RU2503450C1 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2503450C1 RU2503450C1 RU2012115543/15A RU2012115543A RU2503450C1 RU 2503450 C1 RU2503450 C1 RU 2503450C1 RU 2012115543/15 A RU2012115543/15 A RU 2012115543/15A RU 2012115543 A RU2012115543 A RU 2012115543A RU 2503450 C1 RU2503450 C1 RU 2503450C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- bevacizumab
- growth
- animals
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- -1 N-substituted isothiourea Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 37
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- QQAOMGLZXAEHMC-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)NC(SC(C)C)=N Chemical compound C(CC)(=O)NC(SC(C)C)=N QQAOMGLZXAEHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JAQJEQMEMOSHNV-UHFFFAOYSA-N ethyl n'-(2-methylpropanoyl)carbamimidothioate;hydrobromide Chemical compound Br.CCSC(N)=NC(=O)C(C)C JAQJEQMEMOSHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- TVCUKDYXRQAELD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n'-(2-methylpropanoyl)carbamimidothioate;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)SC(N)=NC(=O)C(C)C TVCUKDYXRQAELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству для лечения злокачественных новообразований, содержащее S,N-замещенное производное изотиомочевины общей формулы:
где R1=C2H5; i-C3H7; R2=C2H5; i-C3H7.
Соединения способны замедлять опухолевый рост и подавлять процессы метастазирования новообразований. Новое средство лишено нежелательных побочных эффектов, присущих антиангиогенным противоопухолевым средствам с VEGF-ингибирующим механизмом, проявляющих то же фармакологическое действие. 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам, которые могут найти применение в химико-фармацевтической и медицинской промышленности, конкретно к средствам, обладающим способностью замедлять опухолевый рост и подавлять процессы метастазирования новообразований.
Несмотря на частичный успех и прогресс в борьбе с раком, многие виды злокачественных опухолей, по-прежнему, с трудом поддаются лечению. Так, по данным Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина, рак молочной железы, ежегодно поражающий около 50 тысяч женщин России, является причиной смерти 40% заболевших, а летальность рака легких, которым ежегодно заболевает 65 тысяч россиян, достигает 85%.
Перспективным направлением в онкологии, получившим развитие в последние десятилетия, является применение при лечении новообразований антиангиогенных средств - химических и биотехнологических препаратов, подавляющих развитие сосудистой сети опухолей (Mocellin S. Tumor Vasculature: The Achilles' Heel of Cancer? // Int. J. Cancer Res. 2006. V.2, N.2. P.176-187).
Известные противоопухолевые антиангиогенные средства Cilengitide, Abegrin, Volociximab, 17AAG, FG-3019, MLN2704 замедляют опухолевый рост, угнетают метастазирование и повышают чувствительность опухолей к химиотерапии и лучевым воздействиям (Nabors L.B., Mikkelsen Т., Rosenfeld S.S. et al. Phase I and correlative biology study of cilengitide in patients with recurrent malignant glioma // J. Clin. Oncol. 2007. V.25. P.1651-1657; Bhaskar V., Zhang D., Fox M. et al. A function blocking antimouse integrin a5pl antibody inhibits angiogenesis and impedes tumor growth in vivo II J. Transl. Med. 2007. V.5. P.61-69; Domhofer N., Spong S., Bennewith K. et al. Connective tissue growth factor-specific monoclonal antibody therapy inhibits pancreatic tumor growth and metastasis // Cancer. Res. 2006. V.66. P.5816-5827).
Однако действие этих препаратов во многих случаях вызывает развитие негативных эффектов, в том числе, угрожающего характера. Так, их длительное применение сопровождается нарушением репродуктивных функций и тератогенным действием на плод, нарушениями функций ЖКТ, повышением кровоточивости слизистых вплоть до желудочно-кишечных кровотечений и перфораций ЖКТ, повышением тромбообразования и риска тромбоэмболии, нарушениями со стороны иммунной системы и склонностью к развитию вторичных инфекций. (Brunton L.L., Blumenthal D.K., Mum N. et al. Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics / 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011; Машковский М.Д. Лекарственные средства / 16-е изд., перераб., испр., и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. 1215 с).
Известны антиангиогенные средства, представляющие собой производные гуминовых веществ (RU 2404783), характеризующиеся отсутствием строгого постоянства химического состава гуминовых кислот. Однако, являясь, как указывают авторы, ингибиторами VEGF, блокирующими пролиферативную активность эндотелиальных клеток, эти средства неизбежно будут иметь аналогичные побочные эффекты: вызывать грубые нарушения функционирования жизненноважных органов, прежде всего желудочно-кишечного тракта и легких, что является недостатком.
Известен конъюгат, обладающий избирательным действием по отношению к раковым опухолям (RU 2303997), представляющий собой цитотоксический химический препарат (доксорубицин, карминомицин, дауномицин и другие), ковалентно связанный с полипептидом, представляющим собой ангиостатин, эндостатин или их фрагмент. Недостатком данного средства является то, что высокотоксичный цитостатический агент соединен с полипептидом кислотолабильной связью, предполагая, что такая связь будет гидролизоваться лишь в малигнизированных тканях. На практике же частое состояние ацидоза у онкологических больных может спровоцировать неконтролируемое высвобождение высокотоксичного цитостатического агента в системный кровоток, нивелируя целесообразность использования данного средства.
Прототипом предлагаемого технического решения является наиболее изученный и уже применяемый в онкологической практике антиангиогенный препарат Bevacizumab (в Российской Федерации используется как Авастин). Препарат представляет собой моноклональные антитела, которые необратимо инактивируют VEGF. Результаты клинического применения Bevacizumab весьма обнадеживают - добавление этого препарата к химиотерапии метастатических форм колоректального рака и гепатоцеллюлярной карциномы снижает летальность, достоверно повышает общий период выживания больных и период выживания без прогрессирования заболевания на 60-80% (Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. V.350. P.2335-2342; Zhu A.X., Blaszkowsky L.S., Ryan D.P. et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. 2006. V.24. P.1898-1903; Willett C.G., Duda D.G., di Tomaso E. et al. Complete pathological response to bevacizumab and chemoradiation in advanced rectal cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007. V.4. P.316-321).
Однако, существенные недостатки Bevacizumab (гипертензия, протеинурия, тромбозы, кровотечения, миокардиопатии, головная боль, перфорация органов пищеварительнго тракта, замедление заживления ран), высокие риски негативных эффектов значительно сужают круг больных, для которых допустимо его применение. Кроме того, при его назначении требуются особые меры врачебного контроля и своевременная коррекция негативных эффектов. В этой связи разработка противоопухолевых средств антиангиогенного действия, имеющих более приемлемые фармакологические свойства, оправдана и имеет высокое практическое значение.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в применении ингибиторов синтаз оксида азота (NOS) из класса линейных S ^-замещенных производных изотиомочевины (ИТМ) в качестве противоопухолевых антиангиогенных препаратов, для которых не характерно развитие угрожающих побочных эффектов.
Ранее авторами настоящего изобретения были разработаны методы синтеза, и впервые получены и исследованы новые оригинальные соединения класса линейных S,N-замещенных производных изотиомочевины (ИТМ) общей формулы (I) (Проскуряков С.Я., Верховский Ю.Г., Филимонова М.В. и соавт. Антигипотензивное средство / Патент РФ на изобретение RU 2353614. Дата публикации: 27.04.2009; Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Макарчук В.М. и соавт).
Сущность предлагаемого изобретения заключается в применении соединений S,N-замещенных изотиомочевины формулы (1) в качестве противоопухолевых средств.
Где R1=C2H5; i-С3Н7;
R2=C2H5; i-С3Н7;
в виде солей: 1-изопропиноил-2-этилизотиомочевины гидробромид (далее Т-1004);
1-изопропиноил-2-изопропилизотиомовины гидробромид (далее Т-1006);
1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромид (далее Т-1023);
1-изобутаноил-2-этилизотиомочевины гидробромид (далее Т-1032).
Биологическое действие и фармакологические свойства заявленных соединений.
Пример 1. Исследования противоопухолевого действия соединений Т-1023 и Т-1032 выполнены на перевиваемой карциноме Льюиса, которая, согласно действующим инструкциям, является обязательным видом опухолей для изучения противоопухолевых средств (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. члена-корреспондента РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с). Эксперименты проведены на самцах мышей С57В1/6 и F1(CBAxC57B1/6) массой 23-24 г. Всем животным перевили карциному легких Льюиса путем подкожной инъекции в область бедра 0,1 мл суспензии, содержащей 106 опухолевых клеток. Животные были разделены на 4 группы по 20 мышей в каждой: группа контроля, животные которой не подвергались в дальнейшем никаким воздействиям; группа положительного контроля, животным которой, начиная с первых суток после перевивки опухоли, в течение всего периода наблюдения ежедневно внутрибрюшинно вводили Bevacizumab в стандартной терапевтической дозе для этого вида животных - 250 нг/кг в 0,1 мл раствора, и две опытных группы, животным которых, начиная с первых суток после перевивки, ежедневно внутрибрюшинно вводили в 0,1 мл раствора испытуемые соединения в дозе 60 мг/кг. Начиная с 7-х суток эксперимента проводилось измерение объема опухоли у всех животных. Срок наблюдения составлял 21 сутки.
Введение испытуемых соединений не сопровождалось какими-либо признаками токсического или раздражающего действия. Между тем, примерно у 30% животных, получавших Bevacizumab, с 10-12 суток эксперимента и до конца периода наблюдения отмечались умеренно выраженные признаки повышенной проницаемости и кровоточивости слизистых - прозрачные выделения розового цвета в области глаз. Каких-либо изменений во внешнем виде и поведении животных, получавших соединения Т-1023 и Т-1032, не наблюдалось в течение всего периода наблюдения.
Данные динамики опухолевого роста (табл.1) свидетельствуют о том, что Bevacizumab и соединения Т-1023 и Т-1032 в равной степени вызывают задержку роста карциномы Льюиса на 2-2,5 суток на ранних этапах развития опухоли, в результате чего средний объем опухоли в опытных группах и группе положительного контроля в течение всего периода измерений статистически достоверно ниже контрольного и составляет 60-70% от контроля в случае соединения Т-1032, и 65-75% - в случае Bevacizumab и Т-1023. Статистически значимых различий по динамике роста карциномы между группами, получавшими Bevacizumab, Т-1023 и Т-1032, не наблюдается.
| Таблица 1 | |||||||
| Влияние Bevacizumab и соединений Т-1023 и Т-1032 на рост перевиваемой карциномы Льюиса. | |||||||
| Период наблюдения | Контроль, Vс, см3 | Bevacizumab | T-1032 | T-1023 | |||
| V, см3 | V/Vс, % | V, см3 | V/Vс, % | V, см3 | V/Vс, % | ||
| 7 сутки | 0,76±0,09 | 0,48±0,07* | 63,2 | 0,45±0,06* | 58,5 | 0,50±0,05* | 65,4 |
| 9 сутки | 1,21±0,13 | 0,82±0,08* | 67,8 | 0,85±0,11 | 70,2 | 0,78±0,07* | 64,8 |
| 12 сутки | 2,22±0,21 | 1,43±0,13* | 64,4 | 1,32±0,11* | 59,2 | 1,51±0,11* | 67,9 |
| 15 сутки | 3,44±0,28 | 2,37±0,21* | 68,9 | 2,21±0,20* | 64,1 | 2,56±0,18* | 74,3 |
| 19 сутки | 6,63±0,37 | 4,53±0,32* | 68,3 | 4,31±0,35* | 65,0 | 4,60±0,25* | 69,5 |
| 21 сутки | 7,13±0,23 | 5,34±0,35* | 74,9 | 4,96±0,38* | 69,5 | 5,67±0,31* | 79,5 |
| Примечание: * - статистически достоверное различие с контрольной группой (р<0,05) по U-критерию Манна-Уитни. | |||||||
Пример 2. На 21-е сутки после перевивки карциномы Льюиса проведена эвтаназия (цервикальная дислокация под эфирным наркозом) контрольных животных и животных, получавших Bevacizumab, T-1023 и T-1032 (Пример 1). Из опытных животных были выделены легкие и произведен подсчет легочных метастазов. Полученные оценки числа метастазов (Табл.2) свидетельствуют, что Bevacizumab и T-1023 статистически достоверно снижают в 2-3 раза число малых метастазов карциномы Льюиса в сравнении с контролем. Соединение T-1032 также на 40% снижает среднее число малых метастазов, хотя эта тенденция осталась в пределах статистической погрешности (р≈0,08). В целом это указывает на то, что Bevacizumab и соединения T-1023 и T-1032 не только замедляют рост первичного очага опухоли (Пример 1), но и подавляют процессы метастазирования.
В меньшей степени Bevacizumab, T-1023 и T-1032 влияли на рост метастазов - под влиянием этих соединений среднее число крупных легочных метастазов карциномы снижалось на 30-40% (Табл.2), но это изменения оставались статистически недостоверными.
| Таблица 2 | ||||
| Влияние Bevacizumab и соединений Т-1023 и Т-1032 на метастазирование карциномы Льюиса. | ||||
| Показатель | Контроль | Bevacizumab | T-1032 | T-1023 |
| Среднее число малых метастазов | 15,8±2,7 | 7,3±1,1* | 9,4±1,4 | 4,9±0,6* |
| Среднее число крупных метастазов | 2,2±0,9 | 1,6±0,5 | 1,4±0,6 | 1,5±0,5 |
| Примечание: аналогично Таблице 1. | ||||
Пример 3. Исследования противоопухолевого действия соединений Т-1004 и Т-1006 (синтез соединений защищен патентом № RU 2353614) также выполнены на перевиваемой карциноме Льюиса на 80 гибридах-самцах мышей F1 (СВАхС57В1/6) массой 21-23 г по методике как в Примере 1. Bevacizumab ежедневно вводился животным группы положительного контроля в дозе 250 нг/кг, соединения Т-1004 и Т-1006 ежедневно вводились животным опытных групп в дозе 80 мг/кг. Срок наблюдения составил 22 суток.
Введение испытуемых соединений не сопровождалось какими-либо признаками токсического или раздражающего действия. Между тем, как и в Примере 1, у 20-25% животных, получавших Bevacizumab, с 11-14 суток эксперимента и до конца периода наблюдения отмечались признаки повышенной проницаемости и кровоточивости слизистых - прозрачные выделения розового цвета в области глаз. Каких-либо изменений во внешнем виде и поведении животных, получавших соединения Т-1004 и Т-1006, не наблюдалось в течение всего периода наблюдения.
Данные динамики опухолевого роста (табл.3) свидетельствуют о том, что Bevacizumab и соединение Т-1004 примерно в равной степени вызывают задержку роста карциномы Льюиса на 2-е суток на ранних этапах развития опухоли, в результате чего средний объем опухоли в группах, получавших эти соединения, на многих этапах наблюдения статистически достоверно ниже контрольного и составляет 55-70% от контроля в случае Т-1004, и 65-70% - в случае Bevacizumab. Статистически значимых различий по динамике роста карциномы между группами, получавшими Bevacizumab и Т-1004, не наблюдается.
| Таблица 3 | |||||||
| Влияние Bevacizumab и соединений Т-1004 и Т-1006 на рост перевиваемой карциномы Льюиса. | |||||||
| Период наблюдения | Контроль, Vс, см3 | Bevacizumab | T-1004 | T-1006 | |||
| V, см3 | V/Vc, % | V, см3 | V/Vc, % | V, см3 | V/Vс, % | ||
| 8 сутки | 0,15±0,02 | 0,10±0,02 | 67,3 | 0,09±0,02 | 58,5 | 0,19±0,03# | 127,2 |
| 11 сутки | 0,41±0,05 | 0,28±0,04 | 68,1 | 0,23±0,05* | 55,3 | 0,39±0,06 | 94,9 |
| 14 сутки | 0,85±0,10 | 0,57±0,08* | 66,9 | 0,59±0,13 | 69,4 | 0,76±0,09 | 88,8 |
| 17 сутки | 1,87±0,19 | 1,31±0,18* | 69,8 | 1,24±0,26* | 66,3 | 1,59±0,15 | 84,8 |
| 20 сутки | 3,45±0,35 | 2,39±0,23* | 69,3 | 2,04±0,37* | 59,2 | 2,68±0,22 | 77,7 |
| 22 сутки | 4,38±0,47 | 3,09±0,31* | 70,5 | 2,56±0,46* | 58,5 | 3,70±0,24 | 84,5 |
| Примечание: * - статистически достоверное различие с контрольной группой (р<0,05) по U-критерию Манна-Уитни; # - статистически достоверное различие по U-критерию Манна-Уитни с группой, получавшей Bevacizumab. | |||||||
Влияние соединения Т-1006 на опухолевый рост не сопровождалось статистически достоверным снижением объема опухоли в сравнении с контролем на всех этапах наблюдения. Тем не менее, под влиянием этого соединения наблюдается устойчивая тенденция к замедлению скорости роста опухоли (Табл.3): если на раннем этапе наблюдения средний объем опухоли в группе, получавшей T-1006, составлял 100-125% от контроля, то далее эта величина устойчиво снижается и на поздних сроках составляет 75-80% от контроля.
Пример 4. На 22-е сутки после перевивки карциномы Льюиса проведена эвтаназия контрольных животных и животных, получавших Bevacizumab, T-1004 и T-1006 (Пример 3). Были выделены легкие и произведен подсчет легочных метастазов. Оценки числа метастазов (Табл.4) свидетельствуют, что Bevacizumab и соединения T-1004 и T-1006 снижают в 2-3 раза число малых метастазов карциномы Льюиса в сравнении с контролем, хотя в случае соединения T-1004 различие остается в пределах статистической погрешности (р≈0,10). Это указывает на то, что Bevacizumab, T-1004 и T-1006 не только замедляют рост первичного очага опухоли (Пример 3), но и подавляют метастазирование.
Как и в Примере 2, испытуемые соединения в меньшей степени влияли на рост метастазов - под влиянием Bevacizumab, T-1004 и T-1006 среднее число крупных легочных метастазов карциномы снижалось на 35-50% (Табл.4), но эти изменения оставались статистически недостоверными.
| Таблица 4 | ||||
| Влияние Bevacizumab и соединений Т-1004 и Т-1006 на метастазирование карциномы Льюиса. | ||||
| Показатель | Контроль | Bevacizumab | T-1004 | T-1006 |
| Среднее число мелких метастазов | 22,8±6,7 | 8,3±1,1* | 10,8±1,6 | 7,0±1,2* |
| Среднее число крупных метастазов | 3,2±2,0 | 1,8±0,6 | 1,6±0,7 | 2,1±0,4 |
| Примечание: аналогично Таблице 1 | ||||
Доказательство достижения заявленного результата
Примеры 1 -4 показывают, что соединения формулы (I), являющиеся ингибиторами NOS, примененные в заведомо нетоксичных дозах (1/8-1/6 ЛД50) практически полностью воспроизводят противоопухолевое действие антиангиогенного средства Bevacizumab, с VEGF-ингибирующим механизмом действия. Противоопухолевое действие соединений формулы (I) проявляется статистически достоверным замедлением роста перевиваемой карциномы Льюиса у экспериментальных животных (Примеры 1, 3) и подавлением процессов ее метастазирования (Примеры 2, 4), что в целом характерно для эффективных антиангиогенных средств (Mocellin S. Tumor Vasculature: The Achilles' Heel of Cancer? // Int. J. Cancer Res. 2006. V.2, N.2. P.176-187; Domhofer N.. Spong S., Bennewith K. et al. Connective tissue growth factor-specific monoclonal antibody therapy inhibits pancreatic tumor growth and metastasis // Cancer. Res. 2006. V.66. P.5816-5827). Причем, наблюдаемые показатели противоопухолевой активности соединений формулы (I) в большинстве случаев не уступают Bevacizumab, примененному в стандартной терапевтической дозе, а в ряде случаев даже несколько превосходят его эффективность: T-1004, Т-1032 - по степени подавления роста первичного очага опухоли (Табл.1, 3), T-1006, Т-1023 - по степени подавления метастазирования (Табл.2, 4).
Важным аргументом в пользу перспективности соединений формулы (I) в качестве противоопухолевых средств является отсутствие каких-либо признаков токсического или раздражающего действия при использовании их в эффективных «противоопухолевых» дозах, в то время как применение Bevacizumab сопровождалось развитием у 20-30% опытных животных симптоматики осложнения, характерного для антиангиогенных средств VEGF-ингибирующего действия (Brunton L.L., Blumenthal D.K., Murri N. et al. Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics / 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011; Машковский М.Д. Лекарственные средства / 16-е изд., перераб., испр., и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. 1215 с) - поражения слизистых оболочек и сосудов (Примеры 1, 3).
В связи с вазопрессорными свойствами, характерными для ингибиторов NOS (Bian K., Doursout M.F., Murad F. Vascular system: role of nitric oxide in cardiovascular diseases // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008. V.10, N.4. P.304-310), возможным негативным эффектом применения соединений формулы (I) может являться развитие гипертензивного состояния. Однако такое осложнение скорее возможно при передозировке этих средств, поскольку, как показывают наши исследования, выраженный и длительный подъем артериального давления под действием соединений формулы (I) развивается только при исходно пониженном давлении. При нормотонии или умеренно повышенном давлении эти соединения вызывают лишь кратковременный и слабый подъем АД - на 10-15% в течение 5-10 минут (Проскуряков С.Я., Филимонова М.В., Боровая О.Н. и соавт. Влияние NO-ингибиторов на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком // Бюлл. эксп. биол. мед. 2010. Т.150, N.7. С.23-27; Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Суринова В.И. и соавт. Влияние N-пропионил-S-изопропил-изотиомочевины на продукцию биогенного оксида азота (NO) и гемодинамические параметры животных при эндотоксическом шоке // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2011. №9. С.35-39), что характерно и для используемых в клинической практике вазопрессоров с NOS-ингибирующим действием (этирон, изотурон, дифетур) (Mizhakh I.L., Gikavy I.V., Znamensky V.V. et al. Pharmaceutical composition comprising S-alkylisothiouronium derivates / WIPO Patent Application WO/1998/013036).
Иным возможным осложнением применения соединений формулы (I) может являться развитие брадикардии. Однако снижение частоты сердечных сокращений под влиянием ингибиторов NOS носит рефлекторный и кратковременный характер, и в случае необходимости устраняется назначением атропина (Brunton L.L., Blumenthal D.K., Murri N. et al. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011; Машковский М.Д. Лекарственные средства / 16-е изд., перераб., испр., и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. 1215 с).
Таким образом, приведенные экспериментальные данные и анализ клинической и научной литературы позволяют сделать следующие выводы:
1. Соединения формулы (1), являющиеся ингибиторами NOS, превосходят антиангиогенный препарат Bevacizumab по противоопухолевому действию.
2. Соединения формулы (1) более приемлемы в клинической практике, так как исключают риски, связанные с развитием негативных эффектов угрожающего характера.
В этой связи можно утверждать, что соединения формулы (I) могут применяться для лечения онкологических заболеваний, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией, при назначении их в эффективной дозе 20-120 мг/кг (1/20-1/4 ЛД50) или в составе фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество этих соединений. Такие композиции могут быть назначены в виде твердых лекарственных форм, содержащих 0,1-20 мг простого либо сложного состава. Кроме того, принимая во внимание высокую растворимость соединений формулы (1), их можно применять в виде ампульных растворов, содержащих 1-10% действующего вещества в этих соединениях, что также является аспектом данного изобретения.
Claims (5)
1. Средство для лечения злокачественных новообразований, содержащее в качестве действующего вещества S, N-замещенное производное изотиомочевины общей структурной формулы:
где R1 = C2H5; i-C3H7;
R2 = C2H5; i-C3H7;
где R1 = C2H5; i-C3H7;
R2 = C2H5; i-C3H7;
2. Средство для лечения злокачественных новообразований по п.1, отличающееся тем, что содержит 1-10% действующего вещества в виде ампульных растворов.
3. Средство для лечения злокачественных новообразований по п.1, отличающееся тем, что содержит 0,1-20 мг действующего вещества в виде твердых лекарственных форм.
4. Средство для лечения злокачественных новообразований по п.1, отличающееся тем, что обладает NOS-ингибирующей активностью при дозах действующего вещества 20-120 мг/кг в качестве монотерапии.
5. Средство для лечения злокачественных новообразований по п.1, отличающееся тем, что обладает NOS-ингибирующей активностью при дозах действующего вещества 20-120 мг/кг в составе фармацевтической композиции для химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115543/15A RU2503450C1 (ru) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Противоопухолевое средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115543/15A RU2503450C1 (ru) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Противоопухолевое средство |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012115543A RU2012115543A (ru) | 2013-10-27 |
| RU2503450C1 true RU2503450C1 (ru) | 2014-01-10 |
Family
ID=49446256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012115543/15A RU2503450C1 (ru) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Противоопухолевое средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2503450C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699558C2 (ru) * | 2018-10-05 | 2019-09-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России РФ) | Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований |
| RU2733883C2 (ru) * | 2020-04-15 | 2020-10-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Радиозащитное фармакологическое средство |
| RU2751776C2 (ru) * | 2020-09-15 | 2021-07-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Комплексное противоопухолевое средство |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995009619A2 (en) * | 1993-10-04 | 1995-04-13 | The Wellcome Foundation Limited | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| RU2353614C1 (ru) * | 2007-11-06 | 2009-04-27 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
| RU2376297C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-20 | Новартис Аг | Производные изотиомочевины и способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция |
-
2012
- 2012-04-19 RU RU2012115543/15A patent/RU2503450C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995009619A2 (en) * | 1993-10-04 | 1995-04-13 | The Wellcome Foundation Limited | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| RU2376297C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-20 | Новартис Аг | Производные изотиомочевины и способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция |
| RU2353614C1 (ru) * | 2007-11-06 | 2009-04-27 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699558C2 (ru) * | 2018-10-05 | 2019-09-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России РФ) | Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований |
| WO2020071961A1 (ru) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований |
| RU2733883C2 (ru) * | 2020-04-15 | 2020-10-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Радиозащитное фармакологическое средство |
| RU2751776C2 (ru) * | 2020-09-15 | 2021-07-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Комплексное противоопухолевое средство |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012115543A (ru) | 2013-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Hybrid nanoparticles coated with hyaluronic acid lipoid for targeted co-delivery of paclitaxel and curcumin to synergistically eliminate breast cancer stem cells | |
| US20060009418A1 (en) | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with gemcitabine and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability | |
| TWI386214B (zh) | 包含亞砷酸、其鈉鹽及其衍生物之用於泌尿生殖器癌及其轉移之治療的醫藥組合物 | |
| ES2689760T3 (es) | Combinación de bortezomib con afuresertib y uso de la misma en el tratamiento de cáncer | |
| CN108126206B (zh) | 药物负载用掺钆单层水滑石及其制备方法和一种抗癌药物及其制备方法 | |
| Wang et al. | Salinomycin nanocrystals for colorectal cancer treatment through inhibition of Wnt/β-catenin signaling | |
| JP6462147B2 (ja) | Ｈｓｐ９０阻害ペプチド結合体及びその腫瘍治療における応用 | |
| RU2503450C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| Hu et al. | Selenium-doped calcium phosphate biomineral reverses multidrug resistance to enhance bone tumor chemotherapy | |
| Zhang et al. | Encapsulation of Au (III) complex using lactoferrin nanoparticles to combat glioma | |
| US11123314B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating pancreatic cancer, containing gossypol and phenformin as active ingredients | |
| Chen et al. | Multifunctional microspheres dual-loaded with doxorubicin and sodium bicarbonate nanoparticles to introduce synergistic trimodal interventional therapy | |
| AU662883B2 (en) | Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases | |
| Liau et al. | Healing the Unhealed Wounds as the Top Priority to Save Cancer Patients | |
| RU2699558C2 (ru) | Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований | |
| EP2957287B1 (en) | Radiation/chemotherapy sensitizer to be used for intratumoral local injection and for controlled release of hydrogen peroxide with hydrogel as carrier | |
| KR102789553B1 (ko) | 방사선 및/또는 항암 치료 보조 요법으로 아데노신 디포스페이트 리보오스의 활용 | |
| AU2020255063B2 (en) | Combined use of A-nor-5α androstane compound drug and anticancer drug | |
| WO2005004871A1 (en) | Combination therapy | |
| JP2019517506A (ja) | 血管破壊剤を含む肝臓癌治療用の組成物 | |
| CN103054802A (zh) | 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法 | |
| RU2804771C1 (ru) | Комплексное антиангиогенное и гипоксия-ориентированное противоопухолевое средство | |
| Zhang et al. | Nano-enabled repurposing of Benproperine phosphate enhances pancreatic Cancer chemotherapy through lethal autophagy arrest and immune activation | |
| JP2016509571A (ja) | 雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置における使用のためのホスフェストロール | |
| CN113164474A (zh) | 维奈托克的水溶性高分子衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140420 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20161120 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180420 |