RU2598339C2 - Нейропротекторное и ретинопротекторное средство n-ацетил-dl-лейцин - Google Patents
Нейропротекторное и ретинопротекторное средство n-ацетил-dl-лейцин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2598339C2 RU2598339C2 RU2012151575/15A RU2012151575A RU2598339C2 RU 2598339 C2 RU2598339 C2 RU 2598339C2 RU 2012151575/15 A RU2012151575/15 A RU 2012151575/15A RU 2012151575 A RU2012151575 A RU 2012151575A RU 2598339 C2 RU2598339 C2 RU 2598339C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leucine
- animal
- acetyl
- composition
- vision
- Prior art date
Links
- WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 230000003289 retinoprotective effect Effects 0.000 title claims description 16
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 110
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 24
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000004456 color vision Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims abstract description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims abstract description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 33
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 33
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 19
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 15
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 claims description 13
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 12
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 12
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 12
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 10
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 claims description 9
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 8
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 7
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 claims description 6
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 claims description 6
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 206010005178 Blindness day Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000004297 night vision Effects 0.000 claims description 5
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 4
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024080 Myopic macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 4
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 37
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 36
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 34
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 24
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 12
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 12
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 5
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- 208000014087 Chorioretinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000883219 Homo sapiens cGMP-gated cation channel alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N N-acetyl-D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010175 Opsin Human genes 0.000 description 1
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029091 Refraction disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 102000006612 Transducin Human genes 0.000 description 1
- 108010087042 Transducin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- 230000004430 ametropia Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 102100038623 cGMP-gated cation channel alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 231100000826 degradation of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для предотвращения и/или лечения глазных заболеваний или нарушений. Композиция для предотвращения и/или лечения офтальмологического заболевания или состояния состоит из N-ацетил-DL-лейцина, одного или нескольких дополнительных действующих веществ и фармацевтически приемлемого носителя. К дополнительным действующим веществам относят ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), фолиевую кислоту, магний, калий, L-аргинин, Н4b, витамин В6, витамин В12, витамин С, омега-3 жирные кислоты, глюкозу и их смеси. Приведен набор, включающий указанную композицию. Также обеспечивается способ поддержания или улучшения остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения и/или поля зрения, включающий введение указанной композиции животному, которое в этом нуждается. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность предотвращения и/или лечения глазных заболеваний или нарушений. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Description
Область и уровень техники
Настоящее изобретение относится к получению лекарственных средств, в частности, нейропротекторных и ретинопротекторных лекарственных средств (или лекарств) для предотвращения и/или лечения офтальмологических состояний, вызывающих повреждение сетчатки и зрительного нерва, приводящего к потере зрения (в частности, дальней и ближней остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения и/или поля зрения). Указанные лекарственные средства содержат по меньшей мере одно действующее вещество, представляющее собой лейцин, например, N-ацетил-DL-лейцин. Указанный лейцин может быть объединен с другими действующими веществами, в частности с Рамиприлом или Рамиприлатом.
В частности, настоящее изобретение направлено на обеспечение лекарственных средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, способных улучшить зрительную функцию, в частности, дальнюю и ближнюю остроту зрения, контрастное зрение, цветовое зрение и/или поле зрения у пациентов, страдающих от хориоретинальных заболеваний и/или заболеваний зрительного нерва. Примерами таких заболеваний и нарушений, которые можно упомянуть, являются:
- наследственная дистрофия сетчатки, например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта;
- глаукоматозная нейропатия и глаукома в целом;
- возрастная макулодистрофия (ВМД) и миопическая макулодистрофия.
Настоящее изобретение также направлено на обеспечение лекарственных средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения рефракционных зрительных нарушений, в частности, миопии, гиперметропии, пресбиопии, астигматизма, а также для стабилизации и улучшения зрения у пациентов, имеющих указанные рефракционные зрительные нарушения.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению не ограничены приведенными выше применениями. Они могут быть эффективно использованы для предотвращения или замедления, или даже для остановки возрастного «естественного» снижения остроты зрения или поля зрения, или обоих одновременно.
Действительно, средняя чувствительность сетчатки с возрастом линейно уменьшается. Это ухудшение начинается очень рано, с 20-летнего возраста, и ускоряется после 60 лет.
В частности, средняя чувствительность (СЧ), выраженная в децибелах (дБ) описывается следующим уравнением согласно Джаффе (Jaffe): СЧ (дБ)=28.8-0.074× возраст.
Как показано в примерах, введение N-ацетил-DL-лейцина пациентам посредством системного способа введения (в частности, в пероральной или инъецируемой форме) или топического способа введения (в частности, в форме глазных капель, мази или крема) улучшало остроту зрения, контрастное зрение, цветовое зрение, а также поле зрения.
N-ацетил-DL-лейцин (C8H15NO3) представляет собой небольшую молекулу с относительно простой химической структурой. Этот оптически неактивный продукт представляет собой результат N-ацетилирования α-амино-изокапроновой кислоты (C6H13NO2), L-изомер которой лейцин является широко распространенной природной α-аминокислотой.
Лейцин:
N-ацетил-DL-лейцин имеет следующую формулу:
Действие N-ацетил-DL-лейцин на экспериментальной модели головокружения у мышей было обнаружено в 1957 г. С того времени указанное соединение успешно применяли в клинической медицине у людей в качестве симптоматического лекарственного средства при головокружениях.
N-ацетил-DL-лейцин часто назначается врачами, хорошо известен фармацевтам под названием Танганил (Tanganil)(R) (PierreFabre Лекарственное средство), и его эффективность оценена множеством пациентов, страдающих от головокружения. Однако механизм действия указанного лекарственного средства до сир пор является предметом дискуссий.
N-ацетил-DL-лейцин впервые был обнаружен Эмилем Фишером, очень известным профессором химии из Берлинского университета, чья работа в области биохимии и биологической органической химии была удостоена Нобелевской премии по химии в 1902 году. Годом ранее, в 1901 году, он опубликовал способ получения рацемического ацетилового производного лейцина, полученного путем взаимодействия раствора уксусного ангидрида в уксусной кислоте со сложным эфиром указанной аминокислоты.
Хотя N-ацетил-DL-лейцин обладает благоприятным действие против головокружения, его потенциал при офтальмологических применениях до создания настоящего изобретения не был известен.
Как указано в настоящем документе, в примерах представлены результаты наблюдений на основе реальных исследований пациентов, имеющих глаукоматозную нейропатию или глаукому, наследственную дистрофию сетчатки (например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта), макулодистрофию, миопию, гиперметропию, пресбиопию или астигматизм, гемералопию или возрастную физиологическую потерю зрения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению лейцина, в частности N-ацетил-DL-лейцина, для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения остроты зрения и/или поля зрения у пациентов, подвергающихся лечению.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к лейцину для применения в нейропротекторном и ретинопротекторном офтальмологическом лекарственном средстве. Указанный лейцин может представлять собой, в частности, N-ацетил-DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или их производное.
Указанный лейцин можно применять для предотвращения и/или лечения потери зрения, которое может представлять собой «естественную» потерю зрения или ухудшение зрения в результате офтальмологического состояния.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей лейцин, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, фармацевтически приемлемый носитель и, возможно, дополнительное действующее вещество, выбранное из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, тетрагидробиоптерина (H4b), витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей. Указанную композицию можно применять в качестве нейропротекторного и ретинопротекторного офтальмологического лекарственного средства.
Настоящее изобретение также направлено на способ предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний (-ия) или нарушений (-ия) у животного, нуждающегося в этом, и на способ поддержания или улучшения зрения у животного, нуждающегося в этом. Указанные способы включают введение указанному животному лейцина, описанного в настоящем документе, композиции согласно настоящему изобретению или действующих веществ набора согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к набору, подходящему для осуществления способа согласно настоящему изобретению, в частности набору, содержащему лейцин или композицию согласно настоящему изобретению и, возможно, инструкции по применению указанного набора.
Лейцин, композицию или набор согласно настоящему изобретению можно также применять для предотвращения или лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза или бокового амиотрофического склероза.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения
Если не указано иное, каждый вариант реализации, описанный в настоящей заявке, может применяться независимо от и/или в комбинации с любым или несколькими другими описанными вариантами реализации.
В настоящей заявке термин "зрение" или "зрительная функция" охватывает остроту зрения (более конкретно, дальнюю и ближнюю остроту зрения), а также контрастное зрение, цветовое зрение и поле зрения (или зрительное поле).
В настоящей заявке термин "потеря зрения" или "деградация зрительной функции" включает частичную или полную потерю зрения, в частности частичную или полную потерю остроты зрения (дальней и ближней остроты зрения) и/или контрастного зрения и/или цветового зрения и/или поля зрения. Это может происходить в результате «естественного» ухудшения зрения (т.е., проявляется при отсутствии какого-либо видимого глазного заболевания или нарушения), например, у стареющего животного и/или в результате одного или нескольких офтальмологических состояний(-ия) (в частности, глазного заболевания и/или глазного нарушения), описанных в настоящей заявке.
Термины "лечить" и "лечение" означают, что офтальмологическое состояние (в частности, глазное нарушение и/или глазное заболевание) улучшают (по меньшей мере частично) и, в частности, что остроту зрения и/или контрастное зрение и/или цветовое зрение и/или поле зрения животного, подвергавшегося лечению, улучшают, или, что процесс деградации зрительной функции останавливают.
В настоящей заявке термин "офтальмологические состояния" (или глазные состояния) охватывают офтальмологические нарушения или офтальмологические заболевания, затрагивающие хориоретинальный и/или зрительный нерв, приводящие к прогрессирующей потере зрения.
В настоящей заявке термин "офтальмологическое нарушение" (или глазное нарушение) охватывает изменение зрения, внешних признаков глаза или ненормальные ощущения в глазу. Он включает нарушения зрительного нерва и хориоретинальные нарушения, а также травмы, такие как повреждение глаза, в частности нарушения, приводящие к прогрессирующему ухудшению или потере зрения.
В настоящей заявке термин "офтальмологическое заболевание" (или глазное заболевание) означает любое заболевание глаза, в частности любое заболевание глаза, приводящее к прогрессирующей потере зрения. Указанная терминология охватывает офтальмологические заболевания, включающие повреждение сетчатки и/или зрительного нерва, в частности, следующие глазные заболевания:
- диабетическая ретинопатия;
- наследственная дистрофия сетчатки, в частности, пигментный ретинит и болезнь Штаргардта;
- глаукоматозная нейропатия и глаукома в целом; макулодистрофия, в частности, возрастная макулодистрофия (ВМД) и миопическая макулодистрофия;
- миопия, гиперметропия, астигматизм;
- пресбиопия;
- возрастная деградация зрения;
- ухудшение ночного зрения, в частности гемералопия; и
- естественная потеря зрения, в частности физиологическое ухудшение зрения, например, возрастное физиологическое ухудшение зрения.
В настоящей заявке термин "животное" включает, в частности, людей и млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, и птиц.
В настоящей заявке термин "млекопитающий" или "млекопитающее" охватывает любые виды теплокровных позвоночных животных класса млекопитающих, включая людей и млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, характеризующихся волосяным покровом кожи и, в случае женской особи, молочными железами, производящими молоко для питания потомства.
В настоящей заявке под "топическим введением" понимают введение с локальным действием. Указанный термин включает, в частности, субтеноновое введение, или введение в глаз (в частности, интраокулярное введение или экстраокулярное введение).
Введение в глаз может быть осуществлено, например, путем нанесения действующего(-их) вещества(-в), описанного в настоящей заявке (которое может быть, например, в форме офтальмологического раствора, мази или глазных капель), на внешнюю поверхность глаза, т.е. путем приведения в контакт глаза и, в частности, роговицы с указанным действующим(-ими) веществом(-вами).
Альтернативно или в совокупности, введение в глаз можно осуществить путем инъецирования действующего(-их) вещества(-в) в глаз и, в частности, в стекловидное тело (то есть, посредством интравитреальной инъекции), например, в форме офтальмологического раствора.
Действующие вещества можно вводить в глаз (например, путем нанесения на внешнюю поверхность глаза и/или посредством интравитреальной инъекции) с помощью устройства доставки, которое обеспечивает контролируемое высвобождение действующего(-их) вещества(-в) на поверхность глаза или внутрь глаза. Указанное устройство может быть, например, помещено в нижнее пространство или свод конъюнктивы, снизу роговицы, или инъецировано в глаз, в частности, в стекловидное тело.
В настоящей заявке под "топической формой" понимают форму, подходящую для топического введения и, в частности, раствор (в частности, офтальмологический раствор), лосьон, капли (в частности, глазные капли), крем или мазь.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает офтальмологически приемлемый носитель (или несущую основу).
В настоящей заявке термин "офтальмологически приемлемый носитель" означает любой носитель, который, по существу, не обладает длительным или постоянным неблагоприятным воздействием на глаз, в который его вводят, в частности, любой носитель, который может быть помещен в глаз и который не вызывает раздражение глаза. Офтальмологически приемлемые носители включают воду (дистиллированную или деионизированную воду), солевой раствор, солевой раствор с фосфатным буфером, физиологический раствор и другие водные среды.
В настоящей заявке под "состоящий, по существу, из" понимают, что незначительные ингредиенты могут быть добавлены без оказания значительного эффекта на действующие вещества, используемые в композиции, лекарственном средстве, наборе или способе, описанные в настоящей заявке.
В настоящей заявке под "несколько" понимают по меньшей мере два (то есть, два или более двух) и, например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более десяти.
В настоящей заявке термины "магний" и "калий" охватывают соответственно любые формы магния и калия, и, в частности, фармацевтически приемлемую соль магния и калия, например, хлорид магния и хлорид калия.
Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к лейцину или его фармацевтической приемлемой соли или его производному для применения в лекарственном средстве и, в частности, для применения в нейропротекторном и/или ретинопротекторном офтальмологическом лекарственном средстве, на животном (в частности, человеке или млекопитающем, не принадлежащем к человеческому роду), нуждающемся в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, лейцин представляет собой ацетиллейцин, например, N-ацетиллейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное.
N-ацетиллейцин может быть выбран из N-ацетил-DL-лейцина, N-ацетил-L-лейцина и N-ацетил-D-лейцина, одной из его фармацевтически приемлемых солей или его производного. В частности, N-ацетиллейцин может представлять собой N-ацетил-DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное. Например, он может представлять собой Танганил(R).
Согласно другому варианту реализации изобретения, лейцин представляет собой DL-лейцин, одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, нейропротекторное и/или ретинопротекторное офтальмологическое лекарственное средство предназначено для применения для предотвращения или замедления, или даже остановки потери зрения и, в частности, для применения для поддержания или улучшения остроты зрения и/или контрастного зрения и/или цветового зрения и/или зрительного поля. Указанная потеря зрения может представлять собой естественную потерю зрения, в частности, у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду). Альтернативно или в совокупности, указанная потеря зрения может представлять собой ухудшение зрения в результате офтальмологического состояния.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации изобретения, лейцин применяют в лекарственном средстве, композиции, наборе, или способе согласно настоящему изобретению, описанных в настоящей заявке, для предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических(-ого) состояний(-ия), включающих ухудшение (или потерю) зрения и, в частности, одного или нескольких офтальмологических(-ого) состояний(-ия), описанных в настоящей заявке, у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), нуждающегося в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, офтальмологическое(-ие) состояние(-ия), которое предотвращают или лечат согласно настоящему изобретению, выбрано из:
- диабетической ретинопатии;
- наследственной дистрофии сетчатки, например, пигментный ретинит или болезни Штаргардта;
- глаукоматознойнейропатии;
- глаукомы;
- макулодистрофии, например, ВМД или миопической макулодистрофиия.
В совокупности или альтернативно, указанное офтальмологическое(-ие) состояние(-ия) может быть выбрано из рефракционных зрительных нарушений, в частности из миопии, гиперметропии, пресбиопии и астигматизма.
В совокупности или альтернативно, указанное офтальмологическое(-ие) состояние(-ия) может представлять собой естественную потерю зрения, в частности возрастное физиологическое ухудшение зрения и/или снижение ночного зрения, в частности гемералопию.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, указанное лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий введение указанного лекарственного средства в пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной, трансдермальной или топической форме (в частности, в форме глазных капель) в животное, нуждающееся в этом. В качестве примера, указанное лекарственное средство согласно настоящему изобретению может находиться в форме таблетки, раствора (в частности, офтальмологического раствора), лосьона, капель (в частности, глазных капель), крема или мази.
Согласно другому варианту реализации изобретения, лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме, подходящей для топического введения, в частности, топического введения в глаз, включая топическую форму, подходящую для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для внутриглазной или интравитреальный инъекции и/или для субтенонового введения в животное, нуждающееся в этом. Например, лекарственное средство может находится в форме глазных капель. Лекарственное средство можно вводить топически, как описано в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению лейцина, описанного в настоящей заявке, и, в частности, N-ацетил-DL-лейцина, для предотвращения или лечения нейродегенеративного заболевания, в частности болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза или бокового амиотрофического склероза.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в которых указанное выше действующее вещество объединено с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(-ыми) носителем(-ями), который обеспечивает их введение в различных формах, в частности: в пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной и локальной или топической форме, в частности в топической форме, подходящей для введения в глаз. Формы, подходящие для топического введения в глаз включают формы, которые подходят для нанесения на внешнюю поверхность глаза (в частности, глазные капли или офтальмологические растворы), для интраокулярного введения (или инъекции) и, в частности, для интравитреальной инъекции (в частности, офтальмологические растворы), и/или для субтенонового введения.
Таким образом, изобретение относится к композиции, в частности, к фармацевтической композиции (или лекарству или лекарственному средству), характеризующейся тем, что она содержит, состоит, по существу.из или состоит из:
a) одного или нескольких лейцинов, описанных в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL- лейцина; и
b) одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, например, офтальмологически приемлемого носителя, описанного в настоящей заявке; и
c) возможно, одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из: ингибитора ангиотензин-превращающего фермента(также называемого ИАПФ), фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b (или тетрагидробиоптерина), витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот и глюкозы.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция содержит, состоит, по существу, из или состоит из:
a) одного или нескольких лейцинов, описанных в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL-лейцина;
b) ИАПФ; и
c) фармацевтически приемлемого носителя, например, офтальмологически приемлемого носителя, описанного в настоящей заявке; и
d) возможно, одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из: фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию с защитными свойствами в отношении клеток, нейропротекторную и/или ретинопротекторную композицию.
Таким образом, согласно одному из аспектов, изобретение относится к нейропротекторной и/или ретинопротекторной офтальмологической композиции или лекарственному средству, подходящему для предотвращения, замедления или прерывания (или остановки) процесса потери зрения или даже для смены его направления у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), в частности, у стареющего животного и/или животного с одним или несколькимиглазным офтальмологическими состояниями. Указанная композиция или лекарственное средство характеризуется тем, что ее действующийингредиент или один из действующих ингредиентов представляет собой лейцин, описанный в настоящей заявке, например, N-ацетил-DL-лейцин.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция или лекарственное средство подходят для и/или используются дляподдержания или улучшения зрения у животного и, в частности, у стареющего животного и/или у животного с глазным заболеванием или нарушением.
Альтернативно или в совокупности, указанная композиция или лекарственное средство может также подходить для и/или применяться для нормально субъекта, то есть, для животного у которого нет какого-либо видимого глазного заболевания или нарушения, для поддержания глазного зрения (то есть, для предотвращения потери зрения) или даже для улучшения зрения.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, ИАПФ более липофильный по природе, чем Эналаприлат. В частности, ИАПФ может содержать, состоять, по существу, из или состоять из Рамиприла, Рамиприлата (который получается в результате деэтерификации Рамиприла), одной из их фармацевтически приемлемых солей, или любых других производных Рамиприла или Рамиприлата, которые могут высвободить Рамиприл или Рамиприлат в животное, которому вводят действующее вещество, или их смеси. Например, ИАПФ может содержать, состоять, по существу, из или состоять из Рамиприла, который продается, в частности, как Тритаце(R), Алтаце(R), Триатек(R) или Деликс(R), имеющего следующую формулу:
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, дополнительное действующее вещество представляет собой фолиевую кислоту, магний, калий, L-аргинин, H4b, витамин B6, витамин B12, витамин C, омега-3 жирные кислоты или глюкозу.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению содержит, состоит, по существу, из или состоит из лейцина (описанного в настоящей заявке) и действующего(-их) вещества(-в), приведенного в Таблице 1.
Можно применять любые омега-3 жирные кислоты согласно настоящему изобретению и, в частности, α-линоленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA) или докозагексаеновую кислоту (DHA).
Примеры действующих веществ, которые можно объединять с лейцином в композиции, лекарственном средстве, способах и наборе согласно настоящему изобретению.
Присутствие действующего вещества обозначено "x".
Под "ИАПФ и/или Фолиевая кислота" понимают ИАПФ (например, Рамиприл) или фолиевую кислоту или ИАПФ (например, Рамиприл) и фолиевую кислоту.
Под "Mg и/или K" понимают магний или калий или как магний, так и калий.
Под "B6 и/или B12 и/или C" понимают витамин B6 или витамин B12 или витамин C или витамин B6 и витамин B12 или витамин B6 витамин C или витамин B12 и витамин C или витамин B6 и витамин B12 и витамин C.
Под "H4b и/или омега-3 жирная кислота(-ы)" понимают H4b или омега-3 жирную кислоту(-ы) или H4b и омега-3 жирную кислоту(-ы).
ИАПФ, магний и калий такие как описано в настоящей заявке.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, фармацевтически приемлемый носитель подходит для энтерального (например, перорального), парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), трансдермального или топического введения (например, топическое введение в глаз и, в частности, нанесения на внешнюю поверхность глаза, интраокулярной или интравитреальной инъекции и/или субтенонового введения) животному, нуждающемуя в этом.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме таблетки, раствора, лосьона, каплей, крема или мази.
Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция или лекарственное средство согласно настоящему изобретению находится в форме глазного раствора или глазных капель, причем такая композицию может быть получена, например, путем разбавления действующих веществ в офтальмологически приемлемом носителе, например, в физиологическом растворе.
Согласно другому аспекту, изобретение относится к композиции, описанной в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства. В частности, указанную композицию можно применять в качестве лекарственного средства с защитными свойствами в отношении клеток, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства и, в частности, в качестве нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению подходят для и/или применяют для предотвращения или лечения любого одного или нескольких заболеваний(-я) или нарушений(-я), выбранных их: офтальмологических состояний (описанных в настоящей заявке), нейродегенеративных состояний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и/или рассеянного склероза), рака (например, карциномы и, в частности, аденокарциномы), артериальной гипертензии, гиперлипемии, ишемической болезни сердца, атеросклероза, диабета, ревматизма, общего воспаления и иммунных состояний и инфекций (например, вирусной и, в частности, инфекции ВИЧ, бактериальной инфекции и/или паразитарной инфекции).
Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению предназначены для применения для предотвращения или лечения офтальмологических состояний (в частности, офтальмологического заболевания(-ий) или нарушения(-ий), описанных в настоящей заявке) и/или нейродегенеративных состояний (например, Болезни Альцгеймера, Болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и/или рассеянного склероза).
Согласно одному из вариантов реализации изобретения, композицию, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению применяют для предотвращения, замедления, остановки или даже восстановления (по меньшей мере частично) потери зрения, указанной потери зрения в результате, например, естественного ухудшения зрения и/или одного или нескольких офтальмологических состояний(-ия) или заболевания, описанного настоящей заявке.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации изобретения, композиция, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению предназначены для применения и/или применяют для поддержания или улучшения (то есть, усиления) глазного зрения, например, у нормального животного и/или у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и/или у животного, обладающего одним или несколькими офтальмологическими состояниями(-ем), описанными в настоящей заявке.
Композицию, лекарственное средство, набор или способ согласно настоящему изобретению можно, в частности, применять для поддержания или улучшения зрения одного или обоих глаз, в частности, у нормального животного и/или у стареющего животного (в частности, стареющего человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и/или у животного, обладающего офтальмологическим состоянием, описанным настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению лейцина, описанного в настоящей заявке, и, возможно, других действующих веществ, описанных в настоящей заявке, для получения (или изготовления) композиции, лекарственного средства или набора (описанных ниже в настоящей заявке), причем композиция, лекарственное средство или набор могут быть предназначены для применения, описанного в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также относится к композиции или набору, описанному в настоящей заявке, для получения лекарственного средства и, в частности, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство предназначено для применения, как описано в настоящей заявке.
Композиция, лекарственное средство и набор согласно настоящему изобретению подходят для осуществления способа, описанного в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к набору, содержащему или состоящему из:
- лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению; и
- возможно, инструкции по применению указанного набора (например, в способе согласно настоящему изобретению).
Согласно другому варианту реализации изобретения, набор содержит или состоит
из:
- (i) лейцина, описанного в настоящей заявке; и
- одного или нескольких соединений, выбранных из (ii) ИАПФ, описанного в настоящей заявке и/или (iii) дополнительного действующего вещества, выбранного из: фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина B6, витамина B12, витамина C, омега-3 жирных кислот, глюкозы, и их смеси; и
возможно, (iv) инструкций по применению указанного набора (например, в способе согласно настоящему изобретению).
Примеры действующих веществ, которые можно объединять с лейцином в наборе согласно настоящему изобретению раскрыты в таблице 1.
Действующие вещества (i) и (ii) и/или (iii) могут присутствовать в одной композиции (то есть, композиции согласно настоящему изобретению). Альтернативно, по меньшей мере два из указанных действующих веществ могут присутствовать в отдельных композициях.
Термин "присутствует в одной композиции" (или "объединенные в одной композиции") означает, что a) лейцин и b) ИАПФ и/или дополнительное действующее вещество находятся в форме одной единичной композиции, то есть, набор содержит композицию согласно настоящему изобретению.
Альтернативно, когда "по меньшей мере два из указанных действующих веществ находятся в отдельных композициях", это означает, что набор согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере две или три отдельных композиции, причем каждая из указанных композиций содержит, состоит, по существу, из или состоит из по меньшей мере одного или двух указанных действующих веществ (и фармацевтически приемлемого носителя, в частности, офтальмологически приемлемого носителя):
- указанный набор может содержать только две отдельные композиции
-когда одно из действующих веществ (ii) или (iii) не присутствует в наборе (в этом случае, одна композиция содержит лейцин и другая композиция содержит действующее вещество (ii) или (iii), которое присутствует); или
- когда действующие вещества (ii) и (iii) оба присутствуют в наборе, но или (i), (ii) или (iii) отделено от двух других действующих веществ в отдельную композицию, два других действующих вещества присутствуют в одной композиции; и
- указанный набор может содержать по меньшей мере три отдельных композиции, когда оба (ii) и (iii) присутствуют в наборе и каждый из трех действующих веществ (i), (ii) и (iii) присутствует в отдельной композиции (то есть, каждая из указанных трех композиций содержит, состоит, по существу, из или состоит из одного из трех действующих веществ (i), (ii) или (iii), и фармацевтически приемлемого носителя, в частности, офтальмологически приемлемого носителя).
Конечно, когда действующее вещество (i) или действующее вещество (ii), применяемое в наборе или способах согласно настоящему изобретению, содержит смесь нескольких действующих веществ, указанные действующие вещества могут присутствовать в одной композиции или альтернативно, по меньшей мере два из указанных действующих веществ могут быть отдельных композициях.
По меньшей мере две или три отдельные композиции, которые могут присутствовать в наборе согласно настоящему изобретению, можно вводить в животное (в частности, человека или млекопитающему, не принадлежащему к человеческому роду) как одновременно так и нет (в любом порядке), например, для осуществления способа согласно настоящему изобретению.
Согласно варианту реализации изобретения, композиция(-ии), содержащая действующее вещество (i) и/или действующее вещество (ii) и/или действующее вещество (iii) представляет(-ют) собой нейропротерторную и/или ретинопротекторную композицию(-ии).
Согласно варианту реализации изобретения, действующие вещества (i), (ii) и (iii) (если присутствуют в наборе согласно настоящему изобретению) объединены с фармацевтически приемлемым(-ыми) носителем(-ями), делающим возможным их введение в формах для введения, описанных в настоящем описании.
Согласно варианту реализации изобретения, по меньшей мере два из действующих веществ (i), (ii) и (iii) набора находятся в отдельных композициях, и по меньшей мере одна из указанных отдельных композиций выполнена в топической форме (в частности, форме для топической форме, подходящей для введения в глаз и, в частности, форме, подходящей для нанесения на внешнюю поверхность глаза, для интраокулярной или интравитреальной инъекции и/или субтенонового введения), например, в форме офтальмологического раствора или глазных капель. В этом случае, другую отдельную композицию(-ии) можно выполнить как в топической форме (в частности, топической форме, подходящей для введения в глаз и/или субтенонового введения) или в другой форме для введения, например, в пероральной форме.
Когда композиция, лекарственное средство или набор согласно настоящему изобретению предназначены для лечения других типов заболеваний, и в частности, нейродегенеративного заболевания, можно применять любую форме для введения, например, любую форму, подходящую для перорального или парентерального.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений (в частности, одного или нескольких глазных состояний, описанных в настоящей заявке) у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) нуждающегося в этом, указанный способ включает (или состоит в) введение указанному животному лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению, или действующих веществ в наборе согласно настоящему изобретению. Действующие вещества можно вводить по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или не по отдельности (например, в композиции согласно настоящему изобретению). Заболевание(-ия) или нарушение(-ия) может быть таким, как описано в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу поддержания или улучшения зрения у животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду), нуждающегося в этом, указанный способ включает (или состоит в) введение указанному животному лейцина, описанного в настоящей заявке, или композиции согласно настоящему изобретению, или действующих веществ в наборе согласно настоящему изобретению, причем указанные действующие вещества можно вводить по отдельности (то есть, в отдельных композициях) или не по отдельности.
Под "вводить по отдельности или не по отдельности " понимают, что действующие вещества вводят или не вводят в форме отдельных композиций. Таким образом, когда действующие вещества вводят "по отдельности ", это означает, что применяют по меньшей мере две или три отдельных композиции: по меньшей мере две отдельные композиции, когда не применяют действующее вещество (ii) или (iii), и по меньшей мере три отдельные композиции, когда применяют по меньшей мере три действующих вещества (i), (ii) и (iii). Под "не вводят по отдельности" понимают, что по меньшей мере два из указанных действующих веществ вводят в отдельных композициях (как описано в настоящей заявке для набора согласно настоящему изобретению). Указанные отдельные композиции можно вводить животному одновременно или не одновременно (в любом порядке).
Способы согласно настоящему изобретению можно осуществлять с применением набора согласно настоящему изобретению.
В совокупности или альтернативно, способы согласно настоящему изобретению могут включать или состоять во введении животному, нуждающемуся в этом, композиции согласно настоящему изобретению.
Действующее вещество(-ва) можно вводить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению посредством одного или нескольких способов введения, описанных в настоящей заявке, и, в частности, путем топического введения, например, топического введения в глаз, включая нанесение на внешнюю поверхность глаза, интраокулярное введение (или инъекцию) и, в частности, интравитреальной инъекции, и/или субтенонового введения.
Согласно варианту реализации изобретения, под "введением" понимают нанесение действующих веществ (например, лейцина, и возможно действующих веществ (ii) и/или (iii), описанных в настоящей заявке) и, в частности, композиции согласно настоящему изобретению, на внешнюю поверхность глаза или обоих глаз животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) и, в частности, приведение в контакт поверхности одного или обоих глаз животного с указанными действующими веществами или с композицией согласно настоящему изобретению. Вводимые действующие вещества или композиция могут находится, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
Альтернативно или в совокупности, согласно варианту реализации настоящего изобретения, под "введением" понимают инъекцию в один глаз или оба глаза, в частности, инъекцию в стекловидное тело одного глаза или обоих глаз животного (в частности, человека или млекопитающего, не принадлежащего к человеческому роду) действующего вещества (веществ) (в частности, лейцина, и, возможно, действующих веществ (ii) и/или (iii), описанных в настоящей заявке), причем действующее вещество(-а) может находится, например, в форме офтальмологического раствора.
Лейцин и действующее вещество(-а) (ii) и/или (iii) (или содержащую их композицию(-ии)) можно вводить одним способом (например, топическим способом, описанным в настоящей заявке) или посредством различных способов, которые могут быть независимо выбраны, например, из способов введения, описанных в настоящей заявке. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, по меньшей мере одно из указанных действующих веществ вводят путем топического введения, в частности, путем топического введения в глаз, включая нанесение на внешнюю поверхность глаза, интраокуляное введение (или инъекцию) и, в частности, интравитреальную инъекцию, и/или субтеноновое введение, например, в форме офтальмологического раствора или глазных капель.
Согласно одному аспекту изобретения, животное, подвергаемое лечению в соответствии со способом согласно настоящему изобретению (в частности, в соответствии со способом поддержания или улучшения зрения согласно настоящему изобретению) имеет одно или несколько офтальмологических состояний, описанных в настоящей заявке и/или является пожилым.
Согласно варианту реализации изобретения, лейцин, композиция, лекарственное средство, набор и/или способ согласно настоящему изобретению предназначены для или применяют на человеке (или пациенте). Согласно указанному варианту реализации, под "пожилой" или "стареющий" понимают, например, возраст более 50, возраст более 60 или возраст более 70 лет.
Когда офтальмологическое состояние или одно офтальмологических состояний, предотвращаемых или подвергаемых лечению с применением лейцина, лекарственного средства, композиции, набора или способа согласно настоящему изобретению, представляет собой наследственную дистрофию сетчатки (например, пигментный ретинит или болезнь Штаргардта), возраст животного, подвергаемого лечению, и в частности, человека, подвергаемого лечению, может составлять, например, до сорока, предпочтительно до тридцати, и более предпочтительно до двадцати, например, от 6 до 30, или от 6 до 20 лет.
Согласно настоящему изобретению, применяют эффективные количества и/или фармацевтически приемлемые количества (в частности, физиологически или офтальмологически приемлемые количества) действующего вещества (веществ).
В качестве примера, действующее вещество обычно вводят человеку или животному для предотвращения или лечения глазного состояния в концентрации от 0.001 до 15% (м/о), предпочтительно от 0.05 до 10% (м/о), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (м/о). В частности, действующее вещество в форме глазных капель можно применять, например, в концентрации от 0.1 до 5% и более предпочтительно от 0.5 до 3%, например, в концентрации 0.5%, 1% или 2%.
В качестве примера, человеку можно вводить следующие количества действующего вещества (в частности, для предотвращения или лечения потери зрения):
-лейцин (в частности, N-ацетил-DL-лейцин):
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: от 0.5 до 5 г/сут, предпочтительно от 1 до 3 г/сут, например, 2 г/сут.
- Рамиприл или Рамиприлат:
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: от 0.5 до 5 мг/сут, предпочтительно 1 до 2 мг/сут, например, 1.25 мг/сут.
- фолиевая кислота:
- топическое введение (например, глазные капли): от 0.5 до 5% или от 0.5 до 3%, например, 0.5, 1 или 2%;
- пероральное введение: 2 до 8 мг/сут, предпочтительно 4 до 6 мг/сут, например, 5 мг/сут.
Композиции или лекарственные средства, содержащие действующее вещество (вещества), описанные в настоящей заявке, можно вводить в глаз млекопитающего (в частности, в глаз человека) в необходимом количестве для достижения улучшения нарушения(-ий) и/или заболевания(-ий) (и, в частности, офтальмологического состояния(-ий)). Специалистам в данной области техники будет понятно, что частота введения и продолжительность лечения зависит от определенной природы действующих веществ и их концентрации в композиции, а также различных факторов, таких как тип и тяжесть нарушения или заболевания, возраст и вес животного, общее физическое состояние животного и причина нарушения или заболевания. Учитывая указанные рекомендации, полагают, что офтальмологическую композицию (предпочтительно, офтальмологические растворы или глазные капли) согласно настоящему изобретению следует вводить топически в глаз млекопитающего приблизительно один, два или три раза в день.
Продолжительность лечения введением согласно настоящему изобретению можно варьировать, например, от нескольких недель (по меньшей мере от одной недели) до нескольких месяцев (по меньшей мере одного месяца), в частности, от 1 недели до 6 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 2 недели и менее 4 месяцев и более предпочтительно по меньшей мере 3 недели и менее 3 месяцев. Однако может потребоваться продолжительное лечение. В частности, лечение можно продолжать один или несколько лет или даже всю жизнь, например, в случае рецидива нарушения(-ий) или заболевания(-ий) и, в частности, офтальмологического состояния.
Конечно, одно из нескольких дополнительных действующих веществ, и в частности, одно из нескольких дополнительных соединений для лечения глазных нарушений и/или заболеваний можно применять в способах согласно настоящему изобретению или может присутствовать в композиции, лекарственном средстве или наборе согласно настоящему изобретению, при условии, что они не взаимодействуют с действующими веществами, описанными в настоящей заявке, с получением нежелательных побочных эффектов.
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано путем описания клинических примеров, которые, разумеется, не являются ограничивающими по своей природе.
ПРИМЕРЫ
В то время как числовые значения, приведенные ниже, не должны рассматриваться как ограничивающие по своей природе, поскольку они остаются на усмотрение врача и его или ее пациента, следующие суточные дозы активного ингредиента (например, N-ацетил-DL-лейцина) являются эффективными, в количестве 2 г/сут при пероральном введении, или в концентрации 2% при введении в форме глазных капель. Очевидно, что дозу можно изменять от одного пациента к другому и, что она, в конечном счете, является делом врача.
Формы для топического введения являются очевидно предпочтительными, в частности, формы глазных капель. Была доказана их высокая эффективность.
Другими словами, активный ингредиент (например, N-ацетил-DL-лейцин) комбинируют с одним или несколькими фармацевтическими носителями, позволяющими клинически применять его в форме глазных капель.
Далее изобретение будет проиллюстрировано путем описания последующих клинических примеров, которые конечно не ограничены по природе. В указанных примерах, активный ингредиент, N-ацетил-DL-лейцин, вводили непрерывно (то есть, по меньшей мере раз в сутки) перорально или в топической форме, в количестве 2 г в сутки в случае пероральной формы и 2% в случае глазных капель.
Следует отметить, что эквивалентные исследования выполняли на "нормальных" пациентах, которые не имели каких-либо глазных патологий (в частности, стареющих индивидуумах), которым вводили лекарственное средство; указанные пациенты отмечали улучшение зрения, в частности, стареющие индивидуумы восстановили среднюю чувствительность, которая была у них в более молодом возрасте.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
I) НАСЛЕДСТВЕННАЯ ДИСТРОФИЯ СЕТЧАТКИ И ПИГМЕНТНОГО ЭПИТЕЛИЯ:
1 - Пигментный ретинит:
Указанное нарушение соответствует дистрофии в фоторецепторах (колбочках и палочках). Оно характеризуется проявлением ночной (куриной) слепоты в раннем детском или подростковом возрасте, прогрессивными сокращениями экваториального кольцеобразного периферического поля зрения и приводит к существенной потере остроты зрения или даже к слепоте во взрослом возрасте.
Развитие и прогноз:
Прогноз неблагоприятный. Он характеризуется постоянной прогрессией нарушения, приводящей к слепоте.
Применяли N-ацетил-DL-лейцин, который вызвал улучшение зрительной функции. Лечили семь пациентов: трое из них получали 1 г 2 раза в сутки посредством перорального введения; и четверо из них подвергали топическому введению (2% глазные капли), 3 раза в сутки. Все они отметили улучшение остроты их зрения и поля зрения.
2 - Болезнь Штаргардта:
Двое пациентов-близнецов, подвергнутых лечению N-ацетил-DL-лейцином в форме глазных капель, отметили улучшение остроты их зрения на 1/10 для одного из них, и от 2/10 до 3/10 для брата.
II) ВОЗРАСТНАЯ ИЛИ МАКУЛОДИСТРОФИЯ, СВЯЗАННАЯ С МИОПИЕЙ.
Одиннадцать пациентов с макулодистрофией, подвергнутых лечению N-ацетил-DL-лейцином (глазные капли или таблетки), отметили улучшение остроты их зрения.
III) ГЛАУКОМАТОЗНАЯ НЕЙРОПАТИЯ ИЛИ ГЛАУКОМА:
Пациенты с глаукомой испытали понижение их глазного давления и улучшение остроты их зрения, а также поля зрения в течение очень короткого периода времени, сразу после начала лечения. Среди полученных эффектов были:
- острота зрения: отмечено улучшение при лечении N-ацетил-DL-лейцином, как посредством перорального способа введения, так и посредством топического способа введения (глазных капель);
- поле зрения: регрессия дефекта после приема N-ацетил-DL-лейцина (посредством перорального способа введения или в форме глазных капель).
IV) АМЕТРОПИЯ.
Настоящее изобретение относится получению ретинопротекторного лекарственного средства, а именно N-ацетил-DL-лейцина, для общего (системного) способа введения или топического способа введения (глазные капли) для улучшения зрения.
В частности, но не исключая, оно относится к глазным каплям, состоящим из N-ацетил-DL-лейцина, предназначенным для улучшения зрения (то есть, в данном случае, уменьшению) эффектов пресбиопии, миопии, гиперметропии и астигматизма, для их стабилизации или даже изменения направления из развития.
Миопия: Семь пациентов были оценены и получили N-ацетил-DL-лейцин в форме глазных капель.
Результат: помимо улучшения остроты из зрения, поля зрения, было уменьшено значение рефракции. Отсюда можно сделать вывод, что N-ацетил-DL-лейцин не только улучшает зрение, но также лечит миопию.
Пресбиопия: четырнадцать пациентов получали N-ацетил-DL-лейцин в форме глазных капель и испытали улучшение их ближнего зрения и уменьшение пресбиопии. Некоторые из них не нуждались в коррекции ближнего зрения. Было доказано, что N-ацетил-DL-лейцин эффективен для лечения пресбиопии.
Гиперметропия: аналогичные наблюдения, как и для пресбиопии, были получены и для гиперметропии.
Астигматизм: субъекты с астигматизмом отметили улучшение остроты их зрения при лечении N-ацетил-DL-лейцином в форме глазных капель.
V) НОЧНОЕ ЗРЕНИЕ:
Ночное зрение всех пациентов с ночными зрительными трудностями (гемералопия) было значительно улучшено при лечении N-ацетил-DL-лейцином.
VI) ВОЗРАСТНОЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ УХУДШЕНИЕ ЗРЕНИЯ:
Во многих случаях, N-ацетил-DL-лейцин улучшал зрительную функцию (остроту зрения, контрастное зрение и поле зрения) в отсутствие какой-либо зрительной патологии.
Хотя это всего лишь гипотеза, которая должна быть дополнительно изучена, по-видимому, механизм(ы) действия N-ацетил-DL-лейцина могут быть связаны с некоторыми физико-химическими аспектами:
- N-ацетил-DL-лейцин легко связывается различными ионами металлов, в частности, с медью.
- гамма углерод указанного молекулярного агента, представляющего собой третичный углерод изобутиловой части углеродной цепи, чувствителен к действию рентгеновского излучения гамма-излучения или гидроксильного фрагмента; ацетиловый фрагмент позволяет лейцину преодолеть мозговой барьер и нервный барьер.
Два указанных свойства определяют сильное антиоксидантное действие N-ацетил-DL-лейцин. Известно, что любое антиоксидантное действие связано с увеличением выработки монооксида азота(NO). Таким образом, N-ацетил-DL-лейцин может быть не только антиоксидантным продуктом, но также продуктом, повышающим выработку NO, что таким образом объясняет две фундаментальных роли:
- ПРОФИЛАКТИЧЕСКУЮ и ЛЕЧЕБНУЮ РОЛЬ в некоторых заболеваниях (наследственная дистрофия сетчатки; глаукомная нейропатия; макулодистрофия; аметропия; и т.д.).
- РОЛЬ В ФИЗИОЛОГИИ и, в частности:
1 - ЭНЕРГИЯ: НЕ повышает митохондриальный кальций. Митохондриальный кальций участвует в регулировании митохондриального метаболизма. Действительно, указанные ионы кальция активируют некоторые ферменты цикла трикарбоновых кислот и регулируют синтез АТФ. Повышение концентрации ионов кальция связано увеличением синтеза митохондриальной АТФ.
N-ацетил-DL-лейцин может увеличивать энергию, доступную в форме АТФ.
2 - МЕХАНИЗМ ЗРЕНИЯ: передача зрительного сигнала:
2/aВ темноте, постоянный ток, который называют "темновой ток", проходит через фоторецепторные клетки, ток которых возникает от натриевого ионного потока, который входит в цитоплазму внешнего сегмента через трансмембранные катионные каналы, которые являются зависимыми от циклического гуанозин-5'-монофосфата (циклический ГМФ, цГМФ).
2/bHa свету, поглощение фотонов фотохромным веществом приводит к изомеризации хромофора, который изменяется от 11-цис формы до полностью транс формы и обеспечивает опсин способностью активировать трансдуцин (T). Затем T стимулирует эффектор фермента, который представляет собой фосфодиэстеразу (ФДЭ). Активированная ФДЭ способствует гидролизу цитозольногоцГМФ в 5'ГМФ. Уменьшение концентрации цГМФ вызывает закрытие катионных каналов, которые зависимы от указанного нуклеозида (CNCG). Это закрытие прерывает поступление потока ионов натрия, изменяет положительно, и как следствие вызывает гиперполяризационную волну в клеточной мембране внешнего сегмента. Указанная волна постепенно проходит и достигает синаптическую терминаль, где передается к нейронным клеткам следующего слоя.
Все указанные события продолжаются 100 миллисекунд, и активация молекулы родопсина вызывает закрытие 1000 катионных каналов.
Деактивация передачи зрительного сигнала, или "возвращение в темноту":
Деактивация пути зрительного преобразования является непременным условием правильного функционирования сетчатки. Любое препятствие к указанной деактивации, иными словами, любое продолжительное или постоянное освещение сетчатки, не зависимо от того, случилось ли оно вследствие продолжительного облучения светом или мутаций в генах, участвующих в возвращение в темное состояние, приводит к патологическим явлениям. Возвращение в темноту вызывает огромный приток ионов натрия во внешний сегмент фоторецепторов и деполяризацию клеточной мембраны. Только повторное открытие катионных каналов, повторное открытие которых зависит от значительного повышения уровня цитозольного цГМФ, позволит достичь цели.
Для выработки цГМФ требуется хорошая биодоступность монооксида азота (NO). N-ацетил-DL-лейцин, за счет уменьшения свободных радикалов и, таким образом, повышения выработки NO, вовлечен в деактивацию передачи зрительного сигнала, или "возвращение в темноту", что является непременным условием правильной физиологии сетчатки, и таким образом гарантирует хорошее зрение и защиту против вредного воздействия продолжительного облучения светом, фактора хронических хориоретинальных патологий и патологий зрительного нерва.
С молекулярной точки зрения, при открытии катионных каналов за счет NO и затем цГМФ N-ацетил-DL-лейцин может привести к притоку натрия и кальция и уменьшению гиперполяризации фоторецептора, и привести их обратно к их нормальному потенциалу покоя ("темновое состояние").
Первые эксперименты, направленные на понимание действия указанной молекулы на головокружение, показали, что она действует непосредственно на центральные вестибулярные нейроны, находящиеся в аномальном деполяризационном или гиперполяризационном состоянии.
Важное действие N-ацетил-DL-лейцина на нейроны, находящиеся в экстремально гиперполяризационном состоянии, было подтверждено путем внутриклеточной регистрации.
Приток натрия и кальция в клетку, приводящий к уменьшению гиперполяризации и возвращению нейрорецептора к нормальному потенциалу покоя, обеспечивает клеточную биодоступность кальция, ион которого важен для выработки энергии (АТФ) и для правильного функционирования нейрорецептора.
Claims (29)
1. Применение N-ацетил-DL-лейцина или одной из его фармацевтически приемлемых солей или его производного в нейропротекторном и/или ретинопротекторном офтальмологическом лекарственном средстве у животного, которое в этом нуждается.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное нейропротекторное и/или ретинопротекторное офтальмологическое лекарственное средство предназначено для поддержания или улучшения остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения и/или поля зрения.
3. Применение по п. 1 для предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических состояний, которые включают ухудшение зрения, в частности офтальмологических состояний, включая повреждение сетчатки и/или зрительного нерва, у пациента, который в этом нуждается, причем указанное состояние выбрано из:
диабетической ретинопатии;
наследственной дистрофии сетчатки, в частности пигментного ретинита и болезни Штаргардта;
глаукоматозной нейропатии и глаукомы в целом;
макулодистрофии, в частности возрастной макулодистрофии и миопической макулодистрофии;
миопии, гиперметропии, астигматизма;
пресбиопии и других рефракционных нарушений, таких как астигматизм и/или гиперметропия или гемералопия;
возрастного физиологического ухудшения зрения; и
ухудшения ночного зрения.
диабетической ретинопатии;
наследственной дистрофии сетчатки, в частности пигментного ретинита и болезни Штаргардта;
глаукоматозной нейропатии и глаукомы в целом;
макулодистрофии, в частности возрастной макулодистрофии и миопической макулодистрофии;
миопии, гиперметропии, астигматизма;
пресбиопии и других рефракционных нарушений, таких как астигматизм и/или гиперметропия или гемералопия;
возрастного физиологического ухудшения зрения; и
ухудшения ночного зрения.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для введения указанного лекарственного средства в пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной, трансдермальной или топической форме животному, которое в этом нуждается.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство находится в форме, подходящей для топического введения, включая интраокулярную или интравитреальную инъекцию.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство находится в форме глазных капель.
7. Применение по п. 1 для предотвращения и/или лечения наследственной дистрофии сетчатки, выбранной из пигментного ретинита и болезни Штаргардта.
8. Применение по п. 1 для поддержания или улучшения зрения у животного, которое в этом нуждается.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что указанный N-ацетил-DL-лейцин вводят топически, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
10. Применение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что указанный N-ацетил-DL-лейцин вводят человеку, который в этом нуждается:
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
11. Применение по п. 1 или 8, отличающееся тем, что указанное животное представляет собой пожилое животное.
12. Композиция для предотвращения и/или для лечения офтальмологического заболевания или состояния, характеризующаяся тем, что указанная композиция содержит, по существу состоит из или состоит из эффективного количества:
- N-ацетил-DL-лейцина; и одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей; и
- фармацевтически приемлемого носителя.
- N-ацетил-DL-лейцина; и одного или нескольких дополнительных действующих веществ, выбранных из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей; и
- фармацевтически приемлемого носителя.
13. Композиция по п. 12, которая содержит, по существу состоит из или состоит из эффективного количества:
- N-ацетил-DL-лейцина; и
- ИАПФ и/или дополнительного действующего вещества, выбранного из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей; и
- фармацевтически приемлемого носителя.
- N-ацетил-DL-лейцина; и
- ИАПФ и/или дополнительного действующего вещества, выбранного из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей; и
- фармацевтически приемлемого носителя.
14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что ИАПФ представляет собой Рамиприл, Рамиприлат, одну из их фармацевтически приемлемых солей или любое производное Рамиприла или Рамиприлата, которое может высвобождать Рамиприл или Рамиприлат в животное, которому вводят действующее вещество, или их смесь.
15. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель подходит для энтерального, в частности перорального, парентерального, в частности внутривенного, внутримышечного или подкожного, трансдермального или топического введения, в частности для топического введения в глаз, включая интраокулярную или интравитреальную инъекцию или субтеноновое введение, животному, которое в этом нуждается.
16. Композиция по п. 12 для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства с защитными свойствами в отношении клеток, нейропротекторного и/или ретинопротекторного лекарственного средства.
17. Композиция по п. 12, для применения для предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических состояний, указанных в любом из пп. 2-3 или 7.
18. Композиция по п. 12 для применения для предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений по любому из пп. 3 или 7 у животного, которое в этом нуждается, или для поддержания или улучшения зрения у животного, которое в этом нуждается, причем необязательно указанные действующие вещества указанной композиции вводят по отдельности или не по отдельности.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что указанную композицию вводят топически, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
20. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что N-ацетил-DL-лейцин вводят человеку, который в этом нуждается:
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
21. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что указанное животное представляет собой пожилое животное.
22. Набор для предотвращения и/или для лечения офтальмологического заболевания или состояния, содержащий:
(i) N-ацетил-DL-лейцин или одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное, или композицию по п. 12, и
(ii) инструкции по применению указанного набора.
(i) N-ацетил-DL-лейцин или одну из его фармацевтически приемлемых солей или его производное, или композицию по п. 12, и
(ii) инструкции по применению указанного набора.
23. Набор по п. 22, дополнительно содержащий:
(i) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, и/или
(ii) дополнительное действующее вещество, выбранное из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей;
причем действующие вещества N-ацетил-DL-лейцин по п. 1 или композиция по п. 12 и вещества (i) и/или (ii) объединены или не объединены в одной композиции.
(i) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, и/или
(ii) дополнительное действующее вещество, выбранное из фолиевой кислоты, магния, калия, L-аргинина, H4b, витамина В6, витамина В12, витамина С, омега-3 жирных кислот, глюкозы и их смесей;
причем действующие вещества N-ацетил-DL-лейцин по п. 1 или композиция по п. 12 и вещества (i) и/или (ii) объединены или не объединены в одной композиции.
24. Набор по п. 22 для применения для предотвращения и/или лечения одного или нескольких заболеваний или нарушений, в частности одного или нескольких заболеваний или нарушений по любому из пп. 3 или 7, у животного, которое в этом нуждается, или для поддержания или улучшения зрения у животного, которое в этом нуждается, причем указанные действующие вещества указанного набора необязательно вводят по отдельности или не по отдельности.
25. Набор по п. 24, отличающийся тем, что указанное животное представляет собой пожилое животное.
26. Набор по п. 24, отличающийся тем, что одно или несколько действующих веществ набора вводят топически, например, в форме офтальмологического раствора, глазных капель или мази.
27. Набор по п. 24, отличающийся тем, что N-ацетил-DL-лейцин вводят человеку, который в этом нуждается:
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
- топически в глаз в концентрации от 0.5 до 5%, в частности 2%; и/или
- перорально в количестве от 0.5 до 5 г/сут или от 1 до 3 г/сут, в частности 2 г/сут.
28. Способ поддержания или улучшения остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения и/или поля зрения или предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний или нарушений, включающий введение N-ацетил-DL-лейцина животному, которое в этом нуждается.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанные одно или несколько офтальмологических заболеваний или нарушений представляют собой заболевания или нарушения по любому из пп. 3 или 7.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TN2010000251A TN2010000251A1 (fr) | 2010-06-03 | 2010-06-03 | N-acetyl-dl-leucine medicament neuro et retino protecteur |
| TNTN2010/0251 | 2010-06-03 | ||
| PCT/IB2011/000965 WO2011151685A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-05-06 | N-acetyl-dl-leucine, neuroprotective and retinoprotective medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012151575A RU2012151575A (ru) | 2014-07-20 |
| RU2598339C2 true RU2598339C2 (ru) | 2016-09-20 |
Family
ID=54695902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012151575/15A RU2598339C2 (ru) | 2010-06-03 | 2011-05-06 | Нейропротекторное и ретинопротекторное средство n-ацетил-dl-лейцин |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9155719B2 (ru) |
| EP (1) | EP2575793B1 (ru) |
| JP (1) | JP5959507B2 (ru) |
| CN (1) | CN103079550A (ru) |
| AU (1) | AU2011259997B2 (ru) |
| CA (1) | CA2801145C (ru) |
| ES (1) | ES2686295T3 (ru) |
| PL (1) | PL2575793T3 (ru) |
| RU (1) | RU2598339C2 (ru) |
| TN (1) | TN2010000251A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011151685A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201209595B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9730949B2 (en) | 2012-06-29 | 2017-08-15 | Raouf Rekik | Angiotensin converting enzyme inhibitors for treating optic neuropathy or congenital optic atrophy |
| JP6764233B2 (ja) * | 2015-02-10 | 2020-09-30 | 国立大学法人京都大学 | 眼疾患処置薬 |
| EP4501406A3 (en) * | 2016-04-19 | 2025-03-26 | IntraBio Ltd | Acetyl-leucine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improved mobility and cognitive function |
| TN2016000259A1 (en) * | 2016-06-27 | 2017-10-06 | Rekik Raouf | Salbutamol (albuterol) eye protective medicament. |
| TN2019000032A1 (en) * | 2016-08-11 | 2020-07-15 | Intrabio Ltd | Pharmaceutical compositions and uses directed to lysosomal storage disorders |
| LT3416631T (lt) * | 2016-08-11 | 2019-08-26 | Intrabio Ltd | Terapiniai agentai, skirti neurodegeneracinių ligų gydymui |
| GB201709459D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Intrabio Ltd | Treatment for migraine |
| CN111542314B (zh) * | 2017-10-18 | 2023-11-24 | 内在生物技术有限公司 | 神经退行性疾病的治疗剂 |
| ES2983441T3 (es) * | 2018-02-15 | 2024-10-23 | Intrabio Ltd | Acetil-leucina para su uso en el tratamiento de síndrome de las piernas inquietas |
| CN113164421A (zh) * | 2018-12-18 | 2021-07-23 | 参天制药株式会社 | 含有4-苯基丁酸的老视的治疗或预防剂 |
| IL321899A (en) * | 2019-03-02 | 2025-09-01 | Intrabio Ltd | Leucine, acetyl leucine and related analogs for the treatment of disease |
| WO2022157808A1 (en) * | 2021-01-23 | 2022-07-28 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Synergistic nutritional compositions for treating vestibular associated neurodegenerative diseases |
| US12403111B2 (en) * | 2024-02-02 | 2025-09-02 | SynGAP Research Fund | Compositions and methods for treating neurodevelopmental disorders |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60255722A (ja) * | 1984-05-30 | 1985-12-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 糖尿病用アミノ酸輸液 |
| JP2003221327A (ja) * | 2002-01-25 | 2003-08-05 | Ajinomoto Co Inc | 分岐鎖アミノ酸含有チュアブル剤 |
| WO2004028536A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| EP1629840A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Riken | Amino acid composition and fluid replacement |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837219A (en) | 1987-11-05 | 1989-06-06 | Jeffrey Hutterer | Medication for Alzheimer's disease |
| DE3811177A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Ernst Hajek | Verwendung von (alpha)-amino-isocapronsaeure (leucin) als wirkstoff zur bekaempfung der hiv-erkrankung aids |
| JPH0368514A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-25 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 癌用アミノ酸製剤 |
| DE4243362A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Ulrich Dr Med Kuebler | Mittel zur Behandlung von Hauttrockenheit, des Neuroendokriniums und Immunsystems |
| US5596011A (en) * | 1995-04-06 | 1997-01-21 | Repine; Karen M. | Method for the treatment of macular degeneration |
| FR2749512B1 (fr) * | 1996-06-10 | 1999-08-13 | Pf Medicament | Utilisation de l'acetyl dl leucine pour le traitement des tremblements |
| JPH10323183A (ja) * | 1997-03-25 | 1998-12-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 細胞保護液 |
| FR2815541B1 (fr) * | 2000-10-24 | 2008-02-29 | Lipha | Utilisation d'inhibiteurs de l'apoptose des pericytes pour le traitement et/ou la prevention de la retinopathie diabetique |
| WO2004058243A1 (ja) | 2002-12-26 | 2004-07-15 | Ajinomoto Co., Inc. | 肝癌発生・進展抑制剤 |
| WO2005023368A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Prophylaxis of and treatment for infections from the family chlamydiaceae using amino acids as leucine or methionine |
| FR2883180B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2007-05-25 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation de l'acetyl-leucine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de troubles de l'equilibre |
| JP2007039367A (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-15 | Kyoto Univ | 細胞の分化を促進する組成物およびその利用 |
| JP2008024675A (ja) | 2006-07-25 | 2008-02-07 | Kowa Co | 内服液剤組成物 |
| FR2905600B1 (fr) | 2006-09-13 | 2010-01-15 | Pf Medicament | Traitement des vertiges par l'acetyl-l-leucine. |
| EP2098124A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-09 | Nestec S.A. | Carbohydrate gel |
| WO2010065723A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for prolonging viability of cone cells using modulators of the mammalian target of rapamycine (mtor) pathway |
| WO2010137944A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | N.V. Nutricia | Treatment of hypercalcaemia |
| TN2010000566A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-05-24 | Rekik Raouf | Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs |
-
2010
- 2010-06-03 TN TN2010000251A patent/TN2010000251A1/fr unknown
-
2011
- 2011-05-06 CN CN2011800376103A patent/CN103079550A/zh active Pending
- 2011-05-06 JP JP2013512993A patent/JP5959507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-06 WO PCT/IB2011/000965 patent/WO2011151685A1/en not_active Ceased
- 2011-05-06 EP EP11726946.4A patent/EP2575793B1/en active Active
- 2011-05-06 ES ES11726946.4T patent/ES2686295T3/es active Active
- 2011-05-06 RU RU2012151575/15A patent/RU2598339C2/ru active
- 2011-05-06 PL PL11726946T patent/PL2575793T3/pl unknown
- 2011-05-06 US US13/701,300 patent/US9155719B2/en active Active
- 2011-05-06 AU AU2011259997A patent/AU2011259997B2/en active Active
- 2011-05-06 CA CA2801145A patent/CA2801145C/en active Active
-
2012
- 2012-12-18 ZA ZA2012/09595A patent/ZA201209595B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60255722A (ja) * | 1984-05-30 | 1985-12-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 糖尿病用アミノ酸輸液 |
| JP2003221327A (ja) * | 2002-01-25 | 2003-08-05 | Ajinomoto Co Inc | 分岐鎖アミノ酸含有チュアブル剤 |
| WO2004028536A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Babizhayev Mark A | Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment |
| EP1629840A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Riken | Amino acid composition and fluid replacement |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TSAI YC et al. Production and immobilization of D-aminoacylase of Alcaligenes faecalis DA1 for optical resolution of N-acyl-DL-amino acids. Enzyme Microb Technol., 1992, 14(5), 384-9, PMID: 1368114, реф., найдено в PubMed. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2575793A1 (en) | 2013-04-10 |
| AU2011259997A9 (en) | 2013-05-02 |
| AU2011259997A1 (en) | 2013-01-24 |
| PL2575793T3 (pl) | 2019-04-30 |
| CN103079550A (zh) | 2013-05-01 |
| RU2012151575A (ru) | 2014-07-20 |
| JP5959507B2 (ja) | 2016-08-02 |
| US20130142888A1 (en) | 2013-06-06 |
| ZA201209595B (en) | 2014-03-26 |
| US9155719B2 (en) | 2015-10-13 |
| CA2801145A1 (en) | 2011-12-08 |
| WO2011151685A1 (en) | 2011-12-08 |
| WO2011151685A8 (en) | 2013-01-10 |
| ES2686295T3 (es) | 2018-10-17 |
| EP2575793B1 (en) | 2018-06-06 |
| AU2011259997A2 (en) | 2013-01-31 |
| TN2010000251A1 (fr) | 2011-11-11 |
| AU2011259997A8 (en) | 2013-05-02 |
| AU2011259997B2 (en) | 2016-05-05 |
| CA2801145C (en) | 2019-08-06 |
| JP2013527222A (ja) | 2013-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2598339C2 (ru) | Нейропротекторное и ретинопротекторное средство n-ацетил-dl-лейцин | |
| ES2770410T3 (es) | Combinación de ácido fólico - ramiprilo: composiciones oftalmológicas celuloprotectoras, neuroprotectoras y retinoprotectoras | |
| EP2363126A1 (en) | Composition comprising as active ingredient L-carnitine in combination with hydroxykynurenine-O-beta-DL-glucoside, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation | |
| US20230346832A1 (en) | Instructions for composition and sensitivity | |
| US10973758B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
| EA017752B1 (ru) | Применение l-карнитина для получения лекарственного средства в форме глазных капель для лечения отека роговицы | |
| RU2504372C1 (ru) | Глазные капли | |
| HK1183820B (en) | N-acetyl-dl-leucine, neuroprotective and retinoprotective medicament | |
| HK1183820A (en) | N-acetyl-dl-leucine, neuroprotective and retinoprotective medicament | |
| WO2024240216A9 (zh) | 一种有效延缓及治疗近视的药物组合物 | |
| HK1190067B (en) | Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions | |
| HK1190067A (en) | Folic acid - ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions |