[go: up one dir, main page]

RU2596946C2 - Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним - Google Patents

Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним Download PDF

Info

Publication number
RU2596946C2
RU2596946C2 RU2014104807/13A RU2014104807A RU2596946C2 RU 2596946 C2 RU2596946 C2 RU 2596946C2 RU 2014104807/13 A RU2014104807/13 A RU 2014104807/13A RU 2014104807 A RU2014104807 A RU 2014104807A RU 2596946 C2 RU2596946 C2 RU 2596946C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
nmr
mhz
mmol
Prior art date
Application number
RU2014104807/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014104807A (ru
Inventor
Гари Д. КРАУЗ
Дэвид А. ДЕМЕТЕР
Томас К. СПАРКС
Ник Х. ВАН
Уилльям Хантер ДЭНТ
Карл ДЕАМИКИС
Ноормохамед М. НИЯЗ
Эрих В. БАУМ
Линдси Гейл Фишер
Натали Кристин ДЖАМПЬЕТРО
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47506465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2596946(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2014104807A publication Critical patent/RU2014104807A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2596946C2 publication Critical patent/RU2596946C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/86—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)

Abstract

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Пестицидная композиция содержит соединение молекулы формулы:
Figure 00000145
где (A) Ar1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из С1-С6галогеналкила и C1-С6галогеналкокси; (B) Het представляет собой триазолил, оксадиазолил или пиразолил; (C) Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из С1-С6-алкила; (D) R1 представляет собой Н или СН3; (E) R2 выбран из группы, включающей группу, определенную в пункте (К), Н, С1-С6алкил, С1-С6алкил-O-С(=0)С1-С6алкил, CH2OC(=O)N(H)(C(=0)OCH2Ph) и CH2S(3,4,5-триметокси-2-тетрагидропиран); (F) R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из F, Cl, СН3, 2-СН(СН3)2, СН(СН3)(С2Н5), OCH3 и фенила; (G) R4 выбран из группы, определенной в пункте (К) или Н; (H) М представляет собой N или CR5, где R5 выбран из группы, включающей Н, CN и С(=O)(С1-С6алкил); (I) (1) Q1 представляет собой О, (2) Q2 выбран из О или S; (K) R2 и R4 представляют собой (К) в случае, когда R2 и R4 вместе с C(Q2) (N) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу, где указанная гидрокарбильная циклическая группа может быть замещена оксо или С1-С6алкилом, или где группа между Q2 и N представляет собой СН2С(=O), СН2СН2, СН2СН2СН2 или СН2СН(СН3); и носитель. Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы с вредителями. 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 71 пр.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США 61/506743, поданной 12 июля 2011 года. Полное содержание указанной предварительной заявки включено в данное описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Объекты, раскрытые в данном описании, относятся к области способов получения молекул, которые могут применяться в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), и способов применения таких молекул для борьбы с сельскохозяйственными вредителями.
Предпосылки создания изобретения
Сельскохозяйственные вредители ежегодно вызывают миллионы человеческих смертей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч разновидностей сельскохозяйственных вредителей, которые наносят значительный ущерб сельскому хозяйству. Во всем мире сельское хозяйство ежегодно теряет миллиарды долларов США.
Термиты вызывают повреждения всех видов частных и государственных сооружений. Ущерб от повреждений, вызванных термитами, ежегодно составляет миллиарды долларов США.
Вредители в хранящихся пищевых продуктах поедают и заражают эти продукты. Ежегодно во всем мире ущерб от потерь пищевых продуктов при их хранении составляет миллиарды долларов США и, что более важно, лишает население необходимой пищи.
Существует реальная потребность в новых пестицидах. Некоторые сельскохозяйственные вредители вырабатывают резистентность к применяющимся в настоящее время пестицидам. Сотни видов вредителей являются резистентными к одному или более пестицидам. Развитие резистентности к традиционно применяющимся пестицидам, таким как ДДТ, карбаматы и фосфорорганические соединения, хорошо известно, но резистентность вырабатывается даже к некоторым более новым пестицидам.
Таким образом, по многим причинам, включая приведенные выше, существует потребность в новых пестицидах.
Определения
Представленный перечень примеров определений, в целом, не является исчерпывающим и не должен рассматриваться как ограничение молекул, раскрытых в данном описании. Следует понимать, что заместитель должен соответствовать правилам образования химических связей и ограничений стерической совместимости в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.
Термин «алкенил» означает ациклический ненасыщенный (содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь), разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий атомы углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексекнил.
Термин «алкенилокси» означает алкенил, дополнительно содержащий одинарную углерод-кислородную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.
Термин «алкокси» означает алкил, дополнительно содержащий одинарную углерод-кислородную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси.
Термин «алкил» означает ациклический насыщенный, разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий атомы углерода и водорода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил.
Термин «алкинил» означает ациклический ненасыщенный (содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь), разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий атомы углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил, пентинил.
Термин «алкинилокси» означает алкинил, дополнительно включающий одинарную углерод-кислородную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.
Термин «арил» означает циклический ароматический заместитель, состоящий из атомов водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенилил.
Термин «циклоалкенил» означает моноциклический или полициклический ненасыщенный (включающий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь) заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.
Термин «циклоалкенилокси» означает циклоалкенил, дополнительно включающий одинарную углерод-кислородную связь, например, циклобутенилокси, циклопенетнилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.
Термин «циклоалкил» означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.
Термин «циклоалкокси» означает циклоалкил, дополнительно включающий одинарную углерод-кислородную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «галогеналкокси» означает алкоксигруппу, дополнительно содержащую от одного до максимально возможного количества одинаковых или различных атомов галогена, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.
Термин «галогеналкил» означает алкил, дополнительно включающий от одного до максимально возможного количества одинаковых или различных атомов галогена, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.
Термин «гетероциклил» означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, и где указанный гетероатом представляет собой атом азота, атом серы или атом кислорода. Примеры ароматических гетероциклилов включают, но без ограничения, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, индазолил, индолил, имидазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, но без ограничения, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, но без ограничения, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидроксазолил, 4,5-дигидро-1Н-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро[1,3,4]оксадиазолил.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение раскрывает соединения молекулы представленной ниже формулы ("формула (I)"):
Figure 00000001
где
(А) Ar1 выбран из
(1) фуранила, фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, тиенила или (2) замещенного фуранила, замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила, замещенного пиримидинила или замещенного тиенила,
где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, С1-C6алкокси, С1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(С1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), С(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), С(=O)O(C2-C6алкенил), (С1-C6алкил)O(С1-C6алкил), (С1-C6алкил)S(С1-C6алкил), C(=O)(С1-C6алкил)C(=O)O(С1-C6алкил), фенил, фенокси, замещенный фенил и замещенный фенокси,
где указанные замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, С1-C6алкил, С1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, С1-C6алкокси, С1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(С1-C6алкил), OSO2(С1-C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (С1-C6алкил)NRxRy, С(=O)(C1-C6алкил), С(=O)O(C1-C6алкил), С(=O)(C1-C6галогеналкил), С(=O)O(C1-C6галогеналкил), С(=O)(C3-C6циклоалкил), С(=O)O(C3-C6циклоалкил), С(=O)(C2-C6алкенил), С(=O)O(C2-C6алкенил), (С1-C6алкил)O(С1-C6алкил), (С1-C6алкил)S(С1-C6алкил), С(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(С1-C6алкил)фенил и фенокси;
(B) Het представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, серы или кислорода, где Ar1 и Ar2 не находятся в ортоположении относительно друг друга (но могут находиться в мета- или пара-положении, так что, например, в пятичленном кольце они находятся в положениях 1,3, и в 6-членном кольце они находятся в положениях 1,3 или 1,4), и где указанное гетероциклическое кольцо также может быть замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)NRхRY, (C1-C6алкил)NRхRY, C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, фенокси, замещенный фенил и замещенный фенокси,
где указанные замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRхRY, (C1-C6алкил)NRхRY, C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), фенил и фенокси;
(С) Ar2 выбран из
(1) фуранила, фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, тиенила или
(2) замещенного фуранила, замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила, замещенного пиримидинила или замещенного тиенила,
где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, фенокси, замещенный фенил и замещенный фенокси,
где указанные замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRхRy (C1-C6алкил)NRхRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), С(=О)(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил и фенокси;
(D) R1 выбран из группы, включающей Н, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), С(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, С(=О)О(C1-C6алкил), С(=О)(C3-C6циклоалкил), С(=О)О((C3-C6циклоалкил), С(=О)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)ОС(=О)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)OC(=O)O(C1-C6алкил),
где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил и алкинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, S(=О)nC1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), С(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил и фенокси;
(E) R2 выбран из группы, включающей группу, определенную в пункте (К), H, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C(=О)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C1-C6алкилфенил, C1-C6алкил-O-фенил, C(=О)(Het-1), (Het-1), (C1-C6алкил)-(Het-1), C1-C6алкил-O-C(=О)C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=О)(C1-C6алкил), C1-C6алкил-O-C(=О)ОC1-C6алкил, C1-C6алкил-О-С(=О)N(RхRy), C1-C6алкилС(=О)N(Rх)C1-C6алкил-(Het-1), C1-C6алкилС(=О)(Het-1), C1-C6алкилС(=О)N(Rх)C1-C6алкил(N(Rx)(Ry))(C(=O)OH), C1-C6алкилС(=O)N(Rх)C1-C6алкилN(Rх)(Ry), C1-C6алкилС(=O)N(Rx)C1-C6алкилN(Rx)C(=O)-O-C1-C6алкил, C1-C6алкилС(=O)N(Rx)C1-C6алкил(N(Rх)C(=O)-O-C1-C6алкил)(C(=O)OH), C1-C6алкилС(=O)(Het-1)C(=O)-O-C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=O)-O-C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=O)C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=O)C3-C6циклоалкил, C1-C6алкил-O-С(=O)(Het-1), C1-C6алкил-O-C(=O)C1-C6алкил-N(Rx)C(=O)-O-C1-C6алкил, C1-C6алкил-NRxRy, (C1-C6алкил)S-(Het-1) или C1-C6алкил-O-(Het-1),
где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, NRхRy, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C3-C6циклоалкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)OH, C(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=O)O(C1-C6галогеналкил), С(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), C(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, фенокси, Si(C1-C6алкил)3, S(=О)nNRхRy или (Het-1);
(F) R3 выбран из фенила, C1-C6алкилфенила, C1-C6алкил-О-фенила, C2-C6алкенил-O-фенила, (Het-1), C1-C6алкил(Het-1) или C1-C6алкил-O-(Het-1),
где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, NRхRy, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C3-C6циклоалкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=O)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), О(C1-C6алкил), S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, фенокси и (Het-1);
(G) R4 выбран из группы, определенной в пункте (К), H или C1-C6алкила;
(Н) М представляет собой N или CR5,
где R5 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), С(=О)NRхRy, С(=О)(C1-C6алкил), С(=О)О(C1-C6алкил), С(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), С(=О)(C3-C6циклоалкил), С(=О)О(C3-C6циклоалкил), С(=О)(С2-С6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил) или фенил;
(I) (1) Q1 выбран из О или S,
(2) Q2 выбран из О или S;
(J) Rх и RY независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), С(=О)Н, С(=О)(C1-C6алкил), С(=О)О(C1-C6алкил), С(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), С(=О)(C3-C6циклоалкил), С(=О)О(C3-C6циклоалкил), С(=О)(С2-С6алкенил), С(=О)О(С2-С6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), С(=О)(C1-C6алкил)С(=О)О(C1-C6алкил) и фенил,
где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил, алкинил, фенил, фенокси и (Het-1) необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C3-C6циклоалкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкинил, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), С(=О)Н, С(=О)ОН, С(=О)(C1-C6алкил), С(=О)О(C1-C6алкил), С(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), С(=О)(C3-C6циклоалкил), С(=О)О(C3-C6циклоалкил), С(=О)(С2-С6алкенил), С(=О)О(С2-С6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), С(=О)(C1-C6алкил)С(=О)О(C1-C6алкил), фенил, галогенфенил, фенокси и (Het-1),
или Rх и Ry вместе могут необязательно образовывать 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, которая может содержать один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, где указанная циклическая группа может быть замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, оксо, тиоксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C3-C6циклоалкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, замещенный фенил, фенокси и (Het-1);
(K) R2 и R4 вместе с CX(Q2)(NX) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу, которая может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода,
где указанная гидрокарбильная циклическая группа может быть необязательно замещена R6 и R7,
где R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, C1-C6алкил, оксо, тиоксо, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C3-C6циклоалкенил, C2-C6алкинил, C3-C6циклоалкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, замещенный фенил, фенокси или (Het-1);
(L) (Het-1) представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, серы или кислорода, где указанное гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, C(=О)(C1-C6алкил), С(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6алкил)C(=О)О(C1-C6алкил), фенил, фенокси, замещенный фенил и замещенный фенокси,
где указанные замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=О)n(C1-C6алкил), S(=О)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRхRy, (C1-C6алкил)NRхRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=О)О(C1-C6алкил), C(=О)(C1-C6галогеналкил), С(=О)О(C1-C6галогеналкил), C(=О)(C3-C6циклоалкил), C(=О)О(C3-C6циклоалкил), C(=О)(C2-C6алкенил), С(=О)О(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)О(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), фенил и фенокси; и
(M) n, каждый в отдельности, равен 0, 1 или 2.
Многие соединения молекулы по данному изобретению могут быть представлены в двух или нескольких таутомерных формах, например, когда R1, R2 или R4 представляют собой Н (см., например, «схему TAU» ниже). Для упрощения схем все соединения молекулы показаны в форме единственного таутомера. Любой и все альтернативные таутомеры включены в объем настоящего изобретения, и не следует делать выводов относительно того, существует ли молекула в таутомерной форме, в которой она изображена.
Figure 00000002
.
В другом варианте осуществления изобретения Ar1 представляет собой замещенный фенил.
В другом варианте осуществления изобретения Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один или более заместителей, выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси.
В другом варианте осуществления изобретения Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один или более заместителей, выбранных из CF3, OCF3 и OC2F5.
В другом варианте осуществления изобретения Het выбран из бензофуранила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, бензоксазолила, бензотиенила, бензотиазолила, циннолинила, фуранила, индазолила, индолила, имидазолила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолинила, оксазолила, фталазинила, пиразинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, хиноксалинила, тетразолила, тиазолинила, тиазолила, тиенила, триазинила, триазолила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолила, 4,5-дигидро-1H-пиразолила, 4,5-дигидроизоксазолила и 2,3-дигидро[1,3,4]оксадиазолила.
В другом варианте осуществления изобретения Het представляет собой триазолил.
В другом варианте осуществления изобретения Het представляет собой 1,2,4-триазолил.
В другом варианте осуществления изобретения Het представляет собой оксадиазолил.
В другом варианте осуществления изобретения Het представляет собой 1,3,4-оксадиазолил.
В другом варианте осуществления изобретения Het представляет пиразолил.
В другом варианте осуществления изобретения Ar2 представляет собой фенил.
В другом варианте осуществления изобретения Ar2 представляет собой замещенный фенил.
В другом варианте осуществления изобретения Ar2 представляет собой замещенный фенил, содержащий один или более заместителей, выбранных из C1-C6алкила.
В другом варианте осуществления изобретения Ar2 представляет собой замещенный фенил, содержащий один или более заместителей, где указанный заместитель представляет собой СН3.
В другом варианте осуществления изобретения R1 представляет собой H.
В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой группу, определенную пункте (K), H, C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=О)C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C(=О)NRхRy или (C1-C6алкил)S-(Het-1).
В другом варианте осуществления изобретения R2 представляет собой группу, определенную в пункте (K), Н, СН3, C1-C6алкил, CH2OC(=О)CH(CH3)2, CH2OC(=О)N(H)(C(=О)OCH2Ph) или CH2S(3,4,5-триметокси-2-тетрагидропиран).
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой замещенный фенил.
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой замещенный фенил, где указанный замещенный фенил содержит один или более заместителей, выбранных из F, Cl, C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C6алкокси и фенила.
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой замещенный фенил, где указанный замещенный фенил содержит один или более заместителей, выбранных из F, CH3, 2-CH(CH3)2, CH(CH3)(C2H5), OCH3 и фенила.
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой замещенный фенил, где указанный замещенный фенил содержит более чем один заместитель и, по меньшей мере, одна пара заместителей находится не в ортоположении относительно друг друга.
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой C1-C6алкилфенил.
В другом варианте осуществления изобретения R3 представляет собой (Het-1).
В другом варианте осуществления изобретения R4 представляет собой H.
В другом варианте осуществления изобретения М представляет собой N.
В другом варианте осуществления изобретения М представляет собой CR5, где R5 выбран из Н, CN, С(=О)(C1-C6алкила).
В другом варианте осуществления изобретения Q1 представляет собой O.
В другом варианте осуществления изобретения Q2 представляет собой S.
В другом варианте осуществления изобретения Q2 представляет собой O.
В другом варианте осуществления изобретения R2 и R4 представляют собой группу, определенную в пункте (K), где R2 и R4 вместе с CX(Q2)(NX) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу.
В другом варианте осуществления изобретения R2 и R4 представляют собой группу, определенную в пункте (K), где R2 и R4 вместе с CX(Q2)(NX) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу, где указанная гидрокарбильная циклическая группа замещена оксогруппой или C1-C6алкилом.
В другом варианте осуществления изобретения R2 и R4 представляют собой группу, определенную в пункте (K), где R2 и R4 вместе с CX(Q2)(NX) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу, где "связующее звено" между Q2 и Nх представляет собой СН2С(=О), CH2CH2, CH2CH2CH2 или СН2СН(СН3).
Обычно молекулярная масса молекул по данному изобретению составляет примерно от 400 дальтон до примерно 1200 дальтон. Однако предпочтительно молекулярная масса составляет примерно от 300 дальтон до примерно 1000 дальтон, и более предпочтительно, молекулярная масса составляет примерно от 400 дальтон до примерно 750 дальтон.
Получение триарильных промежуточных продуктов
Соединения молекул по данному изобретению могут быть получены посредством получения триарильного промежуточного продукта Ar1-Het-Ar2, и последующим связыванием его с желаемым промежуточным продуктом, с получением целевого соединения. Для получения молекул по настоящему изобретению может быть использовано широкое разнообразие триарильных промежуточных продуктов, при условии, что такие триарильные промежуточные соединения содержат подходящую функциональную группу на Ar2, к которому может присоединяться остальная часть целевого промежуточного продукта. Подходящие функциональные группы включают аминогруппу, изоцианатную или карбоксильную группу. Эти триарильные промежуточные продукты могут быть получены способами, описанными ранее в химической литературе, в том числе в публикации Crouse et al., публикация РСТ WO2009/102736 Al (полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки).
Получение мочевина-связанных соединений
Тиобиуреты (тиобисмочевины) и биуреты могут быть получены в соответствии со схемой 1, схемой 2 и схемой 3, описанными ниже. SR2-тиомочевинные предшественники (3) получают из соответствующей тиомочевины (1) обработкой ее R2-X, где Х представляет собой галоген, метансульфонат или аналогичную заменяемую группу. Обычно их выделяют в виде галогенгидратных (метансульфонатных) солей. Последующая обработка SR2-тиомочевинных предшественников (3) изоцианатом (4) (см., например, Pandey, A.K.; et. al., Ind J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. (1982), 21B(2), 150-2) или п-нитрофенилкарбаматом, таким как соединение (5), в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия или карбонат цезия, приводит к образованию S-алкилтиобиурета (6).
Figure 00000003
.
Когда R2 представляет собой -СН2ОС(О)алкил, обработка этанольным раствором HCl при температуре примерно от 0°С до примерно 50°С приводит к удалению R2 и образованию тиобиурета (7) (схема 2). При более длительном нагревании, например, при нагревании в этанольном растворе HCl до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно от 1 до примерно 24 часов, тиобиурет преобразуется в биурет (8) с заменой атома кислорода атомом серы.
Figure 00000004
.
Альтернативный способ получения тиобиуретов описан Kaufmann, H.P.; Luthje, K. (Archiv Pharm. und Ber. Deutschen Pharm. (1960), 293, 150-9) и Oertel, G., et al. (Farb. Bayer, DE 1443873 A 19681031 (1972). Карбамоилизотиоцианат (9) подвергается обработке эквивалентом анилина с образованием соединения (7) (схема 3). Другой путь получения тиобиуретов включает обработку N-арилмочевины R3-NCS (N. Siddiqui, et. al., Eur. J. Med. Chem., 46 (2011), 2236-2242). Другой путь получения биуретов (8) включает обработку N-арилмочевины R3-изоцианатом (Briody, et. al., J. Chem. Soc, Perk. 2, 1977, 934-939).
Figure 00000005
.
Тиобиуреты (7) могут подвергаться преобразованию в различные циклизованные аналоги (10) путем обработки, например, вицинальными дигалогенидами (например, 1-бром-2-хлорэтаном с образованием 2-имино-1,3-тиазолинов (10а)) или метилбромацетатом (с образованием 2-имино-1,3-тиазолин-4-онов (10b)), или α-галогенкетонами (с образованием 2-имино-1,3-тиазолов (10с)), как показано на схеме 4. Может быть использовано основание, такое как карбонат калия или ацетат натрия, в протонном растворителе или апротонном растворителе при температуре примерно от 0°С до примерно 100°С. Следует понимать, что с использованием условий, описанных выше, также могут быть получены кольца других размеров и с другими заместителями; например, соответствующий шестичленный циклический аналог (10d) может быть получен исходя из 1,3-дигалогенпропанового предшественника.
Figure 00000006
.
Альтернативный способ получения аналогов формулы (10b) описан на схеме 5. Обработка 2-имино-1,3-тиазолин-4-она (11) арилизоцианатом или промежуточным продуктом (5) (схема 1) в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, приводит к получению соединения (10b). Другие способы получения соединения (10b) включают добавление карбонилдиимидазола (11), с получением промежуточного соединения (12а), или добавление 4-нитрофенилхлорформиата, с получением соединения (12b). Соединение (12a) или (12b) может быть получено для взаимодействия с анилином Ar1-Het-Ar2-NH2, с получением соединения (10b).
Figure 00000007
.
Еще один путь получения 1-(3-арилтиазолидин-2-илиден)-3-арилмочевины (10а) представлен на схеме 6. Обработка арилцианамида (12) тиираном в присутствии основания, такого как карбонат калия, приводит к получению 2-имино-1,3-тиазолина (14). Синтез и последующее ацилирование 3-арил-2-иминотиазолидинов таким способом описано в патенте США 4867780 (F.X. Woolard) и в приведенных там ссылках. Последующая обработка соединения (14) карбонилдиимидазолом (с образованием соединения 15а) или 4-нитрофенилхлорформиатом (с образованием соединения 15b) с последующим добавлением анилина приводит к образованию соединения (10а). Альтернативно, взаимодействие соединения (14) с арилизоцианатом или 4-нитрофенилкарбаматом (5) также производит к получению соединения (10а).
Figure 00000008
.
Можно видеть, что с помощью методик, представленных на схемах 4-6, могут быть получены и другие аналоги, содержащие 4-, 5- и 6-членные кольца различных конфигураций с другой картиной замещения. Известны и другие гетероциклические системы, содержащие экзоиминогруппу, включая, но без ограничения, 2-иминотиадиазолиноны (16) (см. схему 7), 2-иминооксадиазолиноны (17) (Syn. Comm, 2002, 32 (5), 803-812); 2-иминооксазолиноны (18) или 2-иминотиадиазолы (19). Они также могут быть использованы для получения соединений молекул (20)-(23) соответствующей заменой предшественников в методиках, описанных на схеме 5 и схеме 6.
Figure 00000009
Figure 00000010
.
Малонилмонотиоамиды ((25) и (26)) и малонилдиамиды (29) могут быть получены, как описано на схеме 8. Конденсация β-кетоанилида или α-цианоанилида (24) с R3-NCS приводит к образованию 2-ацилмалономонотиоамида (25). Когда R5 представляет собой ацетильную группу, деацилирование проводят при кипячении с обратным холодильником в этаноле с образованием малономонотиоамида (26). Тиоамиды могут быть подвергнуты циклизации аналогично описанному на схемах 5 и 6, с получением циклических аналогов (27). Диамид (29) может быть получен из соответствующей монокарбоновой кислоты (28) в условиях связывания дициклогексилкарбодиимида-1-гидрокси-7-азабензотриазола (см., например, Jones, J., в The Chemical Synthesis of Peptides. Int. Ser. of Monographs on Chemistry, Oxford Univ. (Oxford, 1994), 23).
Figure 00000011
Figure 00000012
.
Дальнейшие преобразования алкилированием NH-группы в аналогах, таких как соединения (6), (10а), (10b), (10c), (20)-(23) и (27), могут быть осуществлены обработкой соответствующего соединения алкилирующим агентом, R1-X, где Х представляет собой галоген, метансульфонильную группу или другую аналогичную удаляемую группу (схема 9). Для взаимодействия необходимо использование сильного основания, такого как гидрид натрия (NaH) или гексаметилдисилазан калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.
Figure 00000013
.
Аналоги, в которых R1 не является Н, также могут быть получены, как показано на схеме 10. Алкилирование Ar1-Het-Ar2-NH2 и преобразование в тиомочевину (31) может быть достигнуто различными известными способами. Например, взаимодействие с формальдегидом и бензотриазолом с последующим восстановлением боргидридом натрия приводит к получению N-метильного аналога (30). Преобразование в соединение (31) может быть осуществлено обработкой тиофосгеном и аммиаком или бензоилизотиоцианатом с последующим катализируемым основанием расщеплением бензоильной группы. Обработка соединения (31) оксалилхлоридом и триэтиламином в условиях, впервые описанных J. Goerdeler и K. Jonas (Chem. Ber., 1966, 99(11), p. 3572-3581), приводит к образованию 2-амино-1,3-тиазолин-4,5-диона (32). Пиролиз этого промежуточного продукта при кипячении с обратным холодильником в толуоле приводит к получению N-карбонилизотиоцианата (33), который при обработке с амином R3-NH дает тиобиурет (7b, R1 означает CН3). Тиобиуреты, в которых R1 не является Н, могут быть подвергнуты преобразованию в условиях, описанных на схеме 4, в циклические аналоги, такие как соединение 10е.
Figure 00000014
.
Арилизоцианат, Ar1-Het-Ar2-NCO, может быть обрабатан непосредственно N-арилтиомочевиной в присутствии каталитического количества основания, такого как карбонат цезия или гидрид натрия, с получением тиобиурета (7) (схема 11).
Схема 11
Figure 00000015
.
Способ получения 1-(Ar1)-3-(Ar2)-1,2,4-триазолов (36), где Ar1 представляет собой 4-(галогеналкокси)фенильную или 4-(галогеналкил)фенильную группу, включает сочетание 1-(4-галогеналкокси)фенил-3-бром-1,2,4-триазола или 1-(4-галогеналкил)фенил-3-бром-1,2,4-триазола (35, схема 12) с арилбороновой кислотой или сложным эфиром арилбороновой кислоты в условиях реакции Сузуки. Промежуточные продукты (35), в свою очередь, могут быть получены взаимодействием 3-бром-1H-1,2,4-триазола (Kroeger, C. F.; Miethchen, R., Chemische Berichte (1967), 100(1), 2250) (однако может использоваться 3-хлор-1H-1,2,4-триазол) с 4-галогеналкокси-1-галогенбензолом (где галоген независимо представляет собой I, Br, Cl или F) в присутствии металлического катализатора, такого как CuI или Cu2O, и основания, такого как Cs2CO3, K3PO4 или K2CO3, с дополнительным лигандом, таким как хинолин-8-ол, N,N'-диметилэтилендиамин, другие 1,2-диамины или глицин, или без него в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА или ДМСО, при температурах в интервале примерно от 70 до 150°С.
Figure 00000016
.
Авторы изобретения также описали новые 1-Ar1-3-бром-1,2,4-триазолы, где Ar1 представляет собой 4-(C1-C6алкил)фенил, 4-(C1-C6-галогеналкил)фенил, 4-(C1-C6алкокси)фенил, 4-(C1-C6галогеналкокси)фенил, 4-(C1-C6алкилтио)фенил или 4-(C1-C6галогеналкилтио)фенил, в качесттве промежуточных продуктов, используемых для получения ряда молекул, заявленных в настоящем изобретении (получение описано на схеме 1.
Figure 00000017
.
Примеры
Примеры приведены для иллюстрации данного изобретения, и варианты осуществления изобретения, раскрытые в представленных примерах, не должны рассматриваться как его ограничение.
Исходные вещества, реагенты и растворители, которые получали из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители приобретали как Sure/Seal™ от Aldrich и использовали такими, как было получено. Температуры плавления определяли с использованием автоматизированной системы определения температуры плавления OptiMelt от Stanford Research Systems и не корректировались. Названия молекулам даны в соответствии с программами составления названий химических соединений в MDL ISIS™/Draw 2.5, ChemBioDraw Ultra 12.0 или ACD Name Pro. Если такие программы не были способны присвоить соединению молекулы название, соединения молекулы получали название с использованием обычных правил номенклатуры. Данные 1H ЯМР спектра представлены в м.д. (δ) и записывались при 400 МГц, если не указано иное.
Пример 1. Получение (Е)-((N'-(4-метокси-2-метилфенил)-N-((4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (молекула A1)
Figure 00000018
Стадия 1. 2-Метил-4-метоксифенилтиомочевину (0,5 грамма (г), 2,55 ммоль) и бромметилизобутират смешивают в 5 мл ацетона при температуре окружающей среды, и полученный раствор перемешивают в течение 18 часов. Затем раствор охлаждают до 0°С, образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением HBr соли (Е)-(N'-(4-метокси-2-метилфенил)карбамимидоилтио)метилизобутирата (B1) (0,83 г, 82%): т.пл. 127-130°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,34 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,69 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H); ESI МС m/z 297 ([M+H]+).
Стадия 2. Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (0,40 г, 1,06 ммоль), растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ; 7 мл) и добавляют 4-нитрофенил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенилкарбамат (0,50 г, 1,06 ммоль). К полученной суспензии добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (основание Хенига; 0,25 г, 1,9 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие вещества выпаривают, и полученное смолистое масло очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-50%), с получением указанного в заголовке соединения (425 мг, 61%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 160-164°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,24 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 627 ([M+H]+).
Соединения молекул A54-A62, представленные в таблице 1, получают согласно методикам, описанным в примере 1. Представленные ниже соединения молекул (примеры 2-10) получают в условиях, используемых в примере 1.
Пример 2. (Z)-Метил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидотиоат (молекула A2)
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества; 38 мг (11%), т.пл. 172-175°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,29 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,30 (с, 3H); МС (ESI) m/z 541 ([М+Н]+).
Пример 3. (Е)-(N'-(2,6-Диметилфенил)-N-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенилкарбамоил)карбамимидоилтио)метилизобутират (молекула А3)
Figure 00000020
Стадия 1. Промежуточную HBr соль (Е)-(N'-(2,6-диметилфенил)карбамимидоилтио)метилизобутирата (B2) получают из 1-(2,6-диметилфенилтиомочевины) в условиях, используемых в примере 1. Т.пл. 129-131°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,51 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 2,69 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,30 (с, 6H), 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 280 ([М+Н]+).
Стадия 2. Соединение молекулы A3 получают согласно методике, аналогично описанной в примере 1: 575 мг (59%) белого твердого вещества, т.пл. 173-176°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,21 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,14-7,04 (м, 2H), 5,65 (с, 2H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 611 ([М+Н]+).
Пример 4. (Е)-(N'-(2,6-Диметилфенил)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенилкарбамоил)карбамимидоилтио)метилизобутират (молекула A4)
Figure 00000021
Соединение молекулы A4 получают согласно методике, аналогично описанной в примере 1: 860 мг (52%) белого твердого вещества, т.пл. 148-151°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,21 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (шир.с, 1H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21-7,10 (м, 3H), 5,65 (с, 2H), 2,67-2,52 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 627 ([М+Н]+).
Пример 5. (Z)-((N-(2-Изопропилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидоил)тио)метилизобутират (молекула А5)
Figure 00000022
Стадия 1. Промежуточную HBr соль (E)-(N'-(2-изопропилфенил)карбамимидоилтио)метилизобутирата (B3) получают из 1-(2-изопропилфенилтиомочевины) в условиях, используемых в примере 1, т.пл. 80-85°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,70 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 7,23 m, 1H), 7,15 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 3,17 (м, 1H), 2,69 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 295 ([М+Н]+).
Стадия 2. Соединение молекулы A5 получают согласно методике, аналогично описанной в примере 1: 382 мг (62%) белого твердого вещества, т.пл. 141-143°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,54 (с, 1H), 8,55 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,46-7,32 (м, 5H), 7,23-7,16 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 3,25-3,10 (м, 1H), 2,65-2,52 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 641 ([М+Н]+).
Пример 6. (Z)-((N-(2-Изопропилфенил)-N'-((4-(1-(4-(пентафторэтокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидоил)тио)метилизобутират (молекула А6)
Figure 00000023
Соединение молекулы A6 получают согласно методике, аналогично описанной в примере 1: 300 мг (45%) белого твердого вещества, т.пл. 154-156°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,54 (с, 1H), 8,56 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,46-7,33 (м, 5H), 7,24-7,19 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 3,29-3,08 (м, 1H), 2,66-2,50 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 691 ([М+Н]+).
Пример 7. (Е)-(N'-(2,6-Диметил-4-метоксифенил)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилкарбамоил)карбамимидоилтио)метилизобутират (молекула А7)
Figure 00000024
Стадия 1. Промежуточную HBr соль (E)-(N'-(2,6-диметил-4-метоксифенил)карбамимидоилтио)метилизобутирата (B4) получают из 1-(2,6-диметил-4-метоксифенилтиомочевины) в условиях, используемых на стадии 1 примера 1: т.пл. 152-154°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 6,62 (с, 2H), 5,59 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,68 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 311 ([М+Н]+).
Стадия 2. Соединение молекулы A7 получают согласно методике, аналогично описанной в примере 1: 955 мг (71%) белого твердого вещества, т.пл. 148-151°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,03 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,64 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 657 ([М+Н]+).
Пример 8. (Z)-((N-(2,6-Диметилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидоил)тио)метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетат (молекула A8)
Figure 00000025
Промежуточную HCl соль ((N-(2,6-диметилфенил)карбамимидоил)тио)метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетата (B5) получают согласно методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используют без дополнительной очистки. Соединение молекулы A8 (30 мг, 15%) выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 142-148°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,26 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,15 (м, 3H), 5,69 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,02 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H); МС (ESI) m/z 732 ([М+Н]+).
Пример 9. (Е)-((N'-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)-N-((4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидоил)тио)метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетат (молекула A9)
Figure 00000026
Промежуточную HCl соль ((N-(2,6-диметил-4-метоксифенил)карбамимидоил)тио)метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетата (B6) получают согласно методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используют без дополнительной очистки. Соединение молекулы A9 (330 мг, 46%) выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 142-148°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,07 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 7H), 6,64 (с, 2H), 5,67 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,02 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,21 (с, 6H); МС (ESI) m/z 778 ([М+Н]+).
Пример 10. (Z)-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триметокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)тио)метил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамоил)карбамимидотиоат (молекула A10)
Figure 00000027
Промежуточную HCl соль (((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)тио)метил-(4-метокси-2-метилфенил)карбамимидотиоата (B7) получают согласно методике, описанной на стадии 1 примера 1, и используют без дополнительной очистки. Соединение молекулы A10 (240 мг, 43%) выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 128-132°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,19 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,82-6,69 (м, 3H), 5,69 (с, 1H), 4,46 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,05 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,3, 6,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,67 (дд, J=3,2, 1,5 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,46 с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,38 (дд, J=9,3, 3,3 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 777 ([M+H]+).
Пример 11. Получение N-[[(2,6-диметилфенил)амино]тиоксометил]-N'-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилмочевины (молекула А11)
Figure 00000028
К раствору соединения молекулы A4 (660 мг, 1,05 ммоль) в 75 мл метанола добавляют 20 мл 1н. НСl, полученный раствор нагревают до 55°С и выдерживают при указанной температуре в течение 36 часов. Затем охлажденный раствор разбавляют еще 50 мл воды, образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 470 мг (81) указанного в заголовке соединения, т.пл. 233-235°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 2,17 (с, 6H); МС (ESI) m/z 527 ([М+Н]+).
Соединения молекул A44 и A49-A52, представленных в таблице 1, получают согласно методике, описанной в примере 11.
Пример 12. Получение N-[[(2,6-диметилфенил)амино]тиоксометил]-N'-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилмочевины (молекула А12)
Figure 00000029
К раствору соединения молекулы A3 (125 мг, 0,203 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют 0,5 мл 7н. раствора NH3 в метаноле. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Раствор концентрируют и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-100%), с получением 28 мг (27%) тиобиурета в виде белого твердого вещества, т.пл. 204-212°C.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 11,30 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20-7,09 (м, 3H), 2,20 (с, 6H); МС (ESI) m/z 511 ([M+H]+).
Пример 13. Получение 1-(2-изопропилфенил)-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамоил]мочевины (молекула A13)
Figure 00000030
Соединение молекулы A5 (500 мг, 0,78 ммоль) добавляют к смеси 10 мл ТГФ и 2 мл 1н. HCl и полученный раствор перемешивают в течение 24 часов. Затем раствор распределяют между EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Разделение слоев и сушка органического слоя с последующим удалением растворителя приводят к получению неочищенного твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле, с получением 160 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 300°С (разл.);
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,86 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,37 (д, J=13,8 Гц, 2H), 8,15-7,98 (м, 4H), 7,74 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,67-7,53 (м, 4H), 7,33 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,24-7,06 (м, 2H), 3,20-2,99 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 525 ([M+H]+).
Пример 14. Получение (Z)-1-(3-(2,6-диметилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевины (молекула A14)
Figure 00000031
К суспензии соединения молекулы A11 (200 мг, 0,38 ммоль) в 5 мл EtOH добавляют ацетат натрия (200 мг, 2,43 ммоль) и метилбромацетат (0,14 г, 0,91 ммоль), полученный раствор нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов. Охлажденный раствор разбавляют 2 мл воды, образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 142 мг (64%) указанного в заголовке соединения, т.пл. 190-196°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 2,17 (с, 6H); МС (ESI) m/z 567 ([М+Н]+).
Соединения молекул А35-А37, A65, A66, A69, A74-A77, A85-A88, A92-A95, A103-A105, A108-A111, A115, A117, A120-A121 и A125, представленные в таблице 1, получают согласно методикам, описанным в примере 14.
Пример 15. Получение (Z)-2-((2,6-диметилфенил)имино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)тиазолидин-3-карбоксамид (молекула А15)
Figure 00000032
К раствору соединения молекулы A11 (350 мг, 0,665 ммоль) в 7 мл ацетона добавляют карбонат калия (200 мг, 1,44 ммоль) и 1-хлор-2-бромэтан (0,20 г, 1,40 ммоль), полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 5 часов. Охлажденный раствор адсорбируют на силикагель и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-80%), с получением 99 мг (26%) соединения молекулы A15: т.пл. 145-150°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,59 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 3,81 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,37 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 6H); МС (ESI) m/z 553 ([М+H]+).
Пример 16. Получение (Z)-2-((2,6-диметилфенил)имино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,3-тиазинан-3-карбоксамид (молекула А16)
Figure 00000033
К раствору соединения молекулы A11 (150 мг, 0,28 ммоль) в 5 мл ацетона добавляют карбонат калия (150 мг, 1,08 ммоль) и 1-хлор-3-бромпропан (0,16 г, 1,00 ммоль), полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 5 часов. Охлажденный раствор адсорбируют на силикагель и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-70%), с получением 22 мг (12%) тиазинана: т.пл. 121-125°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,81 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,16-8,09 (м, 2H), 7,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,18-6,96 (м, 3H), 4,22-4,09 (м, 2H), 3,00 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,25-2,13 (м, 8H); МС (ESI) m/z 567 [M+H]+).
Соединения молекул A39 и A41, представленные в таблице 1, получают согласно методике, описанной в примере 16.
Пример 17. Получение (Z)-2-((2,6-диметилфенил)имино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)тиазолидин-3-карбоксамид (молекула А17)
Figure 00000034
К раствору соединения молекулы A11 (150 мг, 0,28 ммоль) в 5 мл ацетона добавляют карбонат калия (100 мг, 0,72 ммоль) и 1,2-дибромпропан (0,07 г, 1,20 ммоль), полученный раствор нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Охлажденный раствор адсорбируют на силикагель и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-80%), с получением 29 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 105-115°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (м, 4H), 4,24 (дд, J=14,5, 6,6 Гц, 1H), 3,58-3,41 (м, 4H), 3,02 (дд, J=11,0, 8,6 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 567 ([М+Н]+).
Соединения молекул A38 и A40, представленные в таблице 1, получают согласно методикам, описанным в примере 17.
Пример 18. Получение (Z)-1-(3-(2-(втор-бутил)фенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевины (молекула А18)
Figure 00000035
К суспензии 1-(2-(S-втор-бутил)фенилтиомочевины (1,40 г, 6,72 ммоль) в 5 мл ацетона добавляют метилбромацетат (1,23 г, 1,20 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Затем раствор разбавляют 8 мл диэтилового эфира, перемешивают в течение 30 минут, растворитель осторожно декантируют от смолистого масла. Промежуточную HBr соль метил-2-((N-(2-(втор-бутил)фенил)карбамимидоил)тио)ацетата (В8) растворяют в 8 мл сухого тетрагидрофурана, к полученному раствору добавляют 4-нитрофенил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамат (3,26 г, 6,72 ммоль) с последующим добавлением основания Хенига (2,6 г, 20 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем концентрируют, и остаток хроматографируют (силикагель, элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-70%), с получением 730 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, т.пл. 169-177°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 2H), 2,43 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,73-1,56 (м, 2H), 1,20 (перекрывающийся д, J=7,6 Гц, 3H), 0,78 (перекрывающийся т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 594 ([M+H]+).
Соединение молекулы, представленной ниже, получают в условиях, используемых в предыдущем примере.
Пример 19. Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенилмочевины (молекула А19)
Figure 00000036
Исходя из 0,70 г (2,0 ммоль) промежуточной HBr соли (Е)-метил-2-((N'-(2-изопропилфенил)карбамимидоил)тио)ацетата (B9) и 850 мг (1,75 ммоль) 4-нитрофенил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамата получают 320 мг (31%) соединения молекулы A19 в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 180-183°С;
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,98 (д, J=2,5 Гц, 2H), 2,73 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 1,22 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 581 ([М+Н]+).
Пример 20. Получение (Е)-3-гидрокси-2-((2-изопропилфенил)карбамотиоил)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-енамида (молекула А20)
Figure 00000037
Стадия 1. Раствор 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (1,0 г, 3,12 ммоль) и трет-бутилацетоацетата (0,494 г, 3,12 ммоль) в 8 мл толуола нагревают до 90°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов, затем охлаждают. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 1,12 г (89%) 3-оксо-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутанамида в виде желтовато-коричневого твердого вещества (B10), т.пл. 159-164°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,35 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,19-8,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83-7,74 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,74-7,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,43-7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 205,34, 163,43, 163,02, 148,34, 141,49, 138,84, 135,55, 127,37, 126,50, 122,37, 121,67, 121,16, 120,03, 49,56, 31,36; МС (ESI) m/z 581 ([М+Н]+).
Стадия 2. Порцию твердого вещества, полученного на стадии 1 (0,50 г, 1,24 ммоль), растворяют в 5 мл сухого N,N-диметилформамида (ДМФА) и к полученному раствору при перемешивании при температуре окружающей среды добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и 2-изопропилфенилизотиоцианат (0,25 г, 1,41 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем выливают в 15 мл воды, экстрагируют эфиром и растворитель выпаривают. Хроматография неочищенного продукта (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-70%) приводит к получению 350 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 141-144°С.
1H ЯМР (CDCl3) δ 15,35-14,58 (м, 1H), 10,93 (с, 1H), 8,57 (м, 3H), 8,31-8,11 (м, 6H), 7,71 (м, 12H), 7,56-7,30 (м, 15H), 5,35 (с, 1H), 3,02 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,35-1,11 (м, 6H); МС (ESI) m/z 582 ([М+Н]+).
Пример 21. Получение 3-((2-изопропилфенил)амино)-3-тиоксо-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропанамида (молекула А21)
Figure 00000038
Раствор соединения молекулы A20 (0,410 г, 0,71 ммоль) в 5 мл МеОН нагревают в течение 90 минут, затем охлаждают, концентрируют и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-70%), с получением 288 мг (75%) соединения молекулы А21 в виде желтого твердого вещества, т.пл. 173-178°С.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 10,46 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47-7,31 (м, 6H), 4,10 (с, 2H), 3,04 (гептет, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H). MC (ESI) m/z 540 ([М+Н]+).
Условия, описанные в примерах 20 и 21, используют для получения соединений молекул примеров 22 и 23.
Пример 22. Получение 3-тиоксо-3-(о-толиламино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропанамида (молекула А22)
Figure 00000039
Используя 2-метилфенилизотиоцианат вместо 2-изопропилфенилизотиоцианата на стадии 2 примера 20, получают 33 мг (52%) соединения молекулы A22;
1H ЯМР (CDCl3) δ 10,76 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15-8,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,66-7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,43-7,20 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); МС (ESI) m/z 511 ([М+Н]+).
Пример 23. Получение 3-((2,6-диметилфенил)амино)-3-тиоксо-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропанамида (молекула А23)
Figure 00000040
Используя 2,6-диметилфенилизотиоцианат вместо 2-изопропилфенилизотиоцианата на стадии 2 примера 20, получают 185 мг (41%) соединения молекулы A23 в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 178-182°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 10,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-6,99 (м, 3H), 4,14 (с, 2H), 2,22 (с, 6H); МС (ESI) m/z 526 ([M+H]+).
Пример 24. Получение (Z)-2-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетамида (молекула A24)
Figure 00000041
Соединение молекулы A21 (0,031 г, 0,057 ммоль) растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 20 мг (0,13 ммоль) метилбромацетата и 20 мг (0,24 ммоль) ацетата натрия и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем раствор охлаждают, концентрируют и хроматографируют (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-70%), с получением 27 мг (73%) соединения молекулы А24 виде оранжевато-коричневого твердого вещества, т.пл.>250°C (разл.).
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,23-7,16 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,83-2,68 (м, 1H), 1,31-1,16 (м, 6H); МС (ESI) m/z 580 ([М+Н]+).
Пример 25. Получение (Z)-2-циано-3-((2-изопропилфенил)амино)-3-меркапто-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламида (молекула А25)
Figure 00000042
Стадия 1. Цианоуксусную кислоту (0,30 г, 3,53 ммоль) и 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (1,00 г, 3,12 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана и затем одной порцией добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,695 г, 3,37 ммоль) в виде твердого вещества. Раствор перемешивают в течение 2 часов, затем растворитель удаляют, остаток нагревают в 75 мл EtOAc, охлаждают и фильтруют для удаления дициклогексилмочевины. Фильтрат концентрируют, твердый продукт перекристаллизовывают из этанола, с получением 0,82 г (66%) 2-циано-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетамида (B11) в виде белого твердого вещества, т.пл. 250-252°C.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,51 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,00 (м, 4H), 7,75-7,66 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,95 (с, 2H). МС (ESI) m/z 388 (М+Н).
Стадия 2. Цианоацетанилид, полученный на стадии 1 (0,30 г, 0,775 ммоль), и 2-изопропилфенилизотиоцианат (0,16 г, 0,903 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФА, к полученной смеси при перемешивании в атмосфере N2 одной порцией добавляют NaH (60%; 62 мг, 1,55 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливают в 20 мл 1н. раствора НСl. Смолистое твердое вещество собирают и кристаллизуют из смеси EtOH/вода, с получением 0,32 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 159-162°C.
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,56 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,68-7,60 (м, 3H), 7,45-7,36(м, 4H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,11 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 565 ([М+Н]+).
Соединения следующих молекул (примеры 26-30) получают согласно методике, описанной в предыдущем примере.
Пример 26. (Z)-2-Циано-3-меркапто-3-((4-метокси-2-метилфенил)амино)-N-(4-(1-(4-(трифторметоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламид (молекула A26)
Figure 00000043
Соединение молекулы A26 выделяют в виде светло-желтого твердого вещества, 103 мг (58%), т.пл. 174-177°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,27 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92 6,73 (м, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); МС (ESI) m/z 567 ([M+H]+).
Пример 27. (Z)-3-([1,1'-Бифенил]-2-иламино)-2-циано-3-меркапто-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламид (молекула А27)
Figure 00000044
Соединение молекулы A27 выделяют в виде светло-желтого твердого вещества, 60 мг (32%), т.пл. 162-166°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,52 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,57-7,28 (м, 13H), 4,29 (с, 1H); МС (ESI) m/z 599 ([М+Н]+).
Пример 28. (Z)-2-Циано-3-меркапто-3-((2,6-диметилфенил)амино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламид (молекула A28)
Figure 00000045
Соединение молекулы A28 выделяют в виде светло-желтого твердого вещества, 103 мг (59%), т.пл. 196-199°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,24 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 2,28 (с, 6H); МС (ESI) m/z 551 ([М+Н]+).
Пример 29. (Z)-2-Циано-3-меркапто-3-(о-толиламино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламид (молекула А29)
Figure 00000046
Соединение молекулы A29 выделяют в виде светло-желтого твердого вещества, 121 мг (71%), т.пл. 157-160°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,51 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,84-7,73 (м, 2H), 7,67-7,60 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 2,33 (с, 3H); МС (ESI) m/z 537 ([М+Н]+).
Пример 30. (Z)-2-Циано-3-((2,6-дифторфенил)амино)-3-меркапто-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламид (молекула A30)
Figure 00000047
Соединение молекулы A30 выделяют в виде светло-желтого твердого вещества, 53 мг (28), т.пл. 135-142°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 12,31 (с, 1H), 8,64-8,50 (м, 1H), 8,19 (дд, J=13,9, 7,1 Гц, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 7,14-6,86 (м, 3H), 4,97-4,11 (м, 1H); МС (ESI) m/z 559 ([М+Н]+).
Пример 31. (Z)-2-Циано-2-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетамид (молекула A31)
Figure 00000048
Соединение молекулы A25 (0,058 г, 0,103 ммоль) растворяют в 3 мл EtOH, раствор обрабатывают 35 мг (0,23 ммоль) метилбромацетата и 30 мг (0,37 ммоль) ацетата натрия и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем раствор охлаждают, твердый продукт собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 46 мг (71%) тиазолинона в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 250-255°C;
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,53 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,18 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,71 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 605 ([М+Н]+).
Пример 32. Получение (Z)-3-(2,6-диметилфениламино)-3-гидрокси-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламида (молекула А32)
Figure 00000049
Стадия 1. К раствору 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (0,19 г; 0,593 ммоль) и монобензилмалоновой кислоты (0,138 г; 0,712 ммоль) в ДМФА (6 мл) при перемешивании добавляют 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt, 0,5 М в ДМФА; 2,14 мл; 1,068 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI; 0,21 г; 1,068 ммоль) и N-метилморфолина (0,46 мл, 4,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют воду (25 мл) и раствор экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Органический раствор промывают водой (5×10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (колонка Isolute SCX-2, 1 г, элюирование: CHCl3/MeOH 9:1), с получением амида (B12), загрязненного примерно 10% диметиламида исходной оксопропановой кислоты (0,26 г, 88%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,35 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (м, 7H), 5,23 (с, 2H), 3,54 (с, 2H). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,59, 167,45, 162,84, 141,53, 138,91, 135,58, 134,81, 128,77, 128,60, 128,52, 128,41, 128,36, 127,37, 122,39, 121,17, 119,97, 67,65, 41,76, 35,58. МС (ESI) m/z 496 ([М+Н]+).
Стадия 2. Бензиловый эфир, полученный на стадии 1 (0,26 г, 0,524 ммоль), растворяют в 4 мл МеОН и элюируют через гидрогенизатор (Н-cube) при 50°С (1 мл/мин.) с использованием картриджа 10% Pd/C в качестве катализатора. MeOH упаривают и неочищенную кислоту сушат в высоком вакууме в течение ночи. Кислоту (B13) (0,162 г; 76%) используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,35 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,9, 3,3 Гц, 4H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 3,39 (с, 2H). МС (ESI) m/z 406 ([M+H]+).
Стадия 3. К раствору карбоновой кислоты, полученной на стадии 2 (62 мг, 0,153 ммоль), и 2,6-диметиланилина (20 мкл; 0,153 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) добавляют HOAt (0,5М в ДМФА; 0,55 мл; 0,275 ммоль), EDCI HCl (53 мг; 0,275 ммоль) и N-метилморфолин (0,18 мл; 1,068 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой (5×) и насыщенным раствором соли. Затем раствор сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают радиальной хроматографией (элюирование: CHCl3/МеОН 97,5:2,5 (Rf=0,2). Фракция, содержащая продукт, загрязнена диметиламидом исходной карбоновой кислоты. Эту смесь очищают хроматографией с обращенной фазой (элюирование с градиентом: CH3CN/H2O), с получением чистого указанного в заголовке диамида (9 мг, 12%).
1H ЯМР (CDCl3; смесь резонансных форм, записаны основные) δ 10,53 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,13 (м, 3H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (м, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,04 (с, 3H). МС (ESI) m/z 509 ([M+H]+).
Пример 33. Получение (Z)-3-гидрокси-3-(4-метокси-2-метилфениламино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламида (молекула А33)
Figure 00000050
Используя стадию 3 приведенной выше методики и заменяя 2,6-диметиланилин 2-метил-4-метоксианилином, получают 83 мг (56%) указанного диамида в виде оранжевато-коричневого твердого вещества, т.пл. 168-171°С.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,39 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,9 Гц, 4H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 2,21 (с, 3H). МС (ESI) m/z 525 (M+).
Пример 34. Получение (Z)-3-гидрокси-3-(2-изопропил-4-метоксифениламино)-N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриламида (молекула A34)
Figure 00000051
Используя стадию 3 приведенной выше методики и заменяя 2,6-диметиланилин 2-изопропил-4-метоксианилином, получают 38 мг (36%) указанного в заголовке диамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,81 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50-7,10 (м, 3H), 6,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,7,2,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,08 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166,81, 166,13, 162,98, 158,40, 144,30, 141,54, 139,02, 135,54, 127,30, 127,05, 126,87, 126,52, 126,30, 122,36, 121,13, 120,10, 111,97, 110,85, 56,04, 55,36, 44,26, 28,37, 23,06. МС (ESI) m/z 553 ([M+H]+).
Пример 35. Получение 4-фтор-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (B14)
Figure 00000052
К 1-хлор-4-фтор-2-нитробензолу (1,03 г, 5,87 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл, снабженной магнитной мешалкой и заполненной азотом, добавляют карбонат натрия (0,746 г, 7,04 ммоль), диоксан (23,47 мл) и воду (5,87 мл). К смеси добавляют 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,323 мл, 7,04 ммоль) и затем бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (0,329 г, 0,469 ммоль). Реакционную смесь вакуумируют и снова колбу заполняют азотом (3×). Реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакцию контролируют ТСХ (10% EtOAc/гексан). Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит, промывают EtOAc и концентрируют. Остаток переносят в дихлорметан, пропускают через разделитель фаз и концентрируют. Очистка колоночной флэш-хроматографией приводит к получению указанного в заголовке 4-фтор-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (0,837 г, 75%) в виде желтого масла: ИК (тонкая пленка) 3091 (шир.), 2979 (шир.), 2918 (шир.), 1642 (шир.), 1530 (с), 1350 (с) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,37-7,21 (м, 2H), 5,19 (п, J=1,5 Гц, 1H), 4,97-4,89 (м, 1H), 2,11-2,04 (м, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,96 (д, JCF=250,8 Гц), 148,46, 141,88, 135,18 (д, JCF=4,1 Гц), 132,09 (д, JCF=7,8 Гц), 119,98 (д, JCF=20,9 Гц), 115,99, 111,63 (д, JCF=26,4 Гц), 23,35.
Соединения следующих молекул (B15 и В16) получают согласно методикам, описанным в примере 35.
Фтор-3-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)бензол (В15)
Figure 00000053
ИК (тонкая пленка) 3091 (шир.), 2978 (шир.), 2922 (шир.), 1645 (шир.), 1528 (с), 1355 (с) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,39 (тд, J=8,2, 5,4 Гц, 1H), 7,31 (тд, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 5,28 (п, J=1,5 Гц, 1H), 4,91 (п, J=1,0 Гц, 1H), 2,16 (т, J=1,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,59 (д, JCF=249,3 Гц), 149,81, 136,14, 128,57 (д, JCF=9,0 Гц), 127,02 (д, JCF=22,0 Гц), 119,84 (д, JCF=23,4 Гц), 119,41 (д, JCF=3,6 Гц), 117,25, 23,10 (д, JCF=1,9 Гц).
4-Фтор-1-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)бензол (В16)
Figure 00000054
ИК (тонкая пленка) 3085 (шир.), 2979 (шир.), 2919 (шир.), 1617 (м), 1580 (с), 1523 (с), 1344 (с) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1H), 7,08 (ддд, J=9,0, 7,4, 2,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 5,20 (п, J=1,5 Гц, 1H), 4,96 (п, J=1,0 Гц, 1H), 2,11-2,06 (м, 3H).
Пример 36. Получение 5-фторизопропиланилина (B17)
Figure 00000055
К 4-фтор-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензолу (0,837 г, 4,62 ммоль) в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной магнитной мешалкой и каучуковой мембранной, добавляют EtOAc (46,2 мл) и затем палладий на угле (0,983 г, 0,462 ммоль). Колбу вакуумируют и продувают водородом (баллон) (2×), затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролируют ТСХ (10% EtOAc/гексан). Смесь фильтруют через целит, промывают этилацетатом и концентрируют. 5-Фтор-2-изопропиланилин (673 мг, 4,40 ммоль, 95%) получают в виде прозрачного желтого масла: ИК (тонкая пленка) 3480 (шир.), 3390 (шир.), 2962 (м), 2872 (шир.), 1622 (м), 1504 (с), 1431 (м) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (дд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 6,45 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H), 3,74 (шир.с, 2H), 2,83 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,75 (д, JCF=241,3 Гц), 144,76 (д, JCF=10,3 Гц), 128,11 (д, JCF=2,8 Гц), 126,53 (д, JCF=9,6 Гц), 105,06 (д, JCF=20,7 Гц), 102,26 (д, JCF=24,2 Гц), 27,27, 22,35.
Соединения представленных ниже молекул получают согласно методикам, описанным в примере 36.
3-фтор-2-изопропиланилин (B18)
Figure 00000056
ИК-спектр (тонкая пленка) 3478 (шир.), 3386 (шир.), 2963 (м), 2934 (шир.), 2934 (шир.), 1624 (с), 1466 (с), 1453 (с) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,92 (тд, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 6,44 (ддд, J=10,4, 8,1, 1,1 Гц, 2H), 3,72 (шир.с, 2H), 3,06 (гептд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 1,35 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 6H); 13 C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,83 (д, JCF=243,4 Гц), 145,29 (д, JCF=8,8 Гц), 127,08 (д, JCF=11,2 Гц), 119,64 (д, JCF=16,1 Гц), 111,77 (д, JCF=2,3 Гц), 106,47 (д, JCF=24,2 Гц), 25,65, 20,97 (д, JcF=3,8 Гц).
4-Фтор-2-изопропиланилин (B19)
Figure 00000057
ИК (тонкая пленка) 3455 (шир.), 3373 (шир.), 2962 (м), 2870 (шир.), 1625 (шир.), 1609 (шир.), 1497 (с), 1429 (м) см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,85 (дд, J=10,3, 2,9 Гц, 1H), 6,72 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 1H), 6,60 (дд, J= 8,6, 5,1 Гц, 1H), 3,49 (шир.с, 2H), 2,88 (гепт, J=6,8 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 156,92 (д, JCF=235,0 Гц), 139,17 (д, JCF=2,1 Гц), 15 134,61 (д, JCF=6,2 Гц), 116,55 (д, JCF=7,5 Гц), 112,69 (д, JCF=22,5 Гц), 112,17 (д, JCF=22,4 Гц), 27,90, 22,11.
Пример 37. Получение N-((2-циклопропилфенил)карбамотиоил)бензамида (B20)
Figure 00000058
К 2-циклопропиланилину (498 мг, 3,74 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляют бензоилизотиоцианат (0,53 мл, 3,93 ммоль), полученную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрируют, с получением N-((2-циклопропилфенил)карбамотиоил)бензамида в виде оранжевого масла (1,249 г, 100%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,59 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,07 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 2H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,23 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 1,95 (квт, J=12,3, 4,4 Гц, 1H), 1,09-1,01 (м, 2H), 0,76-0,69 (м, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 178,70, 166,72, 137,59, 137,06, 133,71, 131,72, 129,22, 127,51, 127,20, 126,93, 126,12, 125,26, 11,72, 7,03; МС (ESI) m/z 295 ([МН]-).
Соединения представленных ниже молекул получают согласно методикам, описанным в примере 37.
N-((2-хлор-6-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамид (B21)
Figure 00000059
Т.пл. 177-181°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,92 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,72-7,62 (м, 1H), 7,62-7,51 (м, 2H), 7,40-7,28 (м, 3H), 3,17 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 333 ([М+Н]+).
N-((5-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамид (B22)
Figure 00000060
Т.пл. 134°C (разл.);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,31 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,73-7,62 (м, 1H), 7,61-7,49 (м, 3H), 7,33 (дд, J=8,8, 6,1 Гц, 1H), 7,03 (тд, J=8,3, 2,8 Гц, 1H), 3,13 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 315 ([МН]-).
N-((2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил)бензамид (B23)
Figure 00000061
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,14 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,97-7,87 (м, 2H), 7,73-7,61 (м, 1H), 7,61-7,50 (м, 2H), 7,42-7,34 (м, 1H), 7,31-7,23 (м, 1H), 7,16 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 3,11 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 180,23, 166,97, 140,94, 136,03, 134,89, 133,75, 131,67, 129,22, 129,20, 127,71, 127,55, 126,01, 28,17, 23,38, 20,90; МС (ESI) m/z 311 ([М-Н]-).
N-((2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил)бензамид (B24)
Figure 00000062
Т.пл. 136°C (разл.);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,11 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,97-7,86 (м, 2H), 7,72-7,61 (м, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 3,11 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 311 ([М-Н]-).
N-((2-изопропил-3-метилфенил)карбамотиоил)бензамид (B25)
Figure 00000063
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,12 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,99-7,86 (м, 2H), 7,71-7,60 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,32 (дд, J=6,6, 2,8 Гц, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 3,46-3,31 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) 180,41, 166,88, 141,79, 137,22, 136,15, 133,76, 131,65, 130,94, 130,53, 129,23, 127,57, 126,02, 28,69, 21,17, 21,05; МС (ESI) m/z 311 ([М-Н]-).
N-((3-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамид (B26)
Figure 00000064
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,11 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,73-7,62 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 2H), 7,32-7,18 (м, 2H), 7,11-6,98 (м, 1H), 3,27-3,14 (м, 1H), 1,38 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 180,87, 167,04, 162,36 (д, JCF=247,2 Гц), 136,61 (д, JCF=8,8 Гц), 133,88, 132,02 (д, JCF=15,2 Гц), 131,50, 129,27, 127,57, 127,06 (д, JCF=10,2 Гц), 123,77 (д, JCF=3,0 Гц), 116,04 (д, JCF=23,5 Гц), 27,36, 21,35, 21,31; МС (ESI) m/z 315 ([М-Н]-).
N-((4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамид (B27)
Figure 00000065
Т.пл. 96-102°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,11 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,97-7,87 (м, 2H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,60-7,48 (м, 3H), 7,07 (дд, J=10,0, 2,9 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=8,7, 7,7, 2,9 Гц, 1H), 3,20-3,06 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 315 ([М-Н]-).
N-((1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)карбамотиоил)бензамид (B28)
Figure 00000066
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,37 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 7,97-7,85 (м, 2H), 7,75-7,63 (м, 1H), 7,58 (ддд, J=7,6, 5,9, 2,4 Гц, 3H), 6,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,49 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,7 Гц, 6H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 179,82, 167,18, 138,45, 134,40, 134,13, 131,16, 129,37, 127,58, 101,12, 49,79, 22,33; МС (ESI) m/z 289 ([М+Н]+).
N-((3-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамид (B29)
Figure 00000067
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,57 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,96-7,84 (м, 2H), 7,72-7,49 (м, 5H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,15 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 2,95 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 178,05, 166,86, 149,90, 137,52, 133,75, 131,70, 129,25, 128,73, 127,46, 125,11, 122,10, 121,43, 34,04, 23,87; МС (ESI) m/z 299 ([М+Н]+).
Пример 38. Получение 1-(2-циклопропилфенил)тиомочевины (В30)
Figure 00000068
К N-((2-циклопропилфенил)карбамотиоил)бензамиду (1,210 г, 4,08 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 2н. NaOH (4,1 мл, 8,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 65°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют добавлением 2н. HCl, и полученную смесь упаривают до половины объема в токе азота. Осадок желтого цвета собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакуумной печи, с получением 1-(2-циклопропилфенил)тиомочевины в виде желтого твердого вещества (444,5 мг, 56%): т.пл. 152-154°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (с, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,95 (с, 2H), 1,99 (тт, J=8,4, 5,3 Гц, 1H), 1,06 (ддд, J=8,4, 6,3, 4,5 Гц, 2H), 0,69 (дт, J=6,4, 4,6 Гц, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,10, 140,33, 135,18, 128,81, 126,96, 126,45, 126,04, 10,95, 8,39; МС (ESI) m/z 193 ([М+Н]+).
Соединения представленных ниже молекул получают согласно методикам, описанным в примере 38.
1-(2-Хлор-6-изопропилфенил)тиомочевина (B31)
Figure 00000069
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,52 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 3H), 5,30 (шир.с, 2H), 3,24 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,34-1,11 (м, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,68, 149,91, 133,87, 130,66, 130,41, 128,07, 125,63, 29,11, 24,11; (ESI) m/z 227 ([М-Н]-).
1-(5-Фтор-2-изопропилфенил)тиомочевина (B32)
Figure 00000070
.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,8, 6,1 Гц, 1H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,97 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,16 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -114,00; МС (ESI) m/z 211 ([М-Н]-).
1-(2-Изопропил-5-метилфенил)тиомочевина (В33)
Figure 00000071
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,33-5,36 (м, 2H), 3,13 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,45-2,23 (м, 3H), 1,29-1,10 (м, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,36, 143,05, 137,35, 132,92, 130,29, 127,99, 127,20, 27,94, 23,54, 20,74; МС (ESI) m/z 207 ([М-Н]-).
1-(2-Изопропил-4-метилфенил)тиомочевина (В34)
Figure 00000072
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,51 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,13-7,02 (м, 2H), 6,35-5,31 (м, 2H), 3,14 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,50, 146,05, 139,59, 130,49, 128,03, 127,94, 127,52, 28,18, 23,49, 21,37; МС (ESI) m/z 207 ([М-Н]-).
1-(2-Изопропил-3-метилфенил)тиомочевина (В35)
Figure 00000073
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,20-7,12 (м, 2H), 7,05 (дд, J=6,6, 2,7 Гц, 1H), 6,34-5,05 (м, 2H), 3,40 (гепт, J=7,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,09, 143,68, 138,60, 134,25, 131,94, 127,11, 126,66, 28,66, 21,00, 20,92; МС (ESI) m/z 209 ([М+Н]+).
1-(3-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевина (В36)
Figure 00000074
.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74-7,56 (м, 1H), 7,32-7,19 (м, 1H), 7,13-7,01 (м, 2H), 6,41-5,27 (м, 2H), 3,35-3,17 (м, 1H), 1,33 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -110,45; МС (ESI) m/z 211 ([М+H]+).
1-(4-Фтор-2-изопропилфенил)тиомочевина (B37)
Figure 00000075
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59-7,42 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 1H), 7,02-6,91 (м, 1H), 6,33-5,27 (м, 2H), 3,24-3,08 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -110,29; МС (ESI) m/z 211 ([М-Н]-).
(1-Изопропил-1H-пиразол-5-ил)тиомочевина (В38)
Figure 00000076
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,36 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 183,02, 137,47, 135,00, 102,00, 48,12, 22,27; МС (ESI) m/z 185 ([М+Н]+).
1-(3-Изопропилфенил)тиомочевина (B39)
Figure 00000077
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (с, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,12-7,02 (м, 2H), 6,11 (с, 2H), 2,92 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 181,65, 151,61, 136,18, 130,11, 126,13, 123,17, 122,40, 33,98, 23,83; МС (ESI) m/z 195 ([М+Н]+).
Пример 39. Получение N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенилмочевины (молекула A48)
Figure 00000078
В круглодонную колбу загружают 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензоилазид (300 мг, 0,802 ммоль). Колбу вакуумируют/заполняют N2, затем добавляют толуол (20,0 мл) и затем 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (30 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до 50°С и перемешивают в течение дополнительного часа. Затем реакционную смесь охлаждают до 35°С. К смеси добавляют ТГФ (1 мл) и одной порцией гидрид натрия (32,1 мг, 0,802 ммоль). Наблюдают энергичное выделение пузырьков, и реакционная смесь приобретает желтую окраску. Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение дополнительных 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду со льдом, экстрагируют Et2О, сушат и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель; этилацетат/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (57 мг, 0,104 ммоль, 13%): т.пл. 201-203°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,16 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (ддт, J=8,0, 6,7, 1,7 Гц, 2H), 7,28 (дт, J=6,8, 1,8 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 3,16 (дп, J=16,4, 6,9 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; МС (ESI) m/z 542 ([M+2]).
Соединения молекул A46, A63, A64, A67, A68, A70-A73, A78-A84, A89, A97-A101, A106, A107, A112, A113, A116, A118 и A119, представленные в таблице 1, получают согласно методикам, описанным в примере 39, или согласно методике, описанной в примере 53.
Пример 41. Получение N-[[(2-метил-4-метоксифенил)амино]оксометил]-N'-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенилмочевины (молекула A53)
Figure 00000079
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевину (200 мг, 0,551 ммоль) и 1-изоцианато-4-метокси-2-метилбензол (135 мг, 0,826 ммоль) в диоксане (10 мл). Колбу нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов, затем содержимое колбы охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ДХМ и очищают хроматографией с нормальной фазой (силикагель; элюирование: гексаны/EtOAc), с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (30 мг), т.пл. 213-233°C;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,71 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,08 (м, 4H), 7,70-7,57 (м, 4H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); МС (ESI) m/z 527 ([М+Н]+).
Пример 42. Получение (Е)-метил-4-(3-(диметиламино)акрилоил)бензоата (B40)
Figure 00000080
Смесь метил-4-ацетилбензоата (5,00 г, 28,1 ммоль) в ДМФА-ДМА (38 мл, 284 ммоль) нагревают до 105°С и выдерживают при указанной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, и полученный неочищенный остаток используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 43. Получение метил-4-(1H-пиразол-3-ил)бензоата (B41)
Figure 00000081
К раствору неочищенного (Е)-метил-4-(3-(диметиламино)акрилоил)бензоата (28,1 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,50 мл, 30,9 ммоль), реакционную смесь нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 24 часов. Температуру реакции повышают до 60°С и выдерживают реакционную смесь при указанной температуре в течение 24 часов. Добавляют дополнительную порцию моногидрата гидразина (1,5 мл) и реакционную смесь выдерживают при 60°С в течение дополнительных 6 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и остаток сушат в вакуумной печи при 45°С в течение ночи, с получением метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоата в виде оранжевого твердого вещества (8,15 г, количественный выход: т.пл. 106°С (разл.);
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15-8,05 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 2H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166,91, 136,89, 131,83, 130,13, 129,37, 125,50, 103,35, 52,14, 22,46; МС (ESI) m/z 202.
Пример 44. Получение 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (B42)
Figure 00000082
Метил-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоат (2,00 г, 9,89 ммоль), 1-бром-4-(трифторметокси)бензол (2,38 г, 9,88 ммоль), йодид меди (I) (0,28 г, 1,47 ммоль), 8-гидроксихинолин (0,21 г, 1,45 ммоль) и карбонат цезия (6,47 г, 19,86 ммоль) в смеси ДМФА/вода (11:1) нагревают до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и EtOAc и декантируют от твердых медьсодержащих веществ. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×150 мл) и объединенные органические слои промывают водой. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и адсорбируют на силикагель. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: метанол/дихлорметан 0-10%) приводит к получению 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества (580 мг, 16%):
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,19 (д, J=7,7 Гц, 2H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=2,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,05; МС (ESI) m/z 349 ([М+H]+).
Пример 45. Получение 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензоилазида (B43)
Figure 00000083
К 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоте (0,58 г, 1,67 ммоль) в изопропаноле (10,7 мл) добавляют триэтиламин (0,30 мл, 2,17 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,47 мл, 2,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Твердый оранжевый осадок собирают фильтрованием через воронку из пористого стекла, промывают изопропанолом и сушат в вакуумной печи, с получением 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензоилазида в виде оранжевого твердого вещества (188 мг, 30%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17-8,11 (м, 2H), 8,09-8,04 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; МС (ESI) m/z 374 ([M+H]+).
Пример 46. Получение N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-((4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил))мочевины (молекула 114)
Figure 00000084
Раствор 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил)бензоилазида (186 мг, 0,50 ммоль) в ДХЭ (2,5 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (97 мг, 0,50 ммоль) и карбонат цезия (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и переносят в делительную воронку, содержащую воду. Водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и адсорбируют на силикагель. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc/B 0-20%, где B=1:1 дихлорметан/гексан) приводит к получению продукта в виде желтого твердого вещества, содержащего 10% примеси (ЖХ/МС). Флэш-хроматография (элюирование с градиентом: ацетонитрил/вода 0-100%) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36,5 мг, 13%): т.пл. 131°С (разл.);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,98 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83-7,76 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,35-7,27 (м, 3H), 6,76 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,15 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,5 Гц, 6H), 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,06; МС (ESI) m/z 540 ([М+Н]+).
Пример 47. Получение этил-4-(перфторэтокси)бензоата (B44)
Figure 00000085
В высушенную в печи круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 1-бром-4-(перфторэтокси)бензол (9,35 г, 32,1 ммоль) и безводный ТГФ (200 мл). Колбу помещают в атмосферу азота и охлаждают на ледяной бане в течение 10 мин. К раствору в течение 15 минут добавляют раствор комплекса изопропилмагнийхлорида-хлорида лития (1,3М, 30 мл, 38,6 ммоль). Спустя 1 час ледяную баню удаляют, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ГХ/МС показывает наличие в продукте исходных веществ. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют комплекс изопропилмагнийхлорида-хлорида лития (1,3М, 5 мл). Спустя 20 минут ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 часов. Медленно, равномерным потоком добавляют этилхлорформиат (3,4 мл, 35,3 ммоль). В процессе добавления реакционная смесь слегка нагревается, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагируют три раза EtOAc. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, с получением желтой жидкости, которую очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-0, 0-4, 4-10%), с получением этил-4-(перфторэтокси)бензоата в виде желтой жидкости (4,58 г, 50%):
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -86,05, -87,84; МС (ESI) m/z 284 ([M+H]+).
Пример 48. Получение 4-(перфторэтокси)бензогидразида (B45)
Figure 00000086
К раствору этил-4-(перфторэтокси)бензоата (4,58 г, 16,1 ммоль) EtOH (16 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,96 мл, 40,3 ммоль), реакционную смесь нагревают до 85°С и выдерживают при указанной температуре в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (100 мл). Образуется смесь белое гелеобразного и твердого вещества, которое собирают фильтрованием через воронку Бюхнера в вакууме. Твердый продукт сушат в вакуумной печи при 45°С в течение ночи, с получением 4-(перфторэтокси)бензогидразида в виде не совсем белого твердого вещества (3,177 г, 73%): т.пл. 117-119,5°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,76 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -86,01, -87,83; МС (ESI) m/z 269 ([М-Н]-).
Пример 49. Получение 2-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (B46)
Figure 00000087
Смесь 4-(перфторэтокси)бензогидразида (3,17 г, 11,7 ммоль) в триметилортоформиате (11,6 мл, 106 ммоль) и уксусной кислоты (0,13 мл, 2,35 ммоль) нагревают до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют метанолом (15 мл) и выливают в химический стакан, содержащий ледяную воду (150 мл). Образовавшийся твердый белый осадок собирают вакуумным фильтрованием и сушат в вакуумной печи, с получением 166 мг 2-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола в виде не совсем белого твердого вещества. В водном фильтрате образуется оранжевый осадок, который собирают вакуумным фильтрованием и адсорбируют на силикагель. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-40%) приводит к получению 2,02 г 2-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола в виде не совсем белого твердого вещества; общий выход продукта 2,186 г (67%): т.пл. 87-89°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,28-8,05 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,98, -87,82; МС (ESI) m/z 280 ([М+Н]+).
Пример 50. Получение метил-4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоата (B47)
Figure 00000088
Смесь 2-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (2,186 г, 7,80 ммоль), метил-4-йодбензоата (3,07 г, 11,70 ммоль), йодида меди (I) (0,28 г, 1,47 ммоль), 1,10-фенантролина (0,30 г, 1,67 ммоль) и карбоната цезия (2,54 г, 7,80 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл) нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют три раза EtOAc. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и адсорбируют на силикагель. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-50%) приводит к получению 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,08 г, 33%): т.пл. 185-191°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25-8,19 (м, 6H), 7,41 (т, J=9,4 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,96, -85,98, -87,79; МС (ESI) m/z 415 ([М+Н]+).
Пример 51. Получение 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (B48)
Figure 00000089
К метил-4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоату (1,07 г, 2,58 ммоль) добавляют MeOH (26 мл)(исходное вещество остается частично нерастворенным). Добавляют раствор 2н. NaOH (5,2 мл, 10,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Перемешивание в течение ночи становится затрудненным в связи с образованием твердого вещества. ЖХ/МС показывает 25% преобразование исходных веществ в продукт. Реакционную смесь разбавляют МеОН, добавляют 2н. раствор NaOH (20 мл), реакционную смесь нагревают до 45°С и выдерживают при указанной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют 2н. раствором НСl (20 мл). Некоторое количество MeOH упаривают в вакууме, в результате чего продукт выпадает в осадок. Образовавшийся твердый белый осадок собирают вакуумным фильтрованием и сушат в вакуумной печи при 45°С, с получением 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (760 мг, чистота 90%, 66%): т.пл. 301-307°С;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,40 (с, 1H), 8,34-8,26 (м, 4H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,25, -86,89; МС (ESI) m/z 401 ([М+Н]+).
Пример 52. Получение 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоилазида (B49)
Figure 00000090
К раствору 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты (217 мг, 0,54 ммоль) в изопропаноле (5,4 мл) добавляют триэтиламин (0,09 мл, 0,65 ммоль) и дифенилфосфоразидат (0,13 мл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием и сушат в вакуумной печи, с получением 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоилазида в виде белого твердого вещества (145 мг, 63%): т.пл. 140°С (разл.);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (м, 4H), 8,24-8,17 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,25, -86,89; МС (ESI) m/z 426 ([М+Н]+).
Пример 53. Получение N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-((4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил))мочевины (молекула A96)
Figure 00000091
Раствор 4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоилазида (278 мг, 0,65 ммоль) в ДХЭ (3,3 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (131 мг, 0,67 ммоль), затем карбонат цезия (243 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и загружают в делительную воронку, содержащую водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и адсорбируют на силикагель. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc/B 0-20%, где B=дихлорметан/гексан 1:1) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (43 мг, 11): т.пл. 219°С (разл.);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,61 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,30-8,22 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=10,3, 3,9 Гц, 2H), 7,27 (ддд, J=13,5, 10,6, 6,1 Гц, 2H), 3,07 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,25, -86,89; МС (ESI) m/z 590 ([М-Н]-).
Пример 54. Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)мочевины (молекула A102)
Figure 00000092
К тиобиурету (135,5 мг, 0,23 ммоль) и ацетату натрия (80 мг, 0,98 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляют метил-2-бромацетат (0,05 мл, 0,49 ммоль), реакционную смесь нагревают до 65°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, осадок собирают фильтрованием и сушат в вакуумной печи. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: EtOAc/В 0-20%, где В = дихлорметан/гексан 1:1), с получением (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(5-(4-(перфторэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (56 мг, 38%): т.пл. 244-247°С;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21-8,15 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 2H), 7,38 (м, 4H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,01 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,77-2,66 (м, 1H), 1,22 (дд, J=6,8, 3,1 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,96, -87,77; МС (ESI) m/z 632 ([М+H]+).
Соединения представленных ниже молекул получают согласно методикам, описанным на стадии 1 примера 1.
Гидробромид (Е)-((N'-(4-метоксифенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B50)
Figure 00000093
Т.пл. 129-130°С;
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,47 (с, NH), 7,23 (с, 2H), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,74 (с, 1H), 2,65 (дд, J=12,0, 5,1 Гц, 1H), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 283 ([М+Н]+).
Гидробромид (Е)-((N'-мезитилкарбамимидоил)тио)метилизобутирата (B51)
Figure 00000094
Т.пл. 189-191°С;
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,26 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 5,85 (с, 2H), 2,73-2,54 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,11 (д, J=18,4 Гц, 6H), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 295 ([M+H]+).
Гидробромид (Ε)-((Ν'-(2,6-дифторфенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B52)
Figure 00000095
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,25 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 2H), 5,78 (с, 2H), 2,76-2,64 (м, 1H), 1,29-1,14 (м, 6H).
Гидробромид (Е)-((N'-(о-толил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B53)
Figure 00000096
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,50 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,43-7,07 (м, 4H), 5,65 (с, 2H), 2,69 (с, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 295 ([М+Н]+).
Гидробромид (Е)-((N'-(2-этилфенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B54)
Figure 00000097
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,27-7,15 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,81-2,61 (м, 3H), 1,27-1,21 (м, 9H); МС (ESI) m/z 295 ([М+Н]+).
Гидробромид (Е)-((N'-(2,6-дихлорфенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B55)
Figure 00000098
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,48 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,36 (дд, J=9,2, 6,9 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 2,69 (м, 1H), 1,25-1,18 (м, 6H); МС (ESI) m/z 322 ([М+Н]+).
Гидробромид (Ε)-((Ν'-(2-этил-6-метилфенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B56)
Figure 00000099
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,17 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,18-7,08 (м, 2H), 5,71 (с, 2H), 2,71-2,56 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,26-1,18 (м, 9H); МС (ESI) m/z 295 ([М+Н]+).
Гидробромид (Ε)-((Ν'-(2-(втор-бутил)фенил)карбамимидоил)тио)метилизобутирата (B57)
Figure 00000100
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,39 (м, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,23 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,64 (с, 2H), 2,92 (дд, J=13,9, 7,0 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,23 (т, J=6,7 Гц, 9H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 332 ([M+Na]+).
Пример 55. Получение 1-(4-(перфторпропил)фенил)-3-(п-толил)-1Н-1,2,4-триазола (B58)
Figure 00000101
Гептафторпропил-1-йодпропан (3,14 г, 10,6 ммоль), 1-йод-4-бромбензол (2,0 г, 7,07 ммоль) и медь (порошок: 1,123 г, 17,7 ммоль) объединяют в 16 мл ДМСО в пробирке для СВЧ-обработки объемом 20 мл, раствор нагревают при перемешивании до 175°С и выдерживают при указанной температуре в течение 90 минут. Охлажденный раствор затем экстрагируют гексанами (2×30 мл), объединенный органический слой промывают водой, сушат и концентрируют, с получением 2,0 г желтого масла. Полученный неочищенный продукт, состоящий из смеси 4-гептафторпропилйодбензола и 4-гептафторпропилбромбензола, объединяют с 3-(п-толил)-1Н-1,2,4-триазолом (1,0 г, 6,28 ммоль), карбонатом цезия (6,14 г, 18,9 ммоль), CuI (0,12 г, 0,63 ммоль) и хинолин-8-олом (0,091 г, 0,63 ммоль) в 16 мл смеси ДМФА-вода (90:10), раствор нагревают до 125°С и выдерживают при указанной температуре в течение 8 часов. Охлажденный раствор выливают в 60 мл 2н. водного раствора ΝΗ4ΟΗ, образовавшийся осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе. Продукт нагревают в 50 мл MeOH, фильтруют и фильтрат разбавляют 30 мл воды. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 1-(4-(перфторпропил)фенил)-3-(п-толил)-1Н-1,2,4-триазола в виде белого твердого вещества (1,03 г, 39%): т.пл. 140-143°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (дт, J=8,0, 0,7 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H); МС (ESI) m/z 405 ([М+Н]+).
Пример 56. Получение 4-(1-(4-(перфторпропил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоты (B59)
Figure 00000102
Раствор толилтриазола (1,0 г, 2,48 ммоль) в АсОН (6 мл) нагревают до 60°С и в течение 10 минут добавляют цериевый нитрат аммония (4,50 г, 8,21 ммоль) в 3 мл воды. Полученную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа, затем раствор охлаждают и разбавляют 30 мл воды. Жидкость декантируют от смолистого светло-желтого твердого вещества, которое образуется в течение 30 мин. Полученный остаток объединяют с 10 мл диоксана и 3 мл 50% водного раствора КОН, нагревают до 75-80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. Раствор охлаждают и разбавляют 20 мл воды. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, затем повторно растворяют в 15 мл ацетонитрила и к полученному раствору добавляют бромат натрия (1,12 г, 7,44 ммоль) и бисульфита натрия (0,298 г, 2,48 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и разбавляют 10 мл воды. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, с получением 4-(1-(4-(перфторпропил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка (472 мг, 41%): т.пл. 225°С;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,60 (с, 1H), 8,29-8,20 (м, 4H), 8,13-8,06 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 2H); МС (ESI) m/z 434 ([М+Н]+).
Пример 57. Получение 4-(1-(4-(перфторпропил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоилазида (B60)
Figure 00000103
4-(1-(4-(перфторпропил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойную кислоту (400 мг, 0,92 ммоль) растворяют в 7 мл изопропанола и обрабатывают дифенилфосфорилазидом (0,300 г, 1,09 ммоль) и триэтиламином (0,200 г, 2,0 ммоль). Раствор перемешивают в течение 6 часов, затем охлаждают до 0°С, образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают минимальным количеством изо-PrOH и сушат в высоком вакууме, с получением азида в виде не совсем белого твердого вещества (0,120 г, 30%). Полученный твердый продукт не характеризуют дополнительно, но используют непосредственно в последующей перегруппировке Курциуса, с получением соединения молекулы A113 согласно методике, описанной в примере 39.
Пример 58. Получение (Z)-1-(3-мезитил-4-метилтиазол-2(3H)-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевины (молекула A43)
Figure 00000104
К свободному тиобиурету (100 мг, 0,185 ммоль) в 3 мл бутанона добавляют триэтиламин (0,052 мл, 0,370 ммоль) и затем хлорацетон (0,021 мл, 0,259 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, затем охлаждают, разбавляют CH2Cl2 (20 мл), промывают водой (10 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Хроматография (диоксид кремния, элюирование с градиентом: EtOAc-гексаны 0-100%) приводит к получению целевого продукта в виде желтого вязкого масла (0,92 г, 84%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,68 (м, 5H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (с, 2H), 6,35 (д, J=0,9 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,17 (с, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,01 (с); МС (ESI) m/z 579 ([М+Н]+).
Соединение молекулы A42, представленное в таблице 1, получают согласно методике, описанной в примере 58.
Пример 59. Получение 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазола (B61)
Figure 00000105
В реакционную колбу объемом 250 мл загружают 3-бром-1Н-1,2,4-триазол (5 г, 33,8 ммоль), йодид меди (I) (0,644 г, 3,38 ммоль) и карбонат цезия (11,01 г, 33,8 ммоль). Колбу вакуумируют/снова заполняют N2, затем добавляют ДМСО (33,8 мл) и 1-йод-4-(трифторметокси)бензол (4,87 г, 16,90 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Целит дополнительно промывают EtOAc. К объединенным органическим экстрактам добавляют воду и слои разделяют. Водную фазу нейтрализуют до рН 7 и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, элюирование: EtOAc/гексаны) приводит к получению 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазола в виде не совсем белого твердого вещества (3,78 г, 12,27 ммоль, 72,6%): т.пл. 69-70°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 δ 8,44 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04; МС (ESI) m/z 307.
Пример 60. Получение метил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоата (В62)
Figure 00000106
К смеси 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазола (0,496 г, 1,609 ммоль), метил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0,466 г, 1,689 ммоль), бикарбоната натрия (0,405 г, 4,83 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,186 г, 0,161 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки объемом 2,0 мл добавляют диоксан (6 мл) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь закрывают, помещают в микроволновый реактор Biotage® Initiator и выдерживают в реакторе в течение 30 минут при 140°С. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Очистка колоночной флэш-хроматографией приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,376 г, 0,997 ммоль, 62%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,10 (дт, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 8,09-8,00 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,70 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; МС (ESI) m/z 378 ([М+Н]+).
Пример 61. Получение 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоты (B63)
Figure 00000107
К двум порциям метил-2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоата (0,452 г, 1,198 ммоль) в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной мешалкой, добавляют МеОН (12 мл), ТГФ (12 мл) и 2н. раствор гидроксида натрия (5,99 мл, 11,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют НСl. Твердый продукт экстрагируют этилацетатом (3×). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,412 г, 1,134 ммоль, 95%):
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,14-8,03 (м, 2H), 8,03-7,89 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,95; МС (ESI) m/z 364 ([М+Н]+).
Пример 62. Получение 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоилазида (В64)
Figure 00000108
К 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензойной кислоте (0,412 г, 1,134 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл, снабженной мешалкой, в атмосфере N2 добавляют изопропиловый спирт (11 мл), триэтиламин (0,205 мл, 1,474 ммоль) и дифенилфосфоразидат (0,319 мл, 1,474 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный твердый осадок собирают фильтрованием, промывают изопропиловым спиртом, затем гексаном и сушат в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,294 г, 0,757 ммоль, 67%):
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,11-8,02 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; МС (ESI) m/z 389 ([М+Н]+).
Пример 63. Получение N'-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-(2-метил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил))мочевины (молекула A122)
Figure 00000109
К 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензоилазиду (0,294 г, 0,757 ммоль) в колбе объемом 25 мл, снабженной мешалкой и колонкой Vigreux, добавляют 1,2-дихлорэтан (4 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С. По завершении реакции, смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,162 г, 0833 ммоль) и карбонат цезия (0,271 г, 0833 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Очистка колоночной флэш-хроматографией приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,243 г, 0438 ммоль, 58%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1H), 10,71 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,04-7,88 (м, 3H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 3,06 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; МС (ESI) m/z 555 ([М+Н]+).
Пример 64. Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевины (молекула A123)
Figure 00000110
К N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-(2-метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил))мочевине (0,193 г, 0,348 ммоль) в колбе объемом 25 мл, снабженной мешалкой и колонкой Vigreux, добавляют ацетат натрия (0,114 г, 1,392 ммоль), EtOH (4 мл) и метил-2-бромацетат (0,066 мл, 0,696 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, твердый осадок собирают фильтрованием, промывают EtOH, затем диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,124 г, 0,209 ммоль, 60%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,13-7,06 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 2,73 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,27-1,22 (м, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; МС (ESI) m/z 595 ([M+H]+).
Пример 65. Получение N-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)метил)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (B65)
Figure 00000111
К колбу объемом 100 мл загружают бензотриазол (2,083 г, 17,5 ммоль) и 4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (5,6 г, 17,5 ммоль) и твердые вещества плавят с помощью тепловой пушки. Быстро добавляют EtOH (26 мл) и к смеси при перемешивании с помощью шприца добавляют формальдегид (37% водный раствор, 1,31 мл, 47,2 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревают до 40°С и перемешивают при данной температуре в течение еще 30 минут, затем охлаждают до температуры окружающей среды и твердый продукт собирают вакуумным фильтрованием. Продукт промывают этанолом и гексаном, с получением неочищенного N-((1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)метил)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина, который используют непосредственно без дальнейшей очистки (3,79 г, 49%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=8,3, 7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,07 (т, J=7,1 Гц, 1H).
Пример 66. Получение N'-метил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (B66)
Figure 00000112
К раствору N-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)метил)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (3,78 г, 8,37 ммоль) в ТГФ (25 мл) при перемешивании в атмосфере N2 медленно добавляют борогидрид натрия (0,475 г, 12,56 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор выливают в воду (25 мл) и экстрагируют эфиром (2×50 мл). Органический слой сушат и концентрируют, с получением N-метил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина в виде оранжевого твердого вещества (2,49 г, 86%): т.пл. 106-113°С; МС (ESI) m/z 335 ([М+Н]+).
Пример 67. Получение N'-(метил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамотиоил)бензамида (B67)
Figure 00000113
К раствору N-метил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (2,0 г, 5,98 ммоль) в ацетоне добавляют с помощью шприца бензоилизотиоцианат (0,847 г, 6,28 ммоль), полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 8 часов, затем раствор охлаждают и концентрируют в вакууме, с получением N-(метил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамотиоил)бензамида в виде желтого твердого вещества (2,9 г, 96%): т.пл. 166-169°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 4H), 7,38 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H); МС (ESI) m/z 497 ([М+Н]+).
Пример 68. Получение 1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)тиомочевины (В68)
Figure 00000114
В круглодонную колбу объемом 100 мл с МеОН (23 мл), добавляют N-(метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)карбамотиоил)бензамид (2,8 г, 5,63 ммоль) и гидроксид натрия (2н. раствор, 5,6 мл, 11,3 ммоль), полученный раствор нагревают до 65°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3,5 часов. Затем добавляют другую порцию NaOH (2н. раствор, 20 мл, 40 ммоль) и продолжают нагревание в течение 6 часов. После охлаждения раствор нейтрализуют добавлением 2н. НСl, и полученный желтый твердый продукт собирают вакуумным фильтрованием, с получением 1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)тиомочевины в виде желтого твердого вещества (1,073 г, 47%): т.пл. 142-152°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,36-8,24 (м, 2H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46-7,33 (м, 4H), 5,62 (с, 2H), 3,73 (с, 3H); МС (ESI) m/z 393 ([M+H]+).
Пример 69. Получение 2-(метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)тиазол-4,5-диона (B69)
Figure 00000115
В колбу, содержащую EtOAc (30 мл), добавляют 1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)тиомочевину (0,600 г, 1,52 ммоль) и триэтиламин (510 мкл, 3,66 ммоль). К смеси добавляют раствор оксалилхлорида (467 мл, 5,34 ммоль) в EtOAc (24 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. После выпаривания растворителя в вакууме получают твердый беловато-желтый остаток, который растворяют в 50 мл дихлорметана и промывают водой (3×25 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют, с получением 2-(метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)тиазол-4,5-диона в виде оранжевого твердого вещества (632 мг, 92%): т.пл. 114-118°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,50-7,34 (м, 4H), 3,82 (с, 3H); МС (ESI) m/z 448 ([М+Н]+).
Пример 70. Получение N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-метил-N'-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил))мочевины (A124)
Figure 00000116
Раствор 2-(метил-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)тиазол-4,5-диона (615 мг, 1,38 ммоль) в толуоле (16 мл) нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 25 минут, затем охлаждают до 0°С и в атмосфере N2 добавляют раствор 2-изопропиланилина (0,212 мл, 1,51 ммоль) в ацетоне (4 мл). Спустя 2 часа раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем концентрируют. Очистка колоночной флэш-хроматографией (EtOAc-гексан) приводит к получению продукта в виде светло-оранжевого масла (300 мг, 40%);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,03 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,46 (д,J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 555 ([М+Н]+).
Пример 71. Получение (Z)-3-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевины (A125)
Figure 00000117
Условия, описанные в примере 14, используют для преобразования N-[[(2-изопропилфенил)амино]тиоксометил]-N'-метил-N'-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил))мочевины в (Z)-3-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиаолидин-2-илиден)-1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)мочевину, которую выделяют в виде желтого масла (19 мг, 34%);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 1H), 6,85 (дд, J=28,9, 8,0 Гц, 2H), 3,95 (д, J=2,5 Гц, 3H), 3,37 (с, 2H), 2,50 (д, J=7,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 595 ([М+Н]+).
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Таблица 2
Аналитические данные соединений, представленных в таблице 1
  Внешний вид Т.пл. (°С) МС (ESI) 1Н ЯМР (δ)а 13С ЯМР или 19F ЯМР
Al   160-164 627 (M+H) 11,24 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A2   172-175 541 (M+1) 11,34 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,7 11,29 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,30 (с, 3H)  
A3   173-176 611 (M+H) 11,21 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,14-7,04 (м, 2H), 5,65 (с, 2H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A4   148-151 627 (М+1) 11,21 (с, 1Н), 8,55 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (шир.с, 1H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,21-7,10 (м, 3H), 5,65 (с, 2H), 2,67-2,52 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A5   141-143 640 11,54 (с, 1H), 8,55 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,46-7,32 (м, 5H), 7,23-7,16 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 3,25-3,10 (м, 1H), 2,65-2,52 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A6   154-156 691 (М+1) 11,54 (с, 1H), 8,56 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 3H), 7,24-7,19 (м, 1H), 5,67 (с, 2H), 3,29-3,08 (м, 1H), 2,66-2,50 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 3H)  
A7   148-151 657 (M+1) 11,03 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,64 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,59 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A8   142-148 732 (M+1) 11,26 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,15 (м, 3H), 5,69 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,02 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H)  
A9   142-148 778,5 (M+1) 11,07 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 7H), 6,64 (с, 2H), 5,67 (с, 2H), 5,23 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,02 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,21 (с, 6H)  
A10   128-132 777 (M+1) 11,19 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (J=8,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,82-6,69 (м, 3H), 5,69 (с, 1H), 4,46 (д, J=13,9 Гц, 1H),4,05 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,3, 6,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,67 (дд, J=3,2, 1,5 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,38 (дд, J=9,3, 3,3 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 3H)  
A11   233-235 527 (M+H) 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 2,17 (с, 6H)  
A12   204-212 511 (M+H) 11,30 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (м, 3H), 2,20 (с, 6H)  
A13   300 (разл.) 525 (M+H) (ДМСО-d6) δ 9,86 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,37 (д, J=13,8 Гц, 2H), 8,15-7,98 (м, 4H), 7,74 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,67-7,53 (м, 4H), 7,33 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,24-7,06 (м, 2H), 3,20-2,99 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H)  
A14   190-196 567 (M+H) 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 2,17 (с, 6H)  
A15   145-150 553 (M+H) 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,59 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 3,81 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,37 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 6H)  
A16   121-125 567 (M+H) 12,81 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,16-8,09 (м, 2H), 7,79 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,18-6,96 (м, 3H), 4,22-4,09 (м, 2H), 3,00 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,25-2,13 (м, 8H)  
A17   105-115 567 (M+H) 8,52 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (м, 4H), 4,24 (дд, J=14,5, 6,6 Гц, 1H), 3,58-3,41 (м, 4H), 3,02 (дд, J=11,0, 8,6 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,4 Гц, 3H)  
A18   169-177 594 (M+H) 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 2H), 2,43 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,73-1,56 (м, 2H), 1,20 (перекрывающийся д, J=7,6 Гц, 3H), 0,78 (перекрывающийся т, J=7,4 Гц, 3H)  
A19   180-183 581 (M+H) 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,40-7,34 (м,3H), 7,32 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,98 (д, J=2,5 Гц, 2H), 2,73 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 1,22 (дд, J=6,8, 5,0 Гц, 6H)  
A20   141-144 582 (M+H) 15,35-14,58 (м, 1H), 10,93 (с, 1H), 8,57 (м, 3H), 8,31-8,11 (м, 6H), 7,71 (м, 12H), 7,56-7,30 (м, 15H), 5,35 (с, 1H), 3,02 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,35-1,11 (м, 6H)  
A21   173-178 540 (M+H) 10,46 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47-7,31 (м, 6H),4,10 (с, 2H), 3,04 (гептет, J=6,7 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H)  
A22     511 (M+H) 10,76 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,15-8,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,66-7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,43-7,20 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 2,28 (с, 3H)  
A23   178-182 526 (M+H) 10,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22-6,99 (м, 3H), 4,14 (с, 2H), 2,22 (с, 6H)  
A24   250 (разл.) 580 (M+H) 8,53 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,23-7,16 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,83-2,68 (м, 1H), 1,31-1,16 (м, 6H)  
A25   159-162 565 (M+H) 12,56 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,68-7,60 (м, 3H), 7,45-7,36 (м, 4H), 7,32-7,27 (м, 1H),7,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,11 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H)  
A26   174-177 567 (M+H) 12,27 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92-6,73 (м, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,28 (с, 3H)  
A27   162-166 599 (M+H) 12,52 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,57-7,28 (м, 13H), 4,29 (с, 1H)  
A28   196-199 551 (M+H) 12,24 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 2,28 (с, 6H)  
A29   157-160 537 (M+H) 12,51 (с, 1H), 8,56 (2, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,84-7,73 (м, 2H), 7,67-7,60 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 2,33 (с, 3H)  
А30   135-142 559 (M+H) 12,31 (с, 1H), 8,64-8,50 (м, 1H), 8,19 (дд, J=13,9, 7,1 Гц, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 7,14-6,86 (м, 3H), 4,97-4,11 (м, 1H)  
A31   250-255 605 (M+H) 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,53 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,18 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,71 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 3H)  
A32     509 (M+H) 10,53 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,13 (м, 3H),7,79 (д,J=9,1 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (м, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,04 (с, 3H)  
А33   168-171 525 (M+H) 10,39 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,9 Гц, 4H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 2,21 (с, 3H)  
A34     553 (M+H) 9,81 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,58 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50-7,10 (м, 3H), 6,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,08 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H) 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166,81, 166,13, 162,98, 158,40, 144,30, 141,54, 139,02, 135,54, 127,30, 127,05, 126,87, 126,52, 126,30, 122,36, 121,13, 120,10, 111,97, 110,85, 56,04, 55,36, 44,26, 28,37, 23,06
A35     567 (М+1) 8,53 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,63-7,55 (м, 2H), 7,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,38-7,35 (м, 3H), 7,12 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 3,97 (д, J=2,0 Гц, 2H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02 (с)
A36   262-266 581 (М+1) 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,12 (с, 6H)  
A37     595 (M+1) 8,53 (с, 1H), 8,14-8,09 (м, 2H), 7,80-7,76 (м, 2H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,01 (с, 2H), 4,15 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,77 (д, J=7,3 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02 (с)
A38     595 (M+1) 8,51 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,79-7,75 (м, 2H), 7,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,97 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,45 (дд, J=11,0, 7,3 Гц, 1H), 3,10-2,97 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,63-1,44 (м, 2H), 0,89 (м, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03 (с)
A39     581 (M+1) 8,51 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,80-7,75 (м, 2H), 7,55 (с, 2H),7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,86 (шир.с, 1H, NH), 3,33 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,03-2,80 (м, 2H), 2,54 (дд, J=10,1, 4,2 Гц, 1H), 2,24 (с, 6H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03 (с)
A40     581 (М+1) 12,37 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,13 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,64 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=4,6, 1,1 Гц, 2H), 6,93-6,92 (м, 2H), 5,26 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,46 (д, J=3,8 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 6H), 2,16-2,16 (м, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02 (с)
A41     595 (М+1) 8,51 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,36 (м, 3H), 6,94 (шир.с, 2H), 3,32 (м, 2H), 2,95 (дд, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=12,3, 10,4 Гц, 1H), 2,58-2,44 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,19 (с, 6H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03 (с)
A42   190-200 565 (М+1) 8,55 (с, 1H), 8,21-8,12 (м, 2H), 7,88-7,66 (м, 4H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,3, 6,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,36 (д, J=1,0 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,22 (с, 6H)  
A43     579 (M+1) 8,55 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,85-7,68 (м, 4H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (с, 2H), 6,35 (д, J=0,9 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,17 (с, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,01 (с)
A44   239-246 597 (M+1) 8,57 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43-7,35 (м, 2H), 6,75 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,14 (с, 6H)  
A46 Белое твердое вещество 188-190 527 ([M+H]+) 8,57 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,81 (м, 2H), 7,61 (д, J=30,5 Гц, 3H), 7,34 (м, 6H), 7,24 (м, 3H), 2,67 (квд, J=7,5, 4,1 Гц, 2H), 1,23 (тд, J=7,5, 6,5 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A48 Белое твердое вещество 201-203   8,57 (с, 1H), 8,16 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (ддт, J=8,0, 6,7, 1,7 Гц, 2H), 7,28 (дт, J=6,8, 1,8 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 3,16 (дп, J=16,4, 6,9 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02
A49   190-193 541 (M+1) (ДМСО-d6) δ 11,23 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,15-7,95 (м, 4H), 7,62 (дд, J=8,1, 6,0 Гц, 4H), 6,92 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,15 (с, 6H)  
A50   260 (разл.) 557 (M+1) 8,57 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,69 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,26 (с, 6H)  
A51   210-212 497 (M+1) (ДМСО-d6) δ 9,85 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,08 (т, J=2,5 Гц, 2H), 8,06 (д, J=3,0 Гц, 2H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 4H), 7,26-7,14 (м, 2H), 7,03 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H)  
A52   245-255 511 (M+1) (ДМСО-d6) δ 9,82 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,44-9,35 (м, 2H), 8,18-8,06 (м, 5H), 7,86 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64-7,60 (м, 3H), 7,22 (дд, J=19,2, 7,7 Гц, 2H), 7,10 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 2,63 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H)  
A53   231-233 527 (М+1) (ДМСО-d6) δ 10,71 (с, 1Н), 10,34 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,08 (м, 4H), 7,70-7,57 (т, 4Н), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,75 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н)  
A54     655 (М+1) 11,57 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,78 (м, 2H), 7,70-7,64 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,42-7,35 (м, 4H), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,67 (д, J=4,1 Гц, 2H), 2,92 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,69-2,50 (м, 1H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,26-1,16 (м, 9H), 0,83 (д, J=7,4 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02 (с)
A55     641 (М+1) 8,56 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,82-7,79 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,16-7,10 (м,3H), 5,65 (с, 2H), 2,62 (м, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,22-1,15 (м, 9H)  
A56   106-109 643 (М+1) 11,22 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,17-8,15 (м, 2H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92-6,88 (м, 2H), 6,77 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,58 (дкв, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A57   132-137 627 (M+1) 8,59 (с, 1H), 8,20-8,09 (м, 4H), 7,86-7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,97-6,84 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 2,63 (м, 2H), 1,24-1,17 (м, 9H)  
A58     668 (M+1) 11,23 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,17-8,13 (м, 3H),7,80 (кв, J=3,7 Гц, 2H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,39-7,36 (м, 4H), 7,07 (т, J=8,1 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H), 2,77-2,62 (м, 1H), 1,27-1,24 (м, 6H)  
A59   125-129 641 (M+1) (ДМСО-d6) δ 10,92 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,13-8,10 (м, 2H), 7,84 (с, 2H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,97 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 3H), 5,74 (с, 2H), 2,62-2,56 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,15 (с, 6H), 1,08-1,06 (м, 6H)  
A60   120-125 613 (M+1) 8,57 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,78 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (т, J=4,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,6 Гц, 2H), 5,67 (с, 2H), 2,67-2,47 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,22-1,11 (м, 6H)  
A61   165-170 635 (M+1) (ДМСО-d6) δ 9,37 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,1 Гц, 6H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,19 (с, 3H), 5,78-5,66 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 2,67 (с, 1H), 1,06 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A62   155-157 629 M+1) 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (с, 3H), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,66 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,67-2,51 (м, 1H), 1,19 (д, J=7,0 Гц, 6H)  
A63 Белое твердое вещество 197 (разл.) 539 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,03 (м, 4H), 7,79 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 4H), 7,28-7,16 (м, 2H), 7,09 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,97-1,81 (м, 1H), 1,02-0,91 (м, 2H), 0,72-0,62 (м, 2H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A64 Белое твердое вещество 185 (разл.) 541 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,78 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,16-7,98 (м, 4H), 7,68-7,52 (м, 5H), 7,36-7,17 (м, 3H), 2,59-2,52 (м, 2H), 1,67-1,43 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A65 Белое твердое вещество 175-178 553 [M+H]+) 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,43-7,39 (м, 6H), 7,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 2H), 2,20 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A66 Белое твердое вещество 178-181 579 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=14,3, 6,6 Гц, 4H), 7,24-7,13 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 1,73 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 1H), 0,91-0,85 (м, 2H), 0,74-0,59 (м, 2H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A67 Не совсем белое твердое вещество   555 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,18-7,97 (м, 4H), 7,61 (дд, J=11,2, 8,7 Гц, 4H), 7,53-7,38 (м, 1H), 7,38-7,21 (м, 3H), 1,36 (с, 9H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A68 Белое твердое вещество 201 (разл.) 525 [M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,64 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,01 (м, 4H), 7,61 (дд, J=12,1, 5,2 Гц, 4H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A69 Белое твердое вещество 144-147 581 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (ддд, J=24,5, 14,6, 6,9 Гц, 6H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=2,5 Гц, 2H), 2,48-2,39 (м, 2H), 1,62 (дт, J=15,4, 7,6 Гц, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A70 Белое твердое вещество 203 (разл.) 545 [M-H]) (ДМСО-d6) δ 11,42 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,08 (ддд, J=10,2, 7,2, 5,0 Гц, 4H), 7,66-7,58 (м, 4H), 7,39 (т, J=4,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A71 Белое твердое вещество 217 (разл.) 525 [M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,64 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,03 (м, 4H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 4H), 7,30 (т, J=4,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,13 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A72 Белое твердое вещество 205 (разл.) 545 [M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,81 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 9,53 (с, 1H),9,38 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,17-7,95 (м, 5H), 7,61 (дд, J=11,2, 4,4 Гц, 4H), 7,38-7,21 (м, 2H), 2,24 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A73 Белое твердое вещество 195 (разл.) 545 [M-H]-) (ДМСО-d6) δ 12,00 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,12-8,03 (м, 4H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=11,6, 4,7 Гц, 4H), 7,41 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A74 Светло-коричневое твердое вещество 134 (разл.) 587 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45-7,28 (м, 6H), 4,02 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A75 Бледно-желтое твердое вещество 188-191 567 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41-7,27 (м, 5H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,99 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,07 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A76 Желтый порошок 134 (разл.) 587 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (м, 5H), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,99 (с, 2H), 2,16 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A77 Желтое твердое вещество 184-186 587 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,46-7,35 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,99 (кв, J=18,1 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A78 Белое твердое вещество 211 (разл.) 565 [M-H]-) (ДМСО-d6) δ 12,07 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,15-8,01 (м, 5H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 6,9 Гц, 4H), 7,50 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A79 Белое твердое вещество 225 (разл.) 531 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,04 (м, 4H), 7,62 (дд, J=8,4, 6,1 Гц, 4H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,22 (м, 1H), 7,14 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96, -115,93
A80 Белое твердое вещество 222 (разл.) 513 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,71 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,37 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13-7,98 (м, 4H), 7,59 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 5H), 7,33-7,14 (м, 3H), 2,24 (с, 3H)  
A81 Белое твердое вещество 283 (разл.) 575 [M]+) (ДМСО-d6) δ 11,42 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,03 (м, 4H), 7,67-7,57 (м, 4H), 7,43-7,33 (м, 3H), 3,06 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3H)  
A82 Белое твердое вещество   559 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,76 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,15-8,03 (м, 4H), 7,61 (ддт, J=9,3,6,9, 1,8 Гц, 4H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,15 (тд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 3,04 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96, -116,95
A83 Белое твердое вещество   555 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,62 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,03 (м, 4H), 7,67-7,56 (м, 4H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 3,07-2,95 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A84 Белое твердое вещество   555 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,02 (м, 4H), 7,67-7,55 (м, 4H),7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 3,01 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A85 Светло-желтое твердое вещество 179 (разл.) 616 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,16-8,10 (м, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,39 (ддд, J=8,2, 5,4, 1,8 Гц, 3H), 7,31 (с, 1H), 4,05 (д, J=18,1 Гц, 1H), 3,99 (д, J=18,1 Гц, 1H), 2,77 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,22 (т, J=6,8 Гц, 6H)  
A86 Желтое твердое вещество 206-208 599 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 6,86 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,99-3,94 (м, 1H), 2,68 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H)  
A87 Серое твердое вещество   595 [M+H]+) 8,54 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43-7,30 (м, 5H), 6,92 (с, 1H), 3,98 (д, J=3,2 Гц, 2H), 2,75-2,61 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,20 (т, J=6,6 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A88 Светло-желтое твердое вещество   595 [M+H]+) 8,53 (с, 1H), 8,15-8,09 (м, 2H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,04-3,90 (м, 2H), 2,68 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 1,24-1,15 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A89 Белое твердое вещество 292 (разл.) 531 [M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,96 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,18-8,00 (м, 4H), 7,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,61 (дд,J=11,6, 4,8 Гц, 4H), 7,21 (дд, J=10,4, 8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96, -128,73
A92 Розовое твердое вещество 121 (разл.) 607 [M]+) 8,54 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,64-7,60 (м, 3H), 7,44 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,26-7,24 (с, 1H), 4,09-3,91 (м, 2H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A93 Не совсем белое твердое вещество 138 (разл.) 571 [M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 4H), 7,21 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 4,00 (д, J=1,1 Гц, 2H), 2,11 (д, J=1,8 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03,
-113,60
A94 Не совсем белый порошок 168-172 571 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,15-8,10 (м, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,64-7,59 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 3H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,20-7,12 (м, 1H), 7,09 (дд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 4,08-3,90 (м, 2H), 2,41 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03,
-124,58
A95 Не совсем белое масло   595 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=19,6, 8,5 Гц, 3H), 7,49 (дд, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 4H), 7,01-6,91 (м, 1H), 3,93 (с, 2H), 1,35 (с, 9H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A96 Белый порошок 219 (разл.) 590 ([M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,61 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,30-8,22 (м, 2H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=10,3, 3,9 Гц, 2H), 7,27 (ддд, J=13,5, 10,6, 6,1 Гц, 2H), 3,07 (дt, J=13,8, 6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,25, -86,89
A97 Белое твердое вещество 288 (разл.) 541 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,35 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,17-7,98 (м, 4H), 7,62 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 4H), 7,26-7,08 (м, 3H), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A98 Белое твердое вещество 275-280 541 ([M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,55 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 4H), 7,63 (дд, J = 12,3, 5,4 Гц, 4H), 7,41 (д,J = 8,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 6,82 (дд, J = 8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,24 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A99 Белое твердое вещество 198 (разл.) 561 ([M-H]-) (ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,75 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,16-7,97 (м, 4H), 7,71-7,44 (м, 4H), 7,27 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A100 Белое твердое вещество 200 (разл.) 525 ([M-H]-) (ДМСО-d6) δ 12,05 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,01 (м, 4H), 7,61 (дд, J=11,8, 5,0 Гц, 4H), 7,31 (с, 2H), 6,90 (с, 1H), 2,29 (с, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A101 Белое твердое вещество 251 (разл.) 587 ([M-H]-) (ДМСО-d6) δ 11,68 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,01 (м, 4H), 7,60 (дд, J=16,8, 8,6 Гц, 4H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,33-7,15 (м, 8H), 3,97 (с, 2H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A102 Желтое твердое вещество 244-247 632 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 8,21-8,15 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 2H), 7,38 (ддд, J=10,0, 8,8, 3,9 Гц, 4H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,01 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,77-2,66 (м, 1H), 1,22 (дд, J=6,8, 3,1 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,96,
-87,77
A103 Не совсем белое твердое вещество 145 (разл.) 581 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=18,0 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,79-3,66 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A104 Не совсем белое твердое вещество 192 (разл.) 567 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,14 (с, 1H), 6,88 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 2,40 (с, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A105 Не совсем белое твердое вещество 140 (разл.) 629 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52-7,36 (м, 5H), 7,26-7,23 (м, 3H), 7,21-7,09 (м, 4H), 3,91 (д, J=4,2 Гц, 2H), 3,75 (д, J=17,9 Гц, 1H), 3,52 (д, J=18,0 Гц, 1H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02
A106 Белое твердое вещество   555 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,62 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,14-7,96 (м, 4H), 7,61 (т, J=9,3 Гц, 4H), 7,21-6,87 (м, 3H), 3,31-3,27 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96,
A107 Белое твердое вещество   559 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,02 (м, 4H), 7,67-7,56 (м, 4H), 7,28 (тд, J=8,1, 6,0 Гц, 1H), 7,18-7,08 (м, 2H), 3,13 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 1,30 (дд, J=7,0, 1,3 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96, -114,66
A108 Светло-желтое твердое вещество   595 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,17-8,07 (м, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,30 (дд, J=7,4, 5,7 Гц, 2H), 6,94-6,86 (м, 1H), 4,03-3,92 (м, 2H), 3,08-2,95 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,32-1,27 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A109 Белое твердое вещество   599 ([M+H]+) δ 8,54 (с, 1H), 8,17-8,10 (м, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 1H), 6,91 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 4,06-3,93 (м, 2H), 2,68 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,37-1,28 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03,
-111,63
A110 Желтое твердое вещество 138 (разл.) 581 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 3H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,86 (с, 3H),2,16 (с, 3H), 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A111 Не совсем белое твердое вещество 146 (разл.) 603 ([M]+) δ 8,54 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 3H),7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=18,0 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A112 Белое твердое вещество 197 (разл.) 591 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,67 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 4H), 7,62 (т, J=8,6 Гц, 4H), 7,39 (т, J=8,6 Гц, 2H), 7,31 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=10,5, 4,5 Гц, 1H), 3,13-2,96 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,18,
-86,91
A113 Не совсем белое твердое вещество 192 (разл.) 625 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,67 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=12,6, 4,7 Гц, 2H), 7,31 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 3,06 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -79,37, -79,40, -79,42,
-110,35, -110,37,
-125,95
A114 Белое твердое вещество 131 (разл.) 540 ([M+H]+) δ 11,98 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83-7,76 (м, 2H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,43-7,35 (м, 3H), 7,35-7,27 (м, 3H), 6,76 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,15 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,5 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,06
A115 Не совсем белое твердое вещество 193-199 631 ([M+H]+) δ 8,55 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83-7,77 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53-7,50 (м, 2H), 7,41-7,31 (м, 4H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,00 (д, J=2,5 Гц, 2H), 2,78-2,65 (м, 1H), 1,22 (дд, J=6,8, 4,6 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,90,
-87,85
A116 Белое твердое вещество   559 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 4H), 7,65-7,58 (м, 4H), 7,39 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=10,4, 3,0 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,03 (гепт, J=7,1 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96, -114,07
A117 Белое твердое вещество   599 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,16-8,10 (м, 2H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,17 (дд, J=9,9, 2,6 Гц, 1H), 7,12-7,01 (м, 2H), 4,05-3,91 (м, 2H), 2,76-2,61 (м, 1H), 1,24-1,17 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03,
-110,25
A118 Белое твердое вещество   541 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 12,09 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-8,01 (м, 4H), 7,69-7,58 (м, 4H), 7,58-7,47 (м, 2H), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H), 2,91 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A119 Белое твердое вещество   531 ([M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,03 (м, 4H), 7,67-7,56 (м, 4H),7,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,39 (гепт, J=6,5 Гц, 1H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96
A120 Белое твердое вещество   581 ([M+H]+) 8,54 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=10,6, 3,8 Гц, 4H), 7,14-7,06 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,00 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A121 Белое твердое вещество   571 ([M+H]+) 8,54 (с, 1H), 8,21-8,11 (м, 2H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 3H), 6,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,78-3,67 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,47 (д, J=6,6 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A122 Белое твердое вещество   555 [(M+H]+) (ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1H), 10,71 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,04-7,88 (м, 3H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 3,06 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97
A123 Белое твердое вещество   595 ([M+H]+) 8,53 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,13-7,06 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 2,73 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,27-1,22 (м, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03
A124 Оранжевое смолистое масло   555 ([M+H]+) 12,03 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,36 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H)  
A125 Желтое масло   595 ([M+H]+) 8,58 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 1H), 6,85 (дд, J=28,9, 8,0 Гц, 2H), 3,95 (д, J=2,5 Гц, 3H), 3,37 (с, 2H), 2,50 (д, J=7,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3H  
а Все данные 1Н ЯМР получены в CDCl3 при 400 МГц, если не указано иное.
Пример А: Биотестирование в отношении совки малой (beet armyworm - "BAW") и совки хлопковой (corn earworm - "CEW")
Существует несколько эффективных паразитов, заболеваний или хищников, которые снижают численность BAW. BAW заражает большое количество сорной растительности, деревьев, трав, бобовых и полевых культур. В различных местностях это имеет экономическое значение при выращивании спаржи, хлопчатника, кукурузы, соевых бобов, табака, люцерны, сахарной свеклы, сладкого перца, томатов, картофеля, лука, гороха, подсолнечника, цитрусовых и т.п. растений. Известно, что CEW поражает кукурузу и томаты, а также артишок, спаржу, капусту, канталупу, листовую капусту, вигну китайскую, огурцы, баклажаны, салат-латук, фасоль Лима, дыню, бамию, горох, перец, картофель, тыкву обыкновенную, молодую фасоль в стручках, шпинат, тыкву крупноплодную, батат, арбуз и т.п. растения. Известно также, что CEW резистентна к определенным инсектицидам. Таким образом, вследствие указанных выше факторов борьба с этими вредителями имеет важное значение. Кроме того, соединения, борющиеся с указанными сельскохозяйственными вредителями (BAW и CEW), которые известны как «грызущие» сельскохозяйственные вредители, применимы для борьбы с другими вредителями, которые также «грызут» на растениях.
Соединения некоторых молекул, описанных в данном описании, были испытаны против BAW и CEW с использованием методик, представленных в приведенных ниже примерах. Полученные результаты записаны с использованием системы оценки, представленной в таблице "Шкала оценки активности в отношении BAW и СEM" (см. раздел "Таблицы").
Биотестирование в отношении BAW (Spodoptera exigua)
Определение биологической активности в отношении BAW проводят с использованием аналитического 128-луночного планшета для кормления (пищевой планшет); от одной до пяти личинок BAW второй возрастной стадии помещают в каждую лунку (3 мл), предварительно заполненную 1 мл искусственного корма, на который в дозе 50 мкг/см2 наносят тестируемое соединение (растворенное в 50 мкл смеси ацетон-вода (90:10)) (в каждую из восьми лунок) и затем дают высохнуть. Планшеты покрывают прозрачным самоклеющимся покрытием и выдерживают при 25°С с режимом освещенности свет-темнота 14:10 в течение пяти-семи дней. Процент смертности личинок записывают для каждой лунки; активности, полученные для восьми лунок, усредняют. Результаты представлены в таблице, озаглавленной "Таблица ABC: Результаты биологических испытаний" (см. раздел "Таблицы").
Биотестирование в отношении CEW (Helicoverpa zed)
Определение биологической активности в отношении CEW проводят с использованием аналитического 128-луночного пищевого планшета. От одной до пяти личинок CEW второй возрастной стадии помещают в каждую лунку (3 мл) пищевого планшета, предварительно заполненную 1 мл искусственного корма, на который в дозе 50 мкг/см2 наносят тестируемое соединение (растворенное в 50 мкл смеси ацетон-вода (90:10)) (в каждую из восьми лунок) и затем дают высохнуть. Планшеты покрывают прозрачным самоклеющимся покрытием и выдерживают при 25°С с режимом освещенности свет-темнота 14:10 в течение пяти-семи дней. Процент смертности личинок записывают для каждой лунки; активности, полученные для восьми лунок, усредняют. Результаты представлены в таблице, озаглавленной "Таблица ABC: Результаты биологических испытаний" (см. раздел "Таблицы").
Пример B: Биотестирование в отношении тли персиковой зеленой (Green Peach Aphid - "GPA") (Myzus persicae)
GPA является наиболее значимым афидным вредителем персиковых деревьев, вызывающим снижение роста, сморщенность листьев и гибель различных тканей. Она также опасна, поскольку выступает в качестве переносчика растительных вирусов, таких как картофельный вирус Y и вирус скручивания листьев картофеля, растений паслена/картофеля семейства Solanaceae, а также различных мозаичных вирусов многих других продовольственных сельскохозяйственных культур. GPA поражает такие растения как брокколи, лопух, капуста, морковь, цветная капуста, дайкона, баклажаны, зеленая фасоль, салат-латук, макадамия, папайя, перец, батат, томаты, кресс водяной, цуккини и другие растения. GPA также поражает множество декоративных культур, таких как гвоздика, хризантема, цветущая белокочанная капусты, пуансеттия, и розы. GPA обладает выработанной устойчивостью ко многим пестицидам. Таким образом, вследствие указанных выше факторов борьба с таким вредителем имеет большое значение. Кроме того, соединения молекул, которые оказывают борьбу с указанным сельскохозяйственным вредителем (GPA), также известным как сосущий вредитель, могут применяться для борьбы с другими сельскохозяйственными вредителями, которые сосут на растениях.
Соединений некоторых молекул, описанные в данном описании, были испытаны в отношении GPA с использованием методик, описанных в представленном ниже примере. Полученные результаты записывали с использованием системы оценки, представленной в таблице "Шкала оценки активности в отношении GPA" (см. раздел "Таблицы").
Рассаду капусты, выращенную в 3-дюймовых горшках, на стадии развития 2-3 небольших (3-5 см) настоящих листьев, используют в качестве опытного субстрата. Рассаду заражают 20-50 особями GPA (бескрылые взрослые особи и особи стадии нимфы) за день до обработки химическим соединением. Для каждой обработки используют по четыре горшка с индивидуальными саженцами. Тестируемые соединения (2 мг) растворяют в 2 мл смеси ацетон/МеОН (1:1), с получением исходных растворов с концентрацией 1000 ч./млн. тестируемого соединения. Исходные растворы разбавляют 5×, используя 0,025% Tween 20 в H2О, для получения раствора с концентрацией 200 ч./млн. тестируемого соединения. Для нанесения раствора на листья капусты с обеих сторон до стекания используют ручной опрыскиватель аспираторного типа. Контрольные растения (контрольный раствор - растворитель) опрыскивают только разбавителем, содержащим 20% (об.) смеси ацетон/MeOH (1:1). Обработанные растения выдерживают в инкубаторе в течение трех дней при температуре примерно 25°С и относительной влажности окружающей среды (RH) до оценки результатов. Оценку результатов проводят подсчетом количества живых особей тли на растении под микроскопом. Процент контроля определяют с использованием коррекционной формулы Эбботта (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267):
Скорректированный % контроля=100*(X-Y)/X,
где
X = Количество живых особей тли на контрольных растениях
Y = Количество живых особей тли на обработанных растениях
Результаты представлены в таблице под названием "Таблица ABC: Результаты биологических испытаний" (см. раздел "Таблицы").
Пример С: Биотестирование в отношении желтолихорадочного комара (Yellow Fever Mosquito - "YFM" (Aedes Aegypti))
YFM предпочитает питаться на людях в дневное время и наиболее часто встречается в пределах или вблизи человеческого жилья. YFM является переносчиком ряда заболеваний. Это комар, который может переносить вирусы лихорадки денге и желтой лихорадки. Желтая лихорадка является вторым после малярии, наиболее опасным заболеванием, которое переносят комары. Желтая лихорадка - острое вирусное геморрагическое заболевание, и до 50% тяжелобольных пациентов без лечения умирает от желтой лихорадки. По некоторым оценкам, каждый год во всем мире из 200000 случаев заболевания желтой лихорадкой 30000 случаев заканчиваются смертью пациентов. Лихорадка Денге является опасным вирусным заболеванием; ее иногда называют "лихорадкой, разрушающей кости" или "лихорадкой, разрушающей сердце", из-за сильной боли, которую испытывает пациент при этом заболевании. Лихорадка Денге ежегодно уносит жизни примерно 20000 человек. Таким образом, вследствие указанных выше факторов борьба с этим вредителем имеет большое значение. Кроме того, соединения, которые борются с указанным сельскохозяйственным вредителем (YFM), также известный как «сосущий» сельскохозяйственный вредитель, могут применяться для борьбы с другими сельскохозяйственными вредителями, от которых страдают люди и животные.
Некоторые соединения, описанные в данном описании, были испытаны в отношении YFM с использованием методик, описанных в следующем абзаце. Полученные результаты записывали с использованием системы оценки, представленной в таблице "Шкала оценки активности в отношении YFM" (см. раздел "Таблицы").
В данном тесте используют мастер-планшеты, содержащие 400 мкг соединения, растворенного в 100 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) (эквивалентно раствору с концентрацией 4000 ч./млн.). Мастер-планшет синтезированных молекул содержит 15 мкл раствора на лунку. В этом планшете в каждую лунку добавляют 135 мкл смеси вода:ацетон (90:10). Робот (Biomek® NXP Laboratory Automation Workstation) программируют на распределение 15 мкл аспираций из мастер-планшета в неглубокий пустой 96-луночный планшет ("дочерний" планшет). Для каждого мастер-планшета создают 6 репликаций («дочерних» планшетов). Созданные дочерние планшеты сразу заражают личинками YFM.
За день до обработки планшетов яйца комаров помещают в воду, прошедшую ультратонкую фильтрацию и содержащую печеночный порошок, для начала инкубирования (4 г в 400 мл). После того, как дочерние планшеты создают с помощью робота, их заражают 220 мкл смеси печеночной порошок/личинки комаров (личинки возраста примерно 1 день). После заражения планшетов личинками комаров планшеты закрывают крышкой для снижения высыхания. Планшеты выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней до исследования. Спустя 3 дня каждый планшет обследуют и оценивают, определяя смертность личинок.
Результаты представлены в таблице, озаглавленной "Таблица ABC: Результаты биологических испытаний" (см. раздел "Таблицы").
Пестицидно приемлемые кислотно-аддитивные соли, солевые производные, сольваты, сложноэфирные производные, полиморфы, изотопы и радионуклиды
Соединения формулы (I) могут быть сформулированы в пестицидно приемлемые кислотно-аддитивные соли. Например, но без ограничения, функциональная аминогруппа может образовывать соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, щавелевой, янтарной, винной, молочной, глюконовой, аскорбиновая, малеиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, оксиметансульфоновой и оксиэтансульфоновой кислотами. Кроме того, например, но без ограничения, функциональная кислотная группа может образовывать соли, включая соли, полученные из щелочных или щелочноземельных металлов, и соли, полученные из аммиака и аминов. Примеры предпочтительных катионов включают натрий, калий и магний.
Соединения молекул формулы (I) могут быть получены в форме солевых производных. Например, но без ограничения, солевое производное может быть получено приведением в контакт свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, с получением соли. Свободное основание может быть регенерировано обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, такого как разбавленный водный раствор гидроксида натрия (NaOH), карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Например, во многих случаях, растворимость в воде пестицида, такого как 2,4-D, повышается при превращении его в диметиламинную соль.
Соединения молекул формулы (I) могут образовывать с растворителем стабильные комплексы, которые остаются неповрежденными после удаления некомплексного растворителя. Зачастую эти комплексы называют "сольватами". Однако особенно желательно образование стабильных гидратов с водой, используемой в качестве растворителя.
Соединения молекулы формулы (I) могут быть получены в форме в сложноэфирных производных. Эти сложноэфирные производные могут применяться таким же образом, как и соединения молекул, описанных в данном описании.
Соединения молекул формулы (I) могут быть получены в форме различных кристаллических полиморфных модификаций. Полиморфизм играет важную роль в разработке агрохимикатов, поскольку различные полиморфы или структуры одной и той же молекулы могут обладать в значительной степени различающимися физическими свойствами и биологической активностью.
Соединения молекул формулы (I) могут быть получены с различными изотопами. Особое значение имеют молекулы соединения, содержащие 2H (также известный как дейтерий) вместо 1Η.
Соединения молекул формулы (I) могут быть получены с различными радионуклидами. Особое значение имеют молекулы соединения, содержащие 14С.
Стереоизомеры
Соединения молекул формулы (I) могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Таким образом, некоторые соединения молекулы могут быть получены в виде рацемических смесей. Специалисту данной области техники будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным, чем другие стереоизомеры. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены известными методиками селективного синтеза, обычными способами синтеза с использованием разделенных исходных веществ или с помощью обычных методик разделения. Соединения некоторых молекул, описанные в данном описании, могут существовать в виде двух или нескольких изомеров. Различные изомеры включают геометрические изомеры, диастереомеры и энантиомеры. Таким образом, соединения молекул, описанных в данном описании, включают геометрические изомеры, рацемические смеси, индивидуальные стереоизомеры и оптически активные смеси. Специалисту данной области техники будет понятно, что один изомер может быть более активным, чем другие. Структуры, описанные в настоящем описании, представлены только в одной геометрической форме для простоты, но предназначены для обозначения всех геометрических форм молекулы.
Комбинации
Соединения молекул формулы (I) могут также применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими соединениями, обладающими акарицидными, альгицидными, авицидными, бактерицидными, фунгицидными, гербицидными, инсектицидными, моллюскоцидными, нематоцидными, родентицидными или вирулицидными свойствами. Кроме того, соединения молекулы формулы (I) могут также применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с соединениями, которые являются антифедантами, репеллентами птиц, хемостерилизаторами, антидотами гербицидов, аттрактантами насекомых, репеллентами насекомых, репеллентами млекопитающих, нарушителями спаривания, растительными активаторами, регуляторами роста растений или синергистами. Примерами таких соединений указанных выше групп, которые могут применяться с молекулами формулы (I), являются бромид (3-этоксипропил)ртути, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлорпропен, 1-метилциклопропен, 1-нафтол, 2-(октилтио)этанол, 2,3,5-трийодбензойная кислота, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-диметиламмоний, 2,3,6-TBA-литий, 2,3,6-TBA-калий, 2,3,6-TBA-натрий, 2,4,5-Т, 2,4,5-Т-2-бутоксипропил, 2,4,5-T-2-этилгексил, 2,4,5-Т-3-бутоксипропил, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-бутометил, 2,4,5-T-бутотил, 2,4,5-Т-бутил, 2,4,5-Т-изобутил, 2,4,5-T-изоктил, 2,4,5-T-изопропил, 2,4,5-Т-метил, 2,4,5-Т-пентил, 2,4,5-Т-натрий, 2,4,5-T-триэтиламмоний, 2,4,5-T-троламин, 2,4-D, 2,4-D-2-бутоксипропил, 2,4-D-2-этилгексил, 2,4-D-3-бутоксипропил, 2,4-D-аммоний, 2,4-DB, 2,4-DB-бутил, 2,4-DB-диметиламмоний, 2,4-DB-изоктил, 2,4-DB-калий, 2,4-DB-натрий, 2,4-D-бутотил, 2,4-D-бутил, 2,4-D-диэтиламмоний, 2,4-D-диметиламмоний, 2,4-D-диоламин, 2,4-D-додециламмоний, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-этил, 2,4-D-гептиламмоний, 2,4-D-изобутил, 2,4-D-изоктил, 2,4-D-изопропил, 2,4-D-изопропиламмоний, 2,4-D-литий, 2,4-D-мептил, 2,4-D-метил, 2,4-D-октил, 2,4-D-пентил, 2,4-D-калий, 2,4-D-пропил, 2,4-D-натрий, 2,4-D-тефурил, 2,4-D-тетрадециламмоний, 2,4-D-триэтиламмоний, 2,4-D-трис(2-гидроксипропил)аммоний, 2,4-D-троламин, 2iP, хлорид 2-метоксиэтилртуть, 2-фенилфенол, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-аминопиридин, 4-СРА, 4-CPA-калий, 4-CPA-натрий, 4-CPB, 4-CPP, 4-гидроксифенетиловый спирт, 8-гидрокси-хинолинсульфат, 8-фенилртутьоксихинолин, абамектин, абсцизовая кислота, ACC, ацефат, ацеквиноцил, ацетамиприд, ацетион, ацетохлор, ацетофос, ацетопрол, ацибензолар, ацибензолар-S-метил, ацифлуорфен, ацифлуорфен-метил, ацифлуорфен-натрий, аклонифен, акреп, акринатрин, акролеин, акрилонитрил, аципетакс, аципетакс-медь, аципетакс-цинк, алахлор, аланикарб, альбендазол, альдикарб, алдиморф, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллицин, аллидохлор, аллосамидин, аллоксидим, аллоксидим-натрий, аллиловый спирт, алликсикарб, алорак, альфа-циперметрин, альфа-эндосульфан, аметоктрадин, аметридион, аметрин, амибузин, амикаобазон, амикартиазол, амидитион, амидофлумет, амидосульфурон, аминокарб, аминоциклопирахлор, аминоциклопирахлор-метил, аминоциклопирахлор-калий, аминопиралид, аминопиралид-калий, аминопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, амипрофос-метил, амипрофос, амисульбром, амитон, амитон-оксалат, амитраз, амитрол, сульфамат аммония, α-нафталинацетат аммония, амобам, ампропилфос, анабазин, анцимидол, анилазин, анилофос, анисурон, антрахинон, анту, афолат, арамит, оксид мышьяка (III), асомат, аспирин, асулам, асулам-калий, асулам-натрий, атидатион, атратон, атразин, ауреофунгин, авиглицин, авиглицин-гидрохлорид, азаконазол, азадирахтин, азафенидин, азаметифос, азимсульфурон, азинфос-этил, азинфосметил, азипротрин, азитирам, азобензол, азоциклотин, азотоат, азоксистробин, бахмедеш, барбан, гексафторсиликат бария, полисульфид бария, бартрин, BCPC, бефлубутамид, беналаксил, беналаксил-М, беназолин, беназолин-диметиламмоний, беназолин-этил, беназолин-калий, бенкарбазон, бенклотиаз, бендиокарб, бенфлуралин, бенфуракарб, бенфуресат, беноданил, беномил, беноксакор, беноксафос, бенквинокс, бенсульфурон, бенсульфурон-метил, бенсулид, бенсультап, бенталурон, бентазон, бентазон-натрий, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, бентиазол, бентранил, бензадокс, бензадокс-аммоний, хлорид бензалкония, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензогидроксамовая кислота, бензоксимат, бензоилпроп, бензоилпроп-этил, бензтиазурон, бензил-бензоат, бензиладенин, бенберин, берберин-хлорид, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бетоксазин, бициклопирон, бифеназат, бифенокс, бифентрин, бифунджунжи (bifunjunzhi), биланафос, биланафос-натрий, бинапакрил, бингквингксиао (bingqingxiao), биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, биоресметрин, бифенил, бисазир, бисмертиазол, биспирибак, биспирибак-натрий, бистрифлурон, битертанол, битионол, биксафен, бластицидин-S, боракс, бордосская жидкость, борная кислота, боскалид, брассинолид, брассинолид-этил, бревикомин, бродифакоум, брофенвалерат, брофлутринат, бромацил, бромацил-литий, бромацил-натрий, бромадиолон, брометалин, брометрин, бромфенвинфос, бромацетамид, бромобонил, бромобутид, бромциклен, бром-DDT, бромофеноксим, бромофос, бромофос-этил, бромопропилат, бромоталонил, бромоксинил, бромоксинил-бутират, бромоксинил-гептоат, бромоксинил-октаноат, бромоксинил-калий, бромпиразон, бромуконазол, бронопол, букарполат, буфенкарб, буминафос, бупиримат, бупрофезин, бургундская смесь, бусульфан, бутакарб, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутатиофос, бутенахлор, бутетрин, бутидазол, бутиобат, бутиурон, бутокарбоксим, бутонат, бутопироноксил, бутоксикарбоксим, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутиламин, бутилат, какодиловая кислота, кадусафос, кафенстрол, арсенат кальция, хлорат кальция, цианамид кальция, полисульфид кальция, калвинфос, камбендихлор, камфехлор, камфара, каптафол, каптан, карбаморф, карбанолат, карбарил, карбасулам, карбендазим, карбендазим-бензолсульфонат, карбендазим-сульфит, карбетамид, карбофуран, сероуглерод, четыреххлористый углерод, карбофенотион, карбосульфан, карбоксазол, карбоксид, карбоксин, карфентразон, карфентразон-этил, карпропамид, картап, картап-гидрохлорид, карвакрол, карвон, CDEA, целлоцидин CEPC, цералур, чесхантская смесь, хинометионат, хитозан, хлобентиазон, хлометоксифен, хлоралоз, хлорамбен, хлорамбен-аммоний, хлорамбен-диоламин, хлорамбен-метил, хлорамбен-метиламмоний, хлорамбен-натрий, хлорамин-фосфор, хлорамфеникол, хлораниформетан, хлоранил, хлоранокрил, хлорантранилипрол, хлоразифоп, хлоразифоп-пропаргил, хлоразин, хлорбенсид, хлорбензурон, хлорбициклен, хлорбромурон, хлорбуфам, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформ-гидрохлорид, хлоремпентрин, хлорэтоксифос, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенак-аммоний, хлорфенак-натрий, хлорфенапир, хлорфеназол, хлорфенетол, хлорфенпроп, хлорфенсон, хлорфенсульфид, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлорфлуразол, хлорфлурен, хлорфлурен-метил, хлорфлуренол, хлорфлуренол-метил, хлоридазон, хлоримурон, хлоримурон-этил, хлормефос, хлормекват, хлормекват-хлорид, хлорнидин, хлорнитрофен, хлорбензилат, хлординитронафталины, хлороформ, хлоромебуформ, хлорометиурон, хлоронеб, хлорофацинон, хлорофацинон-натрий, хлорпикрин, хлоропон, хлоропропилат, хлороталонил, хлоротолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорфониум, хлорфониум-хлорид, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпрокарб, хлорпрофам, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорквинокс, хлорсульфурон, хлортал, хлортал-диметил, хлортал-монометил, хлортиамид, хлортиофос, хлозолинат, холина хлорид, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, циобутид, цисанилид, цисметрин, клетодим, климбазол, клиодинат, клодинафоп, клодинафоп-пропаргил, клоэтокарб, клофенцет, клофенцет-калий, клофентезин, клофибриновая кислота, клофоп, клофоп-изобутил, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клопиралид-метил, клопиралид-оламин, клопиралид-калий, клопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, клоквинтоцет, клоквинтоцет-мексил, клорансулам, клорансулам-метил, клосантел, клотианидин, клотримазол, клоксифонак, клоксифонак-натрий, CMA, кодлелур, колофонат, ацетат меди, ацетоарсенит меди, арсенат меди, карбонат меди, основной, гидроксид меди, нафтенат меди, олеат меди, оксихлорид меди, силикат меди, сульфат меди, хромат меди-цинка, кумахлор, кумафурил, кумафос, куматетралил, кумитоат, кумоксистробин, CPMC, CPMF, СРРС, кредазин, крезол, кримидин, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, куе-лур, куфранеб, кумилурон, купробам, оксид меди(I), куркуменол, цианамид, цианатрин, цианазин, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циазофамид, цибутрин, циклафурамид, цикланилид, циклетрин, циклоат, циклогексимид, циклопрат, циклопротрин, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, циенопирафен, цифлуфенамид, цифлуметофен, цифлутрин, цигалофоп, цигалофоп-бутил, цигалотрин, цигексатин, цимиазол, цимиазол-гидрохлорид, цимоксанил, циометринил, ципендазол, циперметрин, циперкват, циперкват-хлорид, цифенотрин, ципразин, ципразол, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, ципромид, ципросульфамид, циромазин, цитиоат, даимурон, далапон, далапон-кальций, далапон-магний, далапон-натрий, даминозид, даютонг (dayoutong), дазомет, дазомет-натрий, DBCP, d-камфора, DCIP, DCPTA, ДДТ, дебакарб, декафентин, декарбофуран, дегидроуксусная кислота, делахлор, дельтаметрин, демефион, демефион-О, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, десмедифам, десметрин, d-fanshiluquebingjuzhi, диафентиурон, диалифос, диаллат, диамидафос, диатомовая земля, диазинон, дибутилфталат, дибутилсукцинат, дикамба, дикамба-дигликольамин, дикамба-диметиламмоний, дикамба-диоламин, дикамба-изопропиламмоний, дикамба-метил, дикамба-оламин, дикамба-калий, дикамба-натрий, дикамба-троламин, дикаптон, дихлобенил, дихлофентион, дихлофлуанид, дихлон, дихлоральмочевина, дихлорбензурон, дихлорфлуренол, дихлорфлуренол-метил, дихлормат, дихлормид, дихлорофен, дихлорпроп, дихлорпроп-2-этилгексил, дихлорпроп-бутотил, дихлорпроп-диметиламмоний, дихлорпроп-этиламмоний, дихлорпроп-изоктил, дихлорпроп-метил, дихлорпроп-Р, дихлорпроп-Р-2-этилгексил, дихлорпроп-P-диметиламмоний, дихлорпроп-калий, дихлорпроп-натрий, дихлорвос, дихлозолин, диклобутразол, диклоцимет, диклофоп, диклофоп-метил, дикломезин, дикломезин-натрий, диклоран, диклосулам, дикофол, дикумарол, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дициклонон, диэльдрин, диенохлор, диэтамкват, диэтамкват-дихлорид, диэтатил, диэтатил-этил, диэтофенкарб, диэтолат, диэтилпирокарбонат, диэтилтолуамид, дифенакум, дифеноконазол, дифенопентен, дифенопентен-этил, дифеноксурон, дифензокват, дифензокват-метилсульфат, дифетиалон, дифловидазин, дифлубензурон, дифлуфеникан, дифлуфензопир, дифлуфензопир-натрий, дифлуметорим, дикегулак, дикегулак-натрий, дилор, диматиф, димефлутрин, димефокс, димефурон, димепиперат, диметаклон, диметан, диметакарб, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-П, диметипин, диметиримол, диметоат, диметоморф, диметрин, диметилкарбат, диметилфталат, диметилвинфос, диметилан, димексано, димидазон, димоксистробин, динекс, динекс-диклексин, dingjunezuo, диниконазол, диниконазол-М, динитрамин, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динофенат, динопентон, динопроп, диносам, диносеб, диносеб-ацетат, диносеб-аммоний, диносеб-диоламин, диносеб-натрий, диносеб-троламин, диносульфон, динотефуран, динотерб, динотерб-ацетат, динотербон, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дифацинон, дифацинон-натрий, дифенамид, дифенилсульфон, дифениламин, дипропалин, дипропетрин, дипиритион, дикват, дикват-дибромид, диспарлюр, дисул, дисульфирам, дисульфотон, дисул-натрий, диталимфос, дитианон, дитикрофос, дитиоэфир, дитиопир, диурон, d-лимонен, DMPA, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, додеморф, додеморф-ацетат, додеморф-бензоат, додицин, додицин-гидрохлорид, додицин-натрий, додин, дофенапин, доминикалюр, дорамектин, дразоксолон, DSMA, дуфулин, EBEP, ЕВР, экдистерон, эдифенфос, эглиназин, эглиназин-этил, эмамектин, эмамектин-бензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотал, эндотал-диаммоний, эндотал-дикалий, эндотал-динатрий, эндотион, эндрин, энестробурин, EPN, эпохолеон, эпофенонан, эпоксиконазол, эприномектин, эпроназ, ЕРТС, эрбон, эргокальциферол, erlujixiancaoan, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, эспрокарб, этаселасил, этаконазол, этафос, этем, этабоксам, этахлор, эталфлуралин, этаметсульфурон, этаметсульфурон-метил, этапрохлор, этефон, этидимурон, этиофенкарб, этиолат, этион, этиозин, этипрол, этиримол, этоат-метил, этофумезат, этогексадиол, этопрофос, этоксифен, этоксифен-этил, этоксиквин, этоксисульфурон, этихлозат, этилформат, этил-α-нафталинацетат, этил-DDD, этилен, этилен-дибромид, этилен-дихлорид, этиленоксид, этилицин, 2,3-дигидроксипропилмеркаптид этилртути, ацетат этилртути, бромид этилртути, хлорид этилртути, фосфат этилртути, этинофен, этнипромид, этобензанид, этофенпрокс, этоксазол, этридидазол, этримфос, эвгенол, EXD, фамоксадон, фамфур, фенамидон, фенаминосульф, фенамифос, фенапанил, фенаримол, фенасулам, феназафлор, феназаквин, фенбуконазол, фенбутатин-оксид, фенхлоразол, фенхлоразол-этил, фенхлорфос, фенклорим, фенэтакарб, фенфлутрин, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, фенитротион, фенждунтонг (fenjuntong), фенобукарб, фенопроп, фенопроп-3-бутоксипропил, фенопроп-бутометил, фенопроп-бутотил, фенопроп-бутил, фенопроп-изоктил, фенопроп-метил, фенопроп-калий, фенотиокарб, феноксакрим, феноксанил, феноксапроп, феноксапроп-этил, феноксапроп-П, феноксапроп-П-этил, феноксасульфон, феноксикарб, фенпиклонил, фенпиритрин, фенпропатрин, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фенпироксимат, фенридазон, фенридазон-калий, фенридазон-пропил, фензон, фенсульфотион, фентеракол, фентиапроп, фентиапрот-этил, фентион, фентион-этил, фентин, фентин-ацетат, фентин-хлорид, фентин-гидроксид, фентразамид, фентрифанил, фенурон, фенурон TCA, фенвалерат, фербам, феримзон, сульфат железа, фипронил, флампроп, флампроп-изопропил, флампроп-M, флампроп-метил, флампроп-M-изопропил, флампроп-М-метил, флазасульфурон, флокумафен, флоникамид, флорасулам, флуакрипирим, флуазифоп, флуазифоп-бутил, флуазифоп-метил, флуазифоп-П, флуазифоп-П-бутил, флуазинам, флуазолат, флуазурон, флубендиамид, флубензимин, флукарбазон, флукарбазон-натрий, флуцетосульфурон, флухлоралин, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флудиоксонил, флуенетил, флуенсульфон, флуфенацет, флуфенерим, флуфеникан, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфенпир, флуфенпир-этил, флуфипрол, флуметрин, флуметовер, флуметралин, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиклорак-пентил, флумиоксазин, флумипропин, флуморф, флуометурон, флуопиколид, флуопирам, флуорбензид, флуоридамид, флуорацетамид, флуородифен, флуорогликофен, флуорогликофен-этил, флуороимид, флуоромидин, флуоронитрофен, флуотиурон, флуотримазол, флуоксастробин, флупоксам, флупропацил, флупропадин, флупропанат, флупропанат-натрий, флупирсульфурон, флупирсульфурон-метил, флупирсульфурон-метил-натрий, флуквинконазол, флуразол, флуренол, флуренол-бутил, флуренол-метил, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуроксипир-бутометил, флуроксипир-мептил, флурпримидол, флурсуламид, флуртамон, флусилазол, флусульфамид, флутиацет, флутиацет-метил, флутианил, флутоланил, флутриафол, флувалинат, флуксапироксад, флуксофеним, фолпет, фомесафен, фомесафен-натрий, фонофос, форамсульфурон, форхлорфенурон, формальдегид, форметанат, форметанат-гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат-гидрохлорид, фосамин, фосамин-аммоний, фосетил, фосетил-алюминий, фосметилан, фоспират, фостиазат, фостиетан, фронталин, фуберидазол, фукаоджинг (fucaojing), фукаоми (fucaomi), фунаихекаолинг (funaihecaoling), фуфентиомочевина, фуралан, фуралаксил, фураметрин, фураметпир, фуратиокарб, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фуретрин, фурфурал, фурилазол, фурмециклокс, фурофанат, фурилоксифен, гамма-цигалотрин, гамма-HCН, генит, гибберелловая кислота, гиббереллины, глифтор, глюфосинат, глюфосинат-аммоний, глюфосинат-П, глюфосинат-П-аммоний, глюфосинат-П-натрий, глиодин, глиоксим, глифосат, глифосат-диаммоний, глифосат-диметиламмоний, глифосат-изопропиламмоний, глифосат-моноаммоний, глифосат-калий, глифосат-сесквинатрий, глифосат-тримезиум, глифосин, госсиплур, грандлур, гризеофульвин, гуазатин, ацетаты гуазатина, галакринат, галфенпрокс, галофенозид, галосафен, галосульфурон, галосульфурон-метил, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-этотил, галоксифоп-метил, галоксифоп-П, галоксифоп-П-этотил, галоксифоп-П-метил, галоксифоп-натрий, НСН, хемел, хемпа, HEOD, гептахлор, хептенофос, гептопаргил, гетерофос, гексахлорацетон, гексахлорбензол, гексахлорбутадиен, гексахлорофен, гексаконазол, гексафлумурон, гексафлуат, гексалур, гексамид, гексазинон, гексилтиофос, гекситиазокс, HHDN, голосулф, хуанкайво (huancaiwo), хуангкаолинг, хуанжунзу (huanjunzuo), гидраметилнон, гидраргафен, гашеная известь, синильная кислота, гидропрен, гимексазол, хиквинкарб, IAA, IBA, икаридин, имазалил, имазалил-нитрат, имазалил-сульфат, имазаметабенз, имазаметабенз-метил, имазамокс, имазамокс-аммоний, имазапик, имазапик-аммоний, имазапир, имазапир-изопропиламмоний, имазаквин, имазаквин-аммоний, имазаквин-метил, имазаквин-натрий, имазетапир, имазетапир-аммоний, имазосульфурон, имибенконазол, имициафос, имидаклоприд, имидаклотиз, иминоктадин, иминоктадин-триацетат, иминоктадин-триалбезилат, имипротрин, инабенфид, инданофан, индазифлам, индоксакарб, инезин, йодобонил, йодокарб, йодометан, йодосульфурон, йодосульфурон-метил, йодосульфурон-метил-натрий, иоксинил, иоксинил-октаноат, иоксинил-литий, иоксинил-натрий, ипазин, ипконазол, ипфенкарбазон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, ипримидам, ипсдиенол, ипсенол, IPSP, исамидофос, исазофос, изобензан, изокарбамид, изокарбофос, изоцил, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изолан, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопрокарб, изопропалин, изопротиолан, изопротурон, изопиразам, изопиримол, изотиоат, изотианил, изоурон, изоваледион, изоксабен, изоксахлортол, изоксадифен, изоксадифен-этил, изоксафлутол, изоксапирифоп, изоксатион, ивермектин, изопамфос, японилур, япотринс, жасмолин I, жасмолин II, жасмоновая кислота, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolin, jiaxiangjunzhi, jiecaowan, jiecaoxi, йодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, кадетрин, карбутилат, каретазан, каретазан-калий, касугамицин, касугамицин-гидрохлорид, kejunlin, келеван, кетоспирадокс, кетоспирадокс-калий, кинетин, кинопрен, крезоксим-метил, куикаокси (kuicaoxi), лактофен, лямбда-цигалотрин, латилур, арсенат свинца, ленацил, лепимектин, лептофос, линдан, ленеатин, линурон, лиримфос, литлур, лооплур, луфенурон, lvdingjunzhi, lvxiancaolin, литидатион, MAA, малатион, малеиновый гидразид, малонобен, мальтодекстрин, МАМА, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, матрин, мазидокс, МСРА, МСРА-2-этилгексил, MCPA-бутотил, МСРА-бутил, MCPA-диметиламмоний, МСРА-диоламин, МСРА-этил, МСРА-изобутил, MCPA-изоктил, MCPA-изопропил, МСРА-метил, МСРА-оламин, МСРА-калий, МСРА-натрий, МСРА-тиоэтил, МСРА-троламин, МСРВ, МСРВ-этил, МСРВ-метил, МСРВ-натрий, мебенил, мекарбам, мекарбинзид, мекарфон, мекопроп, мекопроп-2-этилгексил, мекопроп-диметиламмоний, мекопроп-диоламин, мекопроп-этадил, мекопроп-изоктил, мекопроп-метил, мекопроп-П, мекопроп-П-2-этилгексил, мекопроп-П-диметиламмоний, мекопроп-П-изобутил, мекопроп-калий, мекопроп-П-калий, мекопроп-натрий, мекопроп-троламин, медимеформ, мединотерб, мединотерб-ацетат, медлур, мефенацет, мефенпир, мефенпир-диэтил, мефлуидид, мефлуидид-диоламин, мефлуидид-калий, мегатомовая кислота, меназон, мепанипирим, меперфлутрим, мефенат, мефосфолан, мепикват, мепикват-хлорид, мепикват-пентаборат, мепронил, мептилдинокап, дихлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути, мерфос, мезопразин, мезосульфурон, мезосульфурон-метил, мезотрион, месульфен, месульфенфос, метафлумизон, металаксил, металаксил-M, метальдегид, метам, метам-аммоний, метамифоп, метамитрон, метам-калий, метам-натрий, метазахлор, метазосульфурон, метазоксолон, метконазол, метепа, метфлуразон, метабензтиазурон, метакрифос, металпропалин, метамидофос, метасульфокарб, метазол, метфуроксам, метидатион, метиобенкарб, метиокарб, метиопирисульфурон, метиотепа, метиозолин, метиурон, метокротофос, метометон, метомил, метопрен, метопротрин, метоквин-бутил, мететотрин, метоксихлор, метоксифенозид, метоксифенон, метил-афолат, метилбромид, метилэвгенол, метилйодид, метилизотиоцианат, метилацетофос, метилхлороформ, метилдимрон, метиленхлорид, метилртутьбензоат, метилртутьдициандиамид, метилртутьпентахлорфеноксид, метилнеодеканамид, метирам, метобензурон, метобромурон, метофлутрин, метолахлор, метолкарб, метоминостробин, метосулам, метоксадиазон, метоксурон, метрафенон, метрибузин, метсульфовакс, метсульфурон, метсульфурон-метил, мевинфос, мексакарбат, миешуан (mieshuan), милбемектин, милбемицин-оксим, милнеб, мипафокс, мирекс, MNAF, могухун (moguchun), молинат, молосултап, моналид, монизоурон, монохлоруксусная кислота, монокротофос, монолинурон, моносульфурон, сложный эфир моносульфурона, монурон, монурон TCA, морфамкват, морфамкват-дихлорид, мороксидин, моноксдин-гидрохлорид, морфотион, морзид, моксидектин, MSMA, мускалюр, миклобутанил, миклозолин, N-(этилртуть)-п-толуолсульфонанилид, набам, нафталофос, налед, нафталин, нафталинацетамид, нафталевый ангидрид, нафтоксиуксусная кислота, напроанилид, напропамид, напталам, напталам-натрий натамицин, небурон, никлозамид, никлозамид-оламин, никосульфурон, никотин, нифлуридид, нипираклофен, нитенпирам, нитиазин, нитралин, нитрапирин, нитрилакарб, нитрофен, нитрофлуорфен, нитростирол, нитротал-изопропил, норбормид, норфлуразон, норникотин, норурон, новалурон, новифлумурон, нуаримол, ОСН, простой октахлордипропиловый эфир, октилинон, офурас, ометоат, орбенкарб, орфралур, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, орикталур, орисастробин, оризалин, остол, острамон, оксабетринил, оксадиаргил, оксадиазон, оксадиксил, оксамат, оксамил, оксапиразон, оксапиразон-димоламин, оксапиразон-натрий, оксасульфурон, оксазикломефон, оксин-медь, оксолиновая кислота, окспоконазол, окспоконазол-фумарат, оксикарбоксин, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, оксифлуорфен, оксиматрин, окситетрациклин, окситетрациклин-гидрохлорид, паклобутразол, paichongding, пара-дихлорбензол, парафлурон, паракват, паракват-дихлорид, паракват-диметилсульфат, паратион, паратион-метил, паринол, пебулат, пефуразоат, пеларгоновая кислота, пенконазол, пенцикурон, пендиметалин, пенфлуфен, пенфлурон, пенокссулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентиопирад, пентметрин, пентоксазон, перфлуидон, перметрин, петоксамид, фенамакрил, феназин-оксид, фенизофам, фенкаптон, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, фенотрин, фепроксид, фентоат, фенилртутьмочевина, фенилртутьацетат, фенилртутьхлорид, фенилртутное производное пирокатехина, фенилртутьнитрат, фенилртутьсалицилат, форат, фосацетим, фозалон, фосдифен, фосфолан, фосфолан-метил, фосглицин, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фосфор, фостин, фоксим, фоксим-метил, фталид, пиклорам, пиклорам-2-этилгексил, пиклорам-изоктил, пиклорам-метил, пиклорам-оламин, пиклорам-калий, пиклорам-триэтиламмоний, пиклорам-трис(2-гидроксипропил)аммоний, пиколинафен, пикоксистробин, пиндон, пиндон-натрий, пиноксаден, пипералин, пиперонил-бутоксид, пиперонил-циклонен, пиперофос, пипроктанил, пипроктанил-бромид, пипротал, пириметафос, пиримикарб, пиримиоксифос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, плифенат, поликарбамат, полиоксины, полиоксорим, полиоксорим-цинк, политиалан, арсенит калия, азид калия, цианат калия, гиббереллат калия, нафтенат калия, полисульфид калия, тиоцианат калия, α-нафталинацетат калия, пп'-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, претилахлор, примидофос, примисульфурон, примисульфурон-метил, пробеназол, прохлораз, прохлораз-марганец, проклонол, проциазин, процимидон, продиамин, профенофос, профлуазол, профлуралин, профлутрин, профоксидим, проглиназин, проглиназин-этил, прогексадион, прогексадион-кальций прогидрожасмон, полмацил, полмекарб, прометон, прометрин, полмурит, пропахлор, пропамидин, пропамидин-дигидрохлорид, пропамокарб, пропамокарб-гидрохлорид, пропанил, пропафос, пропаквизафоп, пропаргит, пропартрин, пропазин, пропетамфос, профам, пропиконазол, пропинеб, пропизохлор, пропоксур, пропоксикарбазон, пропоксикарбазон-натрий, пропил-изом, пропирисульфурон, пропизамид, проквиназид, просулер, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, протидатион, протиокарб, протиокарб-гидрохлорид, протиоконазол, протиофос, протоат, протрифенбут, проксан, проксан-натрий, принахлор, пиданон, пиметрозин, пиракарболид, пираклофос, пираклонил, пираклостробин, пирафлуфен, пирафлуфен-этил, пирафлупрол, пирамат, пираметостробин, пираоксистробин, пирасульфотол, пиразолинат, пиразофос, пиразосульфурон, пиразосульфурон-этил, пиразотион, пиразоксифен, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пирибамбенз-изопропил, пирибамбенз-пропил, пирибенкарб, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридабен, пиридафол, пиридалил, пиридафентион, пиридат, пиридинитрил, пирифенокс, пирифлуквиназон, пирифталид, пириметанил, пиримидифен, пириминобас, пириминобак-метил, пиримисульфан, пиримитат, пиринурон, пириофенон, пирипрол, пирипропанол, пирипроксифен, пиритиобак, пиритиобак-натрий, пиролан, пироквилон, пироксасульфон, пирокссулам, пироксихлор, пироксифур, кассия, квинацетол, квинацетол-сульфат, квиналфос, квиналфос-метил, квиназамид, квинклорак, квинконазол, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квинотион, квиноксифен, квинтиофос, квинтозен, квизалофоп, квизалофоп-этил, квизалофоп-П, квизалофоп-П-этил, хизалофоп-П-тефурил, quwenzhi, quyingding, рабензазол, рафоксанид, ребемид, ресметрин, родетанил, родояпонин-III, рибавирин, римсульфурон, ротенон, рианиа, сафлуфенацил, saijunmao, саисентонг, салициланилид, сангвинарин, сантонин, шрадан, сциллиросид, себутилазин, секбуметон, седаксан, селамектин, семиамитраз, семиамитраз-хлорид, сезамекс, сезамолин, сетоксидим, shuangjiaancaolin, сидурон, сиглур, силафлуофен, силатран, силикагель, силтиофам, симазин, симеконазол, симетон, симетрин, синтофен, SMA, S-метолахлор, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, фторид натрия, фторацетат натрия, гексафторосиликат натрия, нафтенат натрия, ортофенилфеноксид натрия, пентахлорфеноксид натрия, полисульфид натрия, тиоцианат натрия, α-нафталинацетат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромесифен, спиротетрамат, спироксамин, стрептомицин, стрептомицин-сесквисульфат, стрихнин, сулькатол, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сулькотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфирам, сульфурамид, сульфометурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфоксид, сульфоксим, сера, серная кислота, фторид серы, сульгликапин, сульпрофос, сультропен, свеп, тау-флувалинат, таврон, тазимкарб, TCA, TCA-аммоний, TCA-кальций, TCA-этадил, ТСА-магний, ТСА-натрий, TDE, тебуконазол, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебуфлоквин, тебупиримфос, тебутам, тебутиурон, теклофталам, текназен, текорам, тефлубензурон, тефлутрин, тефурилтрион, темботрион, темефос, тепа, TEPP, тепралоксидим, тераллетрин, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуфос, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетциклацис, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраконазол, тетрадифон, тетрафлурон, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тетрамин, тетранактин, тетрасул, сульфат таллия, тенилхлор, тета-циперметрин, тиабендазол, тиаклоприд, тиадифлуор, тиаметоксам, тиапронил, тиазафлурон, тиазопир, тикрофос, тициофен, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тифенсульфурон-метил, тифлузамид, тиобенкарб, тиокарбоксим, тиохлорфенприм, тиоциклам, тиоциклам-гидрохлорид, тиоциклам-оксалат, тиодиазол-медь, тиодикарб, тиофанокс, тиофлуоксимат, тиохемпа, тиомерсал, тиометон, тионазин, тиофанат, тиофанатметил, тиоквинокс, тиосемикарбазид, тиосультап, тиосультап-диаммоний, тиосультап-динатрий, тиосультап-мононатрий, тиотепа, тирам, турингиенсин, тиадинил, tiaojiean, тиокарбазил, тиоклорим, тиоксимид, тирпат, толклофос-метил, толфенпирад, толилфлуанид, ацетат толилртути, топрамезон, тралкоксидим, тралоцитрин, тралометрин, тралопирил, трансфлутрин, трансперметрин, третамин, триаконтанол, триадимефон, триадименол, триафамон, три-аллат, триамифос, триапентенол, триаратен, триаримол, триасульфурон, триазамат, триазбутил, триазифлам, триазофос, триазоксид, трибенурон, трибенурон-метил, трибуфос, оксид трибутилолова, трикамба, трихламид, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, триклопир, триклопир-бутотил, триклопир-этил, триклопир-триэтиламмоний, трициклазол, тридеморф, тридифан, триэтазин, трифенморф, трифенофос, трифлоксистробин, трифлоксисульфурон, трифлоксисульфурон-натрий, трифлумизол, трифлумурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифлусульфурон-метил, трифоп, трифоп-метил, трифопсим, трифорин, тригидрокситриазин, тримедлур, триметакарб, триметурон, тринексапак, тринексапак-этил, трипрен, трипропиндан, триптолид, тритак, тритиконазол, тритосульфурон, трунк-колл, униконазол, униконазол-П, урбацид, уредепа, валерат, валидамицин, валифеналат, валон, вамидотион, ванганд, ванилипрол, вернолат, винклозолин, варфарин, варфарин-калий, варфарин-натрий, xiaochongliulin, xinjunan, xiwojunan, XMC, ксилахлор, ксиленол, ксилилкарб, yishijing, зариламид, зеатин, zengxiaoan, зета-циперметрин, нафтенат цинка, фосфид цинка, тиазол-цинк, цинеб, цирам, золапрофос, зоксамид, zuomihuanglong, α-хлоргидрин, α-экдизон, α-мультистриатин и α-нафталинуксусная кислота. Для получения дополнительной информации см. "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON NAMES" на сайте , а также "THE PESTICIDE MANUAL" 14th Edition, edited by C D S Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Councile; или его предыдущие или более поздние издания.
Биопестициды
Соединения молекул формулы (I) могут также применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими биопестицидами. Термин "биопестициды" используется для обозначения микробных средств биологической борьбы с вредителями, которые применяются способами, аналогично способам применения химических пестицидов. Обычно это бактериальные средства, но существуют также примеры грибковых средств борьбы, включая Trichoderma spp. и Ampelomyces quisqualis (средство контроля мучнистой росы винограда). Bacillus subtilis используется для борьбы с растительными патогенами. С сорной растительностью и грызунами также можно бороться микробными агентами. Одним, хорошо известным примером инсектицида являются бактерии Bacillus thuringiensis, вызывающие заболевания чешуекрылых (Lipidoptera), жесткокрылых (Coleoptera) и двукрылых (Diptera). Поскольку эти бактерии мало влияют на другие организмы, считается, что их применение экологически более благоприятно, чем применение синтетических пестицидов. Биологические инсектициды включают продукты на основе:
1. энтомопатогенных грибов (например, Metarhizium anisopliae);
2. энтомопатогенных нематод (например, Steinernema feltiae);
3. энтомопатогенных вирусов (например, грануловирус Cydia pomonella).
Другие примеры энтомопатогенных организмов включают, но без ограничения, бакуловирусы, бактерии и другие прокариотические организмы, грибы, простейшие и Microsproridia. Инсектициды, полученные биологическим способом, включают, но без ограничения, ротенон, вератридин, а также микробные токсины; стойкие или резистентные к насекомым сорта растений; и организмы, модифицированные с помощью технологии рекомбинантной ДНК для получения инсектицидов или для придания генетически модифицированному организму резистентности к насекомым. В одном варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться с одним или несколькими биопестицидами для обработки семян и улучшения свойств почвы. В справочнике The Manual of Biocontrol Agents приведен обзор существующих на сегодняшний день биологических инсектицидов (и других биологических средств контроля) (см. Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (ранее: Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK).
Другие активные соединения
Соединения молекулы формулы (I) также могут применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими из следующих соединений:
1. 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-оном;
2. 3-(4'-хлор-2,4-диметил[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-оном;
3. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]метиламино]-2(5H)-фураноном;
4. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]циклопропиламино]-2(5H)-фураноном;
5. 3-хлор-N2-[(1S)-1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-N1-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]-1,2-бензолдикарбоксамидом;
6. 2-циано-N-этил-4-фтор-3-метоксибензолсульфонамидом;
7. 2-циано-N-этил-3-метоксибензолсульфонамидом;
8. 2-циано-3-дифторметокси-N-этил-4-фторбензолсульфонамидом;
9. 2-циано-3-фторметокси-N-этилбензолсульфонамидом;
10. 2-циано-6-фтор-3-метокси-N,N-диметилбензолсульфонамидом;
11. 2-циано-N-этил-6-фтор-3-метокси-N-метилбензолсульфонамидом;
12. 2-циано-3-дифторметокси-N,N-диметилбензолсульфонамидом;
13. 3-(дифторметил)-N-[2-(3,3-диметилбутил)фенил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидом;
14. N-этил-2,2-диметилпропионамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразоном;
15. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразонникотином;
16. О-{(E)-[2-(4-хлорфенил)-2-циано-1-(2-трифторметилфенил)винил]}-S-метилтиокарбонатом;
17. (Е)-N1-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-илметил)]-N2-циано-N1-метилацетамидином;
18. 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидроимидазо[1,2-а]пиридин-5-олом;
19. 4-[4-хлорфенил-(2-бутилидингидразоно)метил)]фенилмезилатом и
20. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразоном.
Синергические смеси
Соединения молекул формулы (I) могут применяться с некоторыми активными соединениями с образованием синергических смесей, где механизм действия таких соединений в сравнении с механизмом действия молекул формулы является таким же, аналогичным или другим. Примеры механизмов действия включает, но без ограничения, ингибитор ацетилхолинэктеразы; модулятор натриевых каналов; ингибитор биосинтеза хитина; антагонист GABA- и глютамат-управляемых хлоридных каналов; агонист GABA- и глютамат-управляемых хлоридных каналов; агонист ацетилхолинового рецептора; антагонист ацетилхолинового рецептора; ингибитор MET I; ингибитор Mg-стимулируемой АТФазы; никотиновый ацетилхолиновый рецептор; разрушитель мембран средней кишки; разрушитель окислительного фосфорилирования и рианодиновый рецептор (RyRs). Как правило, в синергической смеси соотношение масс соединений молекул формулы (I) и другого соединения составляет примерно от 10:1 до примерно 1:10, в другом варианте осуществления изобретения - примерно от 5:1 до примерно 1:5, в другом варианте осуществления изобретения - примерно 3:1, и в другом варианте осуществления изобретения - примерно 1:1.
Препараты
Пестициды редко можно применять в чистом виде. Для того чтобы пестицид можно было использовать в нужной концентрации в подходящей форме, которая сделает его применение, работу с ним, транспортировку и хранение удобными и позволит получить максимальную пестицидную активность, необходимо добавлять к пестициду другие вещества. Для этого пестициды формулируют в виде, например, приманки, концентрированных эмульсий, дустов, эмульсионных концентратов, фумигантов, гелей, гранул, микрокапсул, препаратов для обработки семян, суспензионных концентратов, суспоэмульсиф, таблеток, водорастворимых жидкостей, вододиспергируемых гранул и сухих текучих препаратов, смачиваемых порошков и растворов для ультрамалообъемного опрыскивания. Для получения дополнительной информации по типам препаратов следует обратиться к публикации «Catalogue of pesticide formulation types и international coding system» Technical Monograph № 2, 5th Edition by CropLife International (2002).
Чаще всего пестициды применяются в форме водных суспензий или эмульсий, приготовленных из концентрированных препаратов таких пестицидов. Такие водорастворимые, водосуспендируемые или эмульгируемые препараты представляют собой либо твердые препараты, обычно известные как смачиваемые порошки или вододиспергируемые гранулы, либо жидкие препараты, обычно известные как эмульсионные концентраты или водные суспензии. Смачиваемые порошки, которые могут подвергаться прессованию для получения вододиспергируемых гранул, включают однородную смесь пестицида, носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация пестицида обычно составляет примерно от 10% до примерно 90% по массе. Носитель обычно выбран из аттапульгитовых глин, монтмориллонитовых глин, диатомовой земли или очищенных силикатов. Эффективные поверхностно-активные вещества, составляющие примерно от 0,5% до примерно 10% смачиваемого порошка, выбраны из сульфонированных лигнинов, конденсированных нафталинсульфонатов, нафталинсульфонатов, алкилбензолсульфонатов, алкилсульфатов и неионных поверхностно-активных веществ, таких как этиленоксидные производные алкилфенолов.
Эмульсионные концентрации пестицидов включают пестицид в подходящей концентрации, составляющей примерно от 50 до примерно 500 граммов на литр жидкости, растворенной в носителе, который представляет собой смешивающийся с водой растворитель или смесь не растворимого в воде органического растворителя и эмульгаторов. Подходящие органические растворители включают ароматические растворители, в частности ксилолы и нефтяные фракции, в особенности высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелая ароматическая бензино-лигроиновая фракция. Могут использоваться и другие органические растворители, такие как терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол. Подходящие эмульгаторы для эмульсионных концентратов выбирают из подходящих анионных и неионных поверхностно-активных веществ.
Водные суспензии включают суспензии не растворимых в воде пестицидов, диспергированных в водном носителе в концентрации в интервале примерно от 5% до примерно 50% по массе. Суспензии получают тонким измельчением пестицида и тщательным смешиванием его с носителем, состоящим из воды и поверхностно-активных веществ. Для повышения плотности и вязкости водного носителя могут также добавляться такие ингредиенты, как соли и синтетические или природные смолы. Зачастую наиболее эффективно измельчать и смешивать пестицид одновременно с получением водной смеси и гомогенизировать ее в таком аппарате как песчаная мельница, шаровая мельница или гомогенизатор поршневого типа.
Пестициды также могут применяться в форме гранулированных композиций, которые особенно подходят для почвенного нанесения. Гранулированные композиции обычно содержат примерно от 0,5% до примерно 10% по массе пестицида, диспергированного в носителе, который включают глину или подобное вещество. Такие композиции обычно получают растворением пестицида в подходящем растворителе и нанесением полученного раствора на гранулированный носитель, который предварительно формуют в частицы подходящего размера в интервале примерно от 0,5 до примерно 3 мм. Такие композиции также могут быть получены изготовлением густой массы или пасты носителя и соединения и последующим дроблением и сушкой, с получением гранул нужного размера.
Дусты, содержащие пестицид, получают тщательным смешиванием пестицида в порошкообразной форме с подходящим порошкообразным сельскохозяйственным носителем, таким как каолиновая глина, измельченная вулканическая порода и т.п. Подходящие дусты могут содержать примерно от 1% до примерно 10% пестицида. Они могут применяться для протравливания семян или наноситься на листву с помощью аппарата для распыления дуста.
В равной степени практично также применение пестицида в форме раствора в органическом растворителе, обычно в минеральном масле, таком как масла для опрыскивания, которые широко используются в химических препаратах для сельского хозяйства.
Пестициды также могут применяться в форме аэрозольной композиции. В таких композициях пестицид растворен или диспергирован в носителе, который представляет собой смесь пропеллентов под давлением. Аэрозольная композиция помещается в контейнер, из которого смесь распределяется через форсунку.
Пестицидные приманки получают смешением пестицида с кормом или аттрактантом, или с тем и другим одновременно. Когда вредители поедают приманку, они проглатывают и пестицид. Приманки могут иметь форму гранул, гелей, текучих порошков, жидкостей или твердых веществ. Они могут применяться в местах обитания вредителей.
Фумиганты представляют собой пестициды, которые характеризуются относительно высоким давлением паров и, следовательно, могут существовать в виде газа в концентрациях, достаточных для поражения вредителя в почве или закрытых пространствах. Токсичность фумиганта пропорциональна его концентрации и времени экспозиции. Фумиганты характеризуются хорошей способностью диффундировать и действовать посредством пенетрации в дыхательную систему вредителя и абсорбции через кутикулу вредителя. Фумиганты применяются для контроля вредителей в продуктах питания, хранящихся под газонепроницаемыми листами, в газонепроницаемых комнатах или зданиях или в специальных камерах.
Пестициды могут вводиться в микрокапсулы суспендированием пестицидных частиц или капель в пластиковые полимеры различных типов. Посредством подбора химического строения полимера или изменением ряда факторов технологической обработки могут быть получены микрокапсулы различных размеров, различной растворимости, с различной толщиной стенки и степенью проницаемости. Эти факторы влияют на скорость, с которой активный ингредиент высвобождается из капсулы, что, в свою очередь, влияет на остальные характеристики, такие как скорость действия и запах препарата.
Концентраты масляных растворов получают растворением пестицида в растворителе, который будет удерживать пестицид в растворе. Масляные растворы пестицида обычно обеспечивают более быстрое поражение и уничтожение вредителей, чем другие препараты, поскольку сами растворители, в этом случае, обладают пестицидным действием и растворение воскообразного покрытия оболочки вредителя повышает скорость поглощения пестицида. Другими преимуществами масляных растворов являются лучшая стабильность при хранении, лучшее проникновение в щели и трещины и лучшая адгезия к маслянистым поверхностям.
Еще одним вариантом осуществления изобретения является эмульсия типа «масло-в-воде», где эмульсия включает маслянистые сферические частицы, каждая из которых обеспечена ламинарным жидким кристаллическим покрытием и диспергирована в водной фазе, где каждая маслянистая сферическая частица включает, по меньшей мере, одно соединение, которое является сельскохозяйственно-активным, и отдельно покрыта монослойным или многослойным покрытием, включающим: (1) по меньшей мере, одно неионное липофильное поверхностно-активное вещество, (2) по меньшей мере, одно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, (3) по меньшей мере, одно ионное поверхностно-активное вещество, где средний диаметр сферических частиц составляет менее 800 нанометров. Дополнительная информация по данному варианту осуществления представлена в патентной публикации США 20070027034 от 1 февраля 2007 года с серийным № патентной заявки 11/495228. Для простоты применения данный вариант осуществления будет называться «OIWE».
Для получения дополнительной информации см. публикации "Insect Pest Management" 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000). Кроме того, для более подробной информации см. "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
Другие компоненты препаратов
Обычно, когда соединения молекул формулы (I) применяются в препарате, такой препарат может также содержать другие компоненты. Эти компоненты включают, но без ограничения (данный перечень не является исчерпывающим и взаимоисключающим перечнем дополнительных компонентов), смачивающие агенты, распределители по поверхности, связующие вещества, агенты, повышающие проницаемость, буферы, комплексообразующие агенты, агенты, снижающие снос активного ингредиента, агенты, повышающие совместимость компонентов, пеногасители, осветляющие агенты и эмульгаторы. Некоторые из указанных компонентов описаны ниже.
Смачивающий агент представляет собой вещество, которое при добавлении к жидкости повышает способность жидкости распределяться по поверхности и проникать через нее посредством снижения поверхностного натяжения между жидкостью и поверхностью, на которой она распределяется. Смачивающие агенты применяются для двух основных функций в сельскохозяйственных препаратах: для повышения скорости смачивания порошков в воде в процессе технологической обработки и производства при изготовлении концентратов в растворимых жидкостях или суспензионных концентратов; и для снижения времени смачивания смачиваемых порошков и для повышения проницаемости воды в вододиспергируемые гранулы в процессе смешения продукта с водой в емкости опрыскивателя. Примерами смачивающих агентов, используемых в препаратах в форме смачиваемого порошка, суспензионного концентрата и вододиспергируемых гранул, являются натрийлаурилсульфат; натрийдиоктилсульфосукцинат; алкилфенолэтоксилаты и этоксилаты алифатических спиртов.
Диспергирующий агент представляет собой вещество, которое адсорбируется на поверхности частиц, способствует сохранению дисперсного состояния частиц и предохраняет частицы от повторной агрегации. Диспергирующие агенты добавляются в сельскохозяйственные препараты для облегчения получения дисперсии и суспензии в процессе их производства и для гарантирования того, что частицы снова диспергируются в воде в емкости, из которой будет производиться опрыскивание. Они широко используются в смачиваемых порошках, суспензионных концентратах и вододиспергируемых гранулах. Поверхностно-активные вещества, которые используются в качестве диспергирующих агентов, обладают способностью прочно абсорбироваться на поверхности частицы и обеспечивать заряд или стерический барьер, препятствующий реагрегации частиц. Чаще всего используемые поверхностно-активные вещества являются анионными, неионными или представляют собой смеси поверхностных веществ этих двух типов. Для препаратов в форме смачиваемых порошков наиболее часто применяемыми диспергирующими агентами являются натрийлигносульфонаты. Для концентратов суспензий очень хорошая адсорбция и стабилизация достигаются при использовании полиэлектролитов, таких как продукты реакции конденсации натрийнафталинсульфонатов и формальдегида. Используются также сложные тристирилфенолэтоксилатфосфатные эфиры. Иногда для получения суспензионных концентратов неионные поверхностно-активные вещества, такие как продукты реакции конденсации алкиларилэтиленоксида и ЭО-ПО блок-сополимеров, объединяют с анионными соединениями в качестве диспергирующих агентов. В последние годы для применения в качестве диспергирующих агентов были разработаны новые типы полимерных поверхностно-активных веществ с очень высокой молекулярной массой. Они содержат очень длинные гидрофобные основные цепи макромолекул и большое количество этиленоксидных цепей, образующих «зубья» поверхностно-активной «гребенки». Эти высокомолекулярные полимеры могут обеспечивать длительную стабильность концентратов суспензий, поскольку гидрофобные цепи макромолекул содержат множество точек прикрепления к поверхностям частиц. Примерами диспергирующих агентов, используемых в сельскохозяйственных препаратах, являются лигносульфонаты натрия; продукты реакции конденсации натрийнафталинсульфонатов с формальдегидом; сложные тристирилфенолэтоксилатфосфатные эфиры; этоксилаты алифатических спиртов; алкилэтоксилаты; блок-сополимеры ЭО-ПО; и графтсополимеры.
Эмульгирующий агент (эмульгатор) представляет собой вещество, которое стабилизирует суспензию капель одной жидкой фазы в другой жидкой фазе. Без эмульгирующего агента эти две жидкости разделились бы на две несмешивающиеся жидкие фазы. Наиболее часто используемые эмульгирующие смеси содержат алкилфенол или алифатический спирт, включающий двенадцать или большее количество этиленоксидных фрагментов, и растворимую в масле кальциевую соль додецилбензолсульфоновой кислоты. Гидрофильно-липофильный баланс («ГЛБ») в интервале от 8 до 18 будет обеспечивать получение эмульсий с хорошей стабильностью. Иногда стабильность эмульсии может повышаться добавлением небольшого количества ЭО-ПО блок-сополимерного поверхностно-активного вещества.
Солюбилизирующий агент представляет собой поверхностно-активное вещество, которое в воде при концентрациях, превышающих критическую концентрацию мицеллообразования, будет образовывать мицеллы. После этого мицеллы способны растворять или солюбилизировать не растворимые в воде материалы внутри гидрофобной части мицеллы. Обычно для солюбилизации используют поверхностно-активные вещества неионного типа, сорбитанмоноолеаты, сорбитанмоноолеатэтоксилаты и сложные метилолеатные эфиры.
Иногда поверхностно-активные вещества используют сами по себе или в комбинации с другими добавками, такими как минеральные или растительные масла, в качестве адъювантов для смесей в емкостях для опрыскивания для повышения эффективности биологического действия пестицида на мишени. Типы поверхностно-активных веществ, используемых для повышения биологического действия, обычно зависят от природы и механизма действия пестицида. Однако зачастую они представляют собой поверхностно-активные вещества неионного типа, такие как алкилэтоксилаты; этоксилаты линейных алифатических спиртов; этоксилаты алифатических аминов.
Носитель или разбавитель в сельскохозяйственном препарате представляет собой материал, добавленный к пестициду для получения пестицида требуемой прочности. Носители обычно представляет собой материалы с высокой абсорбционной способностью, в то время как разбавитель в сельскохозяйственном препарате представляет собой материал с низкой абсорбционной способностью. Носители и разбавители применяются в препаратах в форме дустов, смачиваемых порошков, гранул и вододиспергируемых гранул.
Органические растворители используют, главным образом, в препаратах в форме эмульсионных концентратов, эмульсий типа «масло-в-воде», суспоэмульсий, в препаратах для ультрамалообъемного опрыскивания или, в меньшей степени, в форме гранул. Иногда используют смеси растворителей. Первой основной группой растворителей являются алифатические парафиновые масла, такие как керосин или очищенные парафины. Вторая основная группа (и наиболее распространенная группа) включает ароматические растворители, такие как ксилол и ароматические растворители более высокомолекулярных С9 и C10 фракций. В качестве сорастворителей для предотвращения кристаллизации пестицидов при эмульгировании препарата в воде могут использоваться хлорированные углеводороды. Иногда для повышения растворяющей способности растворителя в качестве сорастворителей используют спирты. Другие растворители могут включать растительные масла, масла семян или сложные эфиры растительных масел или масел семян.
Загустители или гелеобразующие агенты используют, главным образом, в препаратах в форме суспензионных концентратов, эмульсий и суспоэмульсий для модификации реологических свойств или текучести жидкости и для предотвращения разделения и осаждения диспергированных частиц и капель. Загустители, гелеобразующие агенты и агенты, препятствующие осаждению, обычно подразделяют на две категории: не растворимые в воде частицы и растворимые в воде полимеры. Можно получить препараты в форме суспензионного концентрата при использовании глин и диоксидов кремния. Примеры материалов этих типов включают, но без ограничения, монтмориллонит, бентонит, алюмосиликат магния и аттапульгит. В течение многих лет в качестве загустителей-гелеобразующих агентов использовались растворимые в воде полисахариды. Наиболее часто используемыми типами полисахаридов являются природные экстракты семян и морских водорослей или синтетические производные целлюлозы. Примеры материалов этих типов включают, но без ограничения, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, каррагенан, альгинаты, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу (SCMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC). Другими типами предотвращающих осаждение агентов являются модифицированные крахмалы, полиакрилаты, поливиниловый спирт и полиэтиленоксид. Другим эффективно предотвращающим осаждение агентом является ксантановая камедь.
Микроорганизмы могут вызывать повреждение препаратов. Поэтому для предотвращения или уменьшения их действия используют консерванты. Примеры таких агентов включают, но без ограничения, пропионовую кислоту и ее натриевую соль, сорбиновую кислоту и ее натриевую или калиевую соль, бензойную кислоту и ее натриевую соль, натриевую соль п-гидроксибензойной кислоты, метил-п- гидроксибензоат и 1,2-бензизотиазалин-3-он (BIT).
Присутствие поверхностно-активных веществ, которые снижают силу поверхностного натяжения, зачастую вызывает образование пены в препаратах на водной основе в процессе смешивания при получении и нанесении с использованием промежуточной емкости для опрыскивания. Для снижения тенденции пенообразования в процессе получения или перед розливом в бутыли в препараты зачастую добавляют пеногасители. Как правило, существует два типа пеногасителей, в частности, силиконы и несиликоны. Силиконы обычно представляют собой водные эмульсии диметилполисилоксана, и несиликоновые пеногасители представляют собой не растворимые в воде масла, такие как октанол и нонанол, или диоксид кремния. В обоих случаях функция пеногасителя заключается в замене им поверхностно-активного вещества на границе раздела фаз «воздух-вода».
"Зеленые" добавки (например, адъюванты, поверхностно-активные вещества, растворители) могут снижать общую экологическую нагрузку применения препаратов защиты сельскохозяйственной продукции. Зеленые добавки могут подвергаться биологическому разложению, и обычно их получают из природных и/или не наносящих ущерба экологической среде источников, например из источников растительного и животного происхождения. Конкретными примерами являются растительные масла, масла, полученные из семян, и их сложные эфиры, а также алкоксилированные алкилполиглюкозиды.
Для получения дополнительной информации см. "Chemistry и Technology of Agrochemical Formulations" edited by D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers. См. также "Insecticides в Agriculture и Environment - Retrospects и Prospects" by A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, и R. Perry, copyright 1998 by Springer-Verlag.
Сельскохозяйственные вредители
Обычно соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями, например, жуками, уховертками, тараканами, мухами, тлями, щитовками, белокрылками, цикадками, муравьями, осами, термитами, мотыльками, бабочками, вшами, кузнечиками, настоящими саранчовыми, сверчками, блохами, трипсами, щетинохвостками, клещами, иксодовыми клещами, нематодами и симфилами.
В одном варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с вредителями из Phyla Nematoda (тип нематоды) и/или Arthropoda (тип членистоногие).
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Subphyla Chelicerata (подтип хелицеровые), Myriapoda (подтип многоножки) или Hexapoda (подтип шестиногие).
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из классов Arachnida (арахниды), Sumphyla (симфилы) или Insecta (насекомые).
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Anoplura (отряд вши). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp. и Polyplax spp. Неисчерпывающий перечень их отдельных видов включает, но без ограничения, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus hmanus hmanus и Pthirus pubis.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Coleoptera (отряд жесткокрылые или жуки). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp. и Tribolium spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculates, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatis, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium comfusum, Trogoderma variabile и Zabrus tenebrioides.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Dermaptera (отряд кожистокрылые).
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Blattaria (отряд тараканы). Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis и Supella longipalpa.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Diptera (отряд двукрылые). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp. и Tipula spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera спинного, Bactrocera invadens, Bactrocera Zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana и Stomoxys calcitrans.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Hemiptera (отряд полужесткокрылые или клопы). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. и Unaspis spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon Pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva jrimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis и Zulia entrerriana.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Hymenoptera (отряд перепончатокрылых). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Acromyrmex spp., Атта spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp., и Xylocopa spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni и Tapinoma sessile.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Isoptera (отряд перепончатокрылые). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. и Zootermopsis spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis и Reticulitermes virginicus.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Lepidoptera (отряд чешуекрылые). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortina spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. и Yponomeuta spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Капуа reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota Thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita Molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Maxasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocara, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae и Zeuzera pyrina.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Mallophaga (отряд пухоеды). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. и Trichodectes spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Bovicola bovi, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes Gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae и Trichodectes canis.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Orthoptera (отряд прямокрылые). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Melanoplus spp. и Pterophylla spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria и Scudderia furcata.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Siphonaptera (отряд блохи). Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis и Pulex irritans.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Thysanoptera (отряд трипсы). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. и Thrips spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с вредителями из Order Thysanura (отряда щетинохвостки). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Lepisma spp. и Thermobia spp.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Acarina (отряд клещи и иксодовые клещи). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. и Tetranychus spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae и Varroa destructor.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Order Symphyla (отряд симфилы). Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Scutigerella himmaculata.
В другом варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с сельскохозяйственными вредителями из Phylum Nematoda (тип нематоды). Неисчерпывающий перечень их конкретных родов включает, но без ограничения, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp. и Radopholus spp. Неисчерпывающий перечень их конкретных видов включает, но без ограничения, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis и Rotylenchulus reniformis.
Для получения дополнительной информации см. справочник "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, And Control Of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
Применение
Обычно соединения молекул формулы (I) для обеспечения контроля применяются в количествах от около 0,01 грамма на гектар до примерно 5000 граммов на гектар. Обычно количества примерно от 0,1 грамма на гектар до 500 граммов на гектар являются предпочтительными, и количества примерно от 1 грамм на гектар до примерно 50 граммов на гектар являются более предпочтительными.
Участок, на который может наноситься соединение молекулы формулы (I), может представлять собой любой участок, который заражен (или может быть заражен, или может пересекаться) вредителем, например, участок, где выращиваются сельскохозяйственные культуры, деревья, фрукты, зерновые культуры, кормовые растения, виноград, дерн и декоративные растения, где живут домашние животные, внутренние или внешние поверхности зданий (таких как зернохранилища), конструкционные материалы, используемые в строительстве (такие как импрегнированная древесина) и почва вокруг зданий. Конкретные участки сельскохозяйственных культур для применения соединений молекул формулы (I) включают участки, где выращиваются яблони, кукуруза, подсолнечник, хлопчатник, соя, рапс, пшеница, рис, сорго, ячмень, овес, картофель, апельсины, люцерна, салат, клубника, томаты, перец, крестоцветные, груши, табак, миндаль, сахарная свекла, фасоль и другие ценные культуры или должны высаживаться их семена. Полезно также применять сульфат аммония с соединением молекулы формулы (I) при выращивании различных растений.
Борьба (контроль) с сельскохозяйственными вредителями обычно означает, что на указанном участке снижается численность сельскохозяйственного вредителя или его активность либо снижаются численность и активность. Это может достигаться, когда популяции вредителя удаляются с указанного участка, когда вредители выводятся из строя на участке или вокруг него; или когда вредители истребляются, полностью или частично, на участке или вокруг него. Разумеется, может иметь место комбинация перечисленных выше результатов. Обычно желательно, чтобы популяции вредителей или их активность либо популяция вредителей и их активность снижались более чем на пятьдесят процентов, предпочтительно более чем на 90 процентов. Обычно участок не находится в организме человека или на нем и, следовательно, участок обычно не является участком организма человека.
Соединения молекул формулы (I) могут применяться в смесях, наноситься одновременно или последовательно, сами по себе или с другими соединениями для повышения энергии растения (например, для получения лучшей корневой системы, лучшей стойкости в стрессовых условиях роста). Такие другие соединения представляют собой, например, соединения, которые модулируют этиленовые рецепторы растений, в частности 1-метилциклопропен (также известный как 1-MCP). Кроме того, такие соединения молекул могут применяться в период, когда активность сельскохозяйственного вредителя низка, например до того, как выращиваемые растения начнут вырабатывать ценные сельскохозяйственные продукты. Указанный период включает сезон ранней посадки, когда воздействие вредителя, как правило, низко.
Соединения молекул формулы (I) могут наноситься на листву и плодоносящие части растений для борьбы с сельскохозяйственными вредителями. Соединения приводят в прямой контакт с сельскохозяйственным вредителем, либо сельскохозяйственный вредитель будет поглощать пестицид при съедании частей листвы или плодов или извлечении сока, в которых содержится пестицид. Соединения молекул формулы (I) также могут наноситься на почву, и при таком применении можно бороться с сельскохозяйственными вредителями, питающимися корнями и стеблями. Корни могут поглощать соединения, направляя их в лиственные части растения для борьбы выше уровня почвы сельскохозяйственных вредителей, жующих и поглощающих сок.
При применении приманок они обычно вносятся в почву, где, например, термиты могут контактировать с приманкой или привлекаться ею. Приманки также могут наноситься на поверхность здания (горизонтальную, вертикальную или наклонную поверхность), на которой, например, муравьи, термиты, тараканы и мухи могут контактировать с приманкой или привлекаться ею. Приманки могут включать соединение молекулы формулы (I).
Соединение молекулы формулы (I) может вводиться в капсулу или наноситься на поверхность капсулы. Размер капсул может варьироваться в интервале от порядка нанометров (примерно 100-900 нанометров в диаметре) до порядка микрон (примерно 10-900 мкм в диаметре).
Ввиду того, что яйца некоторых вредителей обладают уникальной резистентностью к действию некоторых пестицидов, может быть желательно повторное применение соединений молекул формулы (I) для борьбы с появившимися новыми личинками.
Системное движение пестицидов в растениях может использоваться для борьбы с вредителями на одной части растения нанесением (например, опрыскиванием участка) соединений молекул формулы (I) на другую часть растения. Например, борьба с насекомыми, поедающими листья, может осуществляться капельным орошением или нанесением в борозды, обработкой почвы, например, орошением почвы до или после сева, или обработкой семян перед их посадкой.
Обработка семян может применяться для семян всех типов, включая семена, из которых будут выращены растения, генетически трансформированные для экспрессии особых характерных признаков. Конкретные примеры включают растения, экспрессирующие белки, токсичные в отношении беспозвоночных вредителей, такие как Bacillus thuringiensis или другие инсектицидные токсины, которые экспрессируют гербицидную резистентность, такие как семена растений, устойчивых к применению раундапа («Roundup Ready»), или семена со «сложенными» чужеродными генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, резистентность к гербициду, повышенную питательную ценность или любые другие полезные признаки. Кроме того, такие обработки семян молекулами формулы (I) могут дополнительно повышать способность растения противостоять стрессовым условиям роста. Это приводит к получению более здорового, более жизнестойкого растения, которое может дать более высокий выход продукции во время сбора урожая. Обычно ожидается, что при применении соединения молекулы формулы (I) в дозе примерно от 1 грамма до примерно 500 граммов на 100 тысяч семян достигается хорошее полезное действие, в дозе примерно от 10 граммов до примерно 100 граммов на 100 тысяч семян достигается лучшее полезное действие, и в дозе примерно от 25 грамм до примерно 75 граммов на 100 тысяч семян достигается еще лучшее полезное действие.
Следует учитывать, что соединения молекул формулы (I) могут наноситься на генетически модифицированные растения для экспрессии специфических признаков, таких как Bacillus Thuringiensis или другие инсектицидные токсины, растения, экспрессирующие стойкость к гербицидам, или растения, "укомплектованные" чужими генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, стойкость к гербицидам, повышенное содержание питательных веществ или любые другие полезные качества, либо вводиться в указанные растения или наноситься вокруг них.
Соединения молекул формулы (I) могут применяться для борьбы с эндопаразитами и эктопаразитами в области ветеринарной медицины или в области содержания животных кроме человека. Соединения молекулы формулы (I) применяются, например, посредством перорального введения в форме, например, таблеток, капсул, напитков, гранул, чрезкожного введения, например, погружением, опрыскиванием, поливом, нанесением в виде пятен и распылением, и парентерального введения в форме, например, инъекции.
Соединения молекул формулы (I) также могут применяться в животноводстве, например, для крупного рогатого скота, овец, свиней, кур и гусей. Они также могут применяться для домашних животных, таких как лошади, собаки и кошки. Конкретными примерами вредителей, подлежащих контролю, являются блохи и клещи, которые беспокоят указанных животных. Подходящие препараты вводят животным перорально с питьевой водой или кормом. Подходящие дозы и композиции зависят от вида животного.
Соединения молекул формулы (I) также могут применяться для борьбы с паразитическими червями, в частности, кишечными, у животных, перечисленных выше.
Соединения молекул формулы (I) также могут применяться в терапевтических способах в области здравоохранения людей. Такие способы включают, но без ограничения, пероральное введение в виде, например, таблеток, капсул, напитков, гранул, чрескожное применение.
Сельскохозяйственные вредители во всем мире стали мигрировать в новые (для такого вредителя) области окружающей среды, и затем становятся новыми инвазивными видами в такой новой среде. Соединения молекул формулы (I) также могут применяться для борьбы с такими новыми инвазивными видами в их такой новой среде.
Соединения молекул формулы (I) также могут наноситься на участки, где выращиваются растения, такие как сельскохозяйственные культуры (например, предпосевное выращивание, посевное выращивание, предварительный комбайнов) и где имеют место низкие уровни (и даже фактически отсутствие) вредных организмов, которые могут нанести коммерческий вред такому растению. Применение указанных соединений на таком участке полезно для выращиваемых на таком участке растений. Такая польза может включать, но без ограничения, улучшение состояния здоровья растения, улучшение урожайности растения (например, увеличение биомассы и/или повышение содержания ценных компонентов), улучшение мощности растения (например, улучшение роста и/или более зеленые листья), улучшение качества растения (например, повышение содержания или улучшенный состав некоторых ингредиентов) и повышение стойкости к абиотическому и/или биотическому стрессу растения.
Применению пестицида или поступлению его в коммерческую продажу предшествует длительная проверка его различными уполномоченными органами (местными, региональными, государственными, национальными, международными). Большой объем требований определен контролирующими органами и должен относиться к сбору данных и передаче их на рассмотрение лицом, регистрирующим продукт, или другим лицом, действующим от имени лица, регистрирующего продукт, зачастую с использованием компьютера, подключенного к Интернету. Эти уполномоченные органы далее рассматривают представленные данные и, если делается заключение о безопасности, предоставляют потенциальному пользователю или продавцу разрешение на регистрацию. После этого в районе, где проведена и получена регистрация продукта, такой пользователь или продавец может использовать или продавать указанный пестицид.
Соединение молекулы формулы (I) может быть подвергнуто биологическому тестированию для выявления его эффективности в отношении вредителей. Кроме того, может быть исследован механизм действия для определения, отличается ли механизм действия указанного соединения от механизма действия других пестицидов. После этого полученные данные могут передаваться третьим лицам, например, по Интернету.
Заголовки в данном описании представлены только для удобства и не должны использоваться для интерпретации любой его части.
ТАБЛИЦЫ
Шкала оценки активности в отношении BAW и СEM
% Контроля (или смертность) Оценка
50-100 А
Более 0 - менее 50 В
Не испытано С
В данном биологическом испытании активности не выявлено D
Шкала оценки активности в отношении GPA
% Контроля (или смертность) Оценка
80-100 А
Более 0 - менее 80 В
Не испытано С
В данном биологическом испытании активности не выявлено D
Шкала оценки активности в отношении YFM
% Контроля (или смертность) Оценка
80-100 А
Более 0 - менее 80 В
Не испытано С
В данном биологическом испытании активности не выявлено D
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144

Claims (17)

1. Пестицидная композиция, содержащая соединение молекулы формулы:
Figure 00000145

(A) Ar1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из С1-С6галогеналкила и C1-С6галогеналкокси;
(B) Het представляет собой триазолил, оксадиазолил или пиразолил;
(C) Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из С1-С6-алкила;
(D) R1 представляет собой Н или СН3;
(E) R2 выбран из группы, включающей группу, определенную в пункте (К), Н, С1-С6алкил, С1-С6алкил-O-С(=0)С1-С6алкил, CH2OC(=O)N(H)(C(=0)OCH2Ph) и CH2S(3,4,5-триметокси-2-тетрагидропиран);
(F) R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из F, Cl, СН3, 2-СН(СН3)2, СН(СН3)(С2Н5), OCH3 и фенила;
(G) R4 выбран из группы, определенной в пункте (К) или Н;
(H) М представляет собой N или CR5,
где R5 выбран из группы, включающей Н, CN и С(=O)(С1-С6алкил);
(I) (1) Q1 представляет собой О,
(2) Q2 выбран из О или S;
(K) R2 и R4 представляют собой (К) в случае, когда R2 и R4 вместе с C(Q2) (N) образуют 4-7-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную циклическую группу, где указанная гидрокарбильная циклическая группа может быть замещена оксо или С1-С6алкилом или где группа между Q2 и N представляет собой СН2С(=O), СН2СН2, СН2СН2СН2 или СН2СН(СН3);
и носитель.
2. Композиция по п. 1, где содержащая соединение, выбранное из следующих:
Figure 00000146

Figure 00000147

Figure 00000148

Figure 00000149

Figure 00000150

Figure 00000151

Figure 00000152

Figure 00000153

Figure 00000154

Figure 00000155

Figure 00000156

Figure 00000157

Figure 00000158

Figure 00000159

Figure 00000160

Figure 00000161

Figure 00000162

Figure 00000163

Figure 00000164

Figure 00000165

Figure 00000166

Figure 00000167
3. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы представлено в форме пестицидно приемлемой кислотно-аддитивной соли.
4. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы представлено в форме солевого производного.
5. Композиция по п. 1, где молекула представлена в форме сольвата.
6. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы представлено в форме сложноэфирного производного.
7. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы представлено в форме полиморфа.
8. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы содержит 2Н.
9. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы содержит 14С.
10. Композиция по п. 1, где соединение указанной молекулы имеет один или несколько стереоизомеров.
11. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или более соединений, обладающих акарицидными, альгицидными, авицидными, бактерицидными, фунгицидными, гербицидными, инсектицидными, моллюскоцидными, нематоцидными, родентицидными или вируцидными свойствами.
12. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или более соединений, которые являются антифидантами, репеллентами птиц, хемостерилизаторами, гербицидными антидотами, аттрактантами насекомых, репеллентами насекомых, репеллентами млекопитающих, веществами, нарушающими процесс спаривания, активаторами растений, регуляторами роста растений или синергистами.
13. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или более соединений, обладающих одним из следующих механизмов действия: ингибитор ацетилхолинэктеразы; модулятор натриевых каналов; ингибитор биосинтеза хитина; антагонист GABA- и глютаматуправляемых хлоридных каналов; агонист GABA- и глютаматуправляемых хлоридных каналов; агонист ацетилхолинового рецептора; антагонист ацетилхолинового рецептора; ингибитор МЕТ I; ингибитор Mg-стимулируемой АТФазы; никотиновый ацетилхолиновый рецептор; разрушитель мембран средней кишки; разрушитель окислительного фосфорилирования и рианодиновый рецептор (RyRs).
14. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая семя.
15. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая семя, которое было генетически модифицировано для экспрессии одного или более признаков.
16. Композиция по п. 1, где указанная композиция инкапсулирована в капсулу или нанесена на ее поверхность либо инкапсулирована в капсулу и нанесена на ее поверхность.
17. Композиция по п. 1, где указанная композиция инкапсулирована в капсулу или нанесена на ее поверхность либо инкапсулирована в капсулу и нанесена на ее поверхность и где диаметр указанной капсулы составляет 100-900 нанометров или 100-900 микрон.
RU2014104807/13A 2011-07-12 2012-07-11 Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним RU2596946C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161506743P 2011-07-12 2011-07-12
US61/506,743 2011-07-12
PCT/US2012/046131 WO2013009791A1 (en) 2011-07-12 2012-07-11 Pesticidal compositions and processes related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014104807A RU2014104807A (ru) 2015-08-20
RU2596946C2 true RU2596946C2 (ru) 2016-09-10

Family

ID=47506465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014104807/13A RU2596946C2 (ru) 2011-07-12 2012-07-11 Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20130019348A1 (ru)
EP (1) EP2731430B1 (ru)
JP (1) JP5977348B2 (ru)
KR (1) KR20140045542A (ru)
CN (1) CN103826452B (ru)
AP (1) AP3788A (ru)
AR (1) AR087119A1 (ru)
AU (1) AU2012282693B2 (ru)
BR (1) BR112014000688B8 (ru)
CA (1) CA2841450C (ru)
CL (1) CL2014000098A1 (ru)
CO (1) CO6870049A2 (ru)
ES (1) ES2729947T3 (ru)
MA (1) MA35341B1 (ru)
MX (1) MX371345B (ru)
PH (1) PH12014500104B1 (ru)
RU (1) RU2596946C2 (ru)
TW (1) TWI561511B (ru)
UA (1) UA115126C2 (ru)
WO (1) WO2013009791A1 (ru)
ZA (1) ZA201401045B (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8178658B2 (en) 2008-02-12 2012-05-15 Dow Agrosciences, Llc Pesticidal compositions
AP3534A (en) 2009-08-07 2016-01-13 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
CN103987664B (zh) 2011-12-06 2017-03-08 德尔塔阀门公司 龙头中的臭氧分配
US8916183B2 (en) 2012-02-02 2014-12-23 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
AU2013249560B2 (en) * 2012-04-18 2017-01-19 Corteva Agriscience Llc N-substituted(6-haloalkylpyridin-3-yl)alkyl sulfoximines as a seed treatment to control Coleopteran insects
CN105188360B (zh) * 2013-03-01 2019-07-16 宝洁公司 昆虫诱捕器装置及使用方法
US20140275564A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl rhamnose carbamates
US20140275504A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl rhamnose carbamates
US20140275560A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Preparation of 1,3-(substituted-diaryl)-1,2,4-triazoles and intermediates therefrom
WO2014158648A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Dow Agrosciences Llc Preparation of 1,3-(substituted-diaryl)-1,2,4-triazoles
WO2014186027A1 (en) * 2013-03-13 2014-11-20 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of triaryl rhamnose carbamates
US9376401B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Preparation of 1,3-(substituted-diaryl)-1,2,4-triazoles and intermediates therefrom
US20140275502A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl rhamnose carbamates
US20140275503A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl rhamnose carbamates
US9212150B2 (en) 2013-03-13 2015-12-15 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl pesticide intermediates
TWI631110B (zh) * 2013-03-14 2018-08-01 美商陶氏農業科學公司 具有一定殺蟲效用之分子，及與其相關之中間物、組成物暨方法
US10246452B2 (en) 2013-03-14 2019-04-02 Dow Agrosciences Llc Molecules having certain pesticidal utilities, and intermediates, compositions, and processes related thereto
TW201534217A (zh) * 2013-07-11 2015-09-16 Agrofresh Inc 顆粒配方之方法及組成物
PL3022185T3 (pl) * 2013-07-15 2018-02-28 Basf Se Związki szkodnikobójcze
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058024A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004946A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
JP2016536296A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
US9078443B1 (en) 2014-01-31 2015-07-14 Fmc Corporation Methods for controlling weeds using formulations containing fluthiacet-methyl and HPPD herbicides
RU2564893C1 (ru) * 2014-05-20 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул гиббереллиновой кислоты
RU2564892C1 (ru) * 2014-05-20 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул 2-цис-4-транс-абсцизовой кислоты
CN103975935B (zh) * 2014-05-28 2016-08-24 陕西上格之路生物科学有限公司 一种防治农作物土传病害的杀菌组合物
TW201603707A (zh) * 2014-06-24 2016-02-01 陶氏農業科學公司 具有特定殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物和製程
TW201625564A (zh) * 2014-07-23 2016-07-16 陶氏農業科學公司 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法（二）
TWI670012B (zh) * 2014-07-28 2019-09-01 美商陶氏農業科學公司 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法
TW201625563A (zh) * 2014-07-28 2016-07-16 陶氏農業科學公司 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法（一）
US9029555B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
TWI677491B (zh) * 2014-08-26 2019-11-21 美商陶氏農業科學公司 具有一定殺蟲效用之分子，及與其相關之中間物、組成物暨方法
KR20170058388A (ko) 2014-09-12 2017-05-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
BR112017009937B8 (pt) * 2014-12-15 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Moléculas, composições pesticidas, e processos para controlar uma peste
CN104521982B (zh) * 2014-12-23 2018-04-27 广东中迅农科股份有限公司 含有氟酮磺草胺和噁唑酰草胺的除草组合物
CN104909885A (zh) * 2015-05-29 2015-09-16 河南科技学院 一种防治香椿白粉病的复配药肥组合及生产方法和应用
CN108135174B (zh) * 2015-09-04 2021-05-04 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与其相关的中间体、组合物和方法
AU2016317582B2 (en) * 2015-09-04 2018-09-27 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
BR112018003515A2 (pt) * 2015-09-04 2018-09-18 Dow Agrosciences Llc moléculas tendo utilidade pesticida, e intermediários, composições e processos relacionados às mesmas
AU2016317579B2 (en) * 2015-09-04 2018-10-04 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
CN105475295A (zh) * 2015-12-17 2016-04-13 北京燕化永乐生物科技股份有限公司 一种除草组合物
CN115093008B (zh) 2015-12-21 2024-05-14 德尔塔阀门公司 包括消毒装置的流体输送系统
MX2018007527A (es) 2015-12-22 2018-09-07 Syngenta Participations Ag Derivados de pirazol activos como pesticidas.
JP6923539B2 (ja) * 2016-01-25 2021-08-18 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 農薬の効用を有する分子ならびに関連する中間体、組成物及びプロセス
CN108697091B (zh) 2016-01-25 2021-07-23 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与其相关的中间体、组合物和方法
CN106226416B (zh) * 2016-07-12 2018-12-04 中华人民共和国徐州出入境检验检疫局 大蒜中氟啶虫胺腈残留量的检测方法
CN106632270B (zh) * 2016-09-27 2021-05-25 贵州省茶叶研究所 一类谷氨酸-溴代吡咯腈偶合物及其制备方法
TWI744401B (zh) * 2016-11-09 2021-11-01 美商陶氏農業科學公司 具有一定殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
WO2018089348A1 (en) * 2016-11-09 2018-05-17 Dow Agrosciences Llc Molecules having certain pesticidal utilities, and intermediates, compositions, and processes related thereto
AU2017374992A1 (en) 2016-12-16 2019-06-20 Basf Se Pesticidal compounds
TWI773701B (zh) * 2016-12-21 2022-08-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有一定殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
BR112019005145B1 (pt) * 2016-12-21 2023-10-24 Dow Agrosciences Llc Moléculas com utilidade pesticida e seus intermediários
US20180186752A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3601231B1 (en) 2017-03-28 2023-05-10 Basf Se Pesticidal compounds
TWI780112B (zh) 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
US11399540B2 (en) * 2017-06-28 2022-08-02 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
EP3728199B1 (en) 2017-12-21 2025-05-14 Basf Se Pesticidal compounds
EP3643705A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Basf Se Pesticidal compounds
EP3887357A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Basf Se Pesticidal compounds
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
US20230077362A1 (en) * 2019-07-17 2023-03-16 Corteva Agriscience Llc Molecules having certain pesticidal utilities, and intermediates, compositions, and processes related thereto
EP3766879A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 Basf Se Pesticidal pyrazole derivatives
US20220378039A1 (en) * 2019-09-16 2022-12-01 Eastman Chemical Company High load formulation containing a sulfopolymer
EP4030906A4 (en) 2019-09-16 2023-09-27 Eastman Chemical Company AGROCHEMICAL FORMULATION CONTAINING A SULFOPOLYMER
WO2021219513A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Basf Se Pesticidal compounds
KR102434595B1 (ko) 2020-08-06 2022-08-22 안동대학교 산학협력단 아스피린을 유효성분으로 포함하는 모기류 알발육 억제용 조성물 및 이를 이용한 모기류 방제방법
KR20240136380A (ko) 2022-01-14 2024-09-13 엔코 켐 인코포레이티드 프로토포르피리노겐 산화효소 억제제
AR130962A1 (es) 2022-11-07 2025-02-05 Corteva Agriscience Llc Moléculas que tienen actividad plaguicida e intermedios y procesos relacionados con ellas
WO2024263855A2 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions comprising chlorantraniliprole and spinetoram
CN117820522B (zh) * 2024-03-05 2024-05-17 淄博新塑化工有限公司 一种烯烃聚合催化剂及制备方法和应用
WO2025240585A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions comprising oxathiazolidine derivatives and a mixing partner
CN119591534A (zh) * 2024-12-04 2025-03-11 长江大学 一种溴代吡咯腈-β-氨基丁酸衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017529A (en) * 1972-07-03 1977-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal allophanimidates
RU2259370C2 (ru) * 1999-11-18 2005-08-27 Новартис Аг Аминогетероцикламидные производные, обладающие пестицидной активностью
WO2011017513A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL38408A0 (en) * 1970-12-21 1972-04-27 Ciba Geigy Ag Pesticidal,bactericidal,herbicidal and plant growth controlling compositions containing semicarbzide or dithiobiuret compounds and methods of destroying pests and of controlling the growth of plants by means of such compositions
DE2253027A1 (de) 1972-10-28 1974-05-09 Bayer Ag Fungizide mittel
US4867780A (en) 1988-07-01 1989-09-19 Ici Americas, Inc. 2-(acylimino)thiazolidine herbicides
EP0609459B1 (en) 1992-07-24 1996-10-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivative, process for producing the same, pest control agent, and pest control method
TR199802691T1 (xx) 1997-04-24 1999-07-21 Dow Agrosciences Llc Pestisid etkili 3-(ikameli fenil)-5-(tienil ya da furil)-1,2,4-triazoller
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles
BR9915534B1 (pt) * 1998-10-23 2011-04-19 1-piridil substituìdo)-1,2,4-triazóis inseticidas.
US6136335A (en) 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
US6417187B2 (en) 2000-04-14 2002-07-09 Dow Agrosciences Llc 1,2,4-triazole based compounds that can be used as insecticides or acaricides and processes
US20030008791A1 (en) * 2001-06-06 2003-01-09 Lonza Inc. Non-alcoholic hand sanitizer
JP4299139B2 (ja) * 2001-12-18 2009-07-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ
MXPA05005379A (es) * 2002-11-19 2006-02-17 Achillion Pharmaceuticals Inc Tioureas de arilo sustituidas y compuestos relacionados; inhibidores de duplicacion viral.
DE10326386A1 (de) * 2003-06-12 2004-12-30 Bayer Cropscience Ag N-Heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CA2539042A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
CN1930136B (zh) * 2004-03-05 2012-02-08 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物及有害生物防除剂
TWI402034B (zh) 2005-07-28 2013-07-21 Dow Agrosciences Llc 具有被層狀液晶覆膜包覆之油球之水包油乳化劑之農用組成物
RU2008132841A (ru) 2006-01-10 2010-02-20 ИННОВАФОРМ ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи (US) Система доставки пестицидов
PL1997813T3 (pl) * 2006-03-10 2010-10-29 Nissan Chemical Ind Ltd Podstawiony związek izoksazolinowy i środek zwalczający szkodniki
WO2008021441A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Fitchmun Mark I Surface sanitizer
WO2008130651A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Dow Agrosciences Llc Diarylisoxazolines
ES2535166T3 (es) * 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
US8178658B2 (en) 2008-02-12 2012-05-15 Dow Agrosciences, Llc Pesticidal compositions
MX2011008470A (es) 2009-02-11 2011-09-15 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas.
UA108619C2 (xx) 2009-08-07 2015-05-25 Пестицидні композиції
MX340831B (es) 2010-08-26 2016-07-27 Dow Agrosciences Llc * Composiciones pesticidas.
PL2672819T3 (pl) 2011-02-07 2018-05-30 Dow Agrosciences Llc Kompozycje szkodnikobójcze i związane z nimi sposoby
TWI570110B (zh) 2011-02-09 2017-02-11 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及與其相關之方法
AU2013288998A1 (en) * 2012-07-09 2015-01-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017529A (en) * 1972-07-03 1977-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal allophanimidates
RU2259370C2 (ru) * 1999-11-18 2005-08-27 Новартис Аг Аминогетероцикламидные производные, обладающие пестицидной активностью
WO2011017513A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AR087119A1 (es) 2014-02-12
CN103826452B (zh) 2017-02-01
WO2013009791A1 (en) 2013-01-17
AP2014007364A0 (en) 2014-01-31
EP2731430B1 (en) 2019-04-03
US9440964B2 (en) 2016-09-13
EP2731430A1 (en) 2014-05-21
RU2014104807A (ru) 2015-08-20
KR20140045542A (ko) 2014-04-16
AU2012282693A1 (en) 2014-01-30
ZA201401045B (en) 2016-07-27
JP2014520851A (ja) 2014-08-25
AU2012282693B2 (en) 2015-11-05
CL2014000098A1 (es) 2014-07-11
CA2841450A1 (en) 2013-01-17
TW201311642A (zh) 2013-03-16
CO6870049A2 (es) 2014-02-20
MX371345B (es) 2020-01-27
US20130019348A1 (en) 2013-01-17
BR112014000688B1 (pt) 2020-08-18
CA2841450C (en) 2019-04-23
MX2014000468A (es) 2014-06-05
PH12014500104A1 (en) 2014-05-19
MA35341B1 (fr) 2014-08-01
PH12014500104B1 (en) 2021-01-29
BR112014000688B8 (pt) 2022-10-11
BR112014000688A2 (pt) 2017-06-13
ES2729947T3 (es) 2019-11-07
EP2731430A4 (en) 2015-04-01
NZ619869A (en) 2015-03-27
TWI561511B (en) 2016-12-11
CN103826452A (zh) 2014-05-28
JP5977348B2 (ja) 2016-08-24
UA115126C2 (uk) 2017-09-25
AP3788A (en) 2016-08-31
US20150197514A1 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2596946C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2605537C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2571076C2 (ru) Пестицидная композиция
RU2650498C2 (ru) Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
RU2627654C2 (ru) Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
RU2576316C2 (ru) Пестицидная композиция, способ контроля вредителей, способ контроля эндопаразитов, эктопаразитов или обоих и способ усиления жизнестойкости растений
RU2614976C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
JP6100687B2 (ja) 農薬組成物
RU2654327C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2592542C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
JP6568932B2 (ja) 所定の殺虫農薬的利用性を有する分子、ならびにそれに関する中間体、組成物および方法
JP2015525758A (ja) 農薬組成物およびそれらに関する方法
KR102509289B1 (ko) 살충 유용성을 갖는 분자, 및 그와 관련된 중간체, 조성물 및 방법
BR102012008089B1 (pt) Molécula, e processo para sua aplicação
KR102445212B1 (ko) 특정 살충 유용성을 갖는 분자, 및 중간체, 조성물 및 그와 관련된 방법
JP2017523162A (ja) ある種の農薬的利用性を有する分子、それに関する中間体、組成物および方法
JP2017527534A (ja) ある種の殺虫農薬的利用性を有する分子、ならびにそれに関する中間体、組成物および方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner