RU2500427C2 - Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance - Google Patents
Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance Download PDFInfo
- Publication number
- RU2500427C2 RU2500427C2 RU2010129293/15A RU2010129293A RU2500427C2 RU 2500427 C2 RU2500427 C2 RU 2500427C2 RU 2010129293/15 A RU2010129293/15 A RU 2010129293/15A RU 2010129293 A RU2010129293 A RU 2010129293A RU 2500427 C2 RU2500427 C2 RU 2500427C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- activated
- potentiated
- histamine
- brain
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 50
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 38
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 claims description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract description 47
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 abstract description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000009270 Tumour necrosis factor alpha Human genes 0.000 abstract 1
- 108050000101 Tumour necrosis factor alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 7
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 7
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 7
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 6
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 description 5
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- DEURIUYJZZLADZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=NC=CN1 DEURIUYJZZLADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010057071 Rectal tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012271 tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта.The invention relates to medicine and can be used to treat functional disorders of the gastrointestinal tract.
Из уровня техники известно лекарственное средство для лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта на основе активированных форм сверхмалых доз антител к морфину и активированных форм сверхмалых доз антител к гистамину (RU 2197266 C1, A61K 39/395, 27.01.2003). Однако данное лекарственное средство не во всех случаях может обеспечить достаточную терапевтическую эффективность.A medicine is known from the prior art for the treatment of erosive and inflammatory diseases of the gastrointestinal tract based on activated forms of ultra-low doses of antibodies to morphine and activated forms of ultra-low doses of antibodies to histamine (RU 2197266 C1, A61K 39/395, 01.27.2003). However, this drug may not in all cases provide sufficient therapeutic efficacy.
Изобретение направлено на повышения эффективности лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта.The invention is aimed at improving the effectiveness of the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для лечения и профилактики функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, содержащее активированную - потенцированную форму антител к гистамину, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительных (усиливающих) компонентов активированную -потенцированную форму антител к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО-α) и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100.The solution to this problem is provided by the fact that the drug for the treatment and prevention of functional disorders of the gastrointestinal tract, containing the activated - potentiated form of antibodies to histamine, according to the invention, is made in the form of a pharmaceutical composition and contains an activated - potentiated form as additional (enhancing) components antibodies to tumor necrosis factor - alpha (TNF-α) and activated - potentiated form of antibodies to the brain-specific protein S-100.
Указанными функциональными нарушениями желудочно -кишечного тракта могут быть, например, синдром раздраженного кишечника, функциональное нарушение кишечника (функциональное вздутие живота, функциональная диарея), абдоминальный болевой синдром, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (12ПК), рецидивы ЯБЖ и 12ПК, эзофагит и рефлюкс-эзофагит.Said functional disorders of the gastrointestinal tract can be, for example, irritable bowel syndrome, functional bowel disorder (functional bloating, functional diarrhea), abdominal pain syndrome, ulcerative colitis, Crohn’s disease, gastric ulcer (UBI) and duodenal ulcer (12PC) ), recurrences of YABZH and 12PK, esophagitis and reflux esophagitis.
Активированную - потенцированную форму антител к гистамину, активированную - потенцированную форму антител к ФНО-α и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия -вертикального встряхивания.The activated - potentiated form of antibodies to histamine, the activated - potentiated form of antibodies to TNF-α and the activated - potentiated form of antibodies to the brain-specific protein S-100 are used in the form of an activated - potentiated aqueous or aqueous-alcoholic solution obtained in the process of serial multiple dilutions in aqueous or a water-alcohol solvent and an intermediate external mechanical effect — vertical shaking.
Фармацевтическая композиция заявленного лекарственного средства может быть выполнена в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формы антител к гистамину, активированной - потенцированной формы антител к ФНО-α и активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100, и фармацевтически приемлемые добавки. При этом фармацевтически приемлемые добавки включают, например, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.The pharmaceutical composition of the claimed drug can be made in solid dosage form, which contains an effective amount of granules of a neutral carrier, saturated with a mixture of aqueous or aqueous-alcoholic solutions of an activated - potentiated form of antibodies to histamine, an activated - potentiated form of antibodies to TNF-α and activated - potentiated forms of antibodies to the brain-specific protein S-100; and pharmaceutically acceptable additives. In this case, pharmaceutically acceptable additives include, for example, lactose, microcrystalline cellulose and magnesium stearate.
Водные или водно-спиртовые растворы активированных - потенцированных форм антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100 могут быть получены путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия из матричных растворов аффинно очищенных антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100 с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.Aqueous or aqueous-alcoholic solutions of activated - potentiated forms of antibodies to histamine, to TNF-α and to brain-specific protein S-100 can be obtained by repeated serial dilution and intermediate external exposure from matrix solutions of affinity-purified antibodies to histamine, to TNF-α and to the brain-specific protein S-100 with a concentration of 0.5 ÷ 5.0 mg / ml.
При этом каждый из компонентов сверхмалых доз аффинно очищенных антител используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.Moreover, each of the components of ultra-low doses of affinity-purified antibodies is used in the form of a mixture of various, mainly hundred, homeopathic dilutions.
Предпочтительно активированную - потенцированную форму антител к гистамину, активированную - потенцированную форму антител к ФНО-α и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, СЗО, С200.Preferably, the activated — potentiated form of antibodies to histamine, the activated — potentiated form of antibodies to TNF-α and the activated — potentiated form of antibodies to the brain-specific protein S-100 in an ultra-low dose of each component prepared from a matrix solution diluted in 100 12 , in 100 30 , in 100,200 , which is equivalent to a mixture of hundreds of homeopathic dilutions of C12, SZO, C200.
Решение поставленной задачи может обеспечиваться также, что в способе лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта путем введения в организм лекарственного средства, содержащего активированную - потенцированную форму антител к гистамину, согласно изобретению, дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к ФНО-α и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100.The solution of this problem can also be ensured that in the method of treating functional disorders of the gastrointestinal tract by introducing into the body a medicine containing an activated - potentiated form of antibodies to histamine, according to the invention, an activated - potentiated form of ultra-low doses of affinity-purified antibodies is additionally combined at the same time. to TNF-α and activated - potentiated form of antibodies to the brain-specific protein S-100.
При этом используют приготовленные в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы смесь различных гомеопатических разведений антител к гистамину вAt the same time, a mixture of various homeopathic dilutions of antibodies to histamine is prepared in the form of a single drug - one dosage form
сочетании со смесью различных гомеопатических разведений антител к ФНО-α и смесью различных гомеопатических разведений антител к мозгоспецифическому белку S-100.in combination with a mixture of various homeopathic dilutions of antibodies to TNF-α and a mixture of various homeopathic dilutions of antibodies to brain-specific protein S-100.
Заявленное лекарственное средство может быть использовано для лечения и профилактики больных с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта, в том числе синдрома раздраженного кишечника, функционального нарушения кишечника (функциональное вздутие живота, функциональная диарея), абдоминального болевого синдрома, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (12ПК), рецидивов ЯБЖ и 12ПК, эзофагитов и рефлюкс-эзофагитов и т.п.The claimed drug can be used for the treatment and prevention of patients with functional disorders of the gastrointestinal tract, including irritable bowel syndrome, functional intestinal disorders (functional bloating, functional diarrhea), abdominal pain syndrome, ulcerative colitis, Crohn’s disease, ulcerative diseases of the stomach (UBI) and duodenum (12PC), recurrences of UAB and 12PC, esophagitis and reflux esophagitis, etc.
Кроме того, заявленное лекарственное средство, как комплексное, содержит действующие компоненты в соотношении 1:1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных в 10012, 10030, и 100200 раз, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30, С200.In addition, the claimed drug, as complex, contains active ingredients in a 1: 1: 1 ratio, with each component being used as a mixture of three appropriate matrix solutions diluted 100 12 , 100 30 , and 100 200 times, which is equivalent to hundred homeopathic dilutions C12, C30, C200.
Заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать, предпочтительно, по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.The claimed pharmaceutical composition is recommended to be taken, preferably, 1-2 tablets 2-4 times a day.
При лечении функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта возможно раздельное применение в виде трех отдельно приготовленных препаратов как в виде растворов, так и в твердых лекарственных формах (таблеток), каждая из которых содержит активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к гистамину, активированную -потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к ФНО-α и, соответственно, активированную - потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S-100.In the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract, separate use is possible in the form of three separately prepared preparations both in the form of solutions and in solid dosage forms (tablets), each of which contains an activated - potentiated form of ultra-low doses of affinity-purified antibodies to histamine, activated - the potentiated form of ultra-low doses of affinity-purified antibodies to TNF-α and, accordingly, the activated - potentized form of ultralow doses of affinity-purified antibodies to brain-specific th S-100 protein.
Предложенное сочетание активированных - потенцированных форм антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100 в фармацевтической композиции (т.е. формы антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100, приготовленные по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия - вертикального встряхивания, которые обладают активностью в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, который заключается в более выраженном терапевтическом эффекте по сравнению с действием, оказываемым отдельными компонентами, что подтвержденного на адекватных экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в нормализации нервной и гуморальной регуляции функции кишечника, снижении висцеральной гиперчувствительности рецепторов толстой кишки к растяжению, что обеспечивает восстановление нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, купировании ощущения вздутия живота и переполнения желудка, уменьшении выраженности болевого синдрома. При этом происходит расслабление гладкой мускулатуры, уменьшение тонуса стенки желудочно-кишечного тракта, снижение внутрипросветного давления, нормализация консистенции стула, его частоты и сопутствующих симптомов (купирование императивных позывов, тенезмов, чувства неполного опорожнения кишечника, дополнительных усилий при акте дефекации и др.).The proposed combination of activated - potentiated forms of antibodies to histamine, to TNF-α and to brain-specific protein S-100 in a pharmaceutical composition (i.e. forms of antibodies to histamine, to TNF-α and to brain-specific protein S-100, prepared according to homeopathic technology potentiation by repeated serial dilution and intermediate external action - vertical shaking, which are active in pharmacological models and / or clinical methods of treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract pathway) provides an unexpected synergistic therapeutic effect, which consists in a more pronounced therapeutic effect in comparison with the action exerted by individual components, which is confirmed by adequate experimental models and clinical studies, which consists in normalizing the nervous and humoral regulation of intestinal function, reducing visceral hypersensitivity colon receptors to stretch, which ensures the restoration of impaired motor skills udochno tract, relieving the feeling of bloating and fullness in the abdomen, reducing the severity of pain. In this case, smooth muscles are relaxed, the tone of the wall of the gastrointestinal tract is reduced, intraluminal pressure decreases, stool consistency, its frequency and associated symptoms are normalized (relief of imperative urges, tenesmus, feelings of incomplete bowel movement, additional efforts during defecation, etc.).
Таким образом, лекарственное средство содержит три компонента, каждый из которых оказывает многофакторное позитивное (лечебное) воздействие на различные проявления нарушенной деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и их заявленное совместное использование в виде фармацевтической композиции сопровождается нормализацией нейрогуморальной регуляции ЖКТ с благоприятным взаимодействием компонентов, направленным на нормализацию деятельности желудочно-кишечного тракта и усиливающим их суммарный терапевтический эффект.Thus, the drug contains three components, each of which has a multifactorial positive (therapeutic) effect on various manifestations of impaired activity of the gastrointestinal tract (GIT) and their claimed joint use in the form of a pharmaceutical composition is accompanied by normalization of the neurohumoral regulation of the gastrointestinal tract with a favorable interaction of the components, aimed at normalizing the activity of the gastrointestinal tract and enhancing their total therapeutic effect.
Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения и профилактики желудочно-кишечного тракта.In addition, the claimed drug expands the arsenal of drugs intended for the treatment and prevention of the gastrointestinal tract.
Лекарственный препарат приготовляют, преимущественно, следующим образом.The drug is prepared mainly as follows.
Для приготовления гомеопатически активированной потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г. Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55. Для проведения экспериментальных исследований могут быть использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной фармацевтической фирмой.To prepare a homeopathically activated potentiated form of the active components, monoclonal or, mainly, polyclonal antibodies are used, which can be obtained by known technologies - the techniques described, for example, in the book: Immunological methods, ed. G. Frimel, M., "Medicine", 1987, S. 9-33; or, for example, in an article by Laffly E., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55. For experimental studies, antibodies prepared by order of a specialized pharmaceutical company can be used.
Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.Monoclonal antibodies are obtained, for example, using hybridoma technology. Moreover, the initial stage of the process includes immunization, based on the principles already developed in the preparation of polyclonal antisera. Further stages of the work include obtaining hybrid cells producing clones of antibodies of the same specificity. Their isolation in an individual form is carried out by the same methods as in the case of polyclonal antisera.
Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемым в соответствии с изобретением веществом - антигеном: гистамином, ФНО-α и мозгоспецифическим белком S-100. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифическую антисыворотку с высоким содержанием антител, которую и используют для получения активированной - потенцированной формы. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.Polyclonal antibodies can be obtained by active immunization of animals. To do this, according to a specially developed scheme, the animals are given a series of injections with the substance required in accordance with the invention - an antigen: histamine, TNF-α and brain-specific protein S-100. As a result of such a procedure, a monospecific antiserum with a high content of antibodies is obtained, which is used to obtain an activated - potentiated form. If necessary, the antibodies present in the antiserum are purified, for example, by affinity chromatography, using fractionation by salt precipitation or ion exchange chromatography.
Поликлональные антитела к гистамину, который является биогенным амином (4-(2-Аминоэтил)-имидазол или бета имидазолил-этиламин с химической формулой C5H9N3), получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и промышленно выпускаемый дигидрохлорид гистамина.Polyclonal antibodies to histamine, which is a biogenic amine (4- (2-aminoethyl) -imidazole or beta imidazolyl-ethylamine with the chemical formula C 5 H 9 N 3 ), are obtained using an adjuvant as an immunogen (antigen) for immunizing rabbits histamine dihydrochloride.
Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN3 до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С. Для выделения из антисыворотки антител к гистамину производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:Before blood sampling for 1-3 days, 1-3 intravenous injections are performed to increase the level of antibodies. During immunization, small blood samples are taken from rabbits to evaluate the amount of antibody. The maximum level of the immune response to the administration of most soluble antigens is achieved 40-60 days after the first injection. After the end of the first cycle of immunization of rabbits for 30 days, they restore health and re-immunization, including 1-3 intravenous injections. To obtain antisera from immunized rabbits, blood is collected in a 50 ml centrifuge tube. Using a wooden spatula, the formed clots are removed from the walls of the tube and the wand is placed in the clot formed in the center of the tube. Blood is placed in a refrigerator (temperature 4 ° C) at night. The next day, the clot attached to the spatula is removed and the remaining liquid is centrifuged at 13000g for 10 minutes. The supernatant (supernatant) is an antiserum. The resulting antiserum should be yellow. Add to the antiserum 20% (weight concentration) NaN 3 to a final concentration of 0.02% and store until use in a frozen state at a temperature of -20 ° C. To isolate anti-histamine antibodies from the antiserum, solid phase absorption is performed in the following sequence:
1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl добавляют 6,26 г Na2SO4, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°C;1. 10 ml of rabbit antiserum is diluted 2 times with 0.15 M NaCl, 6.26 g of Na 2 SO 4 are added, stirred and incubated for 12-16 hours at 4 ° C;
2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;2. The precipitate formed is removed by centrifugation, dissolved in 10 ml of phosphate buffer and then dialyzed against the same buffer overnight at room temperature;
3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;3. after removal of the precipitate by centrifugation, the solution is applied to a column with DEAE-cellulose, balanced with phosphate buffer;
4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.4. The antibody fraction is determined by measuring the optical density of the eluate at 280 nm.
Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к гистамину, который находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.The antibodies are then purified by affinity chromatography by attaching the obtained antibodies to histamine, which is located on an insoluble matrix, followed by elution with concentrated salt solutions.
Полученный, таким образом, буферный раствор поликлональных кроличьих антитела к гистамину, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.Thus obtained buffer solution of rabbit polyclonal rabbit anti-histamine antibodies purified on antigen with a concentration of 0.5 ÷ 5.0 mg / ml, preferably 2.0 ÷ 3.0 mg / ml, is used as a matrix (primary) solution for the subsequent preparation of the activated - potentiated form.
Получение поликлональных антител к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО-α) может быть произведено по вышеуказанному методу получения поликлональных антител к гистамину с использованием цельной молекулы фактора некроза опухоли - альфа следующей последовательности:Obtaining polyclonal antibodies to the tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) can be performed according to the above method of obtaining polyclonal antibodies to histamine using a whole tumor necrosis factor-alpha molecule of the following sequence:
1 MSTESMIRDV ELAEEALPKK TGGPQGSRRC LFLSLFSFLI VAGATTLFCL LHFGVIGPQR1 MSTESMIRDV ELAEEALPKK TGGPQGSRRC LFLSLFSFLI VAGATTLFCL LHFGVIGPQR
61 EEFPRDLSLI SPLAQAVRSS SRTPSDKPVA HVVANPQAEG QLQWLNRRAN ALLANGVELR61 EEFPRDLSLI SPLAQAVRSS SRTPSDKPVA HVVANPQAEG QLQWLNRRAN ALLANGVELR
121 DNQLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE121 DNQLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE
181 TPEGAEAKPW YEPIYLGGVF QLEKGDRLSA EINRPDYLDF AESGQVYFGIIAL181 TPEGAEAKPW YEPIYLGGVF QLEKGDRLSA EINRPDYLDF AESGQVYFGIIAL
Возможно для получения поликлональных антител к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО-α) использование полипептидного фрагмента фактора некроза опухоли, выбранного, например, из следующих последовательностей:It is possible to obtain polyclonal antibodies to the tumor necrosis factor alpha (TNF-α) using a polypeptide fragment of the tumor necrosis factor selected, for example, from the following sequences:
84-88: PSDKP84-88: PSDKP
93-97: VANPQ93-97: VANPQ
65-199:65-199:
RDLSLI SPLAQAVRSS SRTPSDKPVA HVVANPQAEG QLQWLNRRAN ALLANGVELR DNQLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE TPEGAEAKPW YEPIYLGGVRDLSLI SPLAQAVRSS SRTPSDKPVA HVVANPQAEG QLQWLNRRAN ALLANGVELR DNQLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE TPEGAEAKPW YEPIYLGGV
77-93:77-93:
RSS SRTPSDKPVA HVVRSS SRTPSDKPVA HVV
32-54:32-54:
GGPQGSRRC LFLSLFSFLI VAGAGGPQGSRRC LFLSLFSFLI VAGA
56-73:56-73:
IGPQR EEFPRDLSLI SPLIGPQR EEFPRDLSLI SPL
123-160:123-160:
QLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIAQLVVPSEG LYLIYSQVLF KGQGCPSTHV LLTHTISRIA
176-190:176-190:
PCQRE TPEGAEAKPWPCQRE TPEGAEAKPW
5-45:5-45:
SMIRDV ELAEEALPKK TGGPQGSRRC LFLSLSMIRDV ELAEEALPKK TGGPQGSRRC LFLSL
150-184:150-184:
V LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE TPEGV LLTHTISRIA VSYQTKVNLL SAIKSPCQRE TPEG
77-233:77-233:
VRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGANGR
DNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKV
NLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINR
PDYLDFAESGQVYFGIIAL.PDYLDFAESGQVYFGIIAL.
Получение антител к мозгоспецифическому белку S-100. Для приготовления потенцированной формы антител - антисыворотки к мозгоспецифическому белку S-100 используют мозгоспецифический белок S-100, выделенный из ткани головного мозга быка по следующей методике:Obtaining antibodies to the brain-specific protein S-100. To prepare a potentiated form of antibodies - antisera to the brain-specific protein S-100, use the brain-specific protein S-100 isolated from the tissue of the brain of a bull by the following method:
- замороженную в жидком азоте ткань растирают в порошок на специальной мельнице;- fabric frozen in liquid nitrogen is ground into powder in a special mill;
- экстракцию белков проводят в соотношении 1:3 (вес/объем) в экстрагирующем буфере при гомогенизации;- the extraction of proteins is carried out in a ratio of 1: 3 (weight / volume) in the extraction buffer during homogenization;
- гомогенат прогревают в течение 10 мин при 60°С и охлаждают до 4°С на ледяной бане;- the homogenate is heated for 10 min at 60 ° C and cooled to 4 ° C in an ice bath;
- термолабильные белки удаляют центрифугированием;- thermolabile proteins are removed by centrifugation;
- проводят ступенчатое фракционирование сульфатом аммония с последующим удалением выпадающих в осадок примесных белков;- carry out stepwise fractionation with ammonium sulfate, followed by removal of precipitated impurity proteins;
- содержащую белок S-100 фракцию осаждают 100% насыщенным сульфатом аммония при снижении рН до 4,0 и собирают центрифугированием;- the S-100 protein-containing fraction is precipitated with 100% saturated ammonium sulfate when the pH is reduced to 4.0 and collected by centrifugation;
- осадок растворяют в минимальном объеме буфера, содержащего ЭДТА и меркаптоэтанол, диализируют против деионизованной воды и лиофильно высушивают;- the precipitate is dissolved in a minimum volume of a buffer containing EDTA and mercaptoethanol, dialyzed against deionized water and freeze-dried;
- фракционирование кислых белков продолжают хроматографией на ионообменных носителях - ДЭАЭ целлюлозе ДЕ-52 и затем ДЭАЭ- сефадексе А-50;- fractionation of acidic proteins is continued by chromatography on ion-exchange media — DEAE cellulose DE-52 and then DEAE-Sephadex A-50;
- собранные и отдиализованные фракции, содержащие белок S-100, разделяют по молекулярному весу гель-фильтрацией на сефадексе G-100;- collected and dialyzed fractions containing S-100 protein are separated by molecular weight by gel filtration on Sephadex G-100;
- очищенный белок S-100 диализируют и лиофильно высушивают.- purified S-100 protein is dialyzed and freeze-dried.
Молекулярный вес очищенного мозгоспецифического белка S-100 составляет - 21000 Д.The molecular weight of the purified brain-specific protein S-100 is 21,000 D.
Для получения мозгоспецифической антисыворотки к выделенному мозгоспецифическому белку S-100 готовят смесь очищенного белка S-100 (антигена) в комплексе с метилированным бычьим сывороточным альбумином в качестве носителя с полным адъювантом Фрейнда, которую вводят подкожно лабораторному животному - кролику в область спины в количестве 1-2 мл.To obtain a brain-specific antiserum, a purified S-100 protein (antigen) is prepared in combination with methylated bovine serum albumin as a carrier with Freund's complete adjuvant, which is administered subcutaneously to a laboratory rabbit animal in the amount of 1- to a selected brain-specific protein S-100. 2 ml
Полученная антисыворотка имеет титр 1:500-1:1000. Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл (преимущественно, 2,0÷3,0 мг/мл) используют для последующего приготовления активированной -потенцированной формы.The resulting antiserum has a titer of 1: 500-1: 1000. Preferred for the preparation of the claimed drug is the use of polyclonal antibodies to histamine, to TNF-α and to brain-specific protein S-100, which as a matrix (primary) solution with a concentration of 0.5 ÷ 5.0 mg / ml (mainly 2, 0 ÷ 3.0 mg / ml) is used for subsequent preparation of the activated -potentiated form.
Активированную - потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (для сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В. Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29).The activated - potentiated form of each component is prepared by uniformly decreasing the concentration as a result of successive dilution of 1 part of the matrix solution in 9 parts (for decimal dilution) or in 99 parts (for hundredth dilution) or in 999 parts (for thousandth dilution) of a neutral solvent with multiple vertical shaking ("dynamization") of each dilution obtained and using separate containers for each subsequent dilution to obtain the desired potency - to breeding rates according to the homeopathic method (see, for example, V. Schwabe "Homeopathic medicines", M., 1967, p.14-29).
Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.External processing in the process of reducing the concentration can also be performed by ultrasound, electromagnetic or other physical effects.
Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к гистамину с концентрацией 2,5 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 15% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-ое сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-ой части исходного матричного раствора антител к гистамину с концентрацией 2,5 мг/мл в 99-ти частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, приготовленный из матричного раствора, разведенного в 10012 раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С30 и С200.For example, to prepare the 12th hundredth C12 dilution, one part of the mentioned 2.5 mg / ml histamine antibody matrix solution is diluted in 99 parts of a neutral aqueous or hydroalcoholic solvent (mainly 15% ethyl alcohol) and repeatedly (10 or more times) vertically shake - potentiate the obtained 1st hundredth C1 dilution. From the 1st hundredth C1 dilution prepare the 2nd hundredth dilution C2. This operation is repeated 11 times, obtaining the 12th hundredth dilution of C12. Thus, the 12th hundredth dilution of C12 is a solution obtained by diluting successively in different containers 12 times of the first part of the initial matrix solution of antibodies to histamine with a concentration of 2.5 mg / ml in 99 parts of a neutral solvent, i.e. . a solution prepared from a matrix solution diluted 100 to 12 times. Similar operations with the appropriate dilution ratio are carried out to obtain dilutions of C30 and C200.
При использовании в качестве биологически активного жидкого компонента смеси различных гомеопатических, преимущественно сотенных, разведений, действующего вещества каждый компонент состава (например, С12, С30, С200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С11, С29, С199) и затем вносят в соответствии с составом смеси в одну емкость по одной части каждого компонента и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную - потенцированную форму антител к гистамину в сверхмалой дозе, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.When using as a biologically active liquid component a mixture of various homeopathic, mainly hundred, dilutions, active ingredients, each component of the composition (for example, C12, C30, C200) is prepared separately according to the technology described above to their last but one dilution (respectively, to obtain C11, C29, C199) and then, in accordance with the composition of the mixture, one part of each component is added to one container and mixed with the required amount of solvent (respectively, with 97 parts for hundred-percent dilution). In this case, an activated - potentiated form of antibodies to histamine is obtained in an ultra-low dose prepared from a matrix solution diluted in 100 12 , 100 30 , 100 200 , which is equivalent to a mixture of hundred-percent homeopathic dilutions C12, C30, C200.
Возможно использование действующего вещества в виде смеси других различных гомеопатических, разведений, например, десятичных и или сотенных, (D20, С30, С100 или С12, С30, С50 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.It is possible to use the active substance in the form of a mixture of various different homeopathic dilutions, for example, decimal and or hundredths (D20, C30, C100 or C12, C30, C50, etc.), the effectiveness of which is determined experimentally.
При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.When potentiating instead of shaking in the process of decreasing the concentration, it is also possible to exert external influence by ultrasound, electromagnetic or other physical effect.
Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в соотношении 1:1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.To obtain the claimed pharmaceutical composition, aqueous or aqueous-alcoholic solutions of the active ingredients are mixed, mainly in a ratio of 1: 1: 1 and used in liquid dosage form.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной - потенцированной формой антител к гистамину, активированной - потенцированной формой антител к ФНО-α и активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.The claimed pharmaceutical composition can also be used in solid dosage form, which contains an effective amount of granules of a neutral carrier - lactose, saturated by soaking in a mixture of aqueous or aqueous-alcoholic solutions with an activated - potentiated form of antibodies to histamine, activated - a potentiated form of antibodies to TNF-A α and the activated-potentiated form of antibodies to the brain-specific protein S-100, and pharmaceutically acceptable additives, including mainly lactose, microcrystalline cellulose and magnesium stearate.
Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой гранул нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 150÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных - потенцированных форм антител к гистамину, активированных - потенцированных форм антител к ФНО-α и активированных - потенцированных форму антител к мозгоспецифическому белку S-100, преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°C. Расчетное количество 0,17÷0,45 от массы твердой оральной формы) высушенных гранул, насыщенных активированной - потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, вводимой в количестве 2÷5 масс. частей от общей массы загрузки - от массы твердой оральной формы. Затем в эту смесь добавляют 10÷25 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия), стеарат магния в количестве 0,1÷0,3 масс. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 2÷5 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет - прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг. После таблетирования получают таблетки массой 300 мг, пропитанные водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/табл.) активированной - потенцированной формой антител к гистамину, к ФНО-α и к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.To obtain a solid oral form of the claimed drug, a fluidized bed is installed (for example, type “Hüttlin Pilotlab” manufactured by Hüttlin GmbH) irrigation until saturation of granules of a neutral substance - lactose (milk sugar) with a particle size of 150 ÷ 300 is introduced into the fluidized - boiling layer microns, pre-obtained aqueous or aqueous-alcoholic solution of activated - potentiated forms of antibodies to histamine, activated - potentiated forms of antibodies to TNF-α and activated - potentiated forms of anti ate to brain-specific protein S-100, preferably in a ratio of 1 kg of antibody solution to 5 or 10 kg of lactose (1: 5-1: 10) with simultaneous drying in a heated air stream supplied under the grate at a temperature of not higher than 40 ° C. The calculated amount of 0.17 ÷ 0.45 of the mass of solid oral form) of dried granules saturated with the activated - potentiated form of antibodies is loaded into a mixer and mixed with microcrystalline cellulose, introduced in an amount of 2 ÷ 5 mass. parts of the total mass of the load - from the mass of solid oral form. Then, 10 ÷ 25 masses are added to this mixture. parts of the total mass of the load of "unsaturated" pure lactose (to reduce the cost and some simplification and acceleration of the process without reducing the effectiveness of the therapeutic effect), magnesium stearate in an amount of 0.1 ÷ 0.3 mass. parts of the total mass of the load and microcrystalline cellulose in an amount of 2 ÷ 5 mass. parts of the total mass of the load. The resulting tablet mass is uniformly mixed and tabletted by direct dry pressing (for example, in a Korsch tablet press - XL 400) with the formation of round tablets weighing 150 ÷ 500 mg. After tabletting, 300 mg tablets are obtained, impregnated with an aqueous-alcoholic solution (3.0-6.0 mg / tablet) with an activated, potentiated form of antibodies to histamine, to TNF-α and to the brain-specific protein S-100 in an ultra-low dose of each component prepared from a matrix solution diluted in 100 12 , in 100 30 , in 100 200 , which is equivalent to a mixture of hundreds of homeopathic dilutions C12, C30, C200.
Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.Preferably, the claimed pharmaceutical composition is recommended to take 1-2 tablets 2-4 times a day.
Пример 1.Example 1
В исследовании влияния заявленного лекарственного средства на моторно-эвакуаторную функцию кишечника мышей были использованы 31 аутбредных самцов мыши (масса 17,5-26,3 г, возраст 1,5-2 месяца), которым внутрижелудочно в течение 5 дней вводили дистиллированную воду (контроль, 15 мл/кг, 10 мышей), AT Гис (15 мл/кг, 11 мышей) или AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис (15 мл/кг, 10 мышей). Состояние моторно-эвакуаторной функции кишечника изучали методом «меток» (Coopman G.P., Kennis H.M. Two methods to assess the gastrointestinal transit - time in mice // Z. Versuchstierk. 1977. Vol.19, No.5. P.298-303). Для этого через 1 час после последнего введения препаратов мышам в качестве «метки» в пищеварительный тракт вводили 10% взвесь активированного угля, приготовленную на 2% слизи картофельного крахмала, в количестве 0,5 мл/одну мышь. Через 10 мин после введения «метки» у мышей извлекали кишечник, растягивали на стеклянной пластине, измеряли общую длину кишечника и заполненную углем (отношение длины заполненной активированным углем части кишечника к общей длине выражали в процентах).In a study of the effect of the claimed drug on the motor-evacuation function of the intestines of mice, 31 outbred male mice were used (weight 17.5-26.3 g, age 1.5-2 months), which were administered intragastrically for 5 days with distilled water (control 15 ml / kg, 10 mice), AT His (15 ml / kg, 11 mice) or AT S100 + AT TNF-α + AT His (15 ml / kg, 10 mice). The state of the motor-evacuation function of the intestine was studied by the method of “tags” (Coopman GP, Kennis HM Two methods to assess the gastrointestinal transit - time in mice // Z. Versuchstierk. 1977. Vol.19, No.5. P.298-303) . To do this, 1 hour after the last injection of the mice, a 10% suspension of activated charcoal prepared with 2% mucilage of potato starch in the amount of 0.5 ml / one mouse was injected into the digestive tract as mice. 10 minutes after the introduction of the “label”, the intestines were removed from mice, stretched on a glass plate, the total length of the intestine and filled with charcoal was measured (the ratio of the length of the part of the intestine filled with activated charcoal to the total length was expressed as a percentage).
Установлено, что предварительное курсовое введение здоровым мышам-самцам препарата AT SI00+AT ФНО-α + AT Гис в дозе 15 мл/кг приводило к статистически значимому увеличению длины пробега активированного угля по кишечнику в 1,3 и 1,2 раза относительно соответствующих значений групп AT Гис и дистиллированной воды (контроля) (Таблица 1). При этом в данной группе отношение длины заполненной углем части к общей длине кишечника также превышало аналогичные показатели в группе AT Гис (Р<0,05) и контрольной группы (Р<0,05).It was found that a preliminary course administration of AT SI00 + AT TNF-α + AT Gis to healthy male mice at a dose of 15 ml / kg led to a statistically significant increase in the path length of activated carbon in the intestine by 1.3 and 1.2 times relative to the corresponding values AT gis groups and distilled water (control) (Table 1). Moreover, in this group, the ratio of the length of the coal-filled part to the total length of the intestine also exceeded the similar indicators in the AT Gis group (P <0.05) and the control group (P <0.05).
Таким образом, показано, что комплексный препарат AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис усиливает моторно-эвакуаторную активность кишечника мышей, то есть обладает умеренным тоногенным действием, превосходящим по эффективности AT Гис.Thus, it was shown that the complex preparation AT S100 + AT TNF-α + AT Gis enhances the motor-evacuation activity of the intestines of mice, that is, it has a moderate tonogenic effect, superior in efficiency to AT Gis.
Пример 2.Example 2
В исследовании влияния заявленного комплексного лекарственного средства на выделительную функцию кишечника мышей было использовано 33 аутбредных мышей-самцов (масса 17,5-26,3 г, возраст 1,5-2 мес), которым внутрижелудочно однократно вводили дистиллированную воду (контроль, 15 мл/кг), AT Гис (15 мл/кг) или AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис (15 мл/кг). Состояние выделительной функции кишечника изучали по методу Г.В. Оболенцевой (Оболенцева Г.В., Хаджай Я.И. Фармакологическое исследование плантаглюцида // Фармакология и токсикология. - 1996. - №4. - С.469-472). Для этого препараты вводили вместе с активированным углем в дозе 10 мг/кг. Положительным результатом считали появление фекалий, окрашенных углем в черный цвет. Замеры результатов проводились через 3, 6, 24 ч от начала эксперимента. Степень проявления эффекта для каждого животного определяли в баллах: «+» - появление оформленного окрашенного кала; «++» - появление мягкого окрашенного кала; «+++» - появление жидкого окрашенного кала. Слабительную активность препаратов оценивали суммой баллов в группе и по проценту животных с положительной реакцией. Влияние тестируемых препаратов на выделительную функцию кишечника у аутбредных мышей-самцов приведено в Таблице 2.In a study of the effect of the claimed complex drug on the excretory function of the intestines of mice, 33 outbred male mice (weight 17.5-26.3 g, age 1.5-2 months) were used, which were administered intragastrically once with distilled water (control, 15 ml / kg), AT His (15 ml / kg) or AT S100 + AT TNF-α + AT His (15 ml / kg). The state of the excretory function of the intestine was studied by the method of G.V. Obolentseva (Obolentseva G.V., Khadzhai Ya. I. Pharmacological study of plantaglucide // Pharmacology and Toxicology. - 1996. - No. 4. - S.469-472). For this, the preparations were administered together with activated carbon at a dose of 10 mg / kg. The appearance of feces stained with black coal was considered a positive result. Measurements of the results were carried out after 3, 6, 24 hours from the start of the experiment. The degree of manifestation of the effect for each animal was determined in points: "+" - the appearance of the decorated colored feces; "++" - the appearance of soft colored feces; "+++" - the appearance of liquid stool. The laxative activity of the drugs was evaluated by the total score in the group and by the percentage of animals with a positive reaction. The effect of the tested drugs on the excretory function of the intestine in outbred male mice is shown in Table 2.
Некоторое усиление перистальтики наступало уже в первые 3 ч после введения AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис: 25 баллов vs 18 баллов в группе AT Гис и 22 баллов в группе контроля (Табл. 3). Эффект сохранялся в группе AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис через 6 ч наблюдения: 24 vs 18 баллов в группах AT Гис и контроля. Через 24 ч отмечалось снижение выделительной активности во всех трех опытных группах вплоть до прекращения дефекации у 45% животных.A slight increase in peristalsis occurred already in the first 3 hours after the administration of AT S100 + AT TNF-α + AT Gis: 25 points vs 18 points in the AT Gis group and 22 points in the control group (Table 3). The effect persisted in the AT S100 + AT TNF-α + AT His group after 6 h of observation: 24 vs 18 points in the AT His group and control. After 24 hours, there was a decrease in excretory activity in all three experimental groups until the end of defecation in 45% of the animals.
Таким образом, показано, что комплексный препарат AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис обладает умеренным слабительным действием, превосходящим по эффективности AT Гис.Thus, it was shown that the complex preparation AT S100 + AT TNF-α + AT Gis has a mild laxative effect, superior in effectiveness to AT gis.
Пример 3.Example 3
В исследовании спазмолитической активности заявленного комплексного лекарственного средства было использовано 30 аутбредных мышей-самцов (масса 17,5-26,3 г, возраст 1,5-2 мес), которым внутрижелудочно в течение 5 дней вводили дистиллированную воду (контроль, 15 мл/кг), AT Гис (15 мл/кг) или AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис (15 мл/кг). Спазмолитическую активность препаратов оценивали по методу J. Setnicar (Setnicar J., Da Re P. 3-methyl-6(N-diethyl-amino-methyl)-Flavone - a new smooth-muscle relaxant // Arzneimittel - Forsch. 1959. No.9. P.653-697).In the study of the antispasmodic activity of the claimed complex drug, 30 outbred male mice (weight 17.5-26.3 g, age 1.5-2 months) were used, which were administered intragastrically for 5 days with distilled water (control, 15 ml / kg), AT His (15 ml / kg) or AT S100 + AT TNF-α + AT His (15 ml / kg). The antispasmodic activity of the drugs was evaluated according to the method of J. Setnicar (Setnicar J., Da Re P. 3-methyl-6 (N-diethyl-amino-methyl) -Flavone - a new smooth-muscle relaxant // Arzneimittel - Forsch. 1959. No .9. P.653-697).
Через 1 час после последнего введения препаратов мышам вводили внутрибрюшинно 0,2 мл 0,1% раствора BaCl2 и внутрижелудочно 0,5 мл 10% взвеси активированного угля, приготовленного на 2% слизи картофельного крахмала. Через 10 минут животных умерщвляли и определяли соотношение между общей длиной кишечника и заполненной углем. Соотношение выражали в процентах и учитывали как первичный результат опыта.One hour after the last administration of the preparations, mice were injected intraperitoneally with 0.2 ml of a 0.1% BaCl 2 solution and intragastrically with 0.5 ml of a 10% suspension of activated charcoal prepared in 2% potato starch mucus. After 10 minutes, the animals were sacrificed and the ratio between the total length of the intestine and the charcoal filled was determined. The ratio was expressed as a percentage and was taken into account as the primary result of the experiment.
В группе мышей, получавшей препарат AT S100 + AT ФНО + AT Гис, отмечалась максимальная дистанция продвижения угля по кишечнику мышей: длина заполненной улем части оказалась в 1,3 раза больше относительно аналогичных показателей группы AT Гис и контроля (Таблица 3). То есть спазм ЖКТ, вызванный введением BaCl2 и приводящий к снижению скорости продвижения активированного угля по кишечнику, менее всего был выражен в группе AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис.In the group of mice treated with the AT S100 + AT TNF + AT Gis preparation, the maximum distance of coal advancement in the intestines of mice was observed: the length of the ulcer-filled part was 1.3 times longer than the similar parameters of the AT Gis group and control (Table 3). That is, a gastrointestinal spasm caused by the introduction of BaCl 2 and leading to a decrease in the rate of advancement of activated carbon through the intestines was least expressed in the AT S100 + AT TNF-α + AT His group.
Таким образом, показано, что комплексный препарат AT S100 + AT ФНО-α + AT Гис обладает умеренным спазмолитическим действием, превосходящим по эффективности AT Гис.Thus, it was shown that the complex preparation AT S100 + AT TNF-α + AT Gis has a moderate antispasmodic effect, superior in effectiveness to AT Gis.
Пример 4.Example 4
При исследовании свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов группы активного препарата были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных - потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных кроличьих антител к человеческому фактору некроза опухоли-альфа (AT ФНО-α), мозгоспецифическому белку S-100 (AT S100) и гистамину (AT Гис) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора концентрации 2,5 мг/мл в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200. Для лечения пациентов группы сравнения были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные водно-спиртовым раствором (3 мг/табл.) активированной - потенцированной формы поликлональных кроличьих антител к гистамину, очищенных на антигене, в сверхмалой дозе (СМД AT Гис), полученной сверхразведением исходного матричного раствора концентрации 2,5 мг/мл в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентной смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (препарат сравнения).When studying the properties of the claimed drug for the treatment of patients of the active drug group, 300 mg tablets were used, impregnated with a pharmaceutical composition containing aqueous-alcoholic solutions (6 mg / tablet) of activated - potentiated forms of polyclonal affinity-purified rabbit antibodies to the human tumor necrosis factor - alpha (AT TNF-α), the brain-specific protein S-100 (AT S100) and histamine (AT His) in ultra-low doses (SMD) obtained by super-dilution of the initial concentration matrix solution 2.5 mg / ml 100 12 , 100 30 , 100 200 times, equivalent to a mixture of hundreds of homeopathic dilutions C12, C30, C200. To treat patients of the comparison group, 300 mg tablets were used, impregnated with an aqueous-alcoholic solution (3 mg / tablet) of an activated, potentiated form of polyclonal rabbit antibodies to histamine, purified on an antigen, in an ultra-low dose (SMD AT Gis) obtained by super-dilution of the initial a matrix solution of a concentration of 2.5 mg / ml 100 12 , 100 30 , 100 200 times, an equivalent mixture of hundred-percent homeopathic dilutions C12, C30, C200 (comparison drug).
В сравнительном исследовании оценки эффективности композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис и монокомпонентного препарата AT Гис в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК) приняли участие 52 пациента с верифицированным в соответствии с Римскими критериями III (2006) диагнозом, которые проходили амбулаторный курс наблюдения и терапии в течение 12 недель. 24 участника исследования были включены в группу активного препарата (СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис по 2 таблетки 2 раза в день), 28 - в группу препарата сравнения (СМД AT Гис по 2 таблетки 2 раза в день). Обе группы пациентов были сопоставимы по исходным демографическим, антропометрическим и клинико-лабораторным показателям. 18 больных имели СРК с запорами (твердый или комковатый стул составлял более 25%, а жидкий стул - менее 25% всех опорожнений кишечника), 14 - СРК с диареей (кашицеобразный или жидкий стул составлял более 25%, а твердый стул - менее 25% всех опорожнений кишечника) и 20 - смешанный вариант СРК (соответственно и твердый, комковатый стул, и жидкий стул составляли более 25% всех опорожнений кишечника). В качестве критериев эффективности терапии учитывали снижение интенсивности боли/дискомфорта (среднее значение за неделю, колебания от 0 до 10 баллов) по сравнению с исходным состоянием, а также динамику других диспепсических симптомов по шкале VAS-IBS (Visual Analogue Scale Irritable Bowel Syndrome (VAS-IBS): Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - March 2010; Muller-Lissner, S, G Koch, NJ Talley et al., 2004, Subject′s Global Assessment of Relief: An Appropriate Method to Assess the Impact of Treatment on IBS-Related Symptoms in Clinical Trials, J Clin Epidemiol, 56:310-316; CPMP/EWP/785/97, 2003, Points to Consider on the Evaluation of Medicinal Products for 483 the Treatment of Irritable Bowel Syndrome, London, Available at: 484 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf.); изменение индекса висцеральной чувствительности (наихудший - 15, наилучший - 90) по шкале VSI (Visceral Sensitivity Index (VSI): Labus S. Jennifer et al. The Central Role of Gastrointestinal-Specific Anxiety in Irritable Bowel Syndrome: Further Validation of the Visceral Sensitivity Index Psychosomatic Medicine, 2007; 69:89-98) и результатов оценки по шкале HADS (Hospital Anxiety And Depression Scale (HADS): Snaith R. Philip. The Hospital Anxiety And Depression Scale. Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1:1-4. http://www.hqlo.eom/content/l/l/29); у пациентов с СРК с преобладанием диареи подсчитывали долю пациентов с изменением типа стула по Бристольской шкале формы стула (Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - March 2010.) до 5 и менее (но не ниже <2 в среднем за неделю); у пациентов в подгруппе СРК с преобладанием запоров - процент пациентов с увеличением числа актов дефекации в среднем на 1 раз в неделю по сравнению с исходным.A comparative study evaluating the effectiveness of the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis and the monocomponent drug AT Gis in the treatment of patients with irritable bowel syndrome (IBS) involved 52 patients with a diagnosis verified in accordance with Rome III (2006), which underwent an outpatient course of observation and therapy for 12 weeks. 24 study participants were included in the active drug group (DMF AT TNF-α + AT S100 + AT Gis 2 tablets 2 times a day), 28 - in the comparison drug group (SMD AT GIS 2 tablets 2 times a day). Both groups of patients were comparable in terms of baseline demographic, anthropometric, and clinical laboratory parameters. 18 patients had IBS with constipation (hard or lumpy stools accounted for more than 25%, and loose stools - less than 25% of all bowel movements), 14 - IBS with diarrhea (mushy or loose stools made up more than 25%, and hard stools - less than 25% all bowel movements) and 20 - a mixed variant of IBS (respectively, hard, lumpy stools and loose stools accounted for more than 25% of all bowel movements). As criteria for the effectiveness of therapy, a decrease in the intensity of pain / discomfort (weekly average, fluctuations from 0 to 10 points) compared with the initial state, as well as the dynamics of other dyspeptic symptoms according to the VAS-IBS (Visual Analogue Scale Irritable Bowel Syndrome (VAS) -IBS): Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - March 2010; Muller-Lissner, S , G Koch, NJ Talley et al., 2004, Subject′s Global Assessment of Relief: An Appropriate Method to Assess the Impact of Treatment on IBS-Related Symptoms in Clinical Trials, J Clin Epidemiol, 56: 310-316; CPMP / EWP / 785/97, 2003, Poin ts to Consider on the Evaluation of Medicinal Products for 483 the Treatment of Irritable Bowel Syndrome, London, Available at: 484 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf.); Visceral Sensitivity Index (VSI): Labus S. Jennifer et al. The Central Role of Gastrointestinal-Specific Anxiety in Irritable Bowel Syndrome: Further Validation of the Visceral Sensitivity (WSI - Worst - 15; best - 90) Index Psychosomatic Medicine, 2007; 69: 89-98) and HADS score (Hospital Anxiety And Depression Scale (HADS): Snaith R. Philip. The Hospital Anxiety And Depression Scale. Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1: 1-4. Http: //www.hqlo.eom/content/l/l/29); in patients with IBS with a predominance of diarrhea, the proportion of patients with a change in stool type was calculated according to the Bristol Stool Shape Scale (Guidance for Industry Irritable Bowel Syndrome - Clinical Evaluation of Products for Treatment. US Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - March 2010.) up to 5 or less (but not lower than <2 on average per week); in patients in the IBS subgroup with a predominance of constipation, the percentage of patients with an increase in the number of bowel movements on average 1 time per week compared to the original.
В клинической картине заболевания в обеих группах превалировал болевой абдоминальный синдром (средний балл 7,56±0,26 - в группе активного препарата и 7,21±0,24 - в группе сравнения по VAS-IBS) (Таблица 4), встречавшийся у 100% больных при первоначальном обследовании. Среди диспепсических проявлений одинаково часто регистрировались диарея (у 54% пациентов группы активного препарата и у 57% больных группы сравнения) и запоры (62% и 57% соответственно), вздутие живота и метеоризм (у 46% и 36% соответственно), выраженность которых была примерно одинаковой в двух группах (Таблица 4). Реже встречались тошнота и рвота (30% и 32% соответственно). Средние значения индекса висцеральной чувствительности (VSI) и показателя шкалы HADS не имели различий в обеих группах (Таблица 4), указывая на значимое влияние нарушений со стороны центральной нервной системы в развитии СРК. Помимо исследуемой терапии пациентам обеих групп разрешался прием слабительного средства Гутталакс® и противодиарейного средства Смекта® для купирования запоров или диареи соответственно, а также препарата Но-шпа® для уменьшения выраженности спастических болей в животе. Данные препараты принимались пациентами по необходимости. Все пациенты исследуемых групп завершили лечение в сроки, установленные протоколом исследования, досрочно выбывших пациентов не было.In the clinical picture of the disease, pain abdominal syndrome prevailed in both groups (average score 7.56 ± 0.26 in the active drug group and 7.21 ± 0.24 in the VAS-IBS comparison group) (Table 4), which occurred in 100% of patients at the initial examination. Among dyspeptic manifestations, diarrhea (in 54% of patients of the active drug group and in 57% of patients in the comparison group) and constipation (62% and 57%, respectively), bloating and flatulence (in 46% and 36%, respectively) were recorded equally, the severity of which was approximately the same in two groups (Table 4). Nausea and vomiting were less common (30% and 32%, respectively). The average visceral sensitivity index (VSI) and HADS score did not differ in both groups (Table 4), indicating a significant effect of disturbances on the part of the central nervous system in the development of IBS. In addition to the studied therapy, patients of both groups were allowed to take the laxative Guttalax® and the antidiarrheal Smecta® to relieve constipation or diarrhea, respectively, as well as the No-shpa® drug to reduce the severity of spastic abdominal pain. These drugs were taken by patients as needed. All patients of the study groups completed the treatment within the time period established by the study protocol; there were no prematurely retired patients.
При анализе эффективности выявлено, что в течение 12-недельной терапии выраженность основного клинического проявления СРК - болевого абдоминального синдрома - у пациентов группы приема композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис снизилась в среднем более чем на 50% по сравнению с исходным состоянием (до 3,32±0,13 баллов). Данное снижение имело значимые отличия и при сравнении с результатами лечения препаратом сравнения (СМД AT Гис), который также способствовал уменьшению выраженности боли/дискомфорта, однако это уменьшение было менее существенным (менее чем на 30%).The analysis of efficacy revealed that during the 12-week therapy the severity of the main clinical manifestation of IBS - abdominal pain syndrome - in patients of the group receiving the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis decreased on average by more than 50% compared with the initial state (up to 3.32 ± 0.13 points). This decrease had significant differences when compared with the results of treatment with the reference drug (SMD AT Gis), which also helped to reduce the severity of pain / discomfort, but this decrease was less significant (less than 30%).
Прием композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис положительно влиял на другие диспепсические расстройства у больных, включая диарею (снижение исходных 5,52±0,18 баллов до 3,34±0,22 баллов к окончанию терапии), запор (5,79±0,26 и 4,41±0,33 баллов соответственно), вздутие живота и метеоризм (4,98±0,34 и 3,84±0,24 баллов соответственно), причем эффективность в отношении двух последних симптомов имела значимые отличия при сравнении как с исходным состоянием, так и с эффективностью терапией монокомпонентным препаратом СМД AT Гис.Acceptance of the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis had a positive effect on other dyspeptic disorders in patients, including diarrhea (reduction of the initial 5.52 ± 0.18 points to 3.34 ± 0.22 points by the end of therapy), constipation (5.79 ± 0.26 and 4.41 ± 0.33 points, respectively), bloating and flatulence (4.98 ± 0.34 and 3.84 ± 0.24 points, respectively), and the effectiveness in relation to the last two the symptoms had significant differences when compared with both the initial state and the effectiveness of therapy with the monocomponent drug SMD AT Gis.
В подгруппе пациентов с СРК с преобладанием диареи (n=14) доля пациентов с изменением типа стула по Бристольской шкале формы стула до 5 и менее в результате 12-недельного курса терапии композицией СМД AT ФНО-α + AT S100+AT Гис составила 57%; в подгруппе СРК с преобладанием запоров (n=18) процент пациентов с увеличением числа актов дефекации в среднем на 1 раз в неделю достиг 94%; среди пациентов со смешанным вариантом СРК (n=20) аналогичные показатели составили 45% и 75% соответственно. Среди пациентов группы сравнения изучаемые показатели не имели значимой динамики.In the subgroup of patients with IBS with a predominance of diarrhea (n = 14), the proportion of patients with a change in stool type on the Bristol scale of stool shape to 5 or less as a result of a 12-week course of therapy with SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis was 57% ; in the IBS subgroup with a predominance of constipation (n = 18), the percentage of patients with an increase in the number of bowel movements on average 1 time per week reached 94%; among patients with a mixed IBS variant (n = 20), similar indicators were 45% and 75%, respectively. Among patients in the comparison group, the studied indicators did not have significant dynamics.
Эффективность лечения композицией СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис проявлялась в положительном влиянии на висцеральную гиперчувствительность, которая значимо снизилась через 12-недель приема комбинированного препарата, в результате чего индекс VSI возрос с 22,3±1,6 до 68,7±2,4 (против 25,4±1,8 и 33,9±1,7 соответственно в группе препарата сравнения). Позитивные сдвиги под воздействием композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис проявлялись также в уменьшении суммарного балла по шкале HADS (с 19,3±1,4 до 12,8±0,6), что свидетельствовало о купировании исходно имевшей место субклинически выраженной тревоги и депрессии.The effectiveness of treatment with the SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis composition was manifested in a positive effect on visceral hypersensitivity, which significantly decreased after 12 weeks of taking the combined drug, as a result of which the VSI index increased from 22.3 ± 1.6 to 68, 7 ± 2.4 (versus 25.4 ± 1.8 and 33.9 ± 1.7, respectively, in the comparison drug group). Positive shifts under the influence of the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT GIS also manifested themselves in a decrease in the total score on the HADS scale (from 19.3 ± 1.4 to 12.8 ± 0.6), which indicated the relief of the initial a place of subclinical anxiety and depression.
Оценка безопасности терапии, которую проводили на основании регистрации нежелательных явлений в период лечения и повторного исследования лабораторных показателей, свидетельствовала о хорошей переносимости препаратов. В анализ безопасности были включены данные всех пациентов, участвовавших в исследовании (n=52). В течение 12-недельного курса лечения ни у одного пациента из обеих групп не было выявлено ни одного нежелательного явления, имеющего «возможную» либо «очевидную» связь с приемом лекарственного средства. Лабораторные исследования, включая общий и биохимический анализы крови, клинический анализ мочи, также не зафиксировали каких-либо патологических отклонений в ходе терапии.The safety assessment of therapy, which was carried out on the basis of registration of adverse events during treatment and re-examination of laboratory parameters, indicated good tolerance to the drugs. The safety analysis included data from all patients participating in the study (n = 52). During the 12-week course of treatment, not a single patient from both groups revealed a single adverse event that had a “possible” or “obvious” connection with taking the drug. Laboratory studies, including general and biochemical blood tests, a clinical analysis of urine, also did not record any pathological abnormalities during therapy.
Таким образом, исследование продемонстрировало эффективность и безопасность композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис в лечении пациентов с СРК. Показано, что 12-недельный прием композиции СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис способствовал купированию болевого абдоминального синдрома, а также значимому уменьшению выраженности диспепсических проявлений у больных с СРК. Эффект лечения подтверждался высоким процентом пациентов, улучшивших показатели опорожнения кишечника. Помимо положительной динамики основных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, отмечалась закономерная нормализация соматического и психического состояния больного, что выражалось в позитивных изменениях висцеральной чувствительности и нивелировании симптомов тревоги и депрессии. Все отмеченные эффекты терапии композицией СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис имели значимые различия по сравнению с исходным состоянием и результатами лечения СМД AT Гис. Профиль безопасности был одинаково высоким у обоих препаратов. И композиция СМД AT ФНО-α + AT S100 + AT Гис, и монокомпонентный препарат СМД AT Гис не приводили к появлению нежелательных явлений либо патологических отклонений лабораторных показателей, связанных с приемом исследуемых лекарственных средств.Thus, the study demonstrated the effectiveness and safety of the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT His in the treatment of patients with IBS. It was shown that a 12-week intake of the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis contributed to the relief of abdominal pain syndrome, as well as a significant decrease in the severity of dyspeptic manifestations in patients with IBS. The treatment effect was confirmed by a high percentage of patients who improved bowel movements. In addition to the positive dynamics of the main symptoms of the gastrointestinal tract, a normalization of the patient's somatic and mental state was observed, which was expressed in positive changes in visceral sensitivity and the leveling of symptoms of anxiety and depression. All the noted effects of therapy with the SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis composition had significant differences compared with the initial state and the results of treatment with the SMD AT Gis. The safety profile was equally high for both drugs. Both the composition of SMD AT TNF-α + AT S100 + AT Gis and the monocomponent drug SMD AT Gis did not lead to the appearance of adverse events or pathological deviations of laboratory parameters associated with the administration of the studied drugs.
Claims (12)
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010129293/15A RU2500427C2 (en) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance |
| IT000628A ITTO20110628A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF COMBINATION AND METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL DISORDERS OR PATHOLOGICAL STATES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| CN2011800429401A CN103096927A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Compound pharmaceutical composition and method for treating gastrointestinal functional diseases or disorders |
| MX2013000542A MX2013000542A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract. |
| BR112013000842A BR112013000842A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | pharmaceutical compositions, method of treating the condition of functional etiology of the gastrointestinal tract, and use of activated potentiated antibody form s-100, activated potentiated antibody form histamine and activated potentiated antibody form tnf-alpha. |
| GB1302654.7A GB2496794B (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| JP2013519174A JP2013532181A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and method for treating functional diseases or conditions of the gastrointestinal tract |
| FR1156469A FR2962651A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | PHARMACEUTICAL ASSOCIATION COMPOSITION AND ITS USE IN METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL DISEASES OR DISORDERS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| PCT/IB2011/002178 WO2012007839A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| EP11775833.4A EP2593138A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| KR1020137003751A KR101901465B1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| PH1/2013/500108A PH12013500108A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| PE2013000075A PE20130397A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES OR FUNCTIONAL CONDITIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| MYPI2013000109A MY157564A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| AU2011278032A AU2011278032B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| US13/135,888 US8637030B2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| SG2013002290A SG187035A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| ES201390001A ES2425004R1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combined pharmaceutical composition and its use to prepare a drug for the treatment of diseases or functional conditions of the gastrointestinal tract |
| DE112011102355T DE112011102355T5 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | A combination pharmaceutical composition and method for the treatment of functional diseases or conditions of the gastrointestinal tract |
| EA201300125A EA030542B1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and method of treating diseases or conditions of functional etiology of gastrointestinal tract |
| NZ606765A NZ606765A (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| CA2804964A CA2804964C (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| UAA201300115A UA112756C2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract |
| ARP110102575A AR082245A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-18 | PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPOSITION TO TREAT FUNCTIONAL DISEASES OR CONDITIONS OF GASTROINTESTINAL TRACT |
| CL2013000097A CL2013000097A1 (en) | 2010-07-15 | 2013-01-10 | Combined pharmaceutical composition that includes an enhanced activated form of an antibody of the s-100 protein and an enhanced activated form of an anti tnf-alpha antibody; methods for the treatment of diseases or functional conditions of the gastrointestinal tract. |
| IL224215A IL224215A (en) | 2010-07-15 | 2013-01-14 | Combination pharmaceutical composition for treating functional diseases or conditions of the gastrointestinal tract |
| JP2016131657A JP2016210787A (en) | 2010-07-15 | 2016-07-01 | Combination pharmaceutical composition and method for treating functional diseases or conditions of the gastrointestinal tract |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010129293/15A RU2500427C2 (en) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135850/15A Substitution RU2013135850A (en) | 2013-07-31 | 2013-07-31 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010129293A RU2010129293A (en) | 2012-01-20 |
| RU2500427C2 true RU2500427C2 (en) | 2013-12-10 |
Family
ID=45785349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010129293/15A RU2500427C2 (en) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2500427C2 (en) |
| UA (1) | UA112756C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019226080A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Oleg Iliich Epshtein | A drug for treating disorders of an organ or tissue function and diseases accompanied by such disorders, and the method for obtaining it |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2185855C2 (en) * | 2000-02-23 | 2002-07-27 | Уральский государственный институт ветеринарной медицины | Method for correction of immune deficiency and treatment of gastrointestinal diseases in piglets during suckling period |
| RU2197266C1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-01-27 | Эпштейн Олег Ильич | Medicinal agent and method of treatment of erosive and inflammatory diseases of gastroenteric tract |
| RU2286797C2 (en) * | 2000-03-30 | 2006-11-10 | Новартис Аг | Application of cd-25-binding molecules for treating inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| RU2353407C2 (en) * | 2007-01-17 | 2009-04-27 | Саратовский Государственный Медицинский Университет (ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава) | Dynamic gastrointestinal therapy |
| CN101451136A (en) * | 2008-09-17 | 2009-06-10 | 南通大学 | In vitro expression of canine S100 beta protein and preparation method of polyclonal antibody thereof |
| WO2010044952A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-04-22 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Biomarkers for anti-tnf treatment in ulcerative colitis and related disorders |
-
2010
- 2010-07-15 RU RU2010129293/15A patent/RU2500427C2/en active
-
2011
- 2011-07-15 UA UAA201300115A patent/UA112756C2/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2185855C2 (en) * | 2000-02-23 | 2002-07-27 | Уральский государственный институт ветеринарной медицины | Method for correction of immune deficiency and treatment of gastrointestinal diseases in piglets during suckling period |
| RU2286797C2 (en) * | 2000-03-30 | 2006-11-10 | Новартис Аг | Application of cd-25-binding molecules for treating inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| RU2197266C1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-01-27 | Эпштейн Олег Ильич | Medicinal agent and method of treatment of erosive and inflammatory diseases of gastroenteric tract |
| RU2353407C2 (en) * | 2007-01-17 | 2009-04-27 | Саратовский Государственный Медицинский Университет (ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава) | Dynamic gastrointestinal therapy |
| WO2010044952A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-04-22 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Biomarkers for anti-tnf treatment in ulcerative colitis and related disorders |
| CN101451136A (en) * | 2008-09-17 | 2009-06-10 | 南通大学 | In vitro expression of canine S100 beta protein and preparation method of polyclonal antibody thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МИНУШКИН О.Н. «Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта». Consilium medicum, 2004, т.6, №6, [найдено 18.08.2011], найдено из Интернет: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/04_06/376.shtml. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019226080A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Oleg Iliich Epshtein | A drug for treating disorders of an organ or tissue function and diseases accompanied by such disorders, and the method for obtaining it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010129293A (en) | 2012-01-20 |
| UA112756C2 (en) | 2016-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8637030B2 (en) | Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract | |
| AU2011287292B2 (en) | Combination pharmaceutical composition and methods of treating and preventing the infectious diseases | |
| EP1997481B1 (en) | Solid oral form of a medicinal preparation and a method for the production thereof | |
| JP2013532182A (en) | Combination pharmaceutical composition and method for treating diseases or conditions associated with neurodegenerative diseases | |
| US8987206B2 (en) | Method of treating attention deficit hyperactivity disorder | |
| US20130058982A1 (en) | Method of treating Alzheimer's disease | |
| RU2500427C2 (en) | Therapeutic agent for treating functional gastrointestinal disturbance and method of treating functional gastrointestinal disturbance | |
| RU2532323C2 (en) | Therapeutic agent for treating pathological syndrome and method of treating functional bowel disorders | |
| RU2526153C2 (en) | Method for increase of pharmacological activity of active agent of drug preparation and pharmaceutical composition | |
| RU2502521C2 (en) | Combined drug for treating bacterial infections and method of treating bacterial infections | |
| RU2651005C2 (en) | Method of increasing the pharmacological activity of the activated-potentiated form of antibodies to the prostate-specific antigen and the pharmaceutical composition | |
| RU2531049C2 (en) | Therapeutic agent for treating prostatic diseases and method of treating prostatic diseases | |
| RU2533224C2 (en) | Method of treating psychoactive substance dependence, alcohol and nicotine addiction and medication for treatment of psychoactive substance dependence, alcohol and nicotine addiction | |
| RU2542414C2 (en) | Medication for treating erectile dysfunctions and method of treating erectile dysfunctions | |
| RU2522499C2 (en) | Drug preparation for treating infectious diseases accompanied by neurotoxic disorders, and method of treating infectious diseases accompanied by neurotoxic disorders | |
| RU2446821C2 (en) | Drug preparation for treating infectious diseases accompanied by neurotoxic disorders, and method of treating infectious diseases accompanied by neurotoxic disorders | |
| RU2523451C2 (en) | Method of treating chronic cardiac failure and pharmaceutical composition for treating chronic cardiac failure | |
| RU2509573C2 (en) | Drug for treating multiple sclerosis and method of treating multiple sclerosis | |
| RU2519196C2 (en) | Therapeutic agent for treating pathological syndrome and method of treating multiple sclerosis |