RU2505542C1 - Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер - Google Patents
Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер Download PDFInfo
- Publication number
- RU2505542C1 RU2505542C1 RU2012153439/04A RU2012153439A RU2505542C1 RU 2505542 C1 RU2505542 C1 RU 2505542C1 RU 2012153439/04 A RU2012153439/04 A RU 2012153439/04A RU 2012153439 A RU2012153439 A RU 2012153439A RU 2505542 C1 RU2505542 C1 RU 2505542C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naltrexone
- base
- hemihydrate
- dispersion
- water
- Prior art date
Links
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 28
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 14
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 ester compound Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FVFJOHZKQKZYPD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl.ClCCl FVFJOHZKQKZYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона, имеющий характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°. Кроме того, изобретение относится к способу его получения, а также к способу получения микросфер, содержащих основание налтрексона. Техническим результатом изобретения являются гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях, упрощенный и удешевленный способ получения полиморфа основания налтрексона, а также способ получения микросфер с пониженной токсичностью и улучшенным профилем высвобождения налтрексона. 3н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона с высокой степенью чистоты, предоставляет способ его получения, а также способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона.
Уровень техники
В соответствии с нозологической классификацией (МКБ-10) налтрексон (5α-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он) назначают при синдроме алкогольной зависимости (F10.2) и психических и поведенческих расстройствах, вызванных употреблением опиоидов (F11). Налтрексон конкурентно блокирует связывание агонистов или вытесняет их с опиатных рецепторов, особенно с µ- и κ-рецепторов, за счет чего уменьшает выраженность или снимает симптоматику, вызываемую внутривенным введением опиоидов. При алкоголизме, связываясь с опиоидными рецепторами, блокирует эффекты эндорфинов, в результате чего снижает потребление алкоголя и предотвращает рецидивы в течение до 6 месяцев после 12-недельного курса терапии.
Длительный курс терапии обычно проводят, имплантируя пациенту лекарственную форму с замедленным высвобождением, содержащую основание или гидрохлорид налтрексона. В качестве примера, в заявке US 20010036469 (опубл. 01.11.2001) раскрыт имплант, включающий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, указанная смесь спрессована в пеллеты, имплантируемые подкожно, а указанные пеллеты способны высвобождать опиатный антагонист в течение всего времени нахождения импланта в организме пациента. В предпочтительных осуществлениях антагонист опиоидных рецепторов представлен налтрексоном в виде гидрохлорида или основания, который составляет 95% от массы, фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния, а время высвобождения эффективного количества гидрохлорида налтрексона из импланта составляет порядка 30 дней.
Преимущества лекарственных форм такого типа при их медицинском применении могут быть реализованы при условии их изготовления из подходящих кристаллических форм основания или гидрохлорида налтрексона, обладающих комплексом необходимых физико-химических свойств, таких как растворимость и скорость растворения в липофильных и гидрофильных средах, гигроскопичность, смачиваемость, форма частиц и их распределение по размерам, насыпная плотность, твердость и др. Такие формы известны из уровня техники.
В заявке US 2010021675 (опубл. 19.08.2010) раскрыта не содержащая растворителя кристаллическая полиморфная форма налтрексона, охарактеризованная рентгеновской порошковой дифрактограммой в виде таблицы. Использованное в описании выражение «не содержащая растворителя» означает, что указанная форма не является ни сольватом, ни гидратом. Техническим результатом изобретения является то, что новая полиморфная форма, в частности, кристаллизуется из интенсивно окрашенных реакционных растворов, давая весьма устойчивый продукт высокой степени чистоты по данным ВЭЖХ.
Также раскрыт способ получения такой полиморфной формы, в котором в качестве исходного вещества используют любой продукт, содержащий налтрексон (предпочтительно с содержанием не менее 80%), который при повышенной температуре растворяют в растворителе, содержащем, по меньшей мере, одно сложноэфирное соединение или смесь таких соединений, предпочтительно перемешивают при температуре растворения в течение от 10 минут до 24 часов, после чего дают охладиться, при этом кристаллизуется требуемый полиморф налтрексона. В описании перечислены сложноэфирные соединения, такие как метилацетат, этилацетат, метилбутират, метилбензоат и др. Описание и формула изобретения не предполагают применения водосодержащих растворителей и получения гидратов.
В заявке WO 2004/108084 (опубл. 16.12.2004) раскрыты полиморфные формы сольватов налтрексона с бензиловым спиртом, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном, ацетоном, этилацетатом, толуолом, гексаном и моногидрат налтрексона, охарактеризованные рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, данными дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК-спектрометрии.
Также раскрыт способ получения полиморфной формы налтрексона, включающий смешивание безводного основания налтрексона или соли налтрексона с растворителем или системой растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида, воды, метанола, этанола, бензилового спирта, дихлорметана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, толуола и гексана и их комбинаций, нагревание смеси с получением раствора, близкого к насыщению, охлаждение этого раствора до комнатной температуры со скоростью не выше 1-2°С/мин, в результате чего образуется полиморфная форма, и сбор полиморфной формы. Недостатком способа является его продолжительность и энергозатратность.
В качестве ближайшего аналога авторы настоящего изобретения рассматривают моногидрат налтрексона, раскрытый в заявке WO 2004/108084, полученный быстрым охлаждением водного раствора. Моногидрат охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой, приведенной на фиг.3, данными дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг.15) и ИК-спектрометрии (фиг.27) указанной публикации. Данных о растворимости моногидрата налтрексона в описании известного изобретения не содержится.
Настоящее изобретение направлено на расширение арсенала средств, которые могут найти применение для изготовления лекарственных форм налтрексона, в частности - форм с замедленным и контролируемым высвобождением, особенно имплантов и инъекционных форм, включающих микрочастицы, а также способов их получения.
Первым техническим результатом изобретения является гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях. Другим техническим результатом является способ получения гемигидратной формы основания налтрексона, отличающийся большей простотой и меньшими затратами времени, энергетических и материальных ресурсов. Еще одним техническим результатом изобретения является способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона, обладающих меньшей токсичностью и улучшенными фармакологическими характеристиками.
Раскрытие изобретения
В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что основание налтрексона в форме гемигидрата может быть получено с высоким выходом в результате осуществления простого способа, не требующего приготовления практически насыщенного раствора при температуре, близкой к температуре кипения воды, и его охлаждения. Таким образом, настоящее изобретение позволяет преодолеть недостаток известного уровня техники.
Для получения продукта в соответствии с изобретением предусмотрен способ, в котором:
1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при массовом соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;
2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;
3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и
4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.
Предпочтительно массовое соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.
Методом порошковой рентгеновской дифрактометрии авторы установили, что продукт, полученный раскрытым выше способом, является гемигидратом основания налтрексона и содержит не более 1% примесей других кристаллических форм. Элементарная ячейка относится к пространственной группе P21 и имеет общий объем 1797,95 Å3, объем независимой части 899 Å3. С учетом среднего значения объема неводородного атома в 18 Å3 в элементарной ячейке могут присутствовать две независимые молекулы налтрексона.
Введение в модель из двух независимых молекул одной молекулы воды с ограничениями на значения длин связей и валентных углов налтрексона (алгоритм поиска пустот в кристалле, реализованный в программе PLATON) привело к уменьшению факторов расходимости и снижению относительного веса ограничений на каждой последующей итерации вплоть до достижения сходимости. Для итоговой структуры среднеквадратичное отклонение длин связей от теоретических составило 0,021 Å, разностная кривая не содержала значимых выбросов, что подтверждает адекватность выбранной модели.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, в котором твердый гемигидрат основания налтрексона в соответствии с изобретением вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.
Подходящий органический растворитель предпочтительно выбран из метиленхлорида, хлороформа или их смеси. Наиболее предпочтительным является метиленхлорид.
Предпочтительно для получения микрочастиц готовят органическую фазу, содержащую гемигидрат основания налтрексона, биоразлагаемый полилактидполигликолидный полимер с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25 и метиленхлорид в качестве органического растворителя, указанную фазу выдерживают в течение 10-120 минут при температуре 20-35°С, после чего ее при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, из полученной дисперсии выделяют твердую фазу, которую дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания метиленхлорида до фармакологически приемлемого содержания.
Применение гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением, для получения микросфер имеет ряд преимуществ по сравнению с применением безводного основания, проистекающих из повышенной растворимости новой формы налтрексона в органических растворителях. В частности, снижается требуемый объем растворителя, что, в свою очередь, уменьшает вместимость и стоимость аппаратуры и объем воды, требуемой для отмывки органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания. Альтернативно, при использовании прежнего объема промывной воды существенно снижается остаточное содержание растворителя, что уменьшает токсичность готового препарата.
Кроме того, увеличивается вязкость раствора основания налтрексона в органическом растворителе, что приводит к образованию более крупных микрочастиц с более узким распределением по размеру. Результатом этого является исключение пиковых выбросов и выравнивание профиля при высвобождении налтрексона из имплантируемой или инъекционной формы в организме пациента.
Техническими результатами изобретения также являются снижение себестоимости производства микрочастиц, содержащих основание налтрексона, и улучшение фармакологических характеристик готового имплантируемого препарата.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 в едином масштабе углов 2θ представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы моногидрата основания налтрексона, раскрытого в заявке WO 2004/108084 (кривая 1) и гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением (кривая 2).
Осуществление изобретения
Изобретение будет далее проиллюстрировано примерами его осуществления.
Пример 1. Получение гемигидрата основания налтрексона
В химический стакан вместимостью 600-700 мл загружают 400 мл дистиллированной воды и при постоянном перемешивании рамной мешалкой со скоростью 120-150 об/мин диспергируют навеску основания налтрексона (Cilag AG, Швейцария) массой 10,0 г. Дисперсию выдерживают при перемешивании в течение 10 минут, пропускают через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, осадок снимают с фильтра и сушат при 60°С до постоянной массы.
Пример 2. Характеризация гемигидрата основания налтрексона методом порошковой рентгенографии
Запись дифрактограмм образца гемигидрата основания налтрексона проводят на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance Vario, оснащенном монохроматором Ge(III) и позиционно-чувствительным детектором LynxEye. Длина волны 1,540596 Å (Cu Kα1), угловой шаг 0,01048° (29), угловой диапазон 5-50° (2θ).
Характеристические пики образца в сравнении с известным моногидратом основания налтрексона приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||||||||
| Соединение | Угол 2θ (°) | |||||||||||
| Гемигидрат | 7,1 | 9,4 | 12,7 | 13,5 | 14,3 | 14,9 | 16,9 | 21,6 | 22,2 | 24,2 | 25,6 | 27,7 |
| Моногидрат | 7,2 | 8,0 | 8,9 | 12,5 | 13,9 | 15,8 | 16,8 | 17,9 | 21,3 | 24,2 | 24,9 | 26,1 |
Пример 3. Определение растворимости
Растворимость безводного основания и гемигидрата основания налтрексона определяют в соответствии с рекомендациями главы 15 действующей фармакопеи РФ (ОФС 42-0049-07), для чего к навеске растертой в тонкий порошок
субстанции при 20±2°С прибавляют отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10 минут. Субстанцию считают растворившейся, если по истечении указанного времени в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы твердой фазы. Растворимость субстанции выражают в следующих терминах в связи с приблизительным объемом растворителя, затраченным на растворение 1 г субстанции:
| «Очень легко растворим» | до 1 мл/г |
| «Легко растворим» | от 1 до 10 мл/г |
| «Растворим» | от 10 до 30 мл/г |
| «Умеренно растворим» | от 30 до 100 мл/г |
| «Мало растворим» | от 100 до 1000 мл/г |
| «Очень мало растворим» | от 1000 до 10000 мл/г |
| «Практически нерастворим» | свыше 10000 мл/г |
Оценки растворимости безводного основания и гемигидрата основания налтрексона в различных растворителях при 20°С даны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Растворитель | Растворимость, мл/г | |
| безводного основания | гемигидрата основания | |
| Метиленхлорид | 10 | 3 |
| Хлороформ | 10 | 3 |
| Тетрахлоруглерод | 20 | 50 |
| Этилацетат | 30 | 20 |
| Этанол | 10 | 5 |
| Ацетон | 20 | 10 |
| Бензиловый спирт | 2 | 2 |
Приведенные данные показывают, что растворимость гемигидрата в большинстве растворителей выше, чем растворимость безводного основания, и это различие составляет от 20% до 3 раз. Этот факт обусловливает преимущество применения формы налтрексона в соответствии с изобретением для изготовления как инъекционных форм с контролируемым и/или пролонгированным высвобождением активного вещества, так и имплантов, содержащих микрочастицы основания налтрексона.
Claims (5)
1. Гемигидрат основания налтрексона, отличающийся тем, что имеет характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°.
2. Способ получения гемигидрата основания налтрексона по п.1, отличающийся тем, что осуществляют следующие операции:
1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;
2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;
3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и
4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.
1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;
2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;
3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и
4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°·С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.
4. Способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, отличающийся тем, что твердый гемигидрат основания налтрексона по п.1 вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что подходящий органический растворитель выбрают из метиленхлорида, хлороформа или их смеси, а биоразлагаемый полимер является полилактидполигликолидом с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012153439/04A RU2505542C1 (ru) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012153439/04A RU2505542C1 (ru) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2505542C1 true RU2505542C1 (ru) | 2014-01-27 |
Family
ID=49957695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012153439/04A RU2505542C1 (ru) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2505542C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
| WO2018070943A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Saneca Pharmaceuticals A.S. | Method for isolation and purification of naltrexone |
| RU2785777C2 (ru) * | 2017-11-03 | 2022-12-13 | Нирсум Лабораторис, Инк. | Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108084A2 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Polymorphic forms of naltrexone |
| US20100120814A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-05-13 | Nichols Gary A | Crystalline and Amorphous Forms of Naltrexone Hydrochloride |
| US20100210675A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-08-19 | Cilag Ag | Solvent-free crystalline form of naltrexone |
| RU2448709C1 (ru) * | 2011-02-01 | 2012-04-27 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Способ получения налтрексона |
-
2012
- 2012-12-12 RU RU2012153439/04A patent/RU2505542C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108084A2 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Polymorphic forms of naltrexone |
| US20100120814A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-05-13 | Nichols Gary A | Crystalline and Amorphous Forms of Naltrexone Hydrochloride |
| US20100210675A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-08-19 | Cilag Ag | Solvent-free crystalline form of naltrexone |
| RU2448709C1 (ru) * | 2011-02-01 | 2012-04-27 | Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) | Способ получения налтрексона |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
| WO2018070943A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Saneca Pharmaceuticals A.S. | Method for isolation and purification of naltrexone |
| CN109790172A (zh) * | 2016-10-11 | 2019-05-21 | 萨内卡制药公司 | 纳曲酮的分离和纯化方法 |
| AU2017343384B2 (en) * | 2016-10-11 | 2021-09-30 | Saneca Pharmaceuticals A.S. | Method for isolation and purification of naltrexone |
| US11161853B2 (en) | 2016-10-11 | 2021-11-02 | Saneca Pharmaceuticals A.S. | Method for isolation and purification of naltrexone |
| EA039290B1 (ru) * | 2016-10-11 | 2021-12-29 | Санека Фармасьютикалс А.С. | Способ выделения и очистки налтрексона |
| CN109790172B (zh) * | 2016-10-11 | 2022-04-22 | 萨内卡制药公司 | 纳曲酮的分离和纯化方法 |
| RU2785777C2 (ru) * | 2017-11-03 | 2022-12-13 | Нирсум Лабораторис, Инк. | Пролекарства антагонистов опиоидных рецепторов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2785691B1 (en) | Donepezil pamoate, preparation method and its use | |
| CN103237547B (zh) | 结晶纳络醇-peg缀合物 | |
| TWI838372B (zh) | 丁基原啡因衍生物之長效注射劑型及結晶型 | |
| US20150191475A1 (en) | Ticagrelor Adducts With Divalent Metal Salts | |
| RU2505542C1 (ru) | Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер | |
| JP2007526217A (ja) | ナルトレキソンの多型形態 | |
| CN101277694B (zh) | 盐酸伊立替康的新晶形 | |
| HUE028159T2 (en) | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2008111092A1 (en) | Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof | |
| JP6522094B2 (ja) | ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 | |
| CS236882B2 (en) | Processing of n-(2-methoxyethyl)noroxymorphine | |
| US20060030602A1 (en) | (S)-amlodipine malate | |
| AU2014289182B2 (en) | Nalmefene salts as medicaments for reducing alcohol consumption or for preventing excessive alcohol consumption | |
| EP1163241A1 (en) | Zolpidem salts | |
| JP2003501353A (ja) | Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶多形 | |
| US20150190523A1 (en) | Bioavailability of oral methylnaltrexone increases with a phosphatidylcholine-based formulation | |
| JP2024525472A (ja) | Ｓｃｏ－１０１の熱力学的に安定な型 | |
| WO2014117863A1 (en) | Salt polymorph of thioxanthene - 9 - ylidene - 1 - methyl piperidine acid addition salts as antimigraine compounds | |
| HK1187248B (en) | Crystalline naloxol-peg conjugate |