RU2504363C2

RU2504363C2 - Усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием

Info

Publication number: RU2504363C2
Application number: RU2011102454/15A
Authority: RU
Inventors: Наото ОХТАКЕ; Юуки КОИДЕ
Original assignee: Тоа Эйо Лтд.
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2014-01-20
Also published as: CA2728952C; US8771724B2; JP2014237728A; EP2298352A4; CA2728952A1; KR20110036709A; RU2011102454A; CN102065900B; JP5892396B2; EP2298352B1; CN102065900A; US20110104241A1; EP2298352A1; JP5656221B2; BRPI0914302A2; WO2009157173A1; JPWO2009157173A1

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описан усилитель чрескожного всасывания, который обладает превосходным действием усиления чрескожного всасывания для широкого диапазона лекарственных средств, демонстрируя в то же время превосходную совместимость с веществами клеевой основы. Также описан трансдермальный препарат, использующий усилитель чрескожного всасывания. Усилитель чрескожного всасывания имеет в своем составе сложный эфир сульфосукцината или его соль и алкилгликозид или алкилтиогликозид. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 15 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усилителю чрескожного всасывания для применения на практике, который усиливает чрескожное всасывание различных видов лекарственных средств и не оказывает вредного влияния на получение препарата.

Уровень техники изобретения

В качестве способа введения лекарственного средства для различных типов медицинских препаратов применяют пероральное введение, с использованием таблеток, капсул, сиропа и т.п. Однако, пероральное введение имеет такие недостатки, как неудовлетворительную стабильность действия лекарственного средства и то, что концентрация лекарственного средства в крови после введения временно повышается до избыточного уровня, и, следовательно, вероятно, возникновение вредного побочного действия. Для того, чтобы устранить подобные недостатки, связанные с пероральным введением, было осуществлено усовершенствование трансдермального препарата, в частности препарата на клейкой ленте, в котором клейкий матричный слой, содержащий в себе лекарственное средство, предоставлен на одной поверхности подложки, такой как пленка из пластмассы. Ожидается, что препарат на клейкой ленте не только преодолеет данные недостатки, но также проявит преимущества, такие как объем введения, улучшение совместимости, легкость введения и легкость прекращения введения. Кроме того, известно, что препарат на клейкой ленте больше подходит для пожилых пациентов и пациентов детей. Более того, препарат на клейкой ленте сохраняет действие лекарства даже после разрезания в отличие от емкостного типа препарата, и, следовательно, легко регулировать дозу введения (площадь) в зависимости от возраста и размера тела пациента.

Однако, большинство лекарственных средств обладают низкой проницаемостью через кожу и, вследствие этого, разработка трансдермального препарата затруднена. Структура кожи, главным образом образована из эпидермиса, дермы и подкожной ткани. Внешняя сторона эпидермиса покрыта мертвыми и кератинизированными клетками, имеющими толщину, составляющую от 10 до 15 мкм, называемыми роговой слой. Роговой слой функционирует в качестве предохраняющего барьера против поступления и оттока химических веществ, включая лекарственные средства и испарение воды. То есть, ограничивающей скорость стадией чрескожного всасывания является процесс проникновения сквозь роговой слой, и, следовательно, в случае усовершенствования препарата на клейкой ленте, наиболее важной проблемой является усиление проникновения лекарственного средства в роговой слой.

Таким образом, для того, чтобы можно было ослабить защитную функцию рогового слоя, с целью всасывания роговым слоем достаточного количества лекарственного средства, были проведены многочисленные исследования усилителей чрескожного всасывания. Примеры усилителей чрескожного всасывания включают: жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот и эфиры жирных кислот, каждый из которых имеет углеродные цепи, состоящие из 6-20 атомов; ароматические органические кислоты, ароматические спирты, сложные эфиры ароматических жирных кислот и эфиры ароматических жирных кислот; а, кроме того, лактаты, ацетаты, монотерпеновые соединения, сесквитерпеновые соединения, азон, производные азона, пирротиодекан, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтиленовые отвержденные касторовые масла, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, и растительные масла. Кроме того, известно, что поверхностно-активные вещества, такие как алкилгликозиды, также используют в качестве усилителей чрескожного всасывания (см., например, Патентную литературу 1 и Непатентную литературу 1).

С другой стороны, для того, чтобы получить препарат на клейкой ленте, в дополнение к способности чрескожного всасывания лекарственных средств, должно быть необходимо обеспечение хорошего баланса между такими требованиями, как (1) хорошее высвобождение лекарственных средств из клеевого слоя, (2) перенос лекарственных средств в кожу в течение долгого периода времени, (3) предпочтительная способность прилипать к поверхности кожи, (4) отсутствие остаточного клея на поверхности кожи и образования нитей во время отсоединения, и (5) незначительное раздражение кожи. Таким образом, в случае разработки препарата на клейкой ленте, традиционно было необходимо исследовать, например, химические свойства и физические свойства намеченного лекарственного средства, клеевой основы, усилителя чрескожного всасывания и других составных элементов и взаимодействия, вызываемые комбинированием намеченного лекарственного средства с другими веществами. В результате, только весьма ограниченное количество лекарственных средств, таких как изосорбид-динитрат, нитроглицерин, скополамин, эстрадиол и тулобутерол, были допущены до практического использования с целью систематического введения.

Для того, чтобы получить препарат матричного типа, усилитель чрескожного всасывания должен не только демонстрировать удовлетворительное воздействие усиления чрескожного всасывания лекарственного средства, но также иметь превосходную совместимость с клеевой основой и другими компонентами и не оказывать воздействия на свойство агломерирования и способность прилипать к поверхности кожи клеевого слоя. Однако, до сих пор, не было усилителя чрескожного всасывания, полученного в результате исследования различных лекарственных средств и различных клеевых основ с упомянутой выше точки зрения. Вследствие этого, имелась потребность в используемом на практике усилителе чрескожного всасывания, который усиливает чрескожное всасывание широкого ряда лекарственных средств, имеет превосходную совместимость с различными клеевыми основами и не оказывает воздействия на свойство агломерирования и способность прилипать к поверхности кожи клеевого слоя.

Патентные документы

[Патентный документ 1] US 2007/259029 A1

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Pharmazie, Germany, Govi-Verlag Pharmazautischer Verlag, 2006, vol.61, Ver 1, pр.75-76.

Раскрытие изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить усилитель чрескожного всасывания, превосходный для усиления действия чрескожного всасывания различных типов лекарственных средств и обладающий превосходной совместимостью с клеевой основой, и трансдермальный препарат, использующий усилитель чрескожного всасывания.

Средства решения проблемы

Авторы предмета изобретения интенсивно исследовали чрескожное всасывание лекарственных средств. В результате, авторы изобретения обнаружили, что усиливающее действие на чрескожное всасывание лекарственных средств может быть значительно увеличено посредством объединения сульфосукцината или его соли и алкилгликозида или алкилтиогликозида, по сравнению с чрескожным всасыванием, когда каждое из данных веществ используется отдельно. Затем, были проведены дополнительные исследования данных веществ. В результате, авторы изобретения обнаружили, что полученный в результате продукт представляет собой усилитель чрескожного всасывания, который является превосходным для практического применения с целью получения препарата, потому что полученный в результате продукт обладает свойством незначительного раздражения кожи и имеет превосходную совместимость с различными клеевыми основами, которые обычно используют в трансдермальных препаратах. Таким образом, авторы изобретения осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет усилитель чрескожного всасывания, включающий сульфосукцинат или его соль и алкилгликозид или алкилтиогликозид.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет трансдермальный препарат матричного типа, имеющий в своем составе упомянутый выше усилитель чрескожного всасывания и лекарственное средство.

Дополнительно, настоящее изобретение предоставляет применение комбинации сульфосукцината или его соли и алкилгликозида или алкилтиогликозида в качестве усилителя чрескожного всасывания.

Кроме того, настоящее изобретение отличается предоставлением способа усиления чрескожного всасывания лекарственного средства, при этом способ включает трансдермальное введение лекарственного средства, сульфосукцината или его соли и алкилгликозида или алкилтиогликозида.

Результаты изобретения

Согласно настоящему изобретению, предоставлен усилитель чрескожного всасывания, который обладает сильным усиливающим действием на чрескожное всасывание за счет объединения сульфосукцината или его соли и алкилгликозида или алкилтиогликозида; и является превосходным для практического применения с целью получения препарата, по причине своего свойства слабого раздражения кожи и отличной совместимости с различными клеевыми основами, которые обычно используют в трансдермальных препаратах.

Усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению усиливает способность чрескожного всасывания широкого диапазона лекарственных средств. Более предпочтительно, усилитель чрескожного всасывания смешивают в препарате на клейкой ленте с лекарственным средством, которое представляет собой соединение, имеющее карбоксильную группу или его биоизостер и алифатическую аминогруппу и/или ароматическую аминогруппу. В результате, способность чрескожного всасывания лекарственного средства значительно улучшается, и, вследствие этого, могут быть в достаточной степени предоставлены присущие действия и эффекты лекарственного средства.

Подробное описание изобретения

Усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению получен посредством комбинирования сульфосукцината или его соли и алкилгликозида или алкилтиогликозида. Следствием этой комбинации является значительное улучшение способности чрескожного всасывания лекарственных средств, по сравнению со случаем, когда каждое из данных веществ используется отдельно.

Сульфосукцинат или его соль включает соединения, которые используют в качестве анионных поверхностно-активных веществ. Алкильная группа или алканоильная группа каждого из данных сульфосукцинатов имеет предпочтительно от 6 до 18, а более предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода. Примеры подобных поверхностно-активных веществ включают: сульфосукцинаты алкилового эфира, такие как двунатриевый лаурил полиоксиэтиленсульфосукцинат; алкилсульфосукцинаты, такие как двунатриевый лаурилсульфосукцинат; диалкилсульфосукцинаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, бис(тридецил)сульфосукцинат натрия, дигексилсульфосукцинат натрия, дициклогексилсульфосукцинат натрия, диамилсульфосукцинат натрия и диизобутилсульфосукцинат натрия; и алкиламидные сульфосукцинаты, такие как двунатриевый полиоксиэтилен лауроил этаноламидсульфосукцинат. Из этих сульфосукцинатов или их солей, предпочтительным является С₆-С₁₈ диалкилсульфосукцинат или его соль, а более предпочтительным является диоктилсульфосукцинат натрия. В качестве диоктилсульфосукцината натрия, может быть использован диоктилсульфосукцинат натрия, соответствующий Фармацевтическому Кодексу Японии.

Алкилгликозид или алкилтиогликозид включают соединения, которые используют в качестве неионных поверхностно-активных веществ, при этом предпочтительными являются С₆-С₁₈ алкилгликозид или С₆-С₁₈ алкилтиогликозид. Примеры подобных поверхностно-активных веществ включают: гептил-β-D-глюкопиранозид, н-гептил-β-D-тиоглюкопиранозид, н-октил-α-D-глюкопиранозид, н-октил-β-D-глюкопиранозид, н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид, н-октил-β-D-мальтопиранозид, н-нонил-β-D-тиомальтопиранозид, н-нонил-β-D-тиоглюкопиранозид, н-децил-β-D-мальтопиранозид, н-децил-β-D-тиомальтопиранозид, н-додецил-β-D-глюкопиранозид, н-додецил-α-D-мальтопиранозид, н-додецил-β-D-мальтопиранозид и н-додецил-β-D-тиомальтопиранозид. Из них предпочтительным является н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид, н-додецил-β-D-глюкопиранозид и т.п.

В усилителе чрескожного всасывания по настоящему изобретению, соотношение компонентов смеси сульфосукцината или его соли к алкилтиогликозиду может быть выбрано подходящим образом. Соотношение компонентов смеси, в показателях массового соотношения, составляет предпочтительно от 1:0,1 до 1:10,0, более предпочтительно от 1:0,1 до 1:5,0, или даже более предпочтительно от 1:0,1 до 1:2,0.

В составе усилителя чрескожного всасывания по настоящему изобретению может содержаться дополнительный усилитель чрескожного всасывания. В качестве усилителя чрескожного всасывания может быть использовано любое из соединений, действие которых по усилению всасывания в кожу хорошо известно. Примеры подобных соединений включают: жирные кислоты, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота; высшие спирты, такие как лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт и цетиловый спирт; сложные эфиры, такие как метиллаурат, гексиллаурат, диэтилсебацат, лауриновый диэтаноламид, изопропилмиристат, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, салициловая кислота, метилсалицилат, этиленгликольсалицилат, коричная кислота, метилциннамат, крезол, цетиллактат, лауриллактат, этилацетат и пропилацетат; терпены, такие как гераниол, тимол, эугенол, терпинеол, l-ментол, борнеол, d-лимонен, изоэугенол, изоборнеол, нерол и dl-камфора; и глицеролмонокаприлат, глицеролмонокапрат, глицеролмонолаурат, глицеролмоноолеат, сорбитана монолаурат, монолаурат сахарозы, полисорбат 20, пропиленгликоль, пропиленгликоль монолаурат, диэтиленгликоль моноетиловый эфир, полиэтиленгликоль монолаурат, полиэтиленгликоль моностеарат, полиоксиэтилен лауриловый эфир, HCO-60, пирротиодекан и оливковое масло.

Усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению усиливает чрескожное всасывание лекарственных средств в различных трансдермальных препаратах. Примеры подобных трансдермальных препаратов включают препарат на клейкой ленте, препарат с пластырем, препарат для прикладывания припарки, мазь, препарат в виде крема. Более предпочтительным является трансдермальный препарат матричного типа. Препарат на клейкой ленте, в частности, препарат на клейкой ленте матричного типа даже более предпочтителен, потому что усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению обладает превосходной совместимостью с клеевой основой, причем препарат на клейкой ленте матричного типа, имеющий в своем составе усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, является превосходным по свойству агломерирования и способности прилипать к коже клеевого слоя.

В трансдермальном препарате по настоящему изобретению, сульфосукцинат или его соль используют в интервале концентраций, составляющем, предпочтительно, от 0,01 до 10,0% по массе, более предпочтительно от 0,01 до 5,0% по массе или даже более предпочтительно от 0,01 до 2,5% по массе.

В трансдермальном препарате по настоящему изобретению, алкилгликозид или алкилтиогликозид (далее могут упоминаться также, как алкилгликозиды) используют в диапазоне концентраций, составляющем предпочтительно от 0,01 до 10,0% по массе, более предпочтительно от 0,01 до 5,0% по массе или даже более предпочтительно от 0,01 до 2,5% по массе.

Общее количество сульфосукцината или его соли и алкилгликозидов может составлять предпочтительно от 0,1 до 20% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 10% по массе или даже более предпочтительно от 0,1 до 5,0% по массе.

Лекарственные средства, используемые в трансдермальном препарате по настоящему изобретению, специально не ограничены. Предпочтительными для применения являются фармацевтические соединения, которые могут быть использованы посредством трансдермального введения и, как ожидается, оказывают системное и местное действия. Примеры фармацевтических соединений включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные противовоспалительные лекарственные средства, агонисты адренергических рецепторов, антагонисты α-адренергических рецепторов, антагонисты β-адренергических рецепторов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антиаритмические лекарственные средства, диуретические лекарственные средства, антилипидемические средства, периферические вазодилаторы, кардиотонические средства, антиангинальные лекарственные средства, коронарные вазодилаторы, противосвертывающие лекарственные средства, психотропные лекарственные средства, снотворные средства, анестезирующие лекарственные средства, противорвотные лекарственные средства, пероральные гипогликемические лекарственные средства, гормональные лекарственные средства, лекарственные средства против болезни Паркинсона, лекарственные средства против эректильной дисфункции, антигистаминные лекарственные средства, ингибиторы резорбции костной ткани, противоопухолевые средства, антибиотики, такие как цефалоспориновые антибиотики и фторхинолоновые антибиотики, и витамины.

Примеры упомянутых выше нестероидных противовоспалительных лекарственных средств включают салициловую кислоту, аспирин, сульпирина гидрат, ацетаминофен, диклофенак натрия, фенбуфен, ибупрофен, аминопрофен, гидрат локсопрофена натрия, напроксен, оксапрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота, сулиндак, алюминиевая соль флуфенамовой кислоты, фелбинак, мефенамовая кислота, индометакцин, индометакцина фарнесил, ацеметацин, проглюметацина малеат, бендазак, пироксикам, ампироксикам, лорноксикам, теноксикам, мелоксикам, флурбипрофен, этодолак, тиарамида гидрохлорид и буколом.

Примеры упомянутых выше стероидных противовоспалительных лекарственных средств включают гидрокортизона бутират, преднизолона валерата ацетат, метилпреднизолон, гидрокортизона ацетат, флуоцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, дексаметазон, бетаметазона валерат, дифлукортолона валерат, клобетазола пропионат и флуоцинонид.

Примеры упомянутых выше агонистов адренергических рецепторов включают эпинефрин, норэпинэфрин, допамина гидрохлорид, фенилэфрина гидрохлорид, этилэфрина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, клонидина гидрохлорид, метилдопа, гуанабенза ацетат, гуанфацина гидрохлорид, изопреналина гидрохлорид, метоксифенамина гидрохлорид, орципреналина сульфат, хлорпреналина гидрохлорид, триметогуинола гидрохлорид, салбутамола сульфат, тербуталина сульфат, гексопреналина сульфат, тулобутерола гидрохлорид, фенотерола гидробромид, прокатерола гидрохлорид, кленбутерола гидрохлорид, мабутерола гидрохлорид, изокссуприна гидрохлорид, метамфетамина гидрохлорид, метилфенидата гидрохлорид, пемолин, имипрамина гидрохлорид и амезиниума метилсульфат.

Примеры упомянутых выше антагонистов α-адренергических рецепторов включают урапидил, теразозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, празозина гидрохлорид и доксазозина месилат.

Примеры упомянутых выше антагонистов β-адренергических рецепторов включают бисопролола фумарат, пропранолола гидрохлорид, тилизолола гидрохлорид, буфетолола гидрохлорид, бупранолола гидрохлорид, атенолол, инденолола гидрохлорид, алпренолола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид, картеолола гидрохлорид, надолол, пиндолол, тимолола малеат, нипрадилол, бунитролола гидрохлорид, пенбутолола сульфат, бопиндолола малонат, метопролола тартрат, бетаксолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид и ацебутолола гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше антагонистов кальция включают верапамила гидрохлорид, дилтеазема гидрохлорид, бепридила гидрохлорид, клентиазем, нифедипин, никардипина гидрохлорид, фелодипин, низолдипин, цилнидипин, аранидипин, бенидипина гидрохлорид, манидипина гидрохлорид, нилвадипин, нитрендипин, барнидипина гидрохлорид и эфонидипина гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента включают алацеприл, каптоприл, делаприла гидрохлорид, квинаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, цилазаприла гидрат, эналаприла малеат, трандолаприл, имидаприла гидрохлорид, лизиноприла гидрат, периндоприла эрбумин, темокаприла гидрохлорид и рамиприл.

Примеры упомянутых выше блокаторов рецепторов ангиотензина II включают лозартан калия, кандесартана цилексетил, валсартан, телмисартан, олмесартана медоксомил и ирбесартан.

Примеры упомянутых выше антиаритмических лекарственных средств включают гидрат квинитидина сульфата, аймалин, прокаинамида гидрохлорид, дизопирамид, пирменола гидрохлорид, цибезолина сукцинат, меликсетина гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, пилсикаинида гидрохлорид, соталола гидрохлорид и амиодарона гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше диуретических лекарственных средств включают бензилгидрохлоротиазид, трихлорметиазид, метиклотиазид, этакриновую кислоту, индапамид, хлорталидон, триптамид, метикран, мефрузид, пиретанид, фуросемид, буметанид, торасемид, азосемид, калия канреноат, спиронолактон, триамтерен и ацетазоламид.

Примеры упомянутых выше антилипидемических веществ включают правастатин натрия, симвастатин, флувастатин натрия, аторватстин кальция, розувастатин кальция, питавастатин кальция, алюминия клофибрат, клинофибрат, безафибрат, фенофибрат, никомол, ницеритрол, пробукол и эзетимид.

Примеры упомянутых выше периферических вазодиляторов включают гидралазина гидрохлорид, тодралазина гидрохлорида гидрат, будралазин, кадралазин, натрия нитропруссид и изокссуприна гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше кардиотонических средств включают дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, просцилларидин, добутамина гидрохлорид, докарпамин, денопамин, аминофиллина гидрат, милринон, веснаринон, пимобендан и убидекаренон.

Примеры упомянутых выше антиангинальных лекарственных средств включают амилнитрит, нитроглицерин, изосорбида динитрат, дилазепа гидрохлорид и дипиридамол.

Примеры упомянутых выше коронарных вазодиляторов включают этафенона гидрохлорид, триметазидина гидрохлорид, трапидил и никорандил.

Примеры упомянутых выше противосвертывающих лекарственных средств включают варфарин калия, гепарин натрий аргатробана моногидрат.

Примеры упомянутых выше психотропных лекарственных средств включают хлорпромазина гидрохлорид, перазина малеат, левомепромазина малеат, трифлуоперазина гидрохлорид, прохлорперазина малеат, перфеназин, флуфеназина малеат, тиоридазина гидрохлорид, тиотиксен, карпипрамина гидрохлорид, клокапрамина гидрохлорид гидрат, мосапрамина гидрохлорид, зотепин, галоперидол, спиперон, тимиперон, бромперидол, пимозид, оксипертин, сульпирид, султоприда гидрохлорид, тиаприда гидрохлорид, немонаприд, пероспирона гидрохлорид, кветиапина фумарат, рисперидон, оланзапин, проперициазин, клотиазепам, этизолам, алпразолам, лоразепам, бромазепам, хлордиазепоксид, диазепам, оксазолам, клоксазолам, флудиазепам, мексазолам, этиллофлазепат, имипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, лофепрамина гидрохлорид, амоксапин, досулепин гидрохлорид, мапротилина гидрохлорид, мианзерина гидрохлорид, сетиптилина малеат, флувоксамина малеат, пароксетина гидрохлорид гидрат, милнаципрана гидрохлорид, тразодона гидрохлорид и лития карбонат.

Примеры упомянутых выше снотворных средств включают флуразепам, галоксазолам, квизепам, нитразепам, флунитразепам, эстазолам, ниметазепам, лорметазепам, рилмазафона гидрохлорид, триазолам, мидазолам, зопиклон, золпидем тартрат, бротизолам, барбитал и амобарбитал.

Примеры упомянутых выше анестезирующих лекарственных средств включают бензокаин, прокаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, хлорпрокаин, мепивакаина гидрохлорид, дибукаина гидрохлорид, бупивакаина гидрохлорид, дроперидол и фентанила цитрат.

Примеры упомянутых выше противорвотных лекарственных средств включают гранизетрона гидрохлорид, азазетрона гидрохлорид, онданзетрона гидрохлорид, рамозетрона гидрохлорид и тропизетрона гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше пероральных гипогликемических лекарственных средств включают глибенкламид, гликлазид, глимепирид, репаглинид, натеглинид, митиглинида кальция гидрат, метформина гидрохлорид, буформина гидрохлорид, воглибозу, акарбозу, миглитол, пиоглитазона гидрохлорид и троглитазон.

Примеры упомянутых выше гормональных лекарственных средств включают: стероидные гормоны, такие как эстроген, эстрадиол, тестостерон и прогестерон; пептидные гормоны, такие как инсулин; и простагландин.

Примеры упомянутых выше лекарственных средств против болезни Паркинсона включают тригексифенидила гидрохлорид, профенамина гидрохлорид, пирогептина гидрохлорид, мазатикола гидрохлорид, метиксена гидрохлорид, биперидена гидрохлорид, амантадина гидрохлорид, леводопу, карбидопу, бенсеразид, дроксидопу, бромкриптина мезилат, талипексола гидрохлорид, каберголин, перголида мезилат и селегилина гидрохлорид.

Примеры упомянутых выше лекарственных средств против эректильной дисфункции включают силденафила цитрат, варденафила гидрохлорид и тадалафил.

Примеры упомянутых выше витаминов включают витамин А, витамин D, витамин Е и витамин К.

С помощью усилителя чрескожного всасывания по настоящему изобретению, свойство высвобождения каждого из различных лекарственных средств, которые приведены в качестве примера выше, из трансдермального препарата и способность перехода каждого из различных лекарственных средств из кожи в организм может значительно улучшиться. В частности, лекарственные средства предпочтительно представляют собой компоненты, каждый из которых имеет относительно низкую молекулярную массу, такую как молекулярная масса, составляющая от 50 до 1000, а более предпочтительно компоненты, каждый из которых имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно от 50 до 600. В частности, лекарственные средства предпочтительно представляют собой соединения, каждое из которых имеет карбоксильную группу или ее биоизостер или алифатическую аминогруппу и/или ароматическую аминогруппу. В данном случае, примеры биоизостера карбоксильной группы включают такие группы, как н-гидроксикарбоксамид, ацил-цианамид, тетразол, меркаптизол, сульфинилазол, сульфонилазол, изоксазол, изотиазол, гидрокситиадиазол, гидрокси-γ-пирон, фосфинат, фосфонат, фосфонамид, сульфонат, сульфонамид и ацилсульфонамид. Из них предпочтительными являются н-гидроксикарбоксамид, тетразол, фосфинат, фосфонат и сульфонат.

В качестве упомянутого выше соединения, имеющего карбоксильную группу или ее биоизостер или алифатическую аминогруппу и/или ароматическую аминогруппу, примером являются делаприла гидрохлорид, рамиприл, квинаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, цилазаприла гидрат, эналаприла малеат, трандолаприл, имидаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, лизиноприла гидрат, периндоприла эрбумин, ирбесартан, кандесартана цилексетил, валсартан, телмисартан, олмесартана медоксомил, аторвастатин кальция, питавастатин кальция, розувастатин кальция, флувастатин натрия, репаглинид, аргатробана моногидрат, фуросемид, пиретанид, буметанид, торасемид, флударабина фосфат, тиагабин, этодолак, мофезолак, оксапрозин, толметин, диклофенак натрия, пранопрофен, раматробан, озагрел натрия, озагрел гидрохлорид, карумонам, тазобактам, панипенем, дорипенем, меропенем, деферазирокс, занамивира гидрат, ливостин, олопатадина гидрохлорид, цетиризина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, бетотастина безилат, клоразепат дикалия, фолиевая кислота, пеметрексед динатрия, кальция фолинат, кальция левофолинат, метотрексат, цефозелиса сульфат, цефдинир, цефтибутен, цефпиром, цефепим, цефиксим, цефменоксима гидрохлорид, цефотиама гидрохлорид, цефтриаксон натрия, цефозопрана гидрохлорид, цефтазидим, цефазолин натрия, цефтизоксим натрия, ралтитрексед, тосуфлоксацин, спарфлоксацин, прулифлоксацин, надифлоксацин, гатифлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, гемифлоксацина мезилат, эноксацин, норфлоксацин, моксифлоксацина гидрохлорид, офлоксацин, ломефлоксацина гидрохлорид, карбидопа, ибандронат натрия, золедроновой кислоты моногидрат, ризедронат, амлексанокс, недокромил натрия, лобензарит динатрия, монтелукаст, инкадронат динатрия, фосфлуконазол, амфенак натрия, бромфенак натрия, 5-аминосалициловая кислота, фудостейн, габапентин, цефминокс натрия, цефаклор, пазуфлоксацина мезилат, дроксидопа, леводопа, алендронат натрия, памидронат динатрия, транексамовая кислота, аспоксициллин, ампициллин натрия, амоксициллин, убенимекс и баклофен.

Добавляемое количество какого-либо из упомянутых выше лекарственных средств можно приблизительно определить в зависимости от типа лекарственных средств и цели применения лекарственных средств. Принимая во внимание результаты по настоящему изобретению, когда трансдермальный препарат имеет в своем составе лекарственное средство обычно от 0,1 до 30% по массе, предпочтительно от 0,1 до 10% по массе или даже более предпочтительно от 0,1 до 5% по массе, способность чрескожного всасывания улучшается, а, вследствие этого, могут сильно проявляться действие и эффект лекарственного средства.

Кроме того, когда лекарственное средство содержится в количестве, превышающем 30% по массе, не обнаруживается увеличения фармакологического эффекта, вызываемого увеличением количества, и более того, способность прилипать к коже становится низкой. Необходимо отметить, что с точки зрения, например, придания свойства длительного высвобождения в течение долгого времени, увеличения высвобождаемого количества лекарственного средства за счет увеличения его содержания на единицу площади и уменьшения размера препарата, лекарственное средство можно смешать в соотношении, равном или большем, чем растворимость до состояния насыщения лекарственного средства относительно клеевого слоя, независимо от вышеупомянутого массового соотношения.

Форма трансдермального препарата по настоящему изобретению не ограничена тем, как описано выше, и трансдермальный препарат предпочтительно представляет собой трансдермальный препарат матричного типа, а более предпочтительно препарат на клейкой ленте матричного типа. Что касается формы препарата на клейкой ленте матричного типа, предпочтительной является форма, в которой заключающий в себе лекарственное средство слой, содержащий матричный материал, лекарственное средство и усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению нанесен тонкими слоями на одной поверхности листа-подложки. В данном описании, примеры матричного материала включают различные клеевые основы. Например, в качестве клеевой основы используется акриловая клеевая основа, клеевая основа на каучуковой основе, клеевая основа на силиконовой основе или клеевая основа, основанная на виниловом эфире, каждая из которых обладает чувствительностью к давлению при нормальной температуре.

Предпочтительные примеры акриловой клеевой основы включают монополимер, имеющий в качестве основного компонента алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты (далее (мет)акриловая кислота относится к метакриловой кислоте или акриловой кислоте), сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты и способного к сополимеризации мономера, или сополимер алифатического спирта, имеющего от 4 до 18 атомов углерода, и алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты.

Примеры вышеупомянутого алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты включают 2-этилгексиловый эфир (мет)акриловой кислоты, этиловый эфир (мет)акриловой кислоты, бутиловый эфир (мет)акриловой кислоты, изобутиловый эфир (мет)акриловой кислоты, гексиловый эфир (мет)акриловой кислоты, октиловый эфир (мет)акриловой кислоты, изооктиловый эфир (мет)акриловой кислоты, дециловый эфир (мет)акриловой кислоты, изодециловый эфир (мет)акриловой кислоты, лауриловый эфир (мет)акриловой кислоты и стеариловый эфир (мет)акриловой кислоты.

Примеры вышеупомянутого способного к сополимеризации мономера включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, фумаровую кислоту, кротоновую кислоту, бутиловый малеат, 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, диметиламиноакрилат, гидроксипропил(мет)акрилат, акриламид, диметилакриламид, диэтилакриламид, бутоксиметилакриламид, этоксиметилакриламид, метилол(мет)акриламид, н-винил-2-пиролидон, винилацетат, винилпропионат, стирен, α-метилстирен, винилхлорид, акрилонитрил, этилен, пропилен и бутадиент.

Примеры основанной на каучуке клеевой основе отдельно не ограничены. Может быть использована традиционно известная основанная на каучуке клеевая основа, включающая в качестве основного компонента такие каучуки, как натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, стирол-бутадиеновый сополимер, стирол-бутадиен-стирольный сополимер, стирол-изопреновый сополимер, стирол-изопрен-стирольный сополимер, стирол-изопрен-стирольный блоксополимер, синтетический изопреновый каучук, поливиниловый эфир, полиуретан и уретановый каучук.

Примеры клеевой основы, основанной на силиконе, включают, но без ограничения, силиконовые каучуки, такие как полиорганосилоксан.

Примеры клеевой основы, основанной на виниловом эфире, включают виниловый эфир, изобутиловый эфир, метилизобутиловый эфир и этилизобутиловый эфир.

В дополнение, при необходимости к клеевой основе может быть добавлен пластификатор или придающий липкость каучук. Примеры пригодного к использованию пластификатора включают масло на углеводородной основе, сквалан, сквален, растительной масло, силиконовое масло, сложный эфир двухосновной кислоты, жидкий каучук, жидкие сложные эфиры жирных кислот, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, гликоль салициловой кислоты, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, триацетин, триэтила цитрат и кротамитон. Примеры пригодного к использованию придающего липкость каучука включают дериват канифоли, алициклическую насыщенную углеводородную смолу, терпеновую смолу и каучук из малеиновой кислоты.

В дополнение к вышеупомянутым компонентам, может быть использовано противоокислительное средство, наполнитель, образующее поперечные связи вещество, антисептическое средство и УФ-поглотитель. Примеры противоокислительного средства включают токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновую кислоту, сложный эфир аскорбиновой и стеариновой кислот, нордигидрогваяретовую кислоту, дибутилгидрокситолуен (BHT) и бутилгидроксианизол. Примеры наполнителя включают кальция карбонат, магния карбонат, соль кремниевой кислоты, гидрат кремния, бария сульфат, кальция сульфат, кальция цинкат, оксид цинка и оксид титана. Примеры образующего поперечные связи вещества включают аминосмолу, фенольную смолу, эпоксидную смолу, алкидную смолу, термопластичную смолу, такую как ненасыщенный полиэстер, изоцианатное соединение, блочное изоцианатное соединение, органическое образующее поперечные связи вещество и неорганическое образующее поперечные связи вещество металл или металлического соединения. Примеры антисептического средства включают этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и бутилпарагидроксибензоат. Примеры УФ-поглотителя включают производное р-аминобензойной кислоты, производное антраниловой кислоты, производное салициловой кислоты, производное кумаровой кислоты, аминокислотное соединение, имидазолиновое производное, пиримидиновое производное и диоксановое производное.

Препарат на клейкой ленте получают, например, с помощью формирования клеевого слоя, содержащего в себе усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению и различные лекарственные средства на одной поверхности подложки, а затем разрезания полученного в результате изделия на части, имеющие предварительно заданный размер. Кроме того, сторона клеевого слоя противоположная контакту с подложкой, может быть защищена защитным приспособлением, таким как антиадгезионный лист, или защищена посредством формирования препарата на клейкой ленте в виде рулона.

Подложка, которая должна быть использована в препарате на клейкой ленте по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой подложку, которая не вызывает уменьшения содержимого сульфосукцината или его соли, алкилгликозидов и различных лекарственных средств, каждое из которых заключено в клейком слое, причем уменьшение вызывается явлением, когда некоторые из данных веществ проходят через подложку и растрачиваются впустую из задней поверхности подложки. Говоря конкретно, может быть использован тканый материал, трикотажная ткань, нетканый материал, пленка, изготовленная из любого одного из, например, поливинилацетата, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полиэстера, такого как полиэтилентерефталат, нейлона, полипропилена, поливинилхлорида, сополимера этиленэтилакрилата, политетрафторэтилена, ацетата целлюлозы, этилцеллюлозы, сополимера этиленвинилацетата, полиуретана, иономерной смолы и металлической фольги, или материала, изготовленного посредством комбинирования данных материалов. Вследствие того, что требуется, чтобы подложка обладала гибкостью, толщина подложки обычно составляет 300 мкм или меньше, а предпочтительно от 2 до 100 мкм или меньше. Кроме того, подложка также может быть перфорирована для того, чтобы обеспечить прохождение воздуха и прохождение влаги для ослабления раздражения.

Необходимо, чтобы при использовании антиадгезионного листа, антиадгезионный лист легко отсоединялся от клеевого слоя. Таким образом, как правило, в качестве антиадгезионного листа используют, например, пленку, изготовленную из полиэстера, такого как полиэтилентерефталат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, полиэстер и т.п., или многослойную пленку, такую как пергамин, при этом каждая из пленок имеет силиконовое покрытие на поверхности в контакте с клейким слоем. Толщина антиадгезионного листа составляет 1000 мкм или меньше, а предпочтительно от 30 до 150 мкм.

Способ формирования клеевого слоя в препарате на клейкой ленте отдельно не ограничен, причем предпочтительным является способ покрытия раствором. То есть, клеевую основу, лекарственное средство, усилитель чрескожного всасывания и различные добавки, при необходимости смешивают, смесь разбавляют и диспергируют в органическом растворителе для получения покрывающей жидкости, покрывающую жидкость наносят на поверхность подложки устройством нанесения, и органический растворитель удаляют посредством высушивания покрывающей жидкости, так чтобы мог быть образован клеевой слой. Также упомянутая выше покрывающая жидкость может быть нанесена на антиадгезионный лист, высушена, а затем полученный в результате слой может быть перенесен на подложку. Покрывающую жидкость наносят на антиадгезионный лист или подложку, с последующим прикреплением подложки или антиадгезионного листа. Таким образом, может быть получен препарат на клейкой ленте по настоящему изобретению.

Примеры

Далее, настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров. Настоящее изобретение не ограничено следующими примерами, при условии, что другие примеры не отступают от сущности настоящего изобретения. Необходимо отметить, что в следующих соответствующих готовых формах, термин «%» означает фразу «% по массе (мас./мас.)», если не оговорено иное.

Испытание на проницаемость

Испытание на проницаемость проводили на основании следующей методики. Во-первых, иссеченную кожу (Юкатанской миниатюрной свиньи или безволосой мыши) помещали в вертикальную диффузионную ячейку, в которой температуру поддерживали на уровне 37°С, и принимающую фазу наполняли 7 мл физиологического раствора с фосфатным буфером (PBS, рН 7,5). Все это оставляли стоять в течение одного часа. Затем, когда образцом был раствор, 1000 мкл образца раствора добавляли на сторону рогового слоя, а когда образцом был препарат на клейкой ленте, кусок, полученный посредством штамповки препарата на клейкой ленте, так чтобы получить площадь, составляющую 1,33 см³, прикрепляли к удаленной коже. Затем начинали испытание. Часть PBS в принимающей фазе собирали каждый час с начала испытания в течение 8 часов, а после этого каждые два часа в течение 24 часов. Необходимо отметить, что после каждого сбора, в принимающей фазе восполняли эквивалентное количество PBS. В каждом PBS, собранном из принимающей фазы, измеряли концентрацию лекарственного средства с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные в результате значения наносили на график напротив времени проникновения, а затем рассчитывали совокупную величину проникновения (мкг/см²) лекарственного средства в течение 24 часов на площадь прилипания, составляющую 1 см². Кроме того, для расчета скорости проникновения через кожу (мкг/час/см²) использовали наклон кривой проникновения в то время, когда скорость проникновения достигает стабилизированного состояния.

Пример 1 (Оценка усиливающего действия на чрескожное всасывание в системе, содержащей раствор)

Усиливающее действие на проникновение лекарственного средства оценивали для случая, когда в качестве контроля использовали 1% раствор изопропила миристата и для случая, когда добавляли 1% н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид и 1% диоктилсульфосукцинат натрия. В качестве лекарственного средства использовали гидралазина гидрохлорид, изокссуприна гидрохлорид, фенилэфрина гидрохлорид, амезиниума метилсульфат, урапидил, теразозина гидрохлорид, метопролола тартрат, темокаприла гидрохлорид, эналаприла малеат, цилазаприл, трандолаприл, лизиноприл, периндоприла эрбумин, имидаприла гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, рамиприл, валсартан, кандесартан, олмесартана медоксомил, питавастатин кальция, флувастатин натрия, розувастатин кальция, аторвастатин кальция, пиретанид, фуросемид, буметанид, торасемид, агратробана моногидрат, репаглинид, тазобактам, фексофенадина гидрохлорид, метотрексат, цефаклор, леводопу, амоксициллина тригидрат, баклофен и занамивира гидрат.

Таблица 1 показывает максимальную скорость проникновения через кожу и совокупную величину проникновения лекарственного средства в течение 24 часов, полученные в испытании на проницаемость с использованием иссеченной кожи безволосой мыши. Как ясно из сравнений примеров и сравнительных примеров, усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, имеющий в своем составе в качестве составных элементов сульфосукцинат и алкилгликозиды, значительно улучшает проникновение в кожу различных лекарственных средств из соответствующих растворов образцов.

Таблица 1
Лекарственное средство	Пример		Сравнительный пример		Воздействие усиления чрескожного всасывания (пример/сравнительный пример)
Лекарственное средство	Скорость проникнове-ния через кожу (мкг/ч/см²)	Совокупная величина проникновения в течение 24 часов (мкг/см²)	Скорость проникновения через кожу (мкг/ч/см²)	Совокупная величина проникновения в течение 24 часов (мкг/см²)	Скорость проникновения через кожу (раз)	Совокупная величина проникновения в течение 24 часов (раз)
Гидралазина гидрохлорид	423,2	2095,4	0,3	6,1	1,411	344
Изокссуприна гидрохлорид	39,6	572,9	0,0	0,0
Фенилэфрина гидрохлорид	254,0	1750,5	32,2	475,8	8	4
Амезиниума метилсульфат	1407,0	3270,0	58,1	502,5	24	7
Урапидил	45,8	935,4	2,6	47,0	18	20
Теразозина гидрохлорид	63,8	982,5	5,2	92,5	12	11
Метопролола тартрат	137,1	1792,8	29,6	422,9	5	4
Темокаприла гидрохлорид	461,7	5107,5	10,1	192,5	46	27
Эналаприла малеат	1009,7	5127,5	22,9	1332,5	44	4
Цилазаприл	265,3	3690,0	17,0	280,0	16	13
Трандолаприл	386,8	4627,5	7,2	375,0	54	12
Лизиноприл	259,3	23190,0	26,9	527,5	10	44
Периндоприла эрбумин	1063,1	5352,5	88,2	1605,0	12	3
Имидаприла гидрохлорид	693,6	4017,5	17,2	332,5	40	12
Делаприла гидрохлорид	49,5	1045,0	1,9	25,0	26	42
Рамиприл	576,9	6655,0	71,2	1422,5	8	5
Валсартан	551,2	6462,5	45,5	1567,5	12	4
Кандесартан	109,6	71,9	0,6	4,7	183	15
Олмесартана медоксомил	41,5	836,7	0,44	11,2	94	75
Флувастатин натрия	27,2	1130,0	0,5	40,0	54	28
Розувастатин кальция	385,5	3682,5	2,8	80,0	138	46
Аторвастатин кальция	19,6	437,5	0,2	2,2	98	199
Пиретанид	187,9	3517,5	3,7	105,0	51	34
Фуросемид	318,9	5125,0	7,1	167,5	45	31
Буметанид	198,3	3320,0	4,0	1107,5	50	3
Торасемид	59,7	1150,0	1,5	40,0	40	29
Аргатробана моногидрат	121,3	2270,0	0,9	23,0	135	99
Репаглинид	26,0	607,5	0,8	22,3	33	27
Тазобактам	610,9	3710,0	28,8	670,0	21	6
Фексофенадина гидрохлорид	74,3	1252,5	1,7	22,5	44	56
Метотрексат	53,9	1497,5	0,3	6,0	180	250
Цефаклор	288,7	1385,0	0,3	3,3	962	420
Леводопа	433,4	6817,5	1,5	14,8	289	461
Амоксициллина тригидрат	254,0	3930,0	1,0	16,8	254	234
Баклофен	238,3	5477,5	0,0	0,0
Занамивира гидрат	654,4	6015,1	7,1	128,4	92	47

Препараты на клейкой ленте примеров со 2 по 14 и сравнительные примеры со 2 по 10 получали с помощью следующего способа получения в соответствии с каждым из составов, показанных в таблицах со 2 по 6.

Органический растворитель, такой как метанол, ацетон, дихлорметан, толуен или гексан надлежащим образом добавляли к составным компонентам, и все вместе встряхивали для того, чтобы получить в результате однородный раствор. Полученную в результате покрывающую жидкость наносили на подложку, изготовленную из полиэтилен-терефталата и подвергали обработке коронным разрядом. После того, как раствор удаляли посредством высушивания, к подложке прикрепляли антиадгезионный лист, изготовленный из полиэтилен-терефталата и подвергали обработке тефлоновым (зарегистрированный товарный знак) покрытием, получая за счет этого, препарат на клейкой ленте настоящего изобретения. В виде лекарственной добавки использовали буметадин в качестве петлевого диуретического лекарственного средства, бротизолам, эстазолам, флунитразепам и триазолам в качестве бензодиазепинового снотворного средства и темокаприла гидрохлорид, эналаприла малеат и цилазаприл в качестве ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Таблица 2
Компонент	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Сравнительный пример 2	Сравнительный пример 3	Сравнительный пример 4
Буметанид	10%	10%	10%	10%	10%	5%
н-Октил-β-D-тиоглюкопиранозид	2,5%	2,5%	-	2,5%	-	-
н-Додецил-β-D-глюкопиранозид	-	-	2,5%	-	-	5%
Диоктилсульфосукцинат натрия	5%	5%	5%	-	5%	-
Диэтилсебакат	-	-	-	-	-	5%
Алюминий ацетилацетонат	-	-	-	-	-	1%
Изопропила миристат	30%	27,5%	27,5%	30%	30%	30%
GELVA (зарегистрированный товарный знак Cytech, Inc.) Multipolymer Solution 1430	52,5%	55%	55%	57,5%	55%	-
Duro-Tak (зарегистрированный товарный знак, National Starch and Chemical Company) 387-2516	-	-	-	-	-	54%

Таблица 3
Компонент	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Сравнительный пример 5
Бротизолам	2,5%	2,5%	2,5%	5%
н-додецил-β-D-глюкопиранозид	5%	5%	5%	-
Диоктилсульфосукцинат натрия	5%	5%	5%	-
Изопропила миристат	30%	30%	30%	40%
Duro-Tak (зарегистрированный товарный знак) 387-2516	57,5%	-	-	55%
Quintac зарегистрированный товарный знак, Zeon Corporation) 3570C (стиренизопреновый блочный полимер)	-	28,8%	-	-
Arkon (зарегистрированный товарный знак, Arakawa Chemical Industries, Ltd.) M-135 (Алициклическая углеводородная смола)	-	28,8%	23%	-
Oppanol (зарегистрированный товарный знак, BASF) B150 (полиизобутилен с высокой молекулярной массой)	-	-	11,5%	-
Himol 4H (Nippon Oil Corporation, Полиизобутилен с высокой молекулярной массой)	-	-	23%	-

Таблица 4
Компонент	Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12
Эстазолам	5,0%	-	-	-	-
Флунитразепам	-	5,0%	-	-	-
Триазолам	-	-	5,0%		-
Темокаприла гидрохлорид	-	-	-	2,0%	-
Эналаприла малеат	-	-	-	-	3,0%
н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид	1,0%	1,0%	1,0%	0,5%	0,5%
Диоктилсульфосукцинат натрия	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%
YS Polystar T100 (Yasuhara Chemical Co., Ltd., придающая липкость смола)	9,0%	9,0%	9,0%	-	-
Изопропила миристат	29,0%	29,0%	29,0%	30,0%	30,0%
Duro-Tak (зарегистрированный товарный знак) 87-2852	55,0%	55,0%	55,0%	-	-
GELVA (зарегистрированный товарный знак) Multipolymer Solution 2999	-	-	-	66,5%	65,5%

Таблица 5
Компонент	Пример 13	Сравнительный пример 6	Сравнительный пример 7	Сравнительный пример 8
Цилазаприл	3,0%	3,0%	3,0%	3,0%
н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид	0,5%	0,5%	-	-
Диоктилсульфосукцинат натрия	1,0%	-	1,0%	-
Изопропила миристат	50,0%	50,0%	50,0%	50,0%
GELVA (зарегистрированный товарный знак) Multipolymer Solution 1753	45,5%	46,5%	46,0%	47,0%

Таблица 6
Компонент	Пример 14	Сравнительный пример 9	Сравнительный пример 10
Буметанид	5%	5%	5%
н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид	2,5%	2,5%	-
Диоктилсульфосукцинат натрия	5%	-	5%
Изопропила миристат	30%	30%	30%
GELVA (зарегистрированный товарный знак) Multipolymer Solution 1430	57,5%	62,5%	60%

Пример 1 испытания (испытание на проницаемость in vitro с использованием иссеченной кожи Юкатанской миниатюрной свиньи)

Испытание на проницаемость проводили на каждом препарате, полученном в примере 2 и сравнительных примерах 2 и 3, посредством использования иссеченной кожи Юкатанской миниатюрной свиньи. Кроме того, после завершения испытания, каждый препарат собирали для измерения содержания лекарственного средства в препарате. Разницу между содержанием лекарственного средства перед началом испытания и содержанием лекарственного средства после завершения испытания использовали для вычисления величины высвобождения лекарственного средства из препарата. В данном случае, содержание лекарственного препарата определяли посредством экстрагирования лекарственного средства в препарате 10 мл метанола и измерения концентрации лекарственного средства с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Как следует из результатов, показанных в таблице 7, препарат на клейкой ленте (пример 2), заключающий в себе усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, причем усилитель имеет в своем составе в качестве составных элементов сульфосукцинат и его соль и алкилгликозиды, высвобождал количество лекарственного средства, аналогичное количествам сравнительных примеров 2 и 3. С другой стороны, препарат на клейкой ленте (пример 2), демонстрирующий высокую скорость проникновения лекарственного средства через кожу и обеспечивающий возможность эффективного высвобождения лекарственного средства из препарата в кожу, сравнивали со сравнительными примерами 2 и 3.

Таблица 7
Показатель проникновения	Пример 2	Сравнительный пример 2	Сравнительный пример 3
Скорость проникновения через кожу (мкг/час/см²)	2,33	1,28	0,89
Совокупное количество проникновения в течение 24 часов (мкг)	36,0	21,1	13,1
Величина высвобождения лекарственного средства из препарата (мкг)	54,4	54,9	54,3
Совокупное количество проникновения в течение 24 часов/величина высвобождения лекарственного средства из препарата	0,662	0,384	0,241

Пример 2 испытания (сравнение проницаемости препаратов на клейких лентах с использованием различных клеевых основ)

(1) Испытание на проницаемость проводили на каждом из препаратов на клейких лентах примеров с 5 по 7 и сравнительного примера 5 посредством использования иссеченной кожи самца безволосой мыши. Как следует из результатов, показанных в таблице 8, препараты на клейких лентах (примеры с 5 по 7), каждый из которых содержит в себе усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, причем усилитель в качестве компонентов имеет в своем составе сульфосукцинат или его соль и алкилгликозиды, продемонстрировали высокую скорость проникновения лекарственного средства через кожу и продемонстрировали значительное увеличение совокупной величины проникновения в течение 24 часов, по сравнению с препаратом на клейкой ленте (сравнительный пример 5), не содержащим усилителя по настоящему изобретению.

Акриловую клеевую основу использовали в примере 5, а клеевую основу, основанную на каучуке, использовали в каждом из примеров 6 и 7. Усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, имеющий в своем составе в качестве компонентов сульфосукцинат или его соль и алкилгликозиды, проявлял свое действие, даже если использовали любую одну из данных клеевых основ, при этом усилитель не препятствовал адгезионной способности клеевых основ. Результаты, описанные выше, поясняют, что усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению представлял собой усилитель, который обладает превосходной совместимостью с различными клеевыми основами, обычно используемыми в препаратах в виде клейкой ленты.

Таблица 8
Параметр проницаемости	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Сравнительный пример 5
Скорость проникновения через кожу (мкм/час/см²)	3,2	10,9	4,1	0,69
Совокупное количество проникновения в течение 24 часов (мкг/см²)	72,8	243,1	101,5	12,9

(2) Испытание на проницаемость проводили на каждом из препаратов на клейкой ленте примера 13 и сравнительных примеров 6 и 8 посредством использования иссеченной кожи самца безволосой мыши. Как следует из результатов, показанных в таблице 9, препараты на клейких лентах (пример 13), содержащие в себе усилитель чрескожного всасывания по настоящему изобретению, имеющий в своем составе в качестве компонентов сульфосукцинат или его соль и алкилгликозиды, демонстрировал высокую скорость проникновения лекарственного средства через кожу и демонстрировал значительное увеличение совокупной величины проникновения в течение 24 часов, по сравнению с препаратами на клейких лентах (сравнительные примеры с 6 по 8), не содержащими усилитель по настоящему изобретению.

Таблица 9
Параметр проницаемости	Пример 13	Сравнительный пример 6	Сравнительный пример 7	Сравнительный пример 8
Скорость проникновения через кожу (мкм/час/см²)	27,4	2,47	7,76	1,22
Совокупное количество проникновения в течение 24 часов (мкг/см²)	271,0	86,2	229,4	55,3

Пример 3 испытания (Измерение концентрации в плазме крови с использованием крысы)

Каждый из препаратов на клейких лентах Примеров 3, 4 и 14 и Сравнительных Примеров 4, 9 и 10 прикрепляли на спину безволосой крысы на 24 часа и проводили сбор крови в зависимости от времени. Для измерения концентрации буметанида в плазме крови крысы использовали масс-спектрометр для жидкостной хроматографии.

Как следует из Таблиц 10 и 11, препараты на клейких лентах (Примеры 3, 4 и 14), каждый из которых содержит в себе усилитель чрескожного всасывания настоящего изобретения, при этом усилитель имеет в своем составе в качестве компонентов сульфосукцинат или его соль и алкилгликозиды, представляли собой препараты, обладающие превосходной проницаемостью лекарственного средства через кожу и способностью перехода лекарственного средства в организм, по сравнению со Сравнительными Примерами 4, 9 и 10, которые включают различные комбинации усилителей.

Таблица 10
	Измерение концентрации в плазме крови крысы
	Смакс (нг/мл)	Тмакс (час)	AUC (нг*час/мл)
Пример 3	119	20,0	1713
Пример 4	117	20,0	1689
Сравнительный Пример 4	7,1	14,0	115,8

Таблица 11
	Измерение концентрации в плазме крови крысы
	Смакс (нг/мл)	Тмакс (час)	AUC (нг*час/мл)
Пример 14	89,6	20,0	1283
Сравнительный Пример 9	19,9	16,0	302,3
Сравнительный Пример 10	41,2	20,0	541,3

Пример 4 испытания (Подтверждение фармакологического действия и измерение концентрации в плазме крови с использованием собаки)

Каждый из препаратов на клейких лентах Примеров 3 и 4 нарезали на части, имеющие площадь, равную 80 см³, и полученные в результате части прикрепляли на остриженную торакоабдоминальную область собаки породы бигль на 48 часов. По истечении 48 часов после введения, препарат отсоединяли, а затем измеряли количество мочи до 72 часов после введения. Кроме того, проводили сбор крови в зависимости от времени, а для измерения концентрации буметанида в плазме крови собаки использовали масс-спектрометр для жидкостной хроматографии.

Таблица 12 показывает каждое соотношение количества мочи на протяжении 24 часов относительно контроля. В изменении количества мочи для каждых 24 часов, пик действия увеличения количества мочи обнаружен на 24 час после прикрепления в группе собак, на которых был прикреплен препарат на клейкой ленте Примера 3, и обнаружен на 48 час после прикрепления в группе собак, на которых был прикреплен препарат на клейкой ленте примера 4. Кроме того, увеличение концентрации буметанида в плазме крови после прикрепления в группе собак, на которых был прикреплен препарат на клейкой ленте Примера 3, было обнаружено на более ранней стадии по сравнению с группой собак, на которых был прикреплен препарат на клейкой ленте Примера 4. Результат находился в согласовании с соотношением увеличения количества мочи на протяжении 24 часов относительно контроля.

Результаты, описанные выше, объясняли, что н-октил-в-D-тиоглюкопиранозид, использованный в Примере 3, был более предпочтительным с точки зрения проницаемости через кожу у больших животных без алкилгликозидов.

Таблица 12
	Соотношение (%) количества мочи на протяжении 24 часов относительно контроля
	От 0 до 24 часов после введения	От 24 до 48 часов после введения	От 48 до 72 часов после введения
Пример 3	202,5	148,3	111,9
Пример 4	132,3	197,6	134,4

Пример 5 испытания (Испытание на первичное раздражение кожи на кролике: метод Драйзера)

Спину каждого Японского Белого кролика (самец, имеющий массу, равную приблизительно 2 кг) осторожно остригли электробритвой за один день до испытания. Часть, полученную посредством разрезания каждого из препаратов на клейких лентах (примеры с 15 по 20) закрепляли на спине на 24 часа. Через 24 часа препарат на клейкой ленте удаляли. Непосредственно вслед за удалением препарата на клейкой ленте и по истечении 48 часов после отсоединения, определяли состояние кожи на основании следующих оценок в баллах способа Драйзера. Оценки в баллах соответствующего состояния кожи использовали для определения Индекса Первичного Раздражения Кожи (P.I.I.). Таблица 13 показывает составы и результаты Примеров с 15 по 20. Необходимо отметить, что каждый препарат получали таким же образом, что и препарат в Примере 2.

Критерии классификации на основании метода Драйзера

Образование эритем и струпов

0: Нет эритемы

1: Очень легкая эритема (едва заметная)

2: Хорошо-ограниченная эритема

3: Эритема от средней до сильной

4: Образование от сильной эритемы до легкого струпа (повреждения в глубину)

Образование отека

0: Нет отека

1: Очень легкий отек (едва заметный)

2: Легкий отек (край области хорошо определялся за счет характерного поднимания)

3: Средний отек (поднимался приблизительно на 1 мм)

4: Сильный отек (поднимался более, чем на 1 мм и простирался за пределы области воздействия)

Способ вычисления оценок в баллах способа Драйзера

Немедленно после отсоединения каждого препарата на клейких лентах и после истечения 48 часов после отсоединения, препарат на клейкой ленте классифицировали по двум оценочным пунктам, образование эритем и струпов и образование отеков, на основании приведенных выше критериев классификации метода Драйзера. Оценки в баллах образования эритем и струпов и оценки в баллах образования отеков для соответствующих пунктов классификации суммировали, а полученные в результате общие значения делили на количество кроликов, вычисляя посредством этого средние значения для соответствующих пунктов классификации. Средние значения определяли, как Индекс Первичного Раздражения Кожи (P.I.I.).

Классификации по безопасности метода Драйзера

Классификация по безопасности на основании Индекса Первичного Раздражения Кожи (P.I.I.)

Легкое раздражение P.I.I. ≤ 2

Среднее раздражение 2 < P.I.I. ≤ 5

Сильное раздражение 5 < P.I.I.

Таблица 13
Компонент	Пример 15	Пример 16	Пример 17	Пример 18	Пример 19	Пример 20
Буметанид	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%	2,5%
н-октил-в-D-тиоглюкопиранозид	1%	1%	1%	2,5%	2,5%	2,5%
Диоктилсульфо-сукцинат натрия	1%	2,5%	5%	1%	2,5%	5%
Изопропила миристат	30%	30%	30%	30%	30%	30%
GELVA (зарегистрированный товарный знак) Multipolymer Solution 1430	65,5%	64%	61,5%	64%	62,5%	60%
P.I.I.	1,3	1,8	2,0	0,5	0,5	1,3

Препарат на клейкой ленте, полученный в соответствии с составами, показанными в Примерах с 15 по 20, классифицировали в категорию «легкого раздражения» на основании приведенной выше классификации безопасности метода Драйзера. Таким образом, определили, что эти препараты на клейких лентах обладают слабым первичным раздражением кожи.

Необходимо отметить, что P.I.I. представляет собой оценку, включающую оценку, отображающую раздражение кожи самого лекарственного средства. Таким образом, данные результаты не ограничивают смешивание количеств сульфосукцината или его соли и алкилгликозидов в настоящем изобретении.

Пример 6 испытания (Кожная аллергическая проба с использованием морской свинки: метод Адъювантных и Аппликационных проб)

Кожную аллергическую пробу проводили на препарате на клейкой ленте, не содержащей лекарственного средства и имеющем в своем составе усилитель чрескожного всасывания настоящего изобретения, при этом усилитель содержит в себе в качестве компонентов диоктилсульфосукцинат натрия и н-октил-в-D-тиоглюкопиранозид, посредством метода Адъювантных и Аппликационных проб, применяемого у морских свинок. В итоге, не наблюдался результат, что могло бы возникнуть проявление кожной аллергии.

Пример 7 испытания (испытание на силу сцепления)

Препараты на клейких лентах получали в соответствии с составами в Таблице 14 таким же образом, как в Примере 2.

Таблица 14
Компонент	Пример 21	Сравнительный Пример 11
Буметанид	5%	5%
н-додецил-в-D-глюкопиранозид	2,5%	2,5%
Диоктилсульфосукцинат натрия	5%	-
Изопропила миристат	30%	30%
Duro-Tak (Зарегистрированный товарный знак) 387-2516	57,5%	62,5%

От каждого из препаратов, полученных в Примере 21 и Сравнительном Примере 11, отрезали кусок, составляющий 12 мм в ширину и 70 мм в длину. На участок куска приблизительно 15 мм в длину, в качестве направляющей прикрепляли тонкую бумагу, а полученный в результате кусок использовали в качестве тестового куска. Тестовый кусок прикрепляли к тестовой пластине, изготовленной из Бакелита. Немедленно после этого, резиновый ролик, имеющий массу, равную 850 г, дважды пропускали по тестовому куску со скоростью, равной 300 мм/мин. Тестовую пластину с тестовым куском оставляли спокойно стоять в течение 30 минут в обстановке с температурой, равной 23°C±2°C, а затем помещали в прибор для испытания на растяжение. Направляющую тестового куска складывали на 180°, чтобы снять тестовый кусок приблизительно на длину 5 мм. После этого, тестовый кусок вслед за этим снимали со скоростью, равной 300 мм/мин, измеряя посредством этого силу его сцепления. Как показывают результаты в Таблице 15, препарат на клейкой ленте настоящего изобретения имел подходящую силу сцепления, тогда как препарат на клейкой ленте Сравнительного Примера 11, включающий только алкилгликозиды, имел очень низкую силу сцепления.

Таблица 15
	Пример 21	Сравнительный Пример 11
Сила сцепления (N/12 мм)	2,84	0,366

Claims

1. Усилитель чрескожного всасывания, содержащий сульфосукцинат или его соль и алкилгликозид или алкилтиогликозид.

2. Усилитель чрескожного всасывания по п.1, при этом усилитель чрескожного всасывания содержится в трансдермальном препарате матричного типа.

3. Усилитель чрескожного всасывания по п.1 или 2, при этом сульфосукцинат или его соль представляет собой C₆-C₁₈ диалкил сульфосукцинат или его соль.

4. Усилитель чрескожного всасывания по п.1 или 2, в котором алкилгликозид или алкилтиогликозид представляет собой C₆-C₁₈ алкилгликозид или С₆-С₁₈ алкилтиогликозид.

5. Усилитель чрескожного всасывания по п.1 или 2, в котором сульфосукцинат или его соль представляет собой диоктилсульфосукцинат или соль диоктилсульфосукцината.

6. Усилитель чрескожного всасывания по п.1 или 2, в котором алкилгликозид или алкилтиогликозид представляет собой н-октил-β-D-тиоглюкопиранозид или н-додецил-р-О-глюкопиранозид.

7. Трансдермальный препарат матричного типа, содержащий: усилитель чрескожного всасывания по любому из пп.1-6; и лекарственное средство.

8. Трансдермальный препарат матричного типа по п.7, при этом трансдермальный препарат матричного типа представляет собой препарат на клейкой ленте.

9. Трансдермальный препарат матричного типа по п.7 или 8, в котором каждый из имеющих в своем составе лекарственное средство слоев, содержащих матричный материал, лекарственное средство и усилитель чрескожного всасывания по любому из пп.1-6 наслаивают на одну поверхность листа подложки.

10. Трансдермальный препарат матричного типа по п.9, в котором матричный материал состоит из акриловой клеевой основы, основанной на каучуке клеевой основы или основанной на силиконе клеевой основы.

11. Трансдермальный препарат матричного типа по любому из пп.7, 8 и 10, в котором лекарственное средство представляет собой соединение, имеющее карбоксильную группу, или ее биоизостер и алифатическую аминогруппу, и/или ароматическую аминогруппу.

12. Применение комбинации сульфосукцината, или его соли и алкилгликозида, или алкилтиогликозида для получения усилителя чрескожного всасывания.

13. Способ усиления чрескожного всасывания лекарственного средства, при этом способ включает трансдермальное введение лекарственного средства, сульфосукцината, или его соли и алкилгликозида, или алкилтиогликозида.