RU2500389C2

RU2500389C2 - Слой для защиты твердых дозированных форм от механического воздействия

Info

Publication number: RU2500389C2
Application number: RU2010117391/15A
Authority: RU
Inventors: РАНСАНИ Луис СОЛЕР; ПУХАЛС Хемма КАСАДЕВАЛЬ
Original assignee: Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А.
Priority date: 2007-10-04
Filing date: 2008-10-03
Publication date: 2013-12-10
Also published as: AU2008306846A1; AU2008306846B2; CA2701556A1; MX2010003591A; CN101820866A; RU2010117391A; IL204815A0; EP2207534B1; EP2207534A1; EP2044932A1; WO2009043929A1; BRPI0817863A2; HK1144180A1; KR20100091956A; US20100247641A1; CN101820866B; JP5442620B2; NZ584453A; ZA201002257B; ES2507079T3

Abstract

Настоящее изобретение относится к слою для защиты дозированных форм от механических воздействий, включающему два или несколько пластифицирующих средств, где первое пластифицирующее средство представляет собой первый полиэтилегликоль со средней молекулярной массой более чем 3000 и менее чем 6000 и второе пластифицирующее средство представляет второй полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 5000 до 7000. Указанный слой для защиты от механических воздействий присутствует на грануле с энтеросолюбильным покрытием. Также заявленное изобретение относится к фармацевтически приемлемым кишечнорастворимым твердым дозированным формам, включающим слой для защиты от механических воздействий и способам получения и применения указанного слоя. Заявленное изобретение предупреждает порчу твердых лекарственных форм от механических воздействий, особенно прессования, а также обеспечивает их устойчивость к желудочному соку. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 10 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к слою для защиты гранул от механического воздействия, к способу его получения и к твердым лекарственным формам, включающим этот слой.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В технике применяются дозированные лекарственные формы с различными слоями, которые имеют различные функции. Во время производства, твердые дозированные формы подвергаются прессованию, в ходе которого некоторые из слоев частично повреждаются и, следовательно, необходим дополнительный защитный слой или модификация существующих слоев. Это приобретает решающее значение, когда указанные слои имеют функциональные свойства, которые они теряют после физического повреждения, и особенно, когда упомянутый слой является кишечным слоем, который защищает действующее вещество от желудочного сока. Если кишечный слой поврежден, действующее вещество может разрушиться под действием среды желудка, обладающей высокой кислотностью.

Международная заявка на патент WO 96/01624 относится к многоэлементной таблетированной дозированной форме, включающей ингибитор H+K+-АТФазы, неустойчивый к действию кислот, в которой действующее вещество присутствует в форме индивидуальных гранул с кишечным покрытием, прессованных в таблетку. Слой (слои) кишечного покрытия, окружающий отдельные гранулы действующего вещества, пластифицирован, что позволяет прессовать эти гранулы в таблетку без значительного влияния на устойчивость к действию кислоты отдельных гранул с кишечным покрытием.

В WO 99/59544 и Chem.Pharm.Bull., 2003, 51(10), 1121-1127 описаны таблетки, способные разрушаться при пероральном приеме и включающие мелкие гранулы с кишечным покрытием. Указанные гранулы имеют слой, изготовленный из водорастворимого сахарного спирта, предпочтительно маннита, покрывающий пластифицированный кишечный слой, который может состоять из нескольких слоев пластифицированных кишечных покрытий.

В заявке US 2005266078 описана защитная оболочка, содержащая как минимум один деформируемый органический компонент (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000-20000), которая защищает гранулы с длительным высвобождением, где указанные гранулы изготовлены способом нанесения органического покрытия.

Заявка WO 99/26608 связана с проблемой прессования. Для решения этой проблемы в заявке предложены сжимаемые шарообразные частицы, которые включают ядро, покрытое гибкой и деформируемой полимерной пленкой. Ядро содержит как минимум один термопластичный наполнитель, имеющий консистенцию от пастообразной до полутвердой при температуре 20°C, что допускает пластическую деформацию и дает возможность гасить некоторые напряжения, которые возникают на возможной стадии прессования. Оболочка, покрывающая ядро, является деформируемой гибкой пленкой на основе полимерного материала (например, ПЭГ) с температурой стеклования ниже 30°C, которая обеспечивает защиту, маскирование вкуса или регулируемое высвобождение действующего начала (начал).

В патенте США US 4684516 описаны таблетки, которые в основном (80-100% таблетки) содержат гранулы с длительным высвобождением, покрытые таким замедляющим агентом, как воск.

В заявке WO 2005120468 описаны гранулы с длительным высвобождением, включающие слой пластифицированной этилцеллюлозы и внешнее покрытие, которое защищает ее от разрушения при производстве и дозировании, изготовленное из пленкообразующего вещества, пигмента и пластификатора. Указанный слой может быть изготовлен из Opadry, т.е. гидроксипропилметилцеллюлозы, ПЭГ 400 и ПЭГ 6000. Opadry широко применяется в качестве внешнего покрытия для гранул с целью защиты их от влажности, света и придания хорошего внешнего вида.

В заявке US 2002176894 описана не энтеросомобильная фармацевтическая композиция, которая включает ядро и слой лекарственной эмульсии, и, необязательно, защитный слой, который содержит ПЭГ 20000 и нанесен на эмульсионный слой. В заявке ничего не сказано по поводу прессования.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ МАТЕРИАЛ

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты примера 8 по изменению устойчивости к желудочному соку (%) у различных гранул, как функцию ПЭГ_экв.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, прессование твердых кишечных дозированных форм может влиять на растворимость компонентов и непосредственно связано с раскалыванием и разрушением защитных слоев (например, кишечных слоев) и, впоследствии, с устойчивостью к желудочному соку в кислой среде. Следовательно, в технике имеется насущная потребность в разработке защитного слоя для твердых лекарственных форм с целью предупредить их порчу от механических воздействий, в особенности прессования.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение направлено на слой для защиты дозированных форм от механических воздействий, включающий два или более пластифицирующих средства.

Этот слой, обеспечивающий механическую защиту, дает преимущества по сравнению с известными в технике составами. Например, слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению можно включить в состав препарата с помощью распылительной сушки, применяя концентрированный (например, 27% твердого вещества) водный раствор, что позволяет получить высокое содержание кишечных гранул в твердой дозированной лекарственной форме (до 93 % масс. или более в таблетке) и, следовательно, высокое содержание действующего ингредиента в твердой дозированной форме (например, 30-93,2 мг кишечного лансопразола в таблетке массой 800 мг), и этот слой можно применять без дополнительной модификации других слоев, имеющихся в хрупкой твердой дозированной форме, придавая отличную механическую защищенность указанной твердой дозировнной форме.

Кроме того, новый слой для защиты от механических воздействий позволяет получить таблетки с высокой твердостью, как минимум до 8,5 Кп, которая не зависит от размера частиц; можно прессовать гранулы размером как минимум до 0,8 мм, получая упомянутые выше характеристики.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение направлено на способ получения указанного слоя для защиты от механических воздействий, который включает диспергирование всех ингредиентов в воде и затем покрытие лекарственной формы указанной дисперсией.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение направлено на твердую дозированную лекарственную форму, включающую слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение направлено на таблетку, включающую слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как указано выше, слой для защиты от механических воздействий дозированных форм по настоящему изобретению включает два или более пластифицирующих средства.

В рамках настоящего изобретения «слой для защиты от механических воздействий» представляет собой слой, способный противостоять механическому воздействию (например, во время таблетирования), защищая при этом внутреннее содержимое указанного слоя.

В рамках настоящего изобретения «пластификатор» представляет собой вещество, которое обычно применяется для улучшения механических свойств тонкого слоя, образованного из полимерного материала. Он является продуктом, который не возвращается к исходной форме после деформации. При добавлении к полимерному веществу пластификаторы позволяют получить материал с улучшенными устойчивостью и гибкостью. Для целей настоящего изобретения пластификаторы предпочтительно являются твердыми при комнатной температуре и растворимыми в воде.

Так, предпочтительно, чтобы как минимум одно из пластифицирующих средств было выбрано из группы, состоящей из воска, спиртов типа ланолина, желатина, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, дибутилсебацината, триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, смоляной кислоты, жирных кислот с длинными цепями (например, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты) или их смесей.

Другими предпочтительными пластифицирующими средствами являются такие вещества, которые, кроме того, обладают смазывающими свойствами, например глицерил моностеарат, стеариновая кислота, глицерил пальмитат-стеарат, глицерил дибегенат и т.п.

Согласно предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает в качестве пластифицирующего средства глицерил моностеарат.

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению может включать другие вещества, обычно применяемые в технике, например, как минимум одну добавку, выбранную из группы, состоящей из дезинтегрирующих средств, которые действуют при набухании и/или капиллярном впитывании, смазывающих средств, красителей, средств для маскировки вкуса/запаха, вкусоароматических средств, стабилизаторов, связующих средств, наполнителей, пенообразователей, подсластителей, порообразующих средств, кислот (например, лимонной или винной кислоты), хлорида натрия, бикарбоната (например, натрия или калия), сахаров и спиртов.

В качестве примеров маскирующих средств могут быть приведены нерастворимые в воде полимеры, такие как этилцеллюлоза, полимеры, нерастворимые в слюне, но растворимые в желудочном соке, такие как сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диэтиламиноэтилметакрилата и т.п.

Под термином «дезинтегрирующее средство» понимается вещество, которое при добавлении в твердый препарат облегчает его механическое разрушение или дезинтеграцию после введения, делает возможным высвобождение действующего ингредиента с максимальной эффективностью для обеспечения его быстрого растворения. В качестве примеров дезинтегрирующих средств могут быть приведены крахмалы, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал, крахмал, частично превращенный в альфа-форму, натрия карбоксиметил крахмал, кармеллоза, кармеллоза кальция, кросскармеллоза натрия, поливиниловый спирт, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилкрахмал и т.п. Кроме того, в качестве дезинтегрирующего средства можно применять гидроксипропилцеллюлозу.

В качестве примера вкусовых и ароматических добавок могут быть приведены лимон, лимон-лайм, апельсин, ментол, масло перечной мяты, ванилин или порошки перечисленных веществ, полученные их абсорбцией декстрином или циклодекстрином и т.п.

В качестве примера смазывающих средств могут быть приведены стеарат магния, фумарат стеарил, стеариновая кислота, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200®) и т.п.

В качестве примера красителей могут быть приведены пищевые красители, такие как пищевой желтый № 5, пищевой красный № 3, пищевой синий № 2, пищевой лаковый краситель, красный оксид железа и т.п.

В качестве примеров стабилизатора или солюбилизатора в зависимости от применяемого физиологически активного компонента могут быть приведены антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и токоферол, ПАВ, такие как полисорбат 80 и т.п.

В качестве примеров связующих веществ могут быть приведены гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксивиниловые полимеры, кармеллоза натрия, альфа форма крахмала, поливинилпирролидон, гуммиарабик, желатин, пуллулан и т.п.

В качестве примеров наполнителей могут быть приведены сахароза, глюкоза, лактоза, маннит, ксилит, декстроза, микрокристаллическая целлюлоза, мальтоза, сорбит, фосфат кальция, сульфат кальция и т.п.

В качестве примера вспенивающего средства может быть приведен бикарбонат натрия.

В качестве примеров подсластителей могут быть приведены сахарин натрия, дикалийглицирризин, аспартам, стевия, тауматин и т.п.

Согласно предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает первое пластифицирующее средство, которое представляет собой первый полиэтиленгликоль, более предпочтительно, второе пластифицирующее средство, которое представляет собой второй полиэтиленгликоль, отличный от первого полиэтиленгликоля. Существуют различные типы полиэтиленгликолей, имеющие различные физические свойства. Например, у ряда производителей можно приобрести различные полиэтиленгликоли с различающимися молекулярными массами или плотностями.

Согласно предпочтительному варианту осуществления средняя молекулярная масса указанного первого полиэтиленгликоля составляет менее 6000, предпочтительно более 3000 и менее 6000, более предпочтительно от 3000 до 5000.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления первый полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от 3000 до 5000, более предпочтительно, равную 4000, и второй полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу, равную 6000.

Согласно предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает третье пластифицирующее средство, которое представляет собой третий полиэтиленгликоль, отличающийся от первого полиэтиленгликоля и второго полиэтиленгликоля.

Лучшие результаты были получены при применении смеси ПЭГ, имеющих различную вязкость и молекулярную массу. Например, как показано в приведенных ниже примерах, смесь ПЭГ 8000, 6000 и 4000 обеспечивает отличную устойчивость к механическим воздействиям и эластичность во время прессования, и поэтому обладает лучшими показателями устойчивости к действию желудочного сока.

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает первый полэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 3000 до 5000, более предпочтительно 4000, второй плиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 5000 до 7000, более предпочтительно 6000, и третий полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 7000 до 9000, более предпочтительно 8000.

Согласно отдельному варианту осуществления средняя молекулярная масса первого полиэтиленгликоля равна или превышает 6000, предпочтительно от 6000 до 7000.

Согласно отдельному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает первый полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 6000 до 7000, более предпочтительно равной 6000 и второй полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 7000 до 9000, более предпочтительно равной 8000.

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению может применяться без модификации структуры других слоев, имеющихся в твердой дозированной форме.

Согласно предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий включает не менее 80% масс. пластифицирующих средств, предпочтительно не менее 90% масс. пластифицирующих средств, более предпочтительно не менее 95% масс. пластифицирующих средств.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения все пластифицирующие средства смешаны в отдельном слое. Однако защитный эффект может быть достигнут также и в том случае, если слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает два или несколько подслоев, где каждый подслой включает одно или несколько пластифицирующих средств. Согласно отдельному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению включает два или несколько подслоев, где каждый подслой включает одно пластифицирующее средство.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению способен противостоять механическому воздействию при защите внутреннего содержимого указанного слоя во время прессования (например, таблетирования).

Как указано выше, другим аспектом настоящего изобретения является твердая дозированная лекарственная форма, включающая слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, предпочтительно фармацевтически приемлемая твердая дозированная форма.

Под термином «твердая дозированная форма» подразумевается препарат в твердом состоянии, например таблетка, гранула, капсула, минитаблетки, мелкодисперсные гранулы, покрытия и т.д., которые предпочтительно включают физиологически активный ингредиент, который должен быть высвобожден в надлежащей среде, например слюне, желудочном соке, воде, мылах, молоке и т.д.

Под термином «фармацевтически приемлемая твердая дозированная форма» понимается препарат в твердом состоянии, например, таблетка, гранула, капсула, минитаблетки, мелкодисперсные гранулы, покрытия и т.д., которые включают фармацевтически активный ингредиент.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится также к твердой дозированной форме, которая является физиологически переносимой и, как правило, не вызывает аллергической или аналогичной неблагоприятной реакции, как, например, расстройства желудка, головокружения и т.п. при введении человеку. Предпочтительно в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федеральной администрации или администрации штата или внесенный в фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею для применения к животным и более конкретно к людям.

Под термином «устойчивость к желудочному соку» понимается количество действующего ингредиента, выделенного после обработки в течение 2 часов в 0,1 Н HCl при 37°C согласно требованиям USP23 для препаратов с кишечным покрытием (значения для отдельных единиц препарата не превышают 10% растворенного количества).

Указанные твердые лекарственные формы, включающие слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, обладают отличной устойчивостью к желудочному соку после прессования. Например, удалось получить таблетки с содержимым кишечных гранул до 93%, сохраняющие значения устойчивости к желудочному соку менее 10%.

Твердые дозированные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат как минимум один физиологически активный ингредиент, который выбран из фармацевтически активного ингредиента, вкусоароматического ингредиента и питательного ингредиента. В отдельном варианте осуществления твердая дозированная форма по настоящему изобретению является фармацевтически приемлемой и включает фармацевтически активный ингредиент. В другом отдельном варианте осуществления, твердая дозированная форма является питательным препаратом, который содержит питательный ингредиент.

В качестве фармацевтически активного ингредиента могут применяться, например, один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из средств для нормализации деятельности желудочно-кишечного тракта, противовоспалительных средств, аналгетиков, средств против мигрени, антигистаминных препаратов, сердечно-сосудистых средств, диуретиков, средств против гипертонии, средств против гиполипидемии, противоязвенных препаратов, противорвотных средств, антиастматических средств, антидепрессантов, витаминов, антитромботических средств, химиотерапевтических средств, гормонов, антигельминтных средств, противодиабетических средств, противовирусных средств и их смесей.

Типовые примеры упомянутых выше средств для нормализации деятельности желудочно-кишечного тракта включают бромоприд, метоклопрамид, цизаприд и домперидон; примеры противовоспалительных средств включают ацеклофенак, диклофенак, флубипрофен, сулиндак и целекоксиб; примеры аналгетиков включают ацетаминофен, ибупрофен и аспирин; примеры средств против мигрени включают суматриптан и эрготамин; примеры антигистаминных препаратов включают лоратадин, фексофенадин и цетиризин; примеры сердечно-сосудистых средств включают нитроглицерин и изосорбида динитрат; примеры диуретиков включают фуросемид и спиронолактон; примеры средств против гипертонии включают пропанолол, амлодипин, фелодипин, каптоприл, рамиприл, лозартан, валсартан, эпросартан, ирбесартан, тасосартан, телмисартан; примеры средств против гиполипидемии включают симвастатин, аторвастатин и правастатин; примеры противоязвенных препаратов включают циметидин, ранитидин, фамотидин, лансопразол, омепразол, рабепразол и пантопразол; примеры противорвотных средств включают меклизина гидрохлорид, ондансетрон, гранисетрон, рамосетрон и трописетрон; примеры антиастматических средств включают аминофиллин, теофиллин, тербуталин, фенотерол, формотерол и кетотифен; примеры антидепрессантов включают флуоксетин и сертралин; примеры антитромботических средств включают сульфинпиразон, дипиридамол и тиклопидин; примеры химиотерапевтических средств включают цефаклор, бакампициллин, сульфаметоксазол и рифампицин; примеры гормонов включают дексаметазон и метилтестостерон; примеры антигельминтных средств включают пиперазин, ивермектин и мебендазол; и примеры противодиабетических средств включают акарбозу, гликлазид и глипизид.

В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой противоязвенное средство или ингибитор H+/K+-АТФазы, предпочтительно производное бензимидазола или один из его энантиомеров, или его соль, более предпочтительно, лансопразол, омепразол, рабепразол или пантопразол, еще более предпочтительно, лансопразол.

В другом отдельном варианте осуществления фармацевтический ингредиент представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или его соль, более предпочтительно представляет собой аспирин.

Питательный ингредиент, который включен в твердую дозированную форму, может быть выбран из группы, состоящей из витаминов, например витамина А, витамина D, витамина Е (d-альфа-токоферолуксусной кислоты), витамина B₁ (дибензоил тиамина, фурсултиамина гидрохлорида), витамина В₂ (рибофлавина тетрабутирата), витамина Вб (пиридоксина гидрохлорида), витамина С (аскорбиновой кислоты, L-аскорбата натрия) и витамина B₁₂ (гидроксокобаламина ацетата); минеральных солей, например, кальция, магния и железа; белков; аминокислот; олигосахаридов, ненасыщенных жирных кислот, трав и их смесей.

Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что нет необходимости модифицировать структуру гранулы, чтобы нанести слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению (или заменить верхний слой слоем для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению). Например, та же хрупкая энтеросолюбильная гранула (растворенная в кишечнике), применяемая в составе капсулы, может применяться также в таблетке, просто за счет ее покрытия слоем для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению и прессования совместно с основой для прессования (смесью), с сохранением ее свойств и профиля высвобождения. Кроме того, слой для защиты от механических воздействий согласно настоящему изобретению может обеспечить также маскировку вкуса и химическую защиту без необходимости применения других добавок.

Согласно предпочтительному варианту осуществления твердая дозированная форма содержит ядро, включающее инертные шарики, покрытые указанным слоем для защиты от механических воздействий.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления твердая дозированная форма включает слой с модифицированным высвобождением, предпочтительно, энтеросомобильный слой.

Согласно предпочтительному варианту осуществления указанная дозированная форма представляет собой гранулу или шарик.

Другой аспект настоящего изобретения относится к таблетке, содержащей различное число гранул или шариков, включающих слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению. Предпочтительно, указанная таблетка включает более 80% масс. гранул или шариков, более предпочтительно более 90% масс. гранул или шариков.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение направлено на применение слоя для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению с целью производства твердых дозированных форм.

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению может быть получен следующими способами, известными в технике. Согласно еще одному аспекту изобретение направлено на способ получения слоя для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, который включает диспергирование всех ингредиентов в воде и затем покрытие лекарственной формы указанной дисперсией.

Твердость всех таблеток, полученных в настоящем изобретении, измеряли при помощи устройства Schleuniger Tablet Tester 8M.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: гранулы лансопразола с кишечным покрытием без слоя

для защиты от механических воздействий

Получали гранулы лансопразола с кишечным покрытием без слоя для защиты от механических воздействий, имеющие состав, который показан в таблице 1.

Таблица 1
	Количество (мг)	Наименование компонента
Ядро	111,61	Инертные шарики
Ядро	139,29	Лансопразол
FC1	24,33	Гидроксипропилметилцеллюлоза
	40,54	Карбонат магния
	18,24	Кросповидон
	5,27	Тальк
FC2	66,84	Гидроксипропилметилцеллюлоза
	8,10	Диоксид титана
	8,51	Тальк
	4,05	Кросскармелоза натрия
FC3	106,95	30% дисперсия сополимера метакриловая кислота-этлакрилат (1:1)
	15,95	Триэтилцитрат
	15,18	Тальк

Каждое из пленочных покрытий (FC) получали, последовательно распыляя различные водные дисперсии на предыдущее покрытие в аппарате с кипящим слоем с последующим высушиванием. Т.е. вначале брали инертные шарики целлюлозы. Затем готовили дисперсию компонентов первого пленочного покрытия (FC1) и наносили распылением на инертные шарики. Затем наносили дисперсию FC2 на FC1, и после этого распыляли дисперсию FC3 на FC2.

Пример 2: Способ получения слоя для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению

Вначале вводили TEWN 80 и глицерилмоностеарат в очищенную воду при 60-75°C при перемешивании. Смесь охлаждали до 25-30°C и добавляли ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, сахарин натрия и клубничный вкус. На заключительном этапе в качестве красного красителя добавляли оксид железа (III). Полученная таким образом дисперсия готова для нанесения.

Пример 3: Общий способ покрытия слоем для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению (полученный по общему способу примера 2) распыляли в агрегате с кипящим слоем над гранулами ласопразола с кишечным покрытием примера 1 и затем высушивали в следующих условиях: температура подаваемого воздуха: 50-55°C, поток подаваемого воздуха: 7000-8000 м³/ч, температура выходящего воздуха 40-42°C, микроклимат: 1 бар, давление воздуха в распылителе: 3,0 бар, скорость потока: 0,8-0,9 л/ч.

Пример 4: гранулы, включающие слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению

Следуя общей методике примера 1, наносили слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, имеющий состав, показанный в таблице 2.

Таблица 2
Количество (мг)	Наименование компонента
40,66	Моностеарат глицерина
105,71	ПЭГ 4000
75,22	ПЭГ 6000
193,94	ПЭГ 8000
0,31	оксид железа (III)
6,10	сахарин натрия
10,17	клубничный вкус
3,05	Полисорбат 80

Пример 5 (сравнительный): Защитное покрытие на основе ПЭГ 6000

Гранулы примера 1 покрывали ПЭГ 6000, следуя методикам, изложенным в US 2005266078, но применяя способ водного покрытия в агрегате с кипящим слоем. Полученные таким образом гранулы сравнивали с покрытыми гранулами по настоящему изобретению, полученными в примере 4. При распылении в кипящем слое гранулы по настоящему изобретению, полученные в примере 4, продемонстрировали меньшую склонность к агломерации, чем гранулы, полученные в данном примере.

Общая методика измерения устойчивости к желудочному соку

Качество защитных слоев, в т.ч. нового слоя для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, оценивали в примерах 6-10 до и после процесса таблетирования путем определения количества лансопразола, выделившегося после обработки 0,1М HCl в течение 2 ч, согласно требованиям USP23 для препаратов с кишечным покрытием (величины устойчивости к желудочному соку).

Для получения таблеток, описанных в примерах 6-10, гранулы (26,93% масс.) смешивали с основой для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3, и затем прессовали в таблетки.

Таблица 3
Наименование компонента	% масс.
Ксилит 100	64,28
Klucel EF	5,01
Аспартам	2,13
Клубничный вкус	0,38
Маскирующее средство	0,15
Красный краситель	0,01
Стеарил фумарат натрия	1,13
Всего в % с учетом 26,93% гранул	100,0

Пример 6 (сравнительный): Выделение лансопразола

Гранулы примеров 4 и 5 (26,93% масс.) смешивали с основой для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3, и прессовали в таблетки с конечной твердостью 4-6 Кп; измеряли устойчивость обоих видов таблеток к желудочному соку.

Таблетки, полученные из гранул примера 4 (защитное покрытие ПЭГ 4000 + ПЭГ 6000 + ПЭГ 8000), продемонстрировали увеличение значения устойчивости к желудочному соку всего на 50-60% по сравнению с гранулами примера 4, не подвергавшимися прессованию, тогда как таблетки, полученные из гранул примера 5 (защитное покрытие только ПЭГ 6000), продемонстрировали увеличение значений устойчивости к желудочному соку на 100-140% по сравнению с непрессованными таблетками примера 5. Таким образом, слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению явно улучшает устойчивость к желудочному соку. Низкие величины устойчивости к желудочному соку указывают на меньшие количества действующего ингредиента, выделенные в кислой среде, и, следовательно, на более эффективное защитное действие кишечного слоя.

Пример 7: Влияние ПЭГ низкой молекулярной массы

В данном примере показано влияние ПЭГ с молекулярной массой менее 6000 на пластичность слоя для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению.

Следуя методике примера 3, покрывали гранулы лансопразола примера 1 слоем для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению, имеющим состав, показанный в таблице 4, получая гранулы 7a-7d. Получали четыре слоя для защиты от механических воздействий, показанных в таблице 4, следуя методикам, описанным в примере 2. Состав этих слоев отличался только относительным количеством различных полиэтиленгликолей. Во всех случаях общее количество пластификаторов (ПЭГ + глицерил моностеарат) оставалось в основном постоянным.

Таблица 4
Состав защитного слоя	Пример 7a % масс.	Пример 7b % масс.	Пример 7c % масс.	Пример 7d % масс.
Глицерилмоностеарат	9,3	9,3	9,3	9,3
ПЭГ 4000	63,0	44,6	-	-
ПЭГ 6000	23,1	17,3	86,1	36,7
ПЭГ 8000	-	24,3	-	49,5
Оксид железа (III)	0,1	0,1	0,1	0,1
Сахарин натрия	1,4	1,4	1,4	1,4
Клубничный вкус	2,3	2,3	2,3	2,3
Полисорбат 80	0,7	0,7	0,7	0,7
ПЭГ_экв	4537	5535	6000	7157
Всего	100,0	100,0	100,0	100,0

Величину ПЭГ_экв рассчитывали как «среднюю» молекулярную массу ПЭГ в композиции. Например, смесь 1:1 ПЭГ 6000 и ПЭГ 8000 имела бы значение ПЭГ_экв равное 7000. Таким образом, смесь полиэтиленгликолей с ПЭГ_экв, равным 7000, не идентична ПЭГ 7000.

Гранулы 7a-7d (26,93% масс. в каждом случае) прессовали с применением основы для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3, до получения итоговой твердости таблеток 4-6 Кп и измеряли устойчивость к желудочному соку. Результаты показаны на фиг.1.

Как видно из фиг.1, включение ПЭГ с молекулярной массой менее 6000 (например, ПЭГ 4000) обеспечивает большую гибкость и способность к деформации при прессовании и, следовательно, большую защиту для кишечного покрытия, что приводит к лучшей устойчивости к желудочному соку. Значения устойчивости увеличиваются с увеличением молекулярной массы полиэтиленгликолей, что свидетельствует об ухудшении самой устойчивости к желудочному соку.

Таким образом, введение в состав смеси пластификаторов полиэтиленгликолей с молекулярными массами менее 6000, по-видимому, обеспечивает более высокую гибкость и способность к деформации, по сравнению с ПЭГ с более высокими молекулярными массами.

Пример 8: Дозировка действующих ингредиентов

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению дает возможность увеличить количество гранул в таблетке и, следовательно, увеличить дозировку действующего ингредиента, сохраняя массу таблетки неизменной. В таблице 5 представлены 800 мг таблетки, содержащие гранулы примера 1, покрытые слоем примера 4, смешанные с основой для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3, но при различном количестве гранул, и подвергнутые прессованию для получения таблеток (диапазон твердости 4-6 Кп).

Таблица 5
Гранулы (% масс.)	Величина устойчивости к желудочному соку	Лансопразол (мг)
17	5,7	30
48,7	8,2	48,9
72,1	8,9	80,4
93	6	93,3

В основном, увеличение процентной доли кишечных гранул по отношению к основе для прессования в таблетке увеличивает величины устойчивости к желудочному соку после таблетирования, поскольку гранулы разрушаются при прессовании, т.к. основа для прессования не обеспечивает достаточно эффективной амортизации. Неожиданно оказалось, что слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению делает возможным включение больших количеств кишечных гранул в таблетку с незначительными изменениями устойчивости к желудочному соку.

Пример 9: Твердость таблеток

Слой для защиты от механических воздействий по настоящему изобретению делает возможным применение таблеток с повышенной твердостью (вплоть до 8,5 Кп), следовательно, может быть приложено большее усилие прессования при сохранении неизменного значения устойчивости к желудочному соку.

В таблице 6 показаны значения устойчивости к желудочному соку 800 мг таблеток, содержащих 27% гранул примера 1, покрытых защитным слоем примера 4, и подвергнутых прессованию вместе с основой для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3 до различных значений конечной твердости.

Таблица 6
Твердость (Кп)	Устойчивость к желудочному соку
3	6,1
5	6,2
8,5	6,3

Пример 10: Размер гранул

Устойчивость гранул с защитным слоем по настоящему изобретению к желудочному соку не зависит от размеров. Гранулы лансопразола с кишечным покрытием примера 1 покрывали защитным слоем примера 4. Отбирали гранулы двух размеров 0,4 и 0,8 мм и прессовали в таблетки (26,93% масс. гранул) с основой для прессования в соотношениях, показанных в таблице 3, до твердости 4-6 Кп. Величины устойчивости к желудочному соку для гранул обоих размеров составляли приблизительно 5%.

Claims

1. Слой для защиты дозированных форм от механических воздействий, включающий два или несколько пластифицирующих средств, где первое пластифицирующее средство представляет собой первый полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой более чем 3000 и менее чем 6000 и втрое пластифицирующее средство представляет собой второй полиэтиленгликоль, отличный от первого полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой от 5000 до 7000, и где указанный слой для защиты от механических воздействий является присутствующим на грануле с энтеросолюбильным покрытием.

2. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, где как минимум одно из пластифицирующих средств выбрано из группы, состоящей из воска, спиртов типа ланолина, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, триацетина, трибутилцитрата, дибутилсебацината, триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, смоляной кислоты, жирных кислот с длинной цепью или их смесей.

3. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, включающий первый полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой равной 4000 и второй полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 6000.

4. Слой для защиты от механических воздействий по п.3, дополнительно включающий третье пластифицирующее средство, которое представляет собой третий полиэтиленгликоль, отличающийся от первого полиэтиленгликоля и второго полиэтиленгликоля.

5. Слой для защиты от механических воздействий по п.4, включающий первый полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 4000, второй полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 6000 и третий полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 8000.

6. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, включающий, как минимум, 80 мас.% пластифицирующих средств; предпочтительно, как минимум, 90 мас.% пластифицирующих средств; и наиболее предпочтительно, как минимум, 95 мас.% пластифицирующих средств.

7. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, где все пластифицирующие средства смешаны в одном слое.

8. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, включающий два или несколько подслоев, где каждый подслой включает одно или несколько пластифицирующих средств.

9. Слой для защиты от механических воздействий по п.8, включающий два или несколько подслоев, где каждый подслой включает одно пластифицирующее средство.

10. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, дополнительно включающий пластификатор, выбранный из группы, состоящей из глицерил моностеарата, стеариновой кислоты, глицерил пальмитат-стеарата и глицерил дибегената.

11. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, дополнительно включающий как минимум одну добавку, выбранную из группы, состоящей из дезинтегрирующих средств, которые действуют при набухании и/или капиллярном впитывании, смазывающих средств, красителей, средств для маскировки вкуса/запаха, вкусоароматических средств, стабилизаторов, связующих средств, наполнителей, пенообразователей, подсластителей, порообразующих средств, кислот, хлорида натрия, бикарбоната, сахаров и спиртов.

12. Слой для защиты от механических воздействий по п.1, характеризующийся тем, что указанный защитный слой способен противостоять механическому воздействию, защищая внутреннее содержимое указанного слоя при таблетировании.

13. Фармацевтически приемлемая кишечно-растворимая твердая дозированная форма, включающая активный ингредиент и слой для защиты от механического воздействия согласно любому из пп.1-12.

14. Твердая дозированная форма по п.13, включающая ядро, покрытое указанным слоем для защиты от механических воздействий.

15. Твердая дозированная форма по п.13, включающая слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение.

16. Твердая дозированная форма по п.15, где указанный слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, представляет собой энтеросолюбильный слой.

17. Твердая дозированная форма по п.13, где указанная дозированная форма представляет собой гранулу или шарик.

18. Кишечно-растворимая таблетка, включающая не более 93 мас.% гранул или шариков, как определено в п.17.

19. Таблетка по п.18, включающая от 80 до 93 мас.% гранул или шариков.

20. Применение слоя для защиты от механических воздействий, включающего два или несколько пластифицирующих средств по любому из пп.1-12, для производства твердых дозированных форм.

21. Способ получения слоя для защиты от механических воздействий согласно любому из пп.1-12, который включает диспергирование всех ингредиентов в воде и затем покрытие дозированной формы указанной дисперсией.