RU2595870C1 - Средство против грибковых инфекций - Google Patents
Средство против грибковых инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2595870C1 RU2595870C1 RU2015132513/15A RU2015132513A RU2595870C1 RU 2595870 C1 RU2595870 C1 RU 2595870C1 RU 2015132513/15 A RU2015132513/15 A RU 2015132513/15A RU 2015132513 A RU2015132513 A RU 2015132513A RU 2595870 C1 RU2595870 C1 RU 2595870C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- substance
- fungal infections
- amino
- plants
- Prior art date
Links
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 5
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- FNSSATCDUXTALE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N FNSSATCDUXTALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWZPFDLISTZGEA-UHFFFAOYSA-N [Na].NC=1C(NC(NC1C)=O)=O Chemical compound [Na].NC=1C(NC(NC1C)=O)=O DWZPFDLISTZGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000218993 Begonia Species 0.000 description 1
- 241000464179 Begonia x tuberhybrida Species 0.000 description 1
- 241000218999 Begoniaceae Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005250 Chrysanthemum indicum Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000057399 Dalea candida Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000896235 Leveillula Species 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012272 crop production Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
- A01P3/00—Fungicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, ветеринарии, растениеводству и промышленности и предназначено для борьбы с грибковой инфекцией. Средство против грибковых инфекций представляет собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина
R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-ОН-5-Cl, 2,4-Cl2, 3,5-Br2-2-OH.
Использование изобретения обеспечивает эффективное средство против грибковых инфекций широкого спектра действия с высокой растворимостью. 3 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к средствам для борьбы с грибковой инфекцией и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных грибами, а также в сельском хозяйстве ветеринарии и предотвращения порчи грибами различных материалов.
Лечение грибковых инфекций остается нерешенной, серьезной проблемой современной медицины, ветеринарии, растениеводства и промышленности. Это объясняется недостаточной эффективностью известных препаратов и быстрой изменчивостью микробов, приводящей к появлению устойчивых форм, Fidel P.L. Jr, Vazquez J.A., Sobel J.D. Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis and clinical disease with comparison to C.albicans 1999, 1: 80-96. White T. Antifungal drug resistance in Candida albicans ASM News 8: 427-433.
Известен ряд препаратов для лечения грибковых заболеваний: нистатин, амфотерицин В, флюконазол, тербинафин (Dixon DM, Walsh TJ. Antifungal Agent http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8263/?report=reader).
Каждый из них имеет существенные недостатки. Флюконазол проявляет, главным образом, фунгистатический эффект и практически не обладает фунгицидными свойствами [Pharmaceutical microbiology. Ed. by W.B. Hugo and A.D. Rassel Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511 p]. Указанное выше затрудняет использование этих препаратов для лечения людей с ослабленной иммунной системой. Флюконазол также может применяться для предотвращения порчи грибами растений и сельскохозяйственных продуктов. Известно также применение флюконазола в архивном деле для обработки бумаги.
Главным недостатком нистатина является низкая активность против многоклеточных грибов.
Амфотерицин В является активным противогрибковым препаратом, однако он весьма токсичен и вызывает ряд серьезных побочных эффектов.
Все эти препараты используются много лет и к ним сформировалась устойчивость у различных бактерий (A. Kanafani1 J.R. Perfect2Resistance to Antifungal Agents: Mechanisms and Clinical Impact Clinical Infectious Diseases 2008: 46 120-126).
Известно фунгицидное средство, представляющее собой ассоциат соли 5-[3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)амино]-4-гидрокси-1H-пиримидин-2-она с 1,2,3,4,5-пентагидрокси-6-метиламиногексаном
где 
, RU 2525911 C1, опубл. 20.08.2014.
Данное техническое решение принято в качестве прототипа настоящего изобретения.
Препарат обладает выраженной противогрибковой активностью широкого спектра действия.
Однако это вещество плохо растворяется как в водной среде, так и в жирах. Растворимость известного препарата в воде составляет не более 0,4%, а в масляных растворах - до 0,3%. Недостаточная растворимость фунгицидного средства-прототипа не позволяет получать стабильные растворы, пригодные для практического использования. Вместе с тем, чрезвычайно актуальна задача повышения эффективности использования фунгицидного препарата в виде растворов для применения в медицине и ветеринарии в форме ингаляций и инъекций, а также для обработки различных материалов и сельскохозяйственных продуктов.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного средства против грибковых инфекций широкого спектра действия с более высокой растворимостью.
Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза фунгицидного средства, которое представляет собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина
R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-OH-5-Cl,2,4-Cl2, 3,5-Br2-2-OH.
Значения R указаны в табл. 1.
Структура полученных соединений была доказана спектрами протонного магнитного резонанса и ИК-спектроскопии.
Целевые соли 2,4-диоксо-5-арилиденамино-6-метил-1,3-пиримидина получаются взаимодействием натриевой соли 5-амино-6-метилурацила с ароматическими альдегидами. В качестве растворителя использована смесь этанол-вода 3:1. Продукты получались с выходами выше 80% от теоретического. Индивидуальность целевых соединений доказана методом тонкослойной хроматографии: система элюентов - хлороформ-ацетон 3:1. Температуры плавления продуктов - свыше 300°C.
Пример 1: Синтез натриевой соли 2,4-диоксо-5-(4-нитробензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина (I-1).
В колбу поместили 0.5 г 5-амино-6-метилурацила, 0.5 мл 50%-ного раствора едкого натра. Смесь нагревали при перемешивании до полного растворения исходного вещества. Параллельно в 0.18 мл этанола растворили 0.6 г 4-нитробензальдегида и добавили его к раствору 5-амино-6-метилурацила, при этом в колбе начинал выпадать осадок бордово-красного цвета. Затем реакционную массу перемешивали в течение 30 минут и охладили. Полученный осадок отфильтровали, промыли этанолом и высушивали. Выход продукта составил 83% от теоретического.
Пример 2: Синтез натриевой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-гшримидина (I-3).
В реакционную колбу поместили 1.41 г 5-амино-6-метилурацила и 0.4 г едкого натра в 10 мл воды. Смесь нагревали до полного растворения исходного урацила. Одновременно растворили 1.91 г 3,5-дихлорсалицилового альдегида в 30 мл этанола и полученный раствор при перемешивании по каплям прибавили к раствору натриевой соли 5-амино-6-метилурацила. Реакционную массу при перемешивании нагревали в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали. Выход целевого продукта составил 2.86 г (85%).
Пример 3. Лечение заболеваний дыхательных путей.
Исследования проводили на белых беспородных мышах (самки, 6-8 нед.), «Рапполово» (Ленинградская обл.), период карантина составил 2 недели.
Для воспроизведения аспергиллезной пневмонии мыши, в целях создания иммунодефицита, получали однократно внутрибрюшинно раствор циклофосфана (150 мг/кг). Через трое суток мышам вводили однократно внутрибрюшинно раствор гидрокортизона (250 мг/кг). Через сутки после введения гидрокортизона мышей интраназально под эфирным наркозом инфицировали суспензией Aspergillus niger (приблизительно 3×107 кл/мл).
На 5 сутки после инфицирования по 5 животных из каждой группы брали для изучения микробного обсеменения легких (эвтаназию у грызунов осуществляли передозировкой эфира). Из тканей легких готовили гомогенаты, в которых определяли титр грибов рода Aspergillus. Наблюдение за оставшимися мышами проводили в течение 14 суток после инфицирования для учета смертности.
Испытуемые растворы вводили в аэрозольной камере.
В эксперименте были сформированы следующие группы животных:
1 - контроль распыления (К) 3 одинаковые группы (К1, Л2, К3). Животные, инфицированные Aspergillus и получающие аэрозоль изотонического раствора хлорида натрия.
2 - Ассоциат соли 5-[3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)амино]-4-гидрокси-1H-пиримидин-2-она с 1,2,3,4,5-пентагидрокси-6-метиламиногексана -3 одинаковые группы (Е1-3). Животные, инфицированные Aspergillus и получающие аэрозоль 0,1% исследуемого препарата.
3. Водный раствор вещества I-1
4. Водный раствор вещества I-2
5. Водный раствор вещества I-3
6. Водный раствор вещества I-4
7. Водный раствор вещества I-5
8. Водный раствор вещества I-6
9. Водный раствор вещества I-7.
Постановка эксперимента.
Животных помещали в аэрозольные камеры (12 л) сроком на 30 минут, в течение которых через легкие проходит 500 мл воздуха.
В качестве генератора аэрозоля использовали ультразвуковой (УЗ) распылитель «OMRON U1» (Япония). Для поддержания постоянной концентрации аэрозоля препарата в объеме камеры использовали импульсный режим распыления с помощью вихревого пневматического генератора, получая стойкий аэрозоль с размером частиц 3 мкм. Животных помещали в иммобилизационные контейнеры и экспонировали с полученным аэрозолем в течение 30 минут раз 1 в сутки в течение 3 дней, начиная с 1 суток после инфицирования.
Результаты.
Из образцов гомогенизированных тканей легкого готовили ряд последовательных разведений с последующим высевом на среду Сабуро. Полученные результаты приведены в таблице 2.
Таким образом, в использованных условиях наиболее эффективным противогрибковым препаратом оказалось Вещество I-3.
Пример 4. Кандидамикоз млекопитающих, вызванный Candida albicans.
Кроликов заражали внутрикожно взвесью 48-часовой культуры Candida albicans в дозе 10.000 клеток гриба в 500 мкл 0.9% раствора хлорида натрия. Через 7-10 дней у части животных на месте введения наступало изъязвление, их использовали для эксперимента.
Для исследования были приготовлены масляный (оливковое масло) 0,1% раствор ассоциата соли 5-[3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)амино]-4-гидрокси-1Н-пиримидин-2-она с 1,2,3,4,5-пентагидрокси-6-метиламиногексана и вещество I-3.
В качестве контроля использована стерильная вода.
Продолжительность лечения составила 7 дней, начиная с 1-го дня после изъязвления. Препараты наносили ватным тампоном 2 раза в сутки - утром и вечером.
Критерием микологической излеченности считали отсутствие дрожжевой и мицелиальной форм Malassezia, а критерием полной излеченности - рубцевание очага поражения к 7 дню.
Результаты приведены в таблице 3.
Таким образом, положительный эффект достигнут только при использовании Вещества I-3.
Пример 5. Лечение грибковых поражений растений.
Изучение проведено на бегонии клубневой (Begonia tuberosa hybridum, зараженной мучнистой росой. Мучнистая роса поражает многие растения, в том числе деревья и кустарники. Мучнистая роса поражает хризантемы, бегонии, розы, при этом на зеленых частях растений появляется белый, порой темнеющий, налет. Болезнь передается спорами по воздуху.
Испытуемые растения были заражены спорами гриба (Leveillula tauricd) и выдерживали до появления на листьях белого налета. Заражены были 3 листа на каждом растении. После появления налета растения контрольной группы (3 растения) изолировали от 3-х растений, получавших терапию в виде обработки спреем, представляющим собой водный раствор вещества I-3. Обработку проводили однократно в течение 3 и 7 дней. После завершения обработки наблюдение за растениями было продолжено еще в течение 3-х недель. В ходе наблюдения у контрольных растений зарегистрировано увеличение количества налета, представляющего собой мицелий гриба, и количество пораженных листьев увеличилось, в среднем, до 7-8, при этом налет покрывал и стебли растения. У растений, обработанных испытуемым веществом, увеличение и распространение гриба на другие части растения не происходило. При смыве с листа и посеве на питательную среду роста грибов не зарегистрировано.
Claims (1)
- Средство против грибковых инфекций, представляющее собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина
R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-ОН-5-Сl, 2,4-Сl2, 3,5-Br2-2-ОН.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015132513/15A RU2595870C1 (ru) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | Средство против грибковых инфекций |
| EP16833399.5A EP3332786B1 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-01 | Agent against fungal infections |
| PCT/RU2016/000499 WO2017023193A1 (ru) | 2015-08-04 | 2016-08-01 | Средство против грибковых инфекций |
| CN201680056269.9A CN108135899B (zh) | 2015-08-04 | 2016-08-01 | 抗真菌感染剂 |
| US15/750,089 US10624892B2 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-01 | Agent against fungal infections |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015132513/15A RU2595870C1 (ru) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | Средство против грибковых инфекций |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2595870C1 true RU2595870C1 (ru) | 2016-08-27 |
Family
ID=56891951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015132513/15A RU2595870C1 (ru) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | Средство против грибковых инфекций |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10624892B2 (ru) |
| EP (1) | EP3332786B1 (ru) |
| CN (1) | CN108135899B (ru) |
| RU (1) | RU2595870C1 (ru) |
| WO (1) | WO2017023193A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2669555C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-10-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361745A (en) * | 1964-10-14 | 1968-01-02 | Searle & Co | 1-alkenyl-3-alkyl-6-amino-5-(substituted-methyleneamino)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidinediones |
| RU2260590C1 (ru) * | 2004-04-20 | 2005-09-20 | Тец Виктор Вениаминович | Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина |
| RU2448960C1 (ru) * | 2010-12-06 | 2012-04-27 | Виктор Вениаминович Тец | Фунгицидное средство |
| RU2525911C1 (ru) * | 2013-04-18 | 2014-08-20 | Виктор Вениаминович Тец | Фунгицидное средство |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL30799A0 (en) * | 1967-10-02 | 1969-01-29 | Ici Ltd | Fungicidal compositions containing substituted pyrimidines |
| WO2000034250A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Rimma Illiinichna Ashkinazi | 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines |
| TWI402034B (zh) | 2005-07-28 | 2013-07-21 | Dow Agrosciences Llc | 具有被層狀液晶覆膜包覆之油球之水包油乳化劑之農用組成物 |
| WO2008117037A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Syngenta Limited | Co-crystals of propiconazole |
| US9895371B2 (en) | 2014-06-24 | 2018-02-20 | Viktor Veniaminovich Tets | Fungicidal agent |
-
2015
- 2015-08-04 RU RU2015132513/15A patent/RU2595870C1/ru active
-
2016
- 2016-08-01 WO PCT/RU2016/000499 patent/WO2017023193A1/ru not_active Ceased
- 2016-08-01 CN CN201680056269.9A patent/CN108135899B/zh active Active
- 2016-08-01 EP EP16833399.5A patent/EP3332786B1/en active Active
- 2016-08-01 US US15/750,089 patent/US10624892B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361745A (en) * | 1964-10-14 | 1968-01-02 | Searle & Co | 1-alkenyl-3-alkyl-6-amino-5-(substituted-methyleneamino)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidinediones |
| RU2260590C1 (ru) * | 2004-04-20 | 2005-09-20 | Тец Виктор Вениаминович | Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина |
| RU2448960C1 (ru) * | 2010-12-06 | 2012-04-27 | Виктор Вениаминович Тец | Фунгицидное средство |
| RU2525911C1 (ru) * | 2013-04-18 | 2014-08-20 | Виктор Вениаминович Тец | Фунгицидное средство |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТЮКАВКИНА Н.А. и др. Биоорганическая химия. М.: Дрофа, 2005, с.304-305. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2669555C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-10-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3332786B1 (en) | 2023-10-11 |
| EP3332786A4 (en) | 2019-03-20 |
| EP3332786A1 (en) | 2018-06-13 |
| US20180228805A1 (en) | 2018-08-16 |
| CN108135899A (zh) | 2018-06-08 |
| CN108135899B (zh) | 2025-07-25 |
| US10624892B2 (en) | 2020-04-21 |
| WO2017023193A1 (ru) | 2017-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105191933A (zh) | 一种农用增效剂与磺酰脲类除草剂的组合物 | |
| CN108299276B (zh) | 一种吲哚类化合物及其在防治农业真菌性病害中的应用 | |
| RU2595870C1 (ru) | Средство против грибковых инфекций | |
| RU2525911C1 (ru) | Фунгицидное средство | |
| CN104521988B (zh) | 一种含甲磺酰菌唑和琥胶肥酸铜的复配组合物及制剂 | |
| CN100571518C (zh) | 抑杀植物病原真菌的郁金活性成分及其制备与应用 | |
| CN103524417B (zh) | 一组3-甲基-4-甲酰吡唑化合物 | |
| US10154996B2 (en) | Fungicidal agent | |
| CN102057911A (zh) | 小麦杀菌杀虫复配剂 | |
| RU2448960C1 (ru) | Фунгицидное средство | |
| CN102640757B (zh) | 含有肟菌酯的复配农药杀菌组合物 | |
| CN110122491A (zh) | 一种含芸苔素内酯类化合物与氨基寡糖素、甲丙烯类杀菌剂的农药组合物 | |
| CN101066972A (zh) | [1,2,3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途 | |
| CN1918988A (zh) | 一种杀菌、杀虫组合物 | |
| RU2681739C1 (ru) | Фунгицидная композиция, обладающая синергетической активностью | |
| CN103155938A (zh) | 噻虫胺与丁醚脲复配杀虫组合物 | |
| CN117263874B (zh) | 一种戊唑醇及其抑菌组合物的制备方法 | |
| CN103554026A (zh) | 一组3-三氟甲基-4-甲酰吡唑化合物 | |
| RU2559685C2 (ru) | Средство для повышения урожайности картофеля путем обработки семенных клубней перед закладкой на хранение | |
| WO2020093749A1 (zh) | 一种含萜烯醇、几丁聚糖的杀菌剂组合物及其制备方法和应用 | |
| CN104522030B (zh) | 一种含甲磺酰菌唑和咪唑类杀菌剂的复配组合物及制剂 | |
| CN118666858A (zh) | 一种含喹啉类化合物的农用杀菌组合物 | |
| CN103554052B (zh) | 一组苯甲酰化合物 | |
| CN102031274B (zh) | 稻瘟病菌孢子萌发液提取物的制备方法及用途 | |
| CN104904720B (zh) | 一种含zj5337和甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的杀菌组合物 |