RU2504382C1 - Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it - Google Patents
Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504382C1 RU2504382C1 RU2012124231/15A RU2012124231A RU2504382C1 RU 2504382 C1 RU2504382 C1 RU 2504382C1 RU 2012124231/15 A RU2012124231/15 A RU 2012124231/15A RU 2012124231 A RU2012124231 A RU 2012124231A RU 2504382 C1 RU2504382 C1 RU 2504382C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mcg
- lactose
- sodium benzoate
- micronized
- budesonide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 32
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 32
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 18
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 24
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микроионизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a dry powder preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in microionized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.Bronchial asthma (BA) is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form. AD is the cause of 0.4% of all cases of the appeal of the population for medical care, 1.4% - hospitalizations. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall. COPD is characterized by steady progression, when even without exacerbation there is an increase in bronchial obstruction, the addition of complications, and patients gradually lose their ability to work. According to some reports, in Russia more than 11 million people suffer from COPD. Thus, there is a significant need for drugs that are effective against respiratory diseases, especially for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Уровень техники.The level of technology.
Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.The main place in the modern treatment of these diseases is inhalation therapy. When using inhalation methods, it is possible to create a high concentration of the drug substance directly in the bronchi and lungs, and the possibility of its systemic effect is reduced. This is due to the lack of binding to blood proteins, modifications in the liver, etc. drug before its action. The use of inhalation agents significantly reduces the total dose of the drug necessary to provide a therapeutic effect.
Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.To achieve the effect of deep penetration into the lungs, it is necessary that the particle diameter of the biologically active substance does not exceed 5-10 microns. Finely dispersed (micronized) biologically active substances used for inhalation are characterized by a high specific surface area of the particles, which leads to a resulting distribution of interaction forces and, in turn, to an increase in the adhesion and cohesion of particles. Since the biologically active substance or mixture of substances is introduced by the patient using special devices, the drug should not linger in the specified device and not be lost when sprayed. That is, it is necessary to select such carriers that would ensure effective delivery of the drug when placed in an inhaled dosing device.
Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственые средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1).Known inhalation composition for the treatment of bronchial asthma, containing drugs used in bronchial asthma, and sodium benzoate as a diluent. The sodium benzoate content in the composition is from 20 to 99.8%. The proposed composition does not cause side effects (for example, fungal diseases of the oral cavity) encountered when used as a diluent Sugars (RU 2054932 C1).
Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).Also in the Russian Federation, a composition containing sodium benzoate as the only auxiliary substance is patented. The authors explain its use by the antifungal effect of sodium benzoate (fungal lesions of the oral cavity during inhalation therapy, especially when glucocorticosteroids are used, are quite common (RF patent 2242972).
Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.However, because of the property of sodium benzoate, these compositions are easy to aggregate; they do not allow obtaining respirable fractions much more than 15-17%. The introduction of benzoic or succinic acids into the preparation somewhat enhances the antifungal effect, but does not increase the respirable fraction.
Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.Lactose as carriers is used in almost all powder inhalation preparations. Its use is indicated in many foreign and Russian patents, for example, patents of the Russian Federation 2140260 and 2194497. However, as a rule, such a carrier does not provide a satisfactory fluidity of small particles, and therefore ease of penetration into the lungs.
В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Симбикорт фирмы Астра Зенека в многодозовом ингаляторе сухих порошков «Турбухалер» (http://www.risnet.m/tn_index_id_l 7658.htm).As the closest analogue, the Symbicort preparation of Astra Zeneca company can be indicated in the Turbuhaler multi-dose dry powder inhaler (http: //www.risnet.m/tn_index_id_l 7658.htm).
Состав активных веществ: Будесонид+Формотерола фумарат дигидрат.Composition of active substances: Budesonide + Formoterol fumarate dihydrate.
Дозировки:Dosage:
I. 80+4,5 мкг/доза;I. 80 + 4.5 mcg / dose;
II. 160+4,5 мкг/доза;II. 160 + 4.5 mcg / dose;
III. 320+9 мкг доза.III. 320 + 9 mcg dose.
Вспомогательное вещество: лактоза моногидрат - 491 мг/доза.Excipient: lactose monohydrate - 491 mg / dose.
Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.The known composition does not provide a significant amount of respirable fraction, which determines the effectiveness of inhalation.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.The present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.
Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:This problem is solved by a new drug for inhalation administration containing micronized Budesonide and micronized Formoterol fumarate dihydrate as active substances, and lactose with an average particle size of 1 to 10 microns and sodium benzoate with a bulk density in the range of 0.30-0 as a carrier. 50 g / cm 3 , preferably 0.38-0.44 g / cm 3 , with the following components per dose:
Будесонид 50 мкг-800 мкгBudesonide 50 mcg-800 mcg
Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг-18 мкгFormoterol fumarate dihydrate 4.5 mcg-18 mcg
Лактоза 5 мг-50 мгLactose 5 mg-50 mg
Натрия бензоат 0,01 мг-5 мгSodium benzoate 0.01 mg-5 mg
Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.Effect: a higher percentage of respirable fraction of active substances and, accordingly, higher efficiency.
Препарат предназначен для лечения болезней органов дыхания -бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.The drug is intended for the treatment of respiratory diseases, bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Патентуемый состав представляет собой порошок, содержащий в качестве активных веществ будесонид и формотерола фумарат, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу и натрия бензоат.The patented composition is a powder containing budesonide and formoterol fumarate as active substances, which have different mechanisms of action and exhibit an additive effect, and lactose and sodium benzoate as auxiliary substances.
Глюкокортикостероид местного действия будесонид - при ингаляционной процедуре оказывает мощное противовоспалительное действие в бронхах, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы.Local action glucocorticosteroid budesonide - with an inhalation procedure, it has a powerful anti-inflammatory effect in the bronchi, reducing the severity of symptoms and the frequency of exacerbations of bronchial asthma.
Селективный агонист β2-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.The selective β 2 -adrenoreceptor agonist formoterol exerts a bronchodilatory effect in patients with airway obstruction. The effect of the drug occurs within 3 minutes and lasts up to 12 hours after inhalation.
Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».The drug can be placed in gelatin capsules and used using a special device - a single-dose dry powder inhaler, for example CDM Inhaler, Qualitec Industria, or a multi-dose inhaler, for example, Cyclohaler, Pulmed.
Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99% по массе.For inhalation purposes in lung diseases, micronized substances are used (see the prior art) with an average particle size of from 0.1 μm to 10 μm. Preferably, the proportion of particles of the active component with a size of 0.5-5 microns is at least 95%, even more preferably 99% by weight.
Еще одним объектом изобретения является способ получения препарата.Another object of the invention is a method for producing the drug.
Способ получения препарата для ингаляционного введения характеризуется тем, что микронизируют субстанции активных веществ в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100 - 120 мкм с последующей микронизацией до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6-35,6, добавляют к полученной смеси микронизированный будесонид и тщательно перемешивают, затем вводят в смесь натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.A method of obtaining a preparation for inhalation administration is characterized in that the substances of the active substances are micronized in a planetary mill, sieved through a sieve of lactose with an average particle size of 100-120 μm, followed by micronization to an average particle size of 1 to 10 μm, sieved with sodium benzoate to obtain a bulk density in the range of 0.30-0.50 g / cm 3 , preferably 0.38-0.44 g / cm 3 , preformed formoterol fumarate with micronized lactose in a ratio of 1: 16.6-35.6, added to the resulting mixture micronized bude sonid and mix thoroughly, then sodium benzoate and the remaining amount of lactose are introduced into the mixture, stirred at a speed of 40-45 rpm for 12-15 minutes.
При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.If necessary, produce the preparation of the drug. Depending on the type of inhaler used, the packaging is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
Испытания.Tests
Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако, каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: ^Неудовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.The drug obtained by the above technology and the control drug were tested in accordance with the requirements established for powders for inhalation of the European Pharmacopoeia. Of particular importance for inhaled preparations is the fraction of fine particles of active substances, measured in μg / dose or percentage and determined during aerodynamic tests. The value of this fraction, also called respirable, determines the effectiveness of the inhalation preparations intended for the treatment of respiratory organs. The determination of the respirable fraction is carried out using the devices described in the European and American Pharmacopoeias. The most commonly used is the eight-stage Andersen impactor (apparatus D of the European Pharmacopoeia), because it makes it possible to study in more detail the dispersed composition in the range from 0.5 microns to 10 or more microns. The European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds. However, each specific Andersen impactor model is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another. Based on the test results of various drugs for respirable fraction and the results of the effectiveness of the use of these drugs in medical practice, we can estimate the size of the respirable fraction: Unsatisfactory, 25% - good, 35% and higher - excellent (however, the pharmacological properties of the active substances must be taken into account). This assessment is conditional since depends on the apparatus on which the study was conducted, selection and analysis techniques, calculation methods.
При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленная выше приведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (измеренная по будесониду, ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.When studying mixtures of acceptable carriers, it was found that a mixture of lactose and sodium benzoate prepared by the above method, when tested on an Andersen impactor using an Inhaler CDM inhaler (pumped air volume 4 l, flow rate 28.3 l / min), has a higher percentage respirable fraction of active substances than a similar drug containing only lactose as a carrier. The specific values of the respirable fractions (measured by budesonide, steps 2-7 and filter) are given in the examples. A preparation containing a mixture of lactose and sodium benzoate was easily dosed into capsules and containers, and it can also be expected that sodium benzoate will exhibit its antifungal properties.
Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи.The uniformity of the released dose was within the requirements of the European Pharmacopoeia.
Пример 1Example 1
Будесонид 50 мкг;Budesonide 50 mcg;
Формотерола фумарат 4,5 мкг;Formoterol fumarate 4.5 mcg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат 0,01 мгSodium benzoate 0.01 mg
Респирабельная фракция 30,1%Respiratory fraction 30.1%
Технология получения препарата:The technology of preparation:
Микронизацию активных веществ проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, PM 400. Добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 99% по массе. Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.The micronization of the active substances is carried out in a planetary mill, for example, Retsch, PM 400. Achieve that the proportion of particles with sizes of 0.5-5 microns was at least 99% by weight. The preparation of excipients is as follows.
Лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм (например Inhalac® 100, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Лактозу микронизируют до размеров частиц от 1 до 10 мкм на мельнице или приобретают у производителей с необходимыми размерами частиц. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,50 г/см.Lactose with an average particle size of 100-120 μm (for example Inhalac® 100, Meggle, Lactohale®, Domo or any other that meets the requirements of the European or American Pharmacopoeia) is sieved through a sieve with 200 μm cells. Lactose is micronized to particle sizes from 1 to 10 microns in a mill or purchased from manufacturers with the required particle sizes. Sodium benzoate is sieved through a 400 μm sieve loaded with stainless steel balls on a sieve machine with intense vertical vibrations, for example Model AS 200 basic, Retsch (Germany). For each analytical sieve with a mesh size of 400 μm, 2 kg of balls are placed, made of stainless steel with a diameter of 9 mm, and sodium benzoate is loaded. The technological mode of operation of the sieve analyzer is established: the sifting time is 10 minutes, the oscillation amplitude is 2.5-3 mm. The bulk density of sieved sodium benzoate was obtained in the range of 0.30-0.50 g / cm.
Предварительно смешивают формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:17,8 В эту смесь добавляют микронизированный будесонид и тщательно перемешивают. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате. Затем загружают натрия бензоат, вслед за этим оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 42 об/мин и ведут его в течение 14 мин.Pre-mix formoterol fumarate with micronized lactose in a ratio of 1: 17.8. Micronized budesonide is added to this mixture and mixed thoroughly. This procedure ensures that the ratios of active substances in the drug are unchanged. Then sodium benzoate is charged, followed by the remaining amount of lactose. Mixing is switched on at a speed of 42 rpm and driven for 14 minutes.
В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.Depending on the type of inhaler used, the packaging is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
Пример 2Example 2
Будесонид 80 мкг;Budesonide 80 mcg;
Формотерола фумарат 4,5 мкг;Formoterol fumarate 4.5 mcg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат 5 мгSodium Benzoate 5 mg
Респирабельная фракция 33,1%Respiratory fraction 33.1%
Пример 3Example 3
Будесонид 160 мкг;Budesonide 160 mcg;
Формотерола фумарат 9 мкг;Formoterol fumarate 9 mcg;
Лактоза 50 мг;Lactose 50 mg;
Натрия бензоат 2 мгSodium benzoate 2 mg
Респирабельная фракция 42,5%Respiratory fraction 42.5%
Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:35,6. Перемешивание на скорости 40 об/мин и ведут его в течение 15 мин.The drug is obtained as in example 1. Pre-mixing formoterol fumarate with micronized lactose in a ratio of 1: 35.6. Stirring at a speed of 40 rpm and lead it for 15 minutes
Пример 4Example 4
Будесонид 200 мкг;Budesonide 200 mcg;
Формотерола фумарат 18 мкг;Formoterol fumarate 18 mcg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат 2 мгSodium benzoate 2 mg
Респирабельная фракция 37,5%Respiratory fraction 37.5%
Пример 5Example 5
Будесонид 400 мкг;Budesonide 400 mcg;
Формотерола фумарат 9 мкг;Formoterol fumarate 9 mcg;
Лактоза 25 мг;Lactose 25 mg;
Натрия бензоат 5 мгSodium Benzoate 5 mg
Респирабельная фракция 39,9%Respiratory fraction 39.9%
Препарат получают как в примере 1. Предварительное смешение формотерола фумарата с микронизированной лактозой в пропорции 1:16,6. Насыпная масса просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,38-0,44 г/см.The drug is obtained as in example 1. Pre-mixing formoterol fumarate with micronized lactose in a ratio of 1: 16.6. The bulk density of sifted sodium benzoate was obtained in the range of 0.38-0.44 g / cm.
Пример 6Example 6
Будесонид 800 мкг;Budesonide 800 mcg;
Формотерола фумарат 9 мкг;Formoterol fumarate 9 mcg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат 1 мгSodium benzoate 1 mg
Респирабельная фракция 38,1%Respiratory fraction 38.1%
Пример 7Example 7
Будесонид 800 мкг;Budesonide 800 mcg;
Формотерола фумарат 4,5 мкг;Formoterol fumarate 4.5 mcg;
Лактоза 12,5 мг;Lactose 12.5 mg;
Натрия бензоат 2,5 мгSodium benzoate 2.5 mg
Респирабельная фракция 38,7%Respiratory fraction 38.7%
Пример 8Example 8
Будесонид 80 мкг;Budesonide 80 mcg;
Формотерола фумарат 4,5 мкг;Formoterol fumarate 4.5 mcg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Респирабельная фракция 12,3%.The respirable fraction is 12.3%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012124231/15A RU2504382C1 (en) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012124231/15A RU2504382C1 (en) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012124231A RU2012124231A (en) | 2013-12-20 |
| RU2504382C1 true RU2504382C1 (en) | 2014-01-20 |
Family
ID=49784498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012124231/15A RU2504382C1 (en) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504382C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222332C2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-01-27 | Астразенека Аб | Using formoterol and budesonide-containing composition for acute asthma state treatment |
| EA007374B1 (en) * | 2002-08-21 | 2006-10-27 | Нортон Хелткэа Лтд. | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| RU2332217C2 (en) * | 2002-08-17 | 2008-08-27 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД Ко.КГ | Inhalation medicines containing new antiholynergic substance combined with corticosteroids and betamimetics |
| RU2388462C2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-05-10 | Сайдекс, Инк. | Inhalation composition containing sulfoalkyl ether |
| RU2414222C2 (en) * | 2005-08-26 | 2011-03-20 | Астразенека Аб | Combination of compounds, which can be applied in treatment of respiratory diseases, especially chronical obstructive lung disease (cold) and asthma |
-
2012
- 2012-06-13 RU RU2012124231/15A patent/RU2504382C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222332C2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-01-27 | Астразенека Аб | Using formoterol and budesonide-containing composition for acute asthma state treatment |
| RU2332217C2 (en) * | 2002-08-17 | 2008-08-27 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД Ко.КГ | Inhalation medicines containing new antiholynergic substance combined with corticosteroids and betamimetics |
| EA007374B1 (en) * | 2002-08-21 | 2006-10-27 | Нортон Хелткэа Лтд. | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| RU2388462C2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-05-10 | Сайдекс, Инк. | Inhalation composition containing sulfoalkyl ether |
| RU2414222C2 (en) * | 2005-08-26 | 2011-03-20 | Астразенека Аб | Combination of compounds, which can be applied in treatment of respiratory diseases, especially chronical obstructive lung disease (cold) and asthma |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Препарат Симбикорт фирмы Астра Зенека в многодозовом ингаляторе сухих порошков «Турбухалер» (http://www.risnet.m/tn_index_id_17658.htm). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012124231A (en) | 2013-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8182791B2 (en) | Formulations for use in inhaler devices | |
| US7541022B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
| RU2010141331A (en) | NEW DOSE AND PREPARATION FORM | |
| RU2014140674A (en) | NEW DOSAGE AND DRUG FORM | |
| EA026267B1 (en) | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation | |
| KR20060052649A (en) | Method for preparing a composition for inhaling dry powder | |
| CN108348614A (en) | The method for preparing the dry powder formulations comprising anticholinergic drug, corticosteroid and beta-adrenergic medicine | |
| AU2015261103A1 (en) | Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of COPD | |
| EP2821061B1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| EP2682099B1 (en) | Dry Powder Inhaler Compositions Comprising Long Acting Muscorinic Antagonists | |
| KR20140042898A (en) | Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease | |
| RU2504382C1 (en) | Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it | |
| RU2494730C1 (en) | Inhalation preparation for treating respiratory diseases containing micronised salmeterol xinafoate and micronised fluticasone propionate as active substances and method for preparing it | |
| RU2510267C2 (en) | Inhalation preparation for treating bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it | |
| RU2522213C2 (en) | Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production | |
| JP2006514686A (en) | Combination medicine | |
| WO2015065220A1 (en) | Inhaled drug for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for producing same | |
| WO2015065222A1 (en) | Pharmaceutical inhaled drug with micronized tiotropium bromide as active ingredient for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for producing same | |
| WO2015060743A1 (en) | Inhalation preparation for treating respiratory diseases, containing micronized salmeterol xinafoate and micronized fluticasone propianate as active ingredients, and production method thereof | |
| WO2015065221A1 (en) | Inhaled drug for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for producing same | |
| US12491156B2 (en) | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation | |
| HK40064779A (en) | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation | |
| WO2019060595A1 (en) | Dry powder inhalable medicament comprising glycopyrronium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140614 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150410 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180928 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190215 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190805 |