid dosage forms must be patent-free (not violate the exclusive rights of the imatinib pharmaceutical company or its pharmaceutically acceptable salts that belong to the developer of imatinib) and have a low production cost.

Данная задача была решена заявителем в рамках настоящего изобретения путем разработки оригинального состава фармацевтической композиции (таблетки или капсулы) иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей связующее, отличное от микрокристаллической целлюлозы, или гидроксипропилметилцеллюлозы, или их смесей, и комбинацию из двух разрыхлителей, где указанные разрыхлители включают в себя гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную) и карбоксиметилкрахмал натрия.This problem was solved by the applicant in the framework of the present invention by developing the original composition of the pharmaceutical composition (tablets or capsules) of imatinib or its pharmaceutically acceptable salt containing a binder other than microcrystalline cellulose or hydroxypropyl methylcellulose, or mixtures thereof, and a combination of two disintegrants, where disintegrants include hyprolose (low substituted hydroxypropyl cellulose) and sodium carboxymethyl starch.

Следует подчеркнуть, что гидроксипропилцеллюлоза указана в патенте [23] в числе возможных замедлителей высвобождения активного вещества из пероральной фармацевтической композиции иматиниба (см. [23], стр.3 (последний абзац), стр.6, стр.12 (строки 20-25)).It should be emphasized that hydroxypropyl cellulose is indicated in the patent [23] among the possible inhibitors of the release of the active substance from the oral pharmaceutical composition of imatinib (see [23], p. 3 (last paragraph), p. 6, p. 12 (lines 20-25) )).

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг.1. Профиль растворения оригинального препарата иматиниба мезилата (β-кристаллическая форма) (Гливек^®, таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ), дозировка 100 мг.Figure 1. Dissolution profile of the original imatinib mesylate preparation (β-crystalline form) (Glivec ^® , coated tablets, NOVARTIS AG), dosage 100 mg.

Фиг.2. Профиль растворения оригинального препарата иматиниба мезилата (β-кристаллическая форма) (Гливек^®, таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ), дозировка 400 мг.Figure 2. Dissolution profile of the original preparation of imatinib mesylate (β-crystalline form) (Glivec ^® , coated tablets, NOVARTIS AG), dosage of 400 mg.

Фиг.3. Профиль растворения препарата иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма) в соответствии с изобретением (таблетки, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»), дозировка 100 мг.Figure 3. The dissolution profile of the drug imatinib mesylate (α-crystalline form) in accordance with the invention (coated tablets, ZAO Biocad), dosage 100 mg.

Фиг.4. Профиль растворения препарата иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма) в соответствии с изобретением (таблетки, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»), дозировка 400 мг.Figure 4. The dissolution profile of the drug imatinib mesylate (α-crystalline form) in accordance with the invention (coated tablets, ZAO Biocad), dosage 400 mg.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что использование в составе твердой дозированной лекарственной формы (таблетки или капсулы) иматиниба гипролозы (гидрокспропилцеллюлозы низкозамещеннои) и карбоксиметилкрахмала натрия, с одной стороны, и связующего, отличного от микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или их смесей, - с другой, позволяет создать лекарственные формы, обеспечивающие быстрое высвобождение активного начала из таблетки (≥80% активного вещества в течение 15 минут после приема препарата).In the framework of the present invention, it was unexpectedly discovered that the use in the composition of a solid dosage form (tablet or capsule) of imatinib of hyprolysis (low substituted hydroxypropyl cellulose) and sodium carboxymethyl starch, on the one hand, and a binder other than microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or mixtures thereof, with another, allows you to create dosage forms that provide quick release of the active principle from the tablet (≥80% of the active substance within 15 minutes after administration Reparata).

Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью иматиниба, в соответствии с настоящим изобретением, является иматиниба мезилат (монометансульфонат); наиболее предпочтительной кристаллической формой иматиниба мезилата, в соответствии с изобретением, является α-кристаллическая форма иматиниба мезилата.The most preferred pharmaceutically acceptable salt of imatinib in accordance with the present invention is imatinib mesylate (monomethanesulfonate); the most preferred crystalline form of imatinib mesylate, in accordance with the invention, is the α-crystalline form of imatinib mesylate.

Таким образом, одним из объектов, заявляемых в соответствии с настоящим изобретением, является таблетка, покрытая оболочкой, содержащая в качестве активного вещества иматинибThus, one of the objects claimed in accordance with the present invention is a coated tablet containing imatinib as an active substance.

или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в количестве от 25 до 45 мас.% (в расчете на основание иматиниба, в пересчете на общую массу твердой дозированной лекарственной формы),or its pharmaceutically acceptable acid addition salt in an amount of from 25 to 45 wt.% (calculated on the basis of imatinib, in terms of the total weight of the solid dosage form),

и вспомогательные вещества,and excipients

где вспомогательные вещества включают в себя по меньшей мере одно связующее, отличное от гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы или их смесей, и по меньшей мере два разрыхлителя (дезинтегранта), отличных от поперечно-сшитого поливинилпирролидона.where the auxiliary substances include at least one binder other than hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose or mixtures thereof, and at least two disintegrants (disintegrants) other than cross-linked polyvinylpyrrolidone.

Опытным путем было установлено, что наиболее предпочтительный (хотя и не ограничивающий объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением) состав твердой лекарственной формы (таблетки или капсулы) иматиниба (или фармацевтически приемлемой соли иматиниба, такой как иматиниба мезилат, в α-кристаллической форме) включает в себя:It has been experimentally found that the most preferred (although not limiting the scope of claims in accordance with the present invention) composition of a solid dosage form (tablets or capsules) of imatinib (or a pharmaceutically acceptable salt of imatinib, such as imatinib mesylate, in α-crystalline form) includes in itself:

- 25-45 массовых % (мас.%) иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, такой как иматиниб мезилат (в пересчете на основание соединения (I), в расчете на общую массу фармацевтической композиции);25-45 weight% (wt%) of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as imatinib mesylate (calculated on the basis of compound (I), based on the total weight of the pharmaceutical composition);

- 35-50 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) гидроксипропилцеллюлозы (гипролозы) низкозамещенной (разрыхлитель 1);- 35-50 wt.% (In terms of the total weight of the pharmaceutical composition) of low substituted hydroxypropyl cellulose (hyprolose) (baking powder 1);

- 10-20 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) Na-карбоксиметилкрахамала (разрыхлитель 2);- 10-20 wt.% (In terms of the total weight of the pharmaceutical composition) Na-carboxymethyl starch (baking powder 2);

- 0,1-1,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) повидона (связующее);- 0.1-1.0 wt.% (In terms of the total weight of the pharmaceutical composition) of povidone (binder);

- 0,5-5,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) коллоидного диоксида кремния (глидант, дезинтегрант);- 0.5-5.0 wt.% (In terms of the total weight of the pharmaceutical composition) of colloidal silicon dioxide (glidant, disintegrant);

- 0,5-1,0 мас.% (в пересчете на общую массу фармацевтической композиции) магния стеарата (лубрикант).- 0.5-1.0 wt.% (In terms of the total weight of the pharmaceutical composition) of magnesium stearate (lubricant).

На таблетку в соответствии с изобретением может быть (опционально) нанесено покрытие (пленочная оболочка) на основе гипромеллозы, например, такое как Opadry^®.The tablet according to the invention can be (optionally) coated (film coating) based on hypromellose, e.g., such as Opadry ^®.

Наиболее предпочтительными воплощениями настоящего изобретения являются:The most preferred embodiments of the present invention are:

- таблетка, содержащая иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму), включающая ядро и покрывающую его оболочку, содержащая:- a tablet containing imatinib mesylate (α-crystalline form), comprising a core and a coating covering it, containing:

Ядро:Core:

- иматиниба мезилат - 45-65 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 59,75 мг иматиниба мезилата, что соответствует 50 мг основания иматиниба);- imatinib mesylate - 45-65 mg (in the most preferred embodiment, 59.75 mg of imatinib mesylate, which corresponds to 50 mg of imatinib base);

- гипролозу низкозамещенную - 60-70 мг;- low substituted hyprolose - 60-70 mg;

- повидон - 0,15-0,4 мг;- povidone - 0.15-0.4 mg;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 17-25 мг;- sodium carboxymethyl starch - 17-25 mg;

- кремния диоксид коллоидный - 1,0-3,0 мг;- colloidal silicon dioxide - 1.0-3.0 mg;

- магния стеарат - 0,5-2,0 мг;- magnesium stearate - 0.5-2.0 mg;

Оболочка: Shell:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry^®) - 5-9 мг;commercially available coating mixture based on hypromellose (for example, Opadry ^® ) - 5-9 mg;

Ядро:Core:

иматиниба мезилат - 105-125 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 119,5 мг иматиниба мезилата, что соответствует 100 мг основания иматиниба);imatinib mesylate - 105-125 mg (in the most preferred embodiment, 119.5 mg of imatinib mesylate, which corresponds to 100 mg of imatinib base);

- гипролозу низкозамещенную - 120-140 мг;- low substituted hyprolose - 120-140 mg;

- повидон - 0,4-0,8 мг;- povidone - 0.4-0.8 mg;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 40-45 мг;- sodium carboxymethyl starch - 40-45 mg;

- кремния диоксид коллоидный - 3,0-5,0 мг;- colloidal silicon dioxide - 3.0-5.0 mg;

- магния стеарат - 1,5-2,5 мг.- magnesium stearate - 1.5-2.5 mg.

Оболочка:Shell:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry^®) - 11-17 мг;commercially available hypromellose-based coating mixture (e.g., Opadry ^® ) - 11-17 mg;

Ядро:Core:

- иматиниба мезилат - 450-500 мг (в максимально предпочтительном воплощении, 478 мг, что соответствует 400 мг основания иматиниба);- imatinib mesylate - 450-500 mg (in the most preferred embodiment, 478 mg, which corresponds to 400 mg of imatinib base);

- гипролозу низкозамещенную - 480-560 мг;- low substituted hyprolose - 480-560 mg;

- повидон - 1,0-4,0 мг;- povidone - 1.0-4.0 mg;

- карбоксиметилкрахмал натрия - 150-185 мг;- sodium carboxymethyl starch - 150-185 mg;

- кремния диоксид коллоидный - 12-20 мг;- colloidal silicon dioxide - 12-20 mg;

- магния стеарат - 6-10 мг.- magnesium stearate - 6-10 mg.

Оболочка:Shell:

коммерчески доступная смесь для покрытия на основе гипромеллозы (например, Opadry^®) - 25-45 мг.commercially available coating mixture based on hypromellose (e.g. Opadry ^® ) - 25-45 mg.

Другим (альтернативным) предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются желатиновые капсулы, содержащие:Another (alternative) preferred embodiment of the present invention are gelatin capsules containing:

- повидон - 0,15-0,4 мг;- povidone - 0.15-0.4 mg;

- магния стеарат - 0,5-2,0 мг;- magnesium stearate - 0.5-2.0 mg;

илиor

- иматиниба мезилат - 105-125 мг (в максимально предпочтительном воплощении - 119,5 мг иматиниба мезилата, что соответствует 100 мг основания иматиниба);- imatinib mesylate - 105-125 mg (in the most preferred embodiment, 119.5 mg of imatinib mesylate, which corresponds to 100 mg of imatinib base);

- повидон - 0,4-0,8 мг;- povidone - 0.4-0.8 mg;

- магния стеарат - 1,5-2,5 мг;- magnesium stearate - 1.5-2.5 mg;

илиor

- повидон - 1,0-4,0 мг;- povidone - 1.0-4.0 mg;

- магния стеарат - 6-10 мг.- magnesium stearate - 6-10 mg.

В рамках настоящего изобретения испрашивается также охрана на способ получения таблетки иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым:Within the framework of the present invention, protection is also claimed for a method for producing a tablet of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in accordance with which:

(i) измельчают навеску иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, иматиниба мезилата, в α-кристаллической форме);(i) a weighed portion of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably imatinib mesylate, in α-crystalline form) is ground;

(ii) просеивают навески гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния через сито;(ii) sieving a portion of the low substituted and colloidal silica hydroxypropyl cellulose through a sieve;

(iii) готовят водный раствор связующего (повидона);(iii) preparing an aqueous solution of a binder (povidone);

(iv) смешивают просеянную навеску иматиниба (или фармацевтически приемлемой соли иматиниба), гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной и коллоидного диоксида кремния (дезинтегрант) в грануляторе псевдоожиженного слоя;(iv) mixing the sieved weight of imatinib (or a pharmaceutically acceptable salt of imatinib), low-substituted hydroxypropyl cellulose and colloidal silicon dioxide (disintegrant) in a fluid bed granulator;

(v) увлажняют полученную смесь водным раствором связующего (повидона), полученным на этапе (iii);(v) wetting the resulting mixture with an aqueous binder (povidone) solution obtained in step (iii);

(vi) сушат влажные гранулы в псевдоожиженном слое;(vi) dried wet granules in a fluidized bed;

(vii) смешивают высушенный на этапе (vi) гранулят с гипромеллозой и карбоксиметилкрахмалом натрия;(vii) the granules dried in step (vi) are mixed with hypromellose and sodium carboxymethyl starch;

(viii) опудривают полученную смесь коллоидным диоксидом кремния и магния стеаратом;(viii) dusting the resulting mixture with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate;

(ix) прессуют гранулят на таблетирующей машине, с получением таблеток-ядер;(ix) compressing the granulate on a tablet machine to obtain tablet cores;

(x) наносят покрытие на таблетки-ядра.(x) coating the core tablets.

Также заявляется в рамках настоящего изобретения способ получения капсулы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с которым:Also claimed within the framework of the present invention is a method for producing a capsule of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in accordance with which:

(ix) заполняют полученной смесью желатиновые капсулы.(ix) fill the resulting gelatin capsule mixture.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из впервые выявленного положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронического миелоидного лейкоза (у детей и взрослых),Another object of the present invention is a method of treating a patient suffering from a disease selected from a newly detected Philadelphia chromosome positive (Ph +) chronic myeloid leukemia (in children and adults),

Ph+хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе (при неудаче предшествующей терапии интерфероном α), или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза (у детей и взрослых),Ph + of chronic myeloid leukemia in the chronic phase (in case of failure of previous therapy with interferon α), or in the acceleration phase, or in the blast crisis phase (in children and adults),

впервые диагностированного положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых пациентов,first diagnosed with Philadelphia chromosome positive (Ph +) acute lymphoblastic leukemia (ALL) in adult patients,

рецидивирующего или рефрактерного (Ph+) острого лимфобластного лейкоза у взрослых пациентов,recurrent or refractory (Ph +) acute lymphoblastic leukemia in adult patients,

миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний,myelodysplastic / myeloproliferative diseases,

связанных с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов (у взрослых пациентов),associated with gene rearrangements of the platelet growth factor receptor (in adult patients),

гиперэозинофильного синдрома и/или хронической эозинофильной лейкемии у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF α-тирозинкиназой,hypereosinophilic syndrome and / or chronic eosinophilic leukemia in adults with positive or negative abnormal FIP1L1-PDGRF α-tyrosine kinase,

неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомы (у взрослых пациентов),inoperable, recurrent and / or metastatic swelling dermatofibrosarcoma (in adult patients),

где указанный способ лечения включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.wherein said treatment method comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition in accordance with the invention.

Изобретательский уровень объекта «способ лечения», на наш взгляд, определяется, в первую очередь, возможностью создания высоких концентраций активного вещества в биологических средах организма пациента в течение небольшого промежутка времени после приема фармацевтической композиции в соответствии с изобретением;The inventive step of the “treatment method” object, in our opinion, is determined, first of all, by the possibility of creating high concentrations of the active substance in the biological media of the patient’s body for a short period of time after taking the pharmaceutical composition in accordance with the invention;

показания к применению фармацевтической композиции по изобретению соответствуют показаниям к применению препарата Гливек^® производства Новартис АГ (СН)) [25].indications for the use of the pharmaceutical composition according to the invention correspond to indications for the use of the drug Glivec ^® manufactured by Novartis AG (CH)) [25].

Ниже представлены примеры получения таблеток иматиниба в соответствии с изобретением, а также результаты исследования их профиля растворения в среде, имитирующей желудочный сок человека (0,1 н. HCl).Below are examples of the preparation of imatinib tablets in accordance with the invention, as well as the results of studying their dissolution profile in a medium simulating human gastric juice (0.1 N HCl).

Указанные примеры приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.These examples are provided only to illustrate the present invention, and not to limit the scope of claims.

Пример 1. Получение таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретением.Example 1. Obtaining tablets of imatinib mesylate in accordance with the invention.

Рецептура таблеток по настоящему изобретению (для доз иматиниба 50 мг, 100 мг и 400 мг) представлена в Таблице 1. Во всех составах в качестве активного начала использовали иматиниба мезилат (α-кристаллическую форму).The tablet formulations of the present invention (for doses of imatinib 50 mg, 100 mg and 400 mg) are presented in Table 1. In all formulations, imatinib mesylate (α-crystalline form) was used as the active principle.

Таблица 1.Table 1. Рецептура таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретениемThe formulation of imatinib mesylate tablets in accordance with the invention

Навески предварительно измельченной и просеянной а-кристаллической формы иматиниба мезилата (59,75 г, 119,5 г или 478,00 г, что соответствует 50,00 г, 100,00 г или, соответственно, 400,00 г основания иматиниба), предварительно Samples of pre-ground and sieved a-crystalline form of imatinib mesylate (59.75 g, 119.5 g or 478.00 g, which corresponds to 50.00 g, 100.00 g or, respectively, 400.00 g of imatinib base), preliminarily

КомпонентДоза I (50 мг)Доза II (100 мг)Доза III (400 мг)Ядро:Активное вещество - иматиниба мезилат (в пересчете на основание), мг59,75 мг (50 мг)119,5 мг (100 мг)478,00 мг (400 мг)Гипролоза (гидроксипропил-целлюлоза) низкозамещенная, мг (Eur. Pharm.¹, USP²)65,19 мг130,38 мг521,52 мгПовидон (Eur. Pharm., USP)0,285 мг0,57 мг2,28 мгКарбоксиметилкрахмал натрия (Eur. Pharm., USP)21,055 мг42,11 мг168,44 мгКремния диоксид коллоидный (Eur. Pharm., USP)1,99 мг3,98 мг15,92 мгМагния стеарат (Eur. Pharm.,1,035 мг2,07 мг8,28 мгUSP)Оболочка:Смесь для покрытия таблеток на основе гипромеллозы7,2 мг14,4 мг34, 64 мг¹европейская ФармакопеяComponent Dose I (50 mg) Dose II (100 mg) Dose III (400 mg) Core: The active substance is imatinib mesylate (in terms of base), mg 59.75 mg (50 mg) 119.5 mg (100 mg) 478, 00 mg (400 mg) Low-substituted hyprolose (hydroxypropyl cellulose), mg (Eur. Pharm. ¹ , USP ² ) 65.19 mg 130.38 mg 521.52 mg Povidone (Eur. Pharm., USP) 0.285 mg 0.57 mg 2.28 mg Carboxymethyl starch sodium (Eur. Pharm., USP) 21.055 mg 42.11 mg 168.44 mg Colloidal silicon dioxide (Eur. Pharm., USP) 1.99 mg 3.98 mg 15.92 mg Magnesium stearate (Eur. Pharm., 1.035 mg2.07 mg8 , 28 mgUSP) Shell: Mixture for coating tablets based on hypromellose 7.2 mg14.4 mg34, 64 mg ¹ European Pharmacopoeia ²Фармакопея Соединенных Штатов Америки, United States Pharmacopeia ² United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeia

просеянной низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (соответственно, 52,45 г, 104,91 г или 419,64 г), и кремния диоксида коллоидного (Aerosil^®, 0,99 г, 2,0 г или 8,0 г, соответственно) смешивают в грануляторе псевдоожиженного слоя;sieved low substituted hydroxypropyl cellulose (52.45 g, 104.91 g or 419.64 g, respectively) and colloidal silicon dioxide (Aerosil ^® , 0.99 g, 2.0 g or 8.0 g, respectively) are mixed in a granulator fluidized bed;

навеску повидона Plasdone^® К90 (соответственно, 0,285 г, 0,57 г или 2,28 г) растворяют в воде, получая 0,5% водный связующий раствор;a portion of Plasdone ^® K90 povidone (0.285 g, 0.57 g or 2.28 g, respectively) is dissolved in water to give a 0.5% aqueous binder solution;

смесь в грануляторе псевдоожиженного слоя увлажняют связующим раствором;the mixture in the fluidized bed granulator is moistened with a binder solution;

затем полученные влажные гранулы сушат в установке псевдоожиженного слоя до тех пор, пока остаточная влага в грануляте составит не более 3%;then the obtained wet granules are dried in a fluidized bed installation until the residual moisture in the granulate is not more than 3%;

другую часть низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (соответственно, 12,74 г, 25,47 г или 101,88 г), вместе с карбоксиметилкрахмалом натрия (соответственно, в количестве 1,035 г, 2,07 г или 8,28 г), просеивают через сито, смешивают в течение 10 минут, с полученным сухим гранулятом, опудривают магния стеаратом и II частью кремния диоксида коллоидного (соответственно, в количестве 0,99 г, 1,98 г или 7,92 г) в течение 3 минут;another part of the low substituted hydroxypropyl cellulose (12.74 g, 25.47 g or 101.88 g, respectively), together with sodium carboxymethyl starch (1.035 g, 2.07 g or 8.28 g, respectively), is sieved through a sieve, mixed for 10 minutes, with the obtained dry granulate, dusted with magnesium stearate and part II of silicon dioxide of colloidal dioxide (respectively, in an amount of 0.99 g, 1.98 g or 7.92 g) for 3 minutes;

из полученной смеси с использованием соответствующего пресс-инструмента на таблетирующем прессе получают таблетки-ядра.From the resulting mixture using the appropriate press tool on a tablet press, core tablets are obtained.

Из каждого образца смеси для таблетирования получают 1000 шт. таблеток-ядер, массой 149,305 мг, 298,61 мг или 1194,44 мг, содержащих, соответственно, 59,75 мг, 119,5 мг или 478,00 мг иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма), что соответствует 50 мг, 100 мг и 400 мг основания иматиниба.From each sample of the mixture for tabletting get 1000 pcs. core tablets weighing 149.305 mg, 298.61 mg or 1194.44 mg, containing respectively 59.75 mg, 119.5 mg or 478.00 mg of imatinib mesylate (α-crystalline form), which corresponds to 50 mg, 100 mg and 400 mg of imatinib base.

Полученные таблетки покрывают пленочной оболочкой в установке для нанесения покрытия барабанного типа - коаторе; в частном воплощении изобретения, оболочка может быть выполнена из коммерчески доступных покрывающих смесей на основе гипромеллозы (Opadry^® и др.).The resulting tablets are film-coated in a drum-type coating apparatus — a coator; in a particular embodiment of the invention, the shell can be made of commercially available coating mixtures based on hypromellose (Opadry ^® et al.).

Пример 2. Профиль растворения таблеток иматиниба мезилата в соответствии с изобретением.Example 2. The dissolution profile of imatinib mesylate tablets in accordance with the invention.

Используя описанный в Примере 1 способ, получали составы таблеток в соответствии с изобретением, содержащие 119,5 мг и 478 мг иматиниба мезилата (α-кристаллическая форма).Using the method described in Example 1, tablet formulations were prepared according to the invention containing 119.5 mg and 478 mg of imatinib mesylate (α-crystalline form).

Профиль растворения указанных таблеток исследовали в соответствии с общей фармакопейной статьей (ОФС) 42-0003-04 «Растворение», с использованием аппарата «Лопастная мешалка», при температуре среды растворения +37,0±0,5°С и при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин.The dissolution profile of these tablets was investigated in accordance with the General Pharmacopoeial Article (OFS) 42-0003-04 “Dissolution”, using the “Paddle Mixer” apparatus, at a dissolution medium temperature of + 37.0 ± 0.5 ° С and at the speed of rotation of the blades mixers 50 rpm

В качестве среды растворения использовали 1000 мл 0,1 н. соляной кислоты (среда, имитирующая желудочный сок человека); в качестве препарата сравнения использовали препарат Гливек^® компании «НОВАРТИС АГ», таблетки, покрытые оболочкой (дозировки 100 и 400 мг соответственно).As a dissolution medium used 1000 ml of 0.1 N. hydrochloric acid (a medium simulating human gastric juice); as a comparison drug used the drug Glivec ^® company "NOVARTIS AG", coated tablets (dosages of 100 and 400 mg, respectively).

Для каждой дозировки иматиниба мезилата (100 мг и 400 мг, в пересчете на основание иматиниба) исследовали по 3 таблетки (№1-№3) из разных серий препарата.For each dose of imatinib mesylate (100 mg and 400 mg, calculated on the basis of imatinib), 3 tablets (No. 1-No. 3) from different series of the drug were examined.

В начале эксперимента (0 минут), а также через 5, 10, 15, 20, 30 и 45 минут после начала процесса растворения таблетки, отбирали пробу раствора, фильтровали через мембранный фильтр, отбрасывали первые порции фильтрата и определяли (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии) процент высвободившегося в среду основания иматиниба.At the beginning of the experiment (0 minutes), as well as 5, 10, 15, 20, 30 and 45 minutes after the start of the dissolution of the tablets, a sample of the solution was taken, filtered through a membrane filter, the first portions of the filtrate were discarded and determined (by high performance liquid chromatography) the percentage of imatinib base released on Wednesday.

Результаты исследования представлены в Таблицах 2-3 и на Фигурах 1-4 (в координатах: % высвободившегося иматиниба - время (мин))The results of the study are presented in Tables 2-3 and in Figures 1-4 (in coordinates:% imatinib released - time (min))

Таблица 2table 2 Высвобождение (%) иматиниба из препарата Гливек^® (таблетки, покрытые оболочкой, НОВАРТИС АГ (СН))Release (%) of imatinib from Glivec ^® (coated tablets, NOVARTIS AG (CH)) Время от начала растворения таблетки, минThe time from the start of dissolution of the tablet, min Гливек, 100 мг, №1Glivec, 100 mg, No. 1 Гливек, 100 мг, №2Glivec, 100 mg, No. 2 Гливек, 100 мг, №3Glivec, 100 mg, No. 3 Гливек, 400 мг, №1Glivec, 400 mg, No. 1 Гливек, 400 мг, №2Glivec, 400 mg, No. 2 Гливек, 400 мг, №3Glivec, 400 mg, No. 3 00 00 00 00 00 00 00 55 57,4257.42 40,4740.47 55,8255.82 70,1570.15 71,2271.22 77,4077.40 1010 90,7990.79 89,9489.94 90,0390.03 90,1190.11 94,5194.51 94,5294.52 15fifteen 89,5389.53 88,4588.45 87,8687.86 91,8691.86 96,5796.57 93,8493.84 20twenty 90,6290.62 91,2691.26 92,3492.34 93,9893.98 95,0795.07 96,4296,42 30thirty 91,4491.44 92,7792.77 93,4493.44 96,4796.47 94,6994.69 98,5898.58 4545 92,9192.91 93,2093.20 92,5092.50 95,7095.70 93,6893.68 98,0098.00

Таблица 3Table 3 Высвобождение (%) иматиниба из твердой лекарственной формы в соответствии с изобретением (таблетки иматиниба мезилата, покрытые оболочкой, ЗАО «Биокад»)Release (%) of imatinib from a solid dosage form in accordance with the invention (coated imatinib mesylate tablets, Biocad CJSC) Время от начала растворения таблетки, минThe time from the start of dissolution of the tablet, min Иматиниб (Биокад) 100 мг, №1Imatinib (Biocad) 100 mg, No. 1 Иматиниб (Биокад) 100 мг, №2Imatinib (Biocad) 100 mg, No. 2 Иматиниб (Биокад) 100 мг, №3Imatinib (Biocad) 100 mg, No. 3 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №1Imatinib (Biocad) 400 mg, No. 1 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №2Imatinib (Biocad) 400 mg, No. 2 Иматиниб (Биокад) 400 мг, №3Imatinib (Biocad) 400 mg, No. 3 00 00 00 00 00 00 00 55 62,2062,20 66,8066.80 71,8071.80 56,9156.91 57,7857.78 61,9161.91 1010 76,4076.40 78,9078.90 82,2182.21 74,6774.67 79,3379.33 82,1282.12 15fifteen 84,1084.10 85,3085.30 85,7085.70 81,7781.77 85,2185.21 82,0682.06 20twenty 88,7088.70 87,5087.50 86,8086.80 89,8789.87 91,5091.50 87,0187.01 30thirty 90,8090.80 89,2189.21 93,6993.69 95,3995.39 92,5892.58 90,2590.25 4545 91,6091.60 93,9093.90 90,2890.28 97,4597.45 96,8196.81 95,4395.43

Представленные экспериментальные данные убедительно показывают, что в рамках настоящего изобретения удалось создать твердую лекарственную форму иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, иматиниба мезилата, более предпочтительно, α-кристаллической формы иматиниба мезилата), имеющую профиль растворения, близкий к оригинальному препарату иматиниба (Гливек^®), и способную при попадании в организм быстро (в течение 15 минут) высвобождать не менее 80% активного вещества, обеспечивая создание высоких концентраций иматиниба в биологических средах организма пациента.The experimental data presented convincingly show that, within the framework of the present invention, it was possible to create a solid dosage form of imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably imatinib mesylate, more preferably an α-crystalline form of imatinib mesylate) having a dissolution profile similar to the original imatinib preparation (Glivec ^® ), and capable of quickly (within 15 minutes) entering the body, releasing at least 80% of the active substance, ensuring the creation of high concentrations of it atinib in biological environments of the patient.

ИсточникиSources

1. Патент ЕПВ ЕР 0564409 B1 «Pyrimidine derivatives and process for their preparation)), патентообладатели CIBA-GEIGYAG [CH]; NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H. [AT], автор изобретения ZIMMERMANN JUERG [CH], опубликован 19.01.2000.1. EPO patent EP 0564409 B1 “Pyrimidine derivatives and process for their preparation)), patent holders CIBA-GEIGYAG [CH]; NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H. [AT], invented by ZIMMERMANN JUERG [CH], published January 19, 2000.

2. Патент РФ RU 2125992 C1 «ПРОИЗВОДНЫЕ И-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА ИЛИ ИХ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ», патентообладатель Новартис АГ (СН), автор изобретения Юрг Циммерманн (СН), опубликован 10.02.1999.2. RF patent RU 2125992 C1 “I-Phenyl-2-pyrimidinamine derivatives or their salts and a pharmaceutical composition based on them that possesses antitumor activity”, patent holder SNartman, Nov. 1, 1990 (patent No. Novartimant 1), Novartim 02, invention No. 1, invention No. 1, Antimant 1, invention No. 1, invention No. 1, invention 1 .

3. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. // National Medicine, 1996; 2: 561-6. URL: reading/D ruker.pdf (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).3. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. // National Medicine, 1996; 2: 561-6. URL: reading / D ruker.pdf (available on the Internet as of August 21, 2012).

4. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. // Journal of Clinical Investigations, 2000; 105(l):3-7. URL: (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).4. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. // Journal of Clinical Investigations, 2000; 105 (l): 3-7. URL: (available on the Internet as of 08/21/2012).

5. Beran М, Cao X, Estrov Z, Jena S, Jin G, O'Brien S, Talpaz M, Arlinghaus RB, Lydon NB, Kantarjian H. Selective inhibition of cell proliferation and BCR-ABL phosphorylation in acute lymphoblastic leukemia cells expressing Mr 190,000 BCR-ABL protein by a tyrosine kinase inhibitor (CGP-57148). // Clinical Cancer Research, 1998 Jul;4(7):1661-72. URL: (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).5. Beran M, Cao X, Estrov Z, Jena S, Jin G, O'Brien S, Talpaz M, Arlinghaus RB, Lydon NB, Kantarjian H. Selective inhibition of cell proliferation and BCR-ABL phosphorylation in acute lymphoblastic leukemia cells expressing Mr 190,000 BCR-ABL protein by a tyrosine kinase inhibitor (CGP-57148). // Clinical Cancer Research, 1998 Jul; 4 (7): 1661-72. URL: (available on the Internet as of 08/21/2012).

6. Vega-Ruiz A, Cortes JE, Sever М, Manshouri Т, Quintas-Cardama A, Luthra R, Kantarjian HM, Verstovsek S. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. // Leukemia Research, 2009 Nov;33(11):1481-4. Epub 2009 Feb 3.6. Vega-Ruiz A, Cortes JE, Sever M, Manshouri T, Quintas-Cardama A, Luthra R, Kantarjian HM, Verstovsek S. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. // Leukemia Research, 2009 Nov; 33 (11): 1481-4. Epub 2009 Feb 3.

7. Патент РФ RU 2304436 C2 «ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ N-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА ПРОТИВ ОСНОВЫВАЮЩИХСЯ НА МАСТОЦИТАХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПОДОБНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЯМ», патентообладатели НОВАРТИС АГ (СН),7. RF patent RU 2304436 C2 “APPLICATION OF N-PHENYL-2-PYRIMIDINAMINE DERIVATIVES AGAINST THE DISEASES BASED ON THE MASTOCYTES, SIMILAR TO ALLERGIC INFRINGEMENTS”, patent holders NOVARTIS AG (

ДЗЕ ГАВЕНМЕНТ ОФ ДЗЕ ЮНАЙТЕД СТЕЙТС (US), ОРЕГОН ХЕЛС ЭНД САЙЕНС ЮНИВЕРСИТИ (US), КОЙКЕ Кеничи (JP), КОМИЯМА Атсуши (JP), ТАКЕУЧИ Коуичи (JP), авторы изобретения КОЙКЕ Кеничи (JP), КОМИЯМА Атсуши (JP), ТАКЕУЧИ Коуичи (JP), ХАЙНРИХ Майкл (US), НАКАДЖИМА Мотово (JP), опубликован 20.08.2007.DZE GAVENMENT OF DZE UNITED STATES (US), OREGON HELS AND SAYENS UNIVERSITY (US), KOIKE Kenichi (JP), KOMIYAMA Atsushi (JP), TAKEUCHI Kouichi (JP), inventors KOIKUSH KENICHI (JP), JP , TAKEUCHI Kouichi (JP), HEINRICH Michael (US), NAKAJIMA Motovo (JP), published 08/20/2007.

8. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. // Oncogene. 2001 Aug 16;20(36):5054-8. URL:8. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. // Oncogene. 2001 Aug 16; 20 (36): 5054-8. URL:

(доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012). (available on the Internet as of 08/21/2012).

9. Патент РФ RU 2301066 С2 «ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БУХДУНГЕР Элизабет (DE), КАПДЕВИЛЛЬ Рено (FR), ДЕМЕТРИ Джордж Даниел (US), ДИМИТРЬЕВИС Саса (FR), ДРУКЕР Брайан Дж. (US), ФЛЕТЧЕР Джонатан A. (US), ЙОЕНСУУ Хейкки (FI), СИЛБЕРМАН Сандра Лита (US), ТУВЕСОН Дейвид (US), ХЕЙНРИЧ Майкл С.(US), опубликован 20.06.2007.9. RF patent RU 2301066 C2 “TREATMENT OF GASTROINTESTINAL STOMAL TUMORS”, patent holder NOVARTIS AG (CH), inventors BUCHDUNGER Elizabeth (DE), CAPDEVILLE Reno (FR), DEMITRIUS (FRI) George DELI DRUKER Brian J. (US), FLETCHER Jonathan A. (US), JOENSUU Heikki (FI), SILBERMAN Sandra Lita (US), TUVESON David (US), HEINRICH Michael S. (US), published June 20, 2007.

10. Патент РФ RU 2375355 С2 «СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО) ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИД», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения БЮРГЕР Ханс Михаэль (СН), МАНЛИ Пол Уилльям (СН), МУТЦ Михаэль (DE), опубликован 10.12.2009.10. RF patent RU 2375355 C2 “SALT FORMS 4- (4-METHYLPIPERAZIN-1-ILMETHYL) -N- [4-METHYL-3- (4-PYRIDIN-3-IL) PYRIMIDIN-2-ILAMINO) PHENYL] -BENZAMIDE ”, Patent holder NOVARTIS AG (CH), inventors BYURGER Hans Michael (CH), MANLIE Paul William (CH), MUTC Michael (DE), published on December 10, 2009.

11. Международная публикация РСТ WO 99/03854 A1 «CRYSTAL MODIFICATION OF А N-PHENYL-2-PYRIMIDINEAMINE DERIVATIVE, PROCESSES FOR ITS MANUFACTURE AND ITS USE», заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT GMBH [AT], опубликована 28.01.1999.11. PCT International Publication WO 99/03854 A1 “CRYSTAL MODIFICATION OF A N-PHENYL-2-PYRIMIDINEAMINE DERIVATIVE, PROCESSES FOR ITS MANUFACTURE AND ITS USE”, Applicants NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT GMBH [AT], published 01/28/1999.

12. Патент РФ RU 2208012 C2 «КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-ФОРМА КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И 4-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-N-[4-МЕТИЛ-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ) ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО) ФЕНИЛ] БЕНЗ АМИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЦИММЕРМАНН Йюрг (СН), СЮТТЕР Бертран (FR), БЮРГЕР Ханс Михаэль (СН), опубликован 10.07.2003.12. RF patent RU 2208012 C2 “CRYSTALLINE β-FORM OF ACID-ADDITIVE SALT OF METHANESULPHIC ACID AND 4- (4-METHYL PIPERAZIN-1-ILMETHYL) -N- [4-METHYL-3- (4-PI-PID -2-ILAMINO) PHENYL] BENZ AMID, METHOD OF ITS PRODUCTION (OPTIONS) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION ", patent holder NOVARTIS AG (CH), inventors ZIMMERMANN Jürg (CH), SUTTER BERGER, CHREL, BERGEL (FR) 07/10/2003.

13. Патент РФ RU 2365587 С1 «РЕНТГЕНОАМОРФНАЯ БЕЗВОДНАЯ МОДИФИКАЦИЯ 4-[(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]- N-[4-МЕТИЛ-3-[[4-(3-ПИРИДИНИЛ)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-АМИНО]-ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДА МЕТАНСУЛЬФОНАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ», патентообладатель Закрытое Акционерное общество "Фарм-Синтез" (RU), авторы изобретения Шабатин Владимир Петрович (RU),13. RF patent RU 2365587 C1 “X-ray anamorphic anhydrous modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] - N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] AMINO] -PHENYL] METHANESULPHONATE BENZAMIDE AND METHOD OF ITS PRODUCTION ", patent holder Closed Joint-Stock Company" Pharm-Synthesis "(RU), inventors Shabatin Vladimir Petrovich (RU),

Морозов Юрий Николаевич (RU)»Morozov Yuri Nikolaevich (RU) »

Сергеев Глеб Борисович (RU), опубликован 27.08.2009.Sergeev Gleb Borisovich (RU), published on 08.27.2009.

14. Международная публикация РСТ WO 2004/106326 А1 «NOVEL POLYMORPHS OF I MATIN IB MESYLATE)), заявитель HETERO DRUGS LIMITED [IN], авторы изобретения PARTHASARADHI REDDY BANDI [IN]; RATHNAKAR REDDY KURA [IN]; RAJI REDDY RAPOLU [IN]; MURALIDHARA REDDY DASARI [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY KESIREDDY [IN], опубликована 09.12.2004.14. PCT International Publication WO 2004/106326 A1 “NOVEL POLYMORPHS OF I MATIN IB MESYLATE)), Applicant HETERO DRUGS LIMITED [IN], inventors PARTHASARADHI REDDY BANDI [IN]; RATHNAKAR REDDY KURA [IN]; RAJI REDDY RAPOLU [IN]; MURALIDHARA REDDY DASARI [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY KESIREDDY [IN], published December 9, 2004.

15. Международная публикация РСТ WO 2005/077933 Al «NOVEL POLYMORPHIC FORM OF I MATIN I В MESYLATE AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION)), заявитель NATCO PHARMA LTD [IN], авторы изобретения AMALA KOMPELLA [IN]; SRINIVASA RAO THUNGATHURTHI [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; RACHAKONDA SREENIVAS [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN], опубликована 25.08.2005.15. PCT International Publication WO 2005/077933 Al “NOVEL POLYMORPHIC FORM OF I MATIN I IN MESYLATE AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION)), Applicant NATCO PHARMA LTD [IN], inventors AMALA KOMPELLA [IN]; SRINIVASA RAO THUNGATHURTHI [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; RACHAKONDA SREENIVAS [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN], published on 08.25.2005.

16. Опубликованная патентная заявка США US 2005/0234069 Al «Novel polymorphs of imatinib mesylate)), заявитель HETERO DRUGS LIMITED [IN], авторы изобретения PARTHASARADHI REDDY В [IN]; RATHNAKAR REDDY К [IN]; RAJI REDDY R [IN]; MURALIDHARA REDDY D [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY К [IN], опубликована 20.10.2005.16. Published patent application US US 2005/0234069 Al “Novel polymorphs of imatinib mesylate)), Applicant HETERO DRUGS LIMITED [IN], inventors PARTHASARADHI REDDY B [IN]; RATHNAKAR REDDY K [IN]; RAJI REDDY R [IN]; MURALIDHARA REDDY D [IN]; SUB ASH CHANDER REDDY K [IN], published October 20, 2005.

17. Международная публикация РСТ WO 2006/048890 А1 «IMTINIB MESYLATE CRYSTAL FORM AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF*, заявитель SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LIMITED [IN], авторы изобретения PATEL HETALKUMAR VIRENDRABHAI [IN]; JANI RAJA JYOTIR [IN]; THENNATI RAJAMANNAR [IN], опубликована 11.05.2006.17. PCT International Publication WO 2006/048890 A1 “IMTINIB MESYLATE CRYSTAL FORM AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF *, Applicant SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LIMITED [IN], inventors PATEL HETALKUMAR VIRENDRABHAI [IN]; JANI RAJA JYOTIR [IN]; THENNATI RAJAMANNAR [IN], published 05/11/2006.

18. Опубликованная патентная заявка США US 2006/0223816 A1 «Imatinib mesylate alpha form and production process therefore)), заявитель CHEMAGIS LTD [IL], авторы изобретения ADIN ITAI [EL]; IUSTAIN CARMEN [IL]; DAVIDI GUY [IL]; WEISMAN ALEX [IL]; BENTOLILA MOSHE [IL]; MEYER ELAZAR [IL]; KASPI JOSEPH [IL], опубликована 05.10.2006.18. US Patent Application Publication US 2006/0223816 A1 “Imatinib mesylate alpha form and production process therefore)), Applicant CHEMAGIS LTD [IL], inventors ADIN ITAI [EL]; IUSTAIN CARMEN [IL]; DAVIDI GUY [IL]; WEISMAN ALEX [IL]; BENTOLILA MOSHE [IL]; MEYER ELAZAR [IL]; KASPI JOSEPH [IL], published 05.10.2006.

19. Международная публикация РСТ WO 2006/054314 A1 ((POLYMORPHIC FORMS OF I MATIN I В MESYLATE)), заявитель NATCO PHARMA LIMITED [IN], авторы изобретения KOMPELLA AMALA KISHAN [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN], опубликована 26.05.2006.19. PCT International Publication WO 2006/054314 A1 ((POLYMORPHIC FORMS OF I MATIN I IN MESYLATE)), Applicant NATCO PHARMA LIMITED [IN], inventors KOMPELLA AMALA KISHAN [IN]; ADIBHATLA KALI SATYA BHUJANGA [IN]; PODILI KHADGAPATHI [IN]; VENKAIAH CHOWDARY NANNAPANENI [IN], published on 05.26.2006.

20. Международная публикация РСТ WO 2007/023182 A1 ((DELTA AND EPSILON CRYSTAL FORMS OF I MAT IN I В MESYLATE)), заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], автор изобретения MUTZ MICHAEL [DE], опубликована 01.03.2007.20. PCT International Publication WO 2007/023182 A1 ((DELTA AND EPSILON CRYSTAL FORMS OF I MAT IN I IN MESYLATE)), Applicants NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], invented by MUTZ MICHAEL [DE], published 01.03.2007.

21. Международная публикация РСТ WO 2007/059963 A1 ((F, G, H, I AND К CRYSTAL FORMS OF I MATIN I В MESYLATE)), заявители NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], автор изобретения MUTZ MICHAEL [DE], опубликована 31.05.2007.21. PCT International Publication WO 2007/059963 A1 ((F, G, H, I AND K CRYSTAL FORMS OF I MATIN I IN MESYLATE)), Applicants NOVARTIS AG [CH]; NOVARTIS PHARMA GMBH [AT], inventor of MUTZ MICHAEL [DE], published May 31, 2007.

22. Опубликованная патентная заявка США US 2007/0197545 А1 ((Crystalline Polymorphs Of Methanesulfonic Acid Addition Salts Of Imatinib», заявитель INSTYTUT FARMACEUTYCZNY [PL], авторы изобретения SZCZEPEK WOJCIECH [PL]; SAMSON-LAZINSKA DOROTA [PL]; ZAGRODZKI BOGDAN [PL]; GLICE MAGDALENA [PL]; MARUSZAK WIOLETA [PL]; KORCZAK KATARYZNA [PL]; MODZELEWSKI RYSZARD [PL]; LAWECKA MARTA [PL]; KACZMAREK LUKASZ [PL]; SZELEJEWSKI WIESLAW [PL]; FRACZEK URSZULA [PL]; CMOCH PIOTR [PL], опубликована 23.08.2007.22. Published patent application US US 2007/0197545 A1 ((Crystalline Polymorphs Of Methanesulfonic Acid Addition Salts Of Imatinib, Applicant INSTYTUT FARMACEUTYCZNY [PL], inventors SZCZEPEK WOJCIECH [PL]; SAMSON-LAZINSKA DOROTAOGDZ [PL] PL]; GLICE MAGDALENA [PL]; MARUSZAK WIOLETA [PL]; KORCZAK KATARYZNA [PL]; MODZELEWSKI RYSZARD [PL]; LAWECKA MARTA [PL]; KACZMAREK LUKASZ [PL]; SZELEJEWSKI WIESLAZLA PLA [PL] ; CMOCH PIOTR [PL], published 08/23/2007.

23. Патент РФ RU 2404775 C2 «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИМАТИНИБ И ЗАМЕДЛИТЕЛЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ВАСАНТАВАДА Мадхав (US), ЛАКШМАН Джей Партибан (US), ТОН Вэйцинь (US), СЕРАДЖУДДИН Абу Т.М. (US), опубликован 27.11.2010.23. RF patent RU 2404775 C2 “PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IMATINIB AND RELEASE Slowdown”, patent holder NOVARTIS AG (SN), inventors WASANTAVADA Madhav (US), LAKSHMAN Jay Partzhdane (US), TANJANDBEIN (US), TENJANDBANDBEIN (TENJANDBEIN) (TENJANDBANDJAN TANJANDBEIN (TENJANDBEIN) (TENJANDBEIN (US), TENJANDBEIN (USA), TENJANDBANDBEIN (TENJANDBEIN) (TENJANDBANDJAN TARTIN (USA), TENJANDBANDJAN TARTIN (USA), M. (US), published on 11.27.2010.

24. Патент РФ RU 2363450 С2 «ТАБЛЕТКА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА», патентообладатель НОВАРТИС АГ (СН), авторы изобретения ЛЮФТЕНШТАЙНЕР Кристиан-Петер (DE), БЬАНШИ Жан-Клод (FR), ОГОРКА Йерг (DE), КАЛЬБ Оскар (DE), опубликован 10.08.2009.24. RF patent RU 2363450 C2 “TABLET WITH HIGH CONTENT OF MEDICINAL PRODUCT”, patent holder NOVARTIS AG (CH), inventors LUFTENSTEINER Christian-Peter (DE), BANSHI Jean-Claude (FR), OGARK YERG DE), published on 08/10/2009.

25. Инструкция по медицинскому применению препарата ГЛИВЕК^® (GLIVEC^®) (иматиниб: таблетки, покрытые оболочкой; капсулы), NOVARTIS (AG): (доступно в сети Интернет по состоянию на 21.08.2012).25. Instructions for medical use of GLIVEC ^® (GLIVEC ^® ) (imatinib: coated tablets; capsules), NOVARTIS (AG): (available on the Internet as of 08/21/2012).

Claims

1. A pharmaceutical composition containing imatinib mesylate as an active substance in an amount of 25-45 wt.% (Calculated on the basis) and auxiliary substances containing povidone in an amount of 0.1-1.0 wt.%, And as disintegrants, 35-50 wt.% of low substituted hydroxypropyl cellulose (hyprolose) and 10-20 wt.% of Na-carboxymethyl starch.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that imatinib mesylate is in α-crystalline form.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it further comprises a slip agent (glidant), which is colloidal silicon dioxide in an amount of 0.5-5.0 wt.%.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it further comprises a lubricant (lubricant) selected from the group comprising stearic acid, magnesium stearate or calcium stearate, in an amount of 0.5-1.0 wt.%.

5. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of tablets.

6. The pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that it is further coated.

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the shell is a film shell based on hypromellose.

8. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of a capsule.

9. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it releases at least 80% of the active substance within 15 minutes according to the results of the analysis according to the procedure (OFS) 42-0003-04 “Dissolution” using the apparatus “Paddle mixer” (at the rotational speed of the paddle mixer 50 rpm in 1000 ml of 0.1 N. hydrochloric acid and at a temperature of dissolution medium + 37.0 ± 0.5 ° C).

10. A pharmaceutical composition comprising imatinib mesylate, characterized in that it is in the form of a tablet comprising a core and a coating membrane, wherein said tablet contains:
25-45 wt.% Imatinib mesylate (calculated on the basis),
35-50 wt.% Low-substituted hydroxypropyl cellulose (hyproly)
10-20 wt.% Na-carboxymethyl starch,
0.5-5.0 wt.% Colloidal silicon dioxide,
0.5-1.0 wt.% Magnesium stearate, calcium stearate or stearic acid.

11. The pharmaceutical composition of claim 10, wherein the imatinib mesylate is in α-crystalline form.

12. The pharmaceutical composition according to claim 10 or 11, characterized in that it is obtained by the method in accordance with which:
(i) crushing a portion of imatinib mesylate,
(ii) sieving samples of low substituted and colloidal silicon dioxide hydroxypropyl cellulose through a sieve,
(iii) preparing an aqueous solution of povidone,
(iv) mixing the sieved weighed portions of imatinib mesylate, low substituted hydroxypropyl cellulose and colloidal silicon dioxide in a fluid bed granulator,
(v) wetting the resulting mixture with an aqueous solution of povidone obtained in step (iii),
(vi) dried wet granules in a fluidized bed,
(vii) the granules dried in step (vi) are mixed with hypromellose and sodium carboxymethyl starch,
(viii) dusting the resulting mixture with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate,
(ix) compressing the granulate on a tablet machine to obtain tablet cores,
(x) coating the core tablets.

13. A pharmaceutical composition comprising imatinib mesylate, characterized in that it is in the form of a capsule, wherein said capsule contains:
25-45 wt.% Imatinib mesylate (calculated on the basis),
35-50 wt.% Of the low substituted hydroxypropyl cellulose (hyprolose),
10-20 wt.% Na-carboxymethyl starch,
0.5-5.0 wt.% Colloidal silicon dioxide,
0.5-1.0 wt.% Magnesium stearate, calcium stearate or stearic acid.

14. The pharmaceutical composition according to p. 13, characterized in that it is obtained by the method in accordance with which:
(i) crushing a portion of imatinib mesylate,
(ii) sieving samples of low substituted and colloidal silicon dioxide hydroxypropyl cellulose through a sieve,
(iii) preparing an aqueous solution of povidone,
(iv) mixing the sieved weighed portions of imatinib mesylate, low substituted hydroxypropyl cellulose and colloidal silicon dioxide in a fluid bed granulator,
(v) wetting the resulting mixture with an aqueous solution of povidone obtained in step (iii),
(vi) dried wet granules in a fluidized bed,
(vii) the granules dried in step (vi) are mixed with hypromellose and sodium carboxymethyl starch,
(viii) dusting the resulting mixture with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate,
(ix) fill the resulting gelatin capsule mixture.