RU2506595C2 - Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении - Google Patents
Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2506595C2 RU2506595C2 RU2012116999/15A RU2012116999A RU2506595C2 RU 2506595 C2 RU2506595 C2 RU 2506595C2 RU 2012116999/15 A RU2012116999/15 A RU 2012116999/15A RU 2012116999 A RU2012116999 A RU 2012116999A RU 2506595 C2 RU2506595 C2 RU 2506595C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ntrk3
- gene
- risk
- locus
- schizophrenia
- Prior art date
Links
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102100021582 Neurexin-1-beta Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 claims abstract 6
- 101001108436 Homo sapiens Neurexin-1 Proteins 0.000 claims abstract 2
- 101001108433 Homo sapiens Neurexin-1-beta Proteins 0.000 claims abstract 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 abstract description 7
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 101150056078 Nrxn1 gene Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 29
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 11
- 101710203761 Neurexin-1 Proteins 0.000 description 9
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 7
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 3
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к медицинской генетике и психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития параноидной шизофрении. Сущность способа: выделяют ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции, проводят генотипирование по полиморфным локусам rs 1443445 гена NTRK2, rs 1946698, rs 7170062, rs 11631508 гена NTRK3, rs 1469794 гена NRXN1, при выявлении генотипа NTRK2*C/*C (rs 1443445), генотипа NTRK3*G/*G (rs 1946698), генотипа NTRK3*T/*T (rs 7170062), генотипа NTRK3*A/*A (rs 11631508) у русских; генотипа NRXN1*A/*A (rs 1469794) у татар, прогнозируют риск развития параноидной шизофрении. Использование изобретения позволяет получить точный, объективный прогноз развития заболевания. 1 табл., 2 пр., 5 ил.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к медицинской генетике и психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития параноидной шизофрении.
Шизофрения - комплексное полигенно-наследуемое расстройство психики и головного мозга, манифестирующее в результате взаимосочетания предрасполагающих факторов наследственности и среды (психогенных, социогенных, экзогенных) и проявляющееся дезорганизацией и диссоциацией психических функций с развитием спектра психотических симптомов в виде бреда и галлюцинаций, специфическими нарушениями мышления и постепенным формированием эмоционально-волевого и когнитивного дефицита (Тиганов, 1999; Мосолов с соавт., 2010; Gottesman et al., 2003; Tamminga et al., 2005). В 2001 году Всемирная организация здравоохранения внесла шизофрению в список десяти ведущих причин инвалидности (Tandon et al., 2008).
Несмотря на значительные успехи нейробиологии и фармакологии, способствовавших формированию новых концепций патогенеза, диагностики, лечения и профилактики шизофрении, данное заболевание по своим многообразным последствиям является одним из самых тяжелых и по-прежнему представляет серьезную социально-экономическую проблему, связанную с хроническим характером болезни и четко выраженной тенденцией к углублению расстройств психики и инвалидизации больных (Гурович с соавт., 2002; Любов с соавт., 2008). В связи с этим, важной задачей, является необходимость исследования механизмов развития данного заболевания с целью разработки эффективных методов диагностики, профилактики и патогенетической терапии с учетом этнической принадлежности и генетической предрасположенности каждого больного. Изучение структурных особенностей генома, предрасполагающих к развитию различных многофакторных заболеваний, особенно с использованием значительного числа полиморфных локусов, позволяет оценить их вклад в этиопатогенез и выявлять факторы риска развития заболевания, а также разрабатывать профилактические мероприятия. Исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов шизофрении дает возможность установить генетические факторы повышенного и пониженного риска развития этой патологии, представляющие собой различные сочетания тех или иных аллелей и генотипов.
Применение разработанного способа обеспечит выявление лиц с повышенным риском развития параноидной шизофрении (ПШ) с целью формирования групп высокого риска и осуществления своевременных, целенаправленных мероприятий по профилактике развития данной патологии.
Известен способ прогнозирования риска развития шизофрении (Ш) на основании учета роли наследственного фактора, согласно которому считается, что риск развития Ш у родителей больных составляет 14%, у братьев и сестер - 15-16%, у детей больных родителей - 10-12%, у дядей и теток - 5-6%. (Тиганов, 1999). Недостатком данного способа является недостаточная точность и информативность, а также возможность расчета риска только в том случае, если в семье есть больные шизофренией.
Задачей изобретения стала разработка объективного, высокоинформативного способа прогнозирования риска развития параноидной шизофрении.
Технический результат при использовании изобретения повышение точности прогноза.
Указанный технический результат достигается тем, что выделяют ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции, проводят генотипирование полиморфных локусов rs 1443445 гена NTRK2, rs 1946698, rs7170062, rs 11631508 гена NTRK3, rs 1469794 гена NRXN1 при выявлении аллеля NTRK2*C (rs 1443445), NTRK3*G (rs 1946698), NTRK3*T (rs 7170062), NTRK3*A (rs 11631508) и генотипа NTRK3*G/*G (rs 1946698), NTRK3*T/*T (rs 7170062) у русских; аллеля NRXN1*А (rs 1469794) у татар, прогнозируют риск развития параноидной шизофрении.
Способ осуществляется следующим образом. ДНК выделяют из лимфоцитов периферической крови фенольно-хлороформной экстракции. Кровь набирают в пробирку с консервантом, содержащим 0,48% лимонной кислоты, 1,32% лимоннокислого натрия, 1,47% глюкозы, в соотношении 6:1, тщательно перемешивают и хранят при температуре 40°С не более одной недели. Для выделения ДНК к 8 мл крови добавляют 32 мл лизирующего буфера, содержащего 320 мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5 мМ MgCl2, 10 мМ трис-HCl, рН 7,6. Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4°С, 4000 об./мин. в течение 20 минут. Надосадочную жидкость сливают, к осадку повторно приливают 20 мл лизирующего буфера и центрифугируют при тех же условиях в течение 10 мин. К полученному осадку добавляют 400 мкл буфера Soline ЭДТА (25 мМ ЭДТА, рН 8,0 и 75 мМ NaCl), 40 мкл 10% SDS, 30-40 мкл протеиназы К (10 мг/мл) и инкубируют при 37°С в течение 16 часов. После этого из лизата последовательно в три этапа проводят экстракцию ДНК равными объемами забуференного фенола (200 мкл меркаптоэтанола на 50 мл фенола - Трис-HCI, рН 7,8), смесью фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 10000 об./мин. в течение 10 минут и отбором водной фазы после каждого этапа. ДНК осаждают двумя объемами 96% этанола. Осадок промывают 70% этанолом, подсушивают на воздухе, растворяют в дистиллированной воде и хранят при -20°С. Выделенная ДНК используется для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР).
Амплификация изученных ДНК-локусов rs 1443445 гена NTRK2, rs 1946698, rs 7170062, rs 11631508 гена NTRK3, rs 1469794 гена NRXN1 проводят методом ПЦР синтеза ДНК в 25 мкл общего объема смеси, содержащей 2,5 мкл 10×Taq-буфера (67 мМ трис-HCl (рН 8,8), 16,6 мМ (NH4)2SO4,, 1,5 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20), 0,1 мкг геномной ДНК, смесь dNTP (dATP, dGTP, dCTP, dTTP no 200 мкМ каждого), 1 ед. ДНК-полимеразы Termus aquaticus (производства фирмы «Силекс», г.Москва) и 5-10 пМ локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров. Перечень исследуемых локусов, последовательности праймеров, размеры амплифицируемых фрагментов и температурные режимы ПЦР представлены в таблице 1.
Для определения нуклеотидных замен проводят гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой. Данные о рестрикционных локусах, названия рестриктаз и длины продуктов расщепления представлены в таблице 1. Рестрикцию полиморфного локуса rs 1443445 гена NTRK2 проводили эндонуклеазой рестрикции BstSFI, rs 1946698 гена NTRK3 - KspAI, rs 7170062 гена NTRK3- Cac8I, rs 11631508 гена NTRK3- Hpy188I, rs 1469794 гена NRXN1- Mph1103I, в соответствии с рекомендациями фирм-производителей.
Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводят при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном геле (ПААГ), приготовленном из 30% раствора ПААГ (соотношение акриламид:N,N'-метиленбисакриламид - 29:1). Электрофорез проводят в 1×ТБЕ буфере (0,089 М трис-HCl; 0,089 М борная кислота; 0,002 М ЭДТА, рН=8,0). Перед нанесением на гель пробы смешивают в соотношении 5:1 с краской, содержащей 0,25% бромфенолового синего, 0,25% ксиленцианола и 15% фикола. После окончания электрофореза гель окрашивают раствором бромистого этидия и визуализируют при УФ-освещении на трансиллюминаторе.
Частоты аллелей определяются по формуле (Животовский, 1991).
pi=Ni/N,
где Ni - число i-ых аллелей, N - объем выборки.
Стандартная ошибка частоты аллелей рассчитывается по формуле:
S=√pi(1-pi)/2N
При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц используется критерий χ2 (Р) для таблиц сопряженности 2×2 с поправкой Иэйтса на непрерывность, вычисляемый по формуле:
где n1 и n2 - объемы сравниваемых распределений; p1 и р2 - частоты соответствующих классов. При числе наблюдаемых случаев <5 используется точный двусторонний критерий Фишера р(F2).
Для выявления факторов повышенного и пониженного риска развития параноидной шизофрении, проводится, для статистически значимо различающихся вариаций вышеуказанных полиморфных ДНК-локусов, оценка статистики связи - показателя отношения шансов (OR-odds ratio), а также границ его 95% доверительного интервала (CI95%). OR является мерой ассоциации, количественно определяющей взаимосвязь между фактором риска и развитием определенного признака. Степень ассоциаций оценивается в значениях показателя соотношения шансов по формуле:
OR=(a×d)/(b×c),
где а - число лиц с наличием, b - с отсутствием маркера среди больных; с и d - число лиц соответственно с наличием и отсутствием маркера среди здоровых. При OR=1 нет ассоциации, OR>1 рассматривается как положительная ассоциация с аллелем или генотипом («фактор повышенного риска») и OR<1 - как отрицательная ассоциация («фактор пониженного риска»). Доверительный интервал для показателя отношения шансов рассчитывается по следующей формуле:
Проведено клинико-генетическое изучение группы больных русских и татар с параноидной шизофренией (N=436), проживающих в Республике Башкортостан. Нозологический диагноз параноидной шизофрении F20.хх (с непрерывным или эпизодическим типом течения, с неполной или отсутствием ремиссии) основывался на данных комплексного клинико-параклинического обследования больных с учетом диагностических критериев, представленных в МКБ-10. Диагноз верифицировался на основании клинико-анамнестического обследования, лабораторного обследования, данных ЭКГ, УЗИ, РЭГ, ЭЭГ, МРТ.
В контрольную группу вошли здоровые доноры (N=307) соответствующего возраста и этнической принадлежности.
Нейротрофины - семейство структурно родственных пептидов, играющих важную роль в регуляции и развитии как центральной, так и периферической нервной системы, вовлечены в процессы выживания и дифференцировки нейронов в течение эмбрионального развития, а также синаптической пластичности в различных регионах мозга (Hunnerkopf et al., 2007).
Исследования на животных моделях по гену-нокауту NTRK1 (рецептор BDNF) обнаружили повреждения процессов выживания и дифференцировки неокортикальных нейронов (Gates et al., 2000), а также нарушения в их обучении и поведении при стрессовых ситуациях (Minichiello et al., 1999). Согласно литературным данным ряд локусов гена тирозинкиназного рецептора NTRK2 (9q22.1) ассоциированы с шизофренией (Pilla et al., 2008) с униполярной депрессией (Dong et al. 2009), суицидальным поведением (Kohli et al., 2010), биполярным расстройством (Smith et al., 2009), также было показано снижение экспрессии генов BDNF и TrkB в некоторых структурах головного мозга (Thompson et al., 2011).
Проведенное исследование полиморфного локуса rs 1443445 гена NTRK2 выявило выраженные отличия в распределении частот аллелей (χ2=4,02, Р=0,05) и генотипов (χ2=7,78; Р=0,02) между больными ПШ и здоровыми донорами русской этнической принадлежности. Для оценки риска развития заболевания использовалась таблица сопряженности 2×2 с вычислением статистик связи (с поправкой Иэйтса). У больных ПШ частота аллеля NTRK2*С была выше, чем в соответствующей контрольной группе русских (χ2=4,02, Р=0,05; OR=1,69, 95%CI 1,04-2,77) (фиг.1). Таким образом, анализ полиморфного локуса rs 1443445 гена NTRK2 выявил ассоциацию аллеля NTRK2*С с ПШ у больных русской этнической принадлежности.
Один из нейротрофических факторов - нейротрофин 3 - участвует в процессах, контролирующих выживание взрослых нейронов, и в регуляции нервной системы; кроме того, действие нейротрофина 3 опосредовано его взаимодействием с тирозинкиназным рецептором TrkC, кодируемого геном NTRK3 (Conner et al., 2008).
Вариации в гене NTRK3 (15q25) могут обуславливать развитие психических расстройств. Ассоциативные исследования показали вовлеченность некоторых полиморфных вариантов в гене NTRK3 в развитие шизофрении и аффективных расстройств (Weickert et al., 2005; Feng et al., 2008; Dwivedi et al., 2009; Otaess, 2009).
В результате изучения полиморфного локуса rs 1946698 гена NTRK3 были показаны достоверные различия в распределении частот генотипов (χ2=19,24, Р<0,000) и аллелей (χ2=16,37, Р=0,0001) между больными ПШ и здоровыми индивидами русской этнической принадлежности, за счет достоверно более высокой частоты генотипа NTRK3*G/*G (χ2=16,37, Р=0,0001; OR=5,69, 95%CI 2,38-13,61) и аллеля NTRK3*G у русских больных ПШ по сравнению с контрольной группой (χ2=16,23, Р=0,0001; OR=2,36, 95%CI 1,564-3,55) (фиг.2).
Исследование полиморфного локуса rs 7170062 гена NTRK3 продемонстрировало нам достоверно значимые различия в распределении частот генотипов (χ2=18,39, Р<0,000) и аллелей (χ2=17,46, Р=0,00003) между больными ПШ и здоровыми индивидами русской этнической принадлежности. За счет достоверно более высокой частоты генотипа NTRK3*T/*T у больных (χ2=6,85, Р=0,01; OR=2,99, 95%CI 1,37-6,54) Показатель соотношения шансов для носителей аллеля NTRK3*Т составил 2,65 (С195% 1,69-4,16) (фиг.3).
Был проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса rs 11631508 гена NTRK3 между группами больных ПШ и здоровых в результате которого нами была обнаружена ассоциация аллеля NTRK3*A с риском развития ПШ у русских (χ2=7,74, Р=0,01; OR=2,18, 95%CI 1,28-3,69) (фиг.4).
Нейрексины - полиморфные мембранные белки, экспрессирующиеся в нейронах, и необходимые для нормального высвобождения нейромедиаторов и обеспечивающие функционирование синапсов (Kirov et al., 2009). Нарушения во взаимодействии нейрексинов с нейролигинами (белков, участвующих в образовании синаптических контактов между нейронами) может играть роль в патогенезе расстройств аутистического спектра и когнитивных отклонений (Sudhof et al., 2008). Поскольку нейрексины (в частности, NRXN1) имеют большое число изоформ и сайтов сплайсинга, то полиморфные локусы, находящиеся в этих сайтах, могут приводить к формированию функционально различных белков. Было показано, что делеции размером до нескольких сот тысяч пар оснований (т.п.о.) в гене нейрексина 1 NRXN1(2p16.3) приводят к развитию таких психических заболеваний, как шизофрения (Rujescu et al., 2009).
Изучение полиморфного локуса rs 1469794 гена NRXN1 показало статически значимые различия в распределении частот генотипов (χ2=9,47, Р=0,01) и аллелей (χ2=9,35, Р=0,002) между группами больных ПШ и здоровых татарской этнической принадлежности. Показатель соотношения шансов для носителей аллеля NRXN1*А составил 2,75 (CI95% 1,47-5,15) (фиг.5).
Таким образом, исследование полиморфных вариантов генов NTRK2 NTRK3 и NRXN1 показало наличие ассоциации аллелей NTRK2*С, NTRK3*G, NTRK3*T, NTRK3*A и генотипов NTRK3*G/*G, NTRK3*T/*T с ПШ у русских и аллеля NRXN1*А (rs 1469794) у татар.
На фигуре 1 изображено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs 1443445 гена NTRK2 в группе больных ПШ русской этнической принадлежности и в контрольной группе
На фигуре 2 изображено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs 1946698 гена NTRK3 в группе больных ПШ русской этнической принадлежности и в контрольной группе
На фигуре 3 изображено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs 7170062 гена NTRK3 в группе больных ПШ русской этнической принадлежности и в контрольной группе
На фигуре 4 изображено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs 11631508 гена NTRK3 в группе больных ПШ русской этнической принадлежности и в контрольной группе
На фигуре 5 изображено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs 1469794 гена NRXN1 в группе больных ПШ татарской этнической принадлежности и в контрольной группе
Пример 1. Больная В., 1965 г.р., русская.
Клинический диагноз: параноидная шизофрения, непрерывный тип течения, отсутствие ремиссии.
С целью проведения анализа полиморфных локусов rs 1443445 гена NTRK2, rs 1946698, rs 7170062, rs 11631508 гена NTRK3, у больной было взято 8 мл венозной крови, из которой выделена ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции. Амплификация полиморфных ДНК-локусов проводилась в 25 мкл общего объема смеси, содержащей 67 мМ трис-HCl (рН 8,8), 16,6 мМ (NH4)2SO4, 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мкг геномной ДНК, по 10 пМ каждого праймера (табл.1), по 200 мкМ dATP, dGTP, dCTP, dTTP и 1 единицу ДНК-полимеразы. Температурные режимы ПЦР представлены в таблице 1. Затем был проведен электрофорез ПЦР-продуктов в 7% полиакриламидном геле при постоянном напряжении 280-300 вольт в течение 1 часа. После окончания электрофореза гель был окрашен раствором бромистого этидия в течение 10 минут и проанализирован при ультрафиолетовом освещении. Далее, после определения наличия продукта амплификации, проводился анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) путем гидролиза амплификационного фрагмента эндонуклеазой рестрикции: ПДРФ анализ полиморфного локуса rs 1443445 гена NTRK2 проводили эндонуклеазой рестрикции BstSFI в течение 16 часов при 60°С, rs 1946698 гена NTRK3 - KspAI в течение 16 часов при 37°С, rs 7170062 гена NTRK3- Cac8I в течение 16 часов при 37°С, rs 11631508 гена NTRK3-Hpy188I в течение 16 часов при 37°С. После этого для разделения продуктов ПДРФ-анализа проводился электрофорез в 7% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием раствором бромистого этидия и визуализацией при ультрафиолетовом освещении. В результате проведенного исследования выявлено, что больная Б. является носительницей генотипов, гомозиготных по аллелям повышенного риска развития ПШ у русских: NTRK2*С/*С, NTRK3*G/*G, NTRK3*T/*T и NTRK3*A/*A. Время исследования составило 4 дня.
Пример 2. Больной Т., 1968 г.р., татарин.
Клинический диагноз: параноидная шизофрения, непрерывный тип течения, отсутствие ремиссии
Для проведения анализа полиморфного локуса rs 1469794 гена NRXN1 у татар, у больного было взято 8 мл венозной крови, из которой выделена ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции. Амплификация полиморфного ДНК-локуса проводилась в 25 мкл общего объема смеси, содержащей 67 мМ трис-HCl (рН 8,8), 16,6 мМ (NH4)2SO4, 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мкг геномной ДНК, по 10 пМ каждого праймера (табл.1), по 200 мкМ dATP, dGTP, dCTP, dTTP и 1 единицу ДНК-полимеразы. Температурные режимы ПЦР представлены в таблице 1. После определения наличия продукта амплификации путем электрофореза в 7% полиакриламилном геле, проводился анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) с использованием эндонуклеазы рестрикции Mph1103I в течение 16 часов при 37°С. Затем проводился электрофорез продуктов ПДРФ-анализа в 7% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием раствором бромистого этидия и визуализацией при ультрафиолетовом освещении. В результате проведенного исследования выявлено, что больной Т. является носителем гомозиготного генотипа по аллелю повышенного риска развития ПШ у татар NRXN1*А/*А. Время исследования составило 4 дня.
Использование данного способа выявления аллелей повышенного риска развития параноидной шизофрении может быть полезно в качестве дополнительного критерия при постановке диагноза, в прогностических целях при оценке течения и исхода заболевания, а также на доклинической стадии заболевания, поскольку эти показатели позволяют получить информацию на продромальном уровне или при инициальных проявлениях заболевания, превышая возможности таких традиционно используемых в клинической практике признаков как тип преморбида, возраст пациента ко времени начала заболевания, что в свою очередь, делает реальным применение ранней терапии, которая является более эффективной с точки зрения последующей социальной адаптации больных. Определение генетических факторов риска возникновения заболевания дает возможность определить риск развития патологии на любой стадии развития организма, учитывая его индивидуальные особенности и этническую принадлежность, что обеспечивает своевременность проведения превентивных мероприятий.
Список литературы
1. Гурович, И.Я., Любов Е.Б. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии // М.: Медпрактика-М, 2003. - 264 с.
2. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия // М.: Наука, 1991. - 272 с.
3. Любов Е.Б., Бессонова А.А. Первый эпизод шизофрении: клинико-эпидемиологический и социально-экономический аспекты // Российский психиатрический журнал. - 2008. - №2. - С.46-50.
4. Мосолов, С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №6. - С.4-11.
5. Тиганов, А.С. Снежневский А.В., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии // М.: Медицина, 1999. - Т.1. - 712 с.
6. Conner А.С., Kissling С., Hodges E. Neurotrophic factor-related gene polymorphisms and adult attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) score in a high-risk male population // Am. J. Med. Genet. В Neuropsychiatr Genet. - 2008. - V.147B(8). - P.1476-80.
7. Dong С., Wong M.L., Licinio J. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans // Mol.Psychiatry. - 2009. - V.14(12). - P.1105-18.
8. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Zhang H. Neurotrophin receptor activation and expression in human postmortem brain: effect of suicide // Biol Psychiatry. - 2009. - V.65(4). - P.319-28.
9. Feng Y., Vetro A., Kiss E. et al. Association of the neurotrophic tyrosine kinase receptor 3 (NTRK3) gene and childhood-onset mood disorders. // AmJPsychiatry. - 2008. - V.165(5). - P.610-16.
10. Gates M.A., Tai C.C., Macklis J.D. Neocortical neurons lacking the protein-tyrosine kinase В receptor display abnormal differentiation and process elongation in vitro and in vivo. // Neuroscience. - 2000. - V.98(3). - P.437-47
11. Gottesman, H., Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol.160, №4. - P.636-45.
12. Kirov G., Rujescu D., Ingason A. Neurexin 1 (NRXN1) deletions in schizophrenia. // Schizophr. Bull. - 2009. - №35. - P.851-54.
13. Kohli M.A., Salyakina D., Pfennig A. Association of Genetic Variants in the Neurotrophic Receptor-Encoding Gene NTRK2 and a Lifetime History of Suicide Attempts in Depressed Patients // Arch. Gen. Psychiatry. - 2010. - V 67(4). - P.348-59
14. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M. - N -Y.: Human Press. - 1984. - V.2. - P.31-34.
15. Minichiello L., Korte M., Wolfer D. Essential role for TrkB receptors in hippocampus-mediated learning // Neuron. - 1999. - V.24(2). - P.401-14.
16. Otnaess M.K., Djurovic S., Rimol L.M., Kulle В., Kahler A.K., Jonsson E.G.,…, Andreassen O.A. Evidence for a possible association of neurotrophin receptor (NTRK-3) gene polymorphisms with hippocampal function and schizophrenia. // Neurobiol. Dis. 2009; 34(3):518-24.
17. Pillai A. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and novel pharmacotherapy of schizophrenia. // Neurosignals.. - 2008; 16(2-3):183-93.
18. Rujescu D., Inganson A. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia. // J. Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol.18, №.5 - P.988-96.
19. Smith E.N., Bloss C.S., Badner J.A. Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals // Mol. Psychiatry. - 2009. - V. 14(8). - P.755-63.
20. Sudhof T.C. Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease // Nature. - 2008. - V. 455(7215). - P.903-11
21. Tamminga C.A, Holcomb H.H.. Phenotype of schizophrenia: a review and formulation // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol.10, №1. - P.27-39.
22. Tandon R, Keshavan M.S., Nasrallah H.A. Schizophrenia "Just the Facts": what we know in 2008 part 1: overview // Schizophr. Res. - 2008. - Vol.100, №1-3. - P.4-19.
23. Thompson Ray M., Weickert C.S., Wyatt E., Webster M.J. Decreased BDNF, trkB-TK+and GAD67 mRNA expression in the hippocampus of individuals with schizophrenia and mood disorders. //]. Psychiatry Neurosci. - 2011; 36(3):195-203.
24. Weickert C.S., Ligons D.L., Romanczyk T. Reductions in neurotrophin receptor mRNAs in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia // Mol Psychiatry. - 2005. - V.10(7). - P.637-50.
| Таблица 1 | |||||
| Ген | Полиморфный локус | Последовательность праймеров | Метод детекции температура отжига, 0С | Аллели (размер фрагментов, п.о.) | Ссылка |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| NTRK2 | rs 1443445 | 5'-gaaacttacatgccaccacctt-3' 5'-gactaaaaacagtgccaagcatt-3' | ПЦР/ПДРФ (BstSF I), 60 |
*С(264) *T(190+78) |
|
| Primer31 | |||||
| NTRK3 | rs 1946698 | 5'-ggtaaaggtctgcttcctcattt-3' 5'-atcctggcaatacactgaatgtt-3' | ПЦР/ПДРФ (KspAI), 60 |
*G (222) *С (71+151) |
|
| Primer31 | |||||
| rs 7170062 | 5'-ggggagcaagtttattcttgtaa-3' 5'-aagtggttacccagtcctcctta-3' | ПЦР/ПДРФ (Cac8I), 59 |
*С(210) *T(180+30) |
||
| Primer31 | |||||
| rs 11631508 | 5'-ccaaatctcctgaccctctgt-3' 5'-tggagtgcatgctaaaaataaga-3' | ПЦР/ПДРФ (Пру 188I), 59 |
*А (98+205) *G (98+102+104) |
||
| Primer31 | |||||
| NRXN1 | rs 1469794 | 5'-ctttttaagtaagccagaatgca-3' 5'-gaaatgaaaaagcaaaattaacca-3' | ПЦР/ПДРФ (Mph1103I),58 |
*4 (276) *T (23+257) |
|
| Primer31 | |||||
| Примечание: 1 - праймеры, подобранные с помощью программы Primer3 (http://fokker.wi.mit.edu/primer3/input.htm) | |||||
Claims (1)
- Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении, отличающийся тем, что выделяют ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции, проводят генотипирование по полиморфным локусам rs 1443445 гена NTRK2, rs 1946698, rs 7170062, rs 11631508 гена NTRK3, rs 1469794 гена NRXN1, при выявлении генотипа NTRK2*C/*C (rs 1443445), генотипа NTRK3*G/*G (rs 1946698), генотипа NTRK3*T/*T (rs 7170062), генотипа NTRK3 *A/*A (rs 11631508) у русских; генотипа NRXN1 *А/*А (rs 1469794) у татар прогнозируют риск развития параноидной шизофрении.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012116999/15A RU2506595C2 (ru) | 2012-04-26 | 2012-04-26 | Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012116999/15A RU2506595C2 (ru) | 2012-04-26 | 2012-04-26 | Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012116999A RU2012116999A (ru) | 2013-11-10 |
| RU2506595C2 true RU2506595C2 (ru) | 2014-02-10 |
Family
ID=49516477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012116999/15A RU2506595C2 (ru) | 2012-04-26 | 2012-04-26 | Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2506595C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2621266C1 (ru) * | 2016-04-07 | 2017-06-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" (ФГБНУ НЦПЗ) | Способ прогноза эффективности терапии у больных приступообразной шизофренией |
| RU2851716C1 (ru) * | 2024-11-19 | 2025-11-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью" Федерального медико-биологического агентства | Способ прогнозирования генетической предрасположенности к шизофрении |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087231A2 (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Methods and compositions for the diagnosis of schizophrenia |
| RU2338788C2 (ru) * | 2002-03-25 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Новые праймеры для скринирования шизофрении и способ ее скринирования |
| WO2009143622A1 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Chum | Methods of stratifying, prognosing and diagnosing schizophrenia, mutant nucleic acid molecules and polypeptides |
-
2012
- 2012-04-26 RU RU2012116999/15A patent/RU2506595C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087231A2 (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Methods and compositions for the diagnosis of schizophrenia |
| RU2338788C2 (ru) * | 2002-03-25 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Новые праймеры для скринирования шизофрении и способ ее скринирования |
| WO2009143622A1 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Chum | Methods of stratifying, prognosing and diagnosing schizophrenia, mutant nucleic acid molecules and polypeptides |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| АХМЕРОВА И. Ю. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование шизофрении в Республике Башкортостан. Автореф. дисс. к.м.н. - М., 2012, с.131. * |
| ЛАВРУШИНА О.М. и др. Влияние полиморфизма гена рецептора серотонина типа 2а на прогноз шизофрении с ранним началом, медицинская генетика. - М.: Гениус Медиа, 2005, т. 4, No.5, с.217. * |
| ЛАВРУШИНА О.М. и др. Влияние полиморфизма гена рецептора серотонина типа 2а на прогноз шизофрении с ранним началом, медицинская генетика. - М.: Гениус Медиа, 2005, т. 4, №5, с.217. АХМЕРОВА И. Ю. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование шизофрении в Республике Башкортостан. Автореф. дисс. к.м.н. - М., 2012, с.131. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2621266C1 (ru) * | 2016-04-07 | 2017-06-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" (ФГБНУ НЦПЗ) | Способ прогноза эффективности терапии у больных приступообразной шизофренией |
| RU2851716C1 (ru) * | 2024-11-19 | 2025-11-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью" Федерального медико-биологического агентства | Способ прогнозирования генетической предрасположенности к шизофрении |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012116999A (ru) | 2013-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ogino et al. | Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics | |
| Mackay et al. | Exome sequencing identifies a missense variant in EFEMP1 co-segregating in a family with autosomal dominant primary open-angle glaucoma | |
| US20220033903A1 (en) | Genetic markers associated with asd and other childhood developmental delay disorders | |
| MX2014005683A (es) | Metodos para tratar, diagnosticar y vigilar enfermedad de alzheimer. | |
| Kolarova et al. | Array-based DNA methylation analysis in individuals with developmental delay/intellectual disability and normal molecular karyotype | |
| AlAyadhi et al. | High-resolution SNP genotyping platform identified recurrent and novel CNVs in autism multiplex families | |
| JP4515524B2 (ja) | 正常眼圧緑内障疾患感受性遺伝子及びその利用 | |
| US20210212960A1 (en) | Identification of seizure susceptibility region in wolf-hirschhorn syndrome and treatment thereof | |
| US20200102610A1 (en) | Method for cerebral palsy prediction | |
| da Silva Carvalho et al. | DNA methylation epi-signature and biological age in attention deficit hyperactivity disorder patients | |
| JPWO2011148715A1 (ja) | 正常眼圧緑内障疾患感受性遺伝子及びその利用 | |
| RU2506595C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития параноидной шизофрении | |
| WO2012017867A1 (ja) | 精神疾患の検査方法、精神疾患用の検査キット、ならびに精神疾患治療剤および／または予防剤の評価方法 | |
| RU2458131C1 (ru) | Тест-система для определения мутаций в генах фумарилацетоацетат гидролазы и альфа-1-антитрипсина человека | |
| JP5043985B2 (ja) | 正常眼圧緑内障疾患感受性遺伝子及びその利用 | |
| Liu et al. | A major single nucleotide polymorphism of the PDLIM5 gene associated with recurrent major depressive disorder | |
| US20140171371A1 (en) | Compositions And Methods For The Diagnosis of Schizophrenia | |
| Milanovska et al. | Association of rs211037 GABRG2 gene polymorphism with susceptibility to idiopathic generalized epilepsy. | |
| JP2014521327A (ja) | レビー小体型認知症の診断のための遺伝子マーカー | |
| CN119859680B (zh) | 用于检测SNP位点rs6802921的试剂在制备AMS易感人群筛查产品中的应用 | |
| CN105765077B (zh) | 测定抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏症风险的检测方法以及测定用试剂盒 | |
| JP7731540B2 (ja) | アミロイドβ蓄積リスクの有無の指標とする方法、一塩基多型（ＳＮＰ）の存在又は非存在を検出する方法、組成物、及びキット | |
| CN116004801B (zh) | 一种导致mcph5型小头畸形的致病基因aspm复合杂合突变的应用及检测试剂和应用 | |
| JP7599676B2 (ja) | Ａｌｓ患者の予後予測の検査方法、検査キット及び医薬のスクリーニング方法 | |
| Iyer et al. | Mutational analysis of SLC6A3 gene in Parkinson's disease (PD) patients in Coimbatore Population, India |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170427 |