RU2593752C1 - Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений - Google Patents
Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593752C1 RU2593752C1 RU2015113484/04A RU2015113484A RU2593752C1 RU 2593752 C1 RU2593752 C1 RU 2593752C1 RU 2015113484/04 A RU2015113484/04 A RU 2015113484/04A RU 2015113484 A RU2015113484 A RU 2015113484A RU 2593752 C1 RU2593752 C1 RU 2593752C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ccl
- compounds
- compound
- cbr
- dimethoxytrifluoroacetanilide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(OC)=C1 MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical compound Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(N)=O)C(OC)=C1 LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- -1 benzamide compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(*)(*C12)NC1=CC(OC)=CC2OC Chemical compound CC(*)(*C12)NC1=CC(OC)=CC2OC 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AKOFNFMIQUTTJU-UHFFFAOYSA-N COc(c(Br)c1OC)cc(NC(C(F)(F)F)=O)c1Br Chemical compound COc(c(Br)c1OC)cc(NC(C(F)(F)F)=O)c1Br AKOFNFMIQUTTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEBEMJLOXBKGV-UHFFFAOYSA-N COc(cc1NC(C(F)(F)F)=O)cc(OC)c1C#N Chemical compound COc(cc1NC(C(F)(F)F)=O)cc(OC)c1C#N UXEBEMJLOXBKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям Формулы I, которые пригодны для синтеза бензамидных соединений. В Формуле I: R1 выбран из Br и CN; R2 выбран из Н и Br; R3 выбран из Н и 
; где R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и X выбран из О и S; при условии, что: если R1 представляет собой Br и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3; если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой , где R не представляет собой Н. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для синтеза бензамидных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Бензамидные соединения применяют в качестве промежуточных соединений для синтеза многих фармацевтических терапевтических лекарств. Например, 2-амино-4,6-диметоксибензамид был описан в патенте США №3966965 в качестве промежуточного соединения для синтеза производных оксаминовой кислоты для предупреждения гиперчувствительности при аллергических реакциях. В более поздних патентных заявках это соединение описано как ценное промежуточное соединение для получения новых сердечно-сосудистых агентов (US2008/0188467 и WO2008/92231 на имя компании Resverlogix Corp).
[003] 2-Амино-4,6-диметоксибензамид может быть получен из 4,6-диметоксиизатового ангидрида. 4,6-Диметоксиизатовый ангидрид может быть получен по реакции 4,6-диметоксиантраниловой кислоты с фосгеном (патент США №4191840 и Org. Synth. 1947, 27, 45). Альтернативно, для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида можно преобразовать 3,5-диметоксианилин в его гидрохлоридную соль, после чего эта соль взаимодействует с оксалилхлоридом с образованием 4,6-диметоксиизатина. Затем изатин может быть превращен в целевое соединение через нестабильное карбоксильное промежуточное соединение по реакции с
гидроксидом натрия и перекисью водорода с последующим EDCI/HOBt - опосредованным связыванием с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида (WO 2008/92231).
[004] В известных ранее способах синтеза бензамидных соединений и производных зачастую используют нестабильные промежуточные соединения, неэффективные процессы и, в некоторых случаях, большое количество стадий, что приводит к более низкому выходу и увеличению стоимости производства. Следовательно, сохраняется необходимость в способах получения бензамидных соединений и производных, которые являются эффективными, не требуют применения редких или нестабильных реагентов, могут быть выполнены с применением недорогих реагентов и обеспечивают экологически более безопасные процессы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[005] В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые подходят для способа синтеза бензамидных соединений. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения бензамидных соединений с применением недорогих реагентов. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах синтеза бензамидных соединений, включающих меньшее количество стадий и/или более эффективные стадии реакции, меньшее количество стадий выделения, более высокие выходы и улучшенную чистоту. Эти и другие особенности настоящего изобретения становятся понятными из следующего описания, графических материалов и приложенной формулы изобретения.
[006] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I:
где:
R1 выбран из Br и CN;
R2 выбран из Н и Br;
R3 выбран из Н и 
; где
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R1 представляет собой Br, и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3;
если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и
если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой 
[007] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-A:
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[008] В другом варианте реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[009] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0010] В конкретном варианте реализации соединение настоящего изобретения представляет собой
(2-Амино-4,6-диметоксибензонитрил).
[0011] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-А, в которых X представляет собой кислород.
[0012] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В, в которых X представляет собой кислород.
[0013] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С, в которых X представляет собой кислород.
[0014] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-А, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
[0015] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-В, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
[0016] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-С, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] В настоящем изобретении предложены соединения, пригодные для синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений.
[0018] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения получают следующими способами:
(i) защитой 3,5-диметоксианилина защитным агентом с образованием защищенного 3,5-диметоксианилина,
(ii) галогенированием защищенного 3,5-диметоксианилина галогенирующим агентом с образованием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина,
(iii) цианированием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина цианирующим агентом с образованием цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина,
(iv) снятием защиты с цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина с образованием цианированного 3,5-диметоксианилина.
(v) кристаллизацией цианированного 3,5-диметоксианилина и
(vi) гидратированием цианированного 3,5-диметоксианилина с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида.
[0019] В зависимости от исходного соединения и заданного бензамидного соединения, которое нужно синтезировать, может потребоваться защита некоторых функциональных групп. Специалисты в данной области техники могут использовать любые известные способы для защиты определенной функциональной группы (групп) от нежелательной реакции на стадиях галогенирования, цианирования и/или гидратации.
[0020] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида [А],
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида [В],
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида [С] и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D].
[0021] В одном примере синтез 2-амино-4,6-диметоксибензамида включает защиту 3,5-диметоксианилина по меньшей мере одним защитным агентом с образованием защищенного анилинового соединения. Стадия защиты включает взаимодействие 3,5-диметоксианилина с защитным агентом, таким как трифторуксусный ангидрид, с применением триэтиламина в толуоле с образованием защищенного анилинового соединения или, в этом примере, 3,5-диметоксианилин образует 3,5-диметокситрифторацетанилид. В одном из вариантов реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, после промывания водой. В другом варианте реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, без промывания водой.
[0022] Альтернативно, специалисты в данной области техники могут удалить, уменьшить или увеличить количество толуола и/или промежуточных соединений, и/или удалить воду перед галогенированием
соединения, как, например, удаление воды азеотропной перегонкой толуола и воды. Хотя один из вариантов реализации защитной группы в данном примере представляет собой трифторацетил, для защиты функциональной группы NH2 в анилиновом соединении можно использовать также другие защитные группы, такие как ацетильные, различные моногалогенацетильные, дигалогенацетильные и тригалогенацетильные группы. Обнаружено, что трифторацетильная защитная группа обусловливает улучшенную селективность на стадии галогенирования, по сравнению с ацетильной защитной группой.
[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-А:
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0024] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-В:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0025] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-C:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0026] В некоторых вариантах реализации соединение настоящего изобретения выбраны из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.
[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и X выбран из О и S.
[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и
X выбран из О и S.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и
X выбран из О и S.
[0033] Следующие примеры представлены для иллюстрации, и они не предназначены для какого-либо ограничения объема границ настоящего изобретения.
[0034] На схеме ниже показан процесс получения амино-4,6-диметоксибензонитрила, начиная с синтеза 3,5-диметокситрифторацетанилида, согласно приведенным далее примерам 1-4.
ПРИМЕР 1
3,5-диметокситрифторацетанилид
[0035] В 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили 3,5-диметоксианилин (120 г), толуол (1335 г) и триэтиламин (87 г). Смесь перемешивали при 18-20°С до полного растворения твердых веществ. Трифторуксусный ангидрид (185 г) добавляли в течение по меньшей мере 1 часа, поддерживая температуру реакции в диапазоне 18-25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа, а затем проверили полноту протекания реакции по ВЭЖХ. В смесь добавили воду (250 г) и нагревали реакционную смесь до 40-45°С, и перемешивали в течение по меньшей мере 10 минут. Прекратили перемешивание и разделили фазы. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (250 г) в толуольный слой с продуктом. Смесь перемешивали при 40-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Затем толуольный раствор продукта, 3,5-диметокситрифторацетанилида, охладили до температуры ниже 0°С, подготовив его к стадии получения бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. 1Н-ЯМР (Ацетон-d6): δ 10,10 (ш с, 1Н), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 2 Н), 6,38 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н). ГХ-МС: 249,15.
ПРИМЕР 2
2-Бром-3,5-диметокситрифторацетанилид [А]
[0036] Толуольный раствор 3,5-диметокситрифторацетанилида, содержащийся в 2 л колбе, оснащенной рубашкой, охладили до температуры -5-0°С. К холодной суспензии 3,5-диметокситрифторацетанилида добавляли твердый N-бромсукцинимид (145 г) порциями по 5-10 г в течение по меньшей мере 1 часа. Во время добавления поддерживали температуру ниже 0°С.После завершения добавления смесь оставили нагреваться до 15-23°С и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа. Завершение реакции контролировали по ВЭЖХ. После завершения реакции в смесь добавили воду (235 г) и нагрели реакционную смесь до 35-45°С, и выдерживали в течение по меньшей мере 10 минут. Перемешивание прекратили и оставили фазы разделяться. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (235 г) в толуольный раствор бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. Смесь перемешивали при 35-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Толуольный раствор 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида перенесли в 2 л четырехгорлую круглодонную колбу, оснащенную дистиллятором и колбонагревателем. Раствор нагревали до кипения и перегоняли толуол до достижения температуры смеси 125-140°С.Смесь охладили до температуры менее 80°С под азотом и добавили к ней N,N′-диметилформамид (ДМФ; 1215 г). Смесь перемешали и охладили до температуры менее 80°С. Раствор использовали на стадии получения 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9,69 (ш с, 1Н), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (ацетон-d6) δ 161,2, 158,2, 156,0 (к, J=37,3 Гц), 138,2, 117,0 (к, J=288 Гц), 104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.
2,4-Дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид [В]
[0037] Соединение В можно выделить в качестве подходящего побочного продукта синтеза соединения А, например, хроматографией. ГХ-МС m/z 407,00 (м), 328 (м-Br).
ПРИМЕР 3
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид [С]
[0038] К раствору 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида в ДМФ в 2 л круглодонной колбе добавили 89 г цианида меди (CuCN). Смесь нагревали на бане до 98-120°С и выдерживали в течение по меньшей мере 6 часов. Завершение реакции проверили при помощи анализа ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь охладили до температуры менее 60°С и вакуумировали сосуд, и выполнили перегонку ДМФ. Дистилляцию продолжали до объема смеси приблизительно 570 мл. Остаток охладили до температуры менее 40°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,63 (ш с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). ГХ-МС: 274,15 (м).
ПРИМЕР 4
2-амино-4,6-диметоксибензонитрил [D]
[0039] В отдельную 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили воду (1065 г) и этилендиамин (390 г). Водный раствор нагрели до 50-55°С и выдерживали при этой температуре. К остатку, содержащему 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид и ДМФ, полученному на предыдущей стадии, добавляли полученную водную смесь в течение по меньшей мере 15 минут. Реакционный раствор перемешивали при 50-55°С в течение по меньшей мере 2 часов. Анализ проверки завершения реакции выполнили при помощи ВЭЖХ. После завершения реакции смесь довели до 35-37°С и выдерживали при этой температуре для образования суспензии. Полученную суспензию медленно охлаждали до 5-15°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 5-15°С в течение 2 часов, а затем фильтрованием выделили продукт, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли водой для удаления маточного раствора. Полученный влажный осадок на фильтре высушили и анализировали при помощи ВЭЖХ. В этом процессе получили 123 грамма продукта, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D], с выходом 88% от исходного 3,5-диметоксианилина. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 6,03 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,89 (д, J=1,9, 1Н), 5,44 (ш с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н); 13С ЯМР (ацетон-d6) δ 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. ГХ-МС: 178,15 (м).
Перекристаллизация 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D]
[0040] В 1 л четырехгорлую круглодонную колбу загрузили 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил (90 г) и изопропиловый спирт (720 мл). К колбе присоединили холодильник и колбонагреватель. К перемешиваемой смеси добавили уголь (1,8 г) и нагревали смесь с обратным холодильником до кипения (82-83°С). Смесь выдерживали при кипении в течение 1 часа, а затем охладили до 75-77°С и выдерживали по меньшей мере в течение 6 часов. Затем отфильтровали уголь, а фильтрат собрали в чистую 1 л четырехгорлую круглодонную колбу. Фильтрат медленно охладили до 60-62°С и выдерживали до начала кристаллизации. Полученную суспензию медленно охлаждали до 0-5°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 0-5°С в течение по меньшей мере 0,5 часа и отфильтровали, чтобы собрать продукт. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли изопропиловым спиртом и высушили в вакуумной печи при 50°С и под вакуумом в 22 дюйма ртутного столба. В процессе получили 83,8 г очищенного 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила (выход 84%) [D].
[0041] За исключением тех случаев, в которых явно указано иное, использование терминов в единственном числе не является ограничением, и это не следует толковать как ограничение настоящего описания или пункта формулы изобретения до одного элемента, использованного в единственном числе. Скорее, применение единственного числа в настоящем документе предназначено для охвата одного или нескольких таких элементов, если в тексте явно не указано иное.
[0042] Любой и каждый патент или патентная заявка, или опубликованный документ, упомянутый в любой части настоящего описания,
in toto включен в настоящее описание посредством ссылки, как если бы он был полностью изложен в настоящем документе.
[0043] В отношении настоящего изобретения могут быть выполнены многочисленные изменения, входящие в общую идею и объем границ приложенной формулы изобретения.
Claims (15)
1. Соединение Формулы I:
где:
R1 выбран из Br и CN;
R2 выбран из Н и Br;
R3 выбран из Н и; где
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R1 представляет собой Br и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3;
если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и
если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой, где
R не представляет собой Н.
где:
R1 выбран из Br и CN;
R2 выбран из Н и Br;
R3 выбран из Н и
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R1 представляет собой Br и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3;
если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и
если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой
R не представляет собой Н.
2. Соединение в соответствии с Формулой I-А:
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, ССl2Н, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, ССl2Н, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
3. Соединение в соответствии с Формулой I-В:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
4. Соединение в соответствии с Формулой I-С:
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
5. Соединение, выбранное из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
9. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
10. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
11. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
12. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилид.
13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид.
14. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид.
15. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261713711P | 2012-10-15 | 2012-10-15 | |
| US61/713,711 | 2012-10-15 | ||
| PCT/IB2013/003031 WO2014060852A2 (en) | 2012-10-15 | 2013-10-09 | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2593752C1 true RU2593752C1 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=50475926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015113484/04A RU2593752C1 (ru) | 2012-10-15 | 2013-10-09 | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8884046B2 (ru) |
| EP (1) | EP2906531B1 (ru) |
| JP (2) | JP6307087B2 (ru) |
| KR (1) | KR101532570B1 (ru) |
| CN (1) | CN104884427B (ru) |
| AU (1) | AU2013333575B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015008389B1 (ru) |
| CA (1) | CA2888378C (ru) |
| CY (1) | CY1119862T1 (ru) |
| DK (1) | DK2906531T3 (ru) |
| ES (1) | ES2658221T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180176T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036421T2 (ru) |
| IL (2) | IL238186A (ru) |
| LT (1) | LT2906531T (ru) |
| MX (1) | MX338885B (ru) |
| NO (1) | NO2992016T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ707276A (ru) |
| PL (1) | PL2906531T3 (ru) |
| PT (1) | PT2906531T (ru) |
| RS (1) | RS56846B1 (ru) |
| RU (1) | RU2593752C1 (ru) |
| SA (1) | SA515360284B1 (ru) |
| SI (1) | SI2906531T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014060852A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2118074T3 (en) | 2007-02-01 | 2014-03-10 | Resverlogix Corp | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| JP5635535B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-12-03 | レスバーロジックス コーポレイション | 心血管疾患の予防および治療のための化合物 |
| CN105859639A (zh) | 2009-03-18 | 2016-08-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新的抗炎剂 |
| CN107252429B (zh) | 2009-04-22 | 2023-06-16 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新抗炎剂 |
| JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| CN114984016A (zh) | 2015-03-13 | 2022-09-02 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261861C1 (ru) * | 2001-08-01 | 2005-10-10 | Пфайзер Инк. | Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов |
| CA2676984A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| WO2012052102A1 (de) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0206033D0 (en) * | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US20050080024A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
| US20040033480A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
| US20050080021A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders |
| CN1925862A (zh) | 2003-10-10 | 2007-03-07 | 雷斯弗洛吉克斯公司 | 与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗 |
| GB0512324D0 (en) * | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2584485C (en) | 2004-10-20 | 2013-12-31 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| CN101365446B (zh) | 2005-07-29 | 2013-05-22 | 雷斯弗洛吉克斯公司 | 预防和治疗复杂疾病的药物组合物及其经由可植入医药装置的递送 |
| CN101687821A (zh) * | 2007-06-21 | 2010-03-31 | Irm责任有限公司 | 蛋白激酶抑制剂及其使用方法 |
| ES2532402T3 (es) | 2008-06-26 | 2015-03-26 | Resverlogix Corporation | Métodos de preparación de derivados de quinazolinona |
| JP5635535B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-12-03 | レスバーロジックス コーポレイション | 心血管疾患の予防および治療のための化合物 |
| CN105859639A (zh) | 2009-03-18 | 2016-08-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新的抗炎剂 |
| CN107252429B (zh) | 2009-04-22 | 2023-06-16 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新抗炎剂 |
| GB201007286D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
| WO2014062428A1 (en) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Albemarle Corporation | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds |
| TWI641936B (zh) * | 2012-11-13 | 2018-11-21 | 美商慧盛材料美國責任有限公司 | 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法 |
-
2013
- 2013-10-09 MX MX2015004764A patent/MX338885B/es active IP Right Grant
- 2013-10-09 JP JP2015536239A patent/JP6307087B2/ja active Active
- 2013-10-09 NZ NZ707276A patent/NZ707276A/en unknown
- 2013-10-09 HU HUE13846466A patent/HUE036421T2/hu unknown
- 2013-10-09 EP EP13846466.4A patent/EP2906531B1/en active Active
- 2013-10-09 US US14/050,076 patent/US8884046B2/en active Active
- 2013-10-09 CN CN201380053651.0A patent/CN104884427B/zh active Active
- 2013-10-09 KR KR1020157012499A patent/KR101532570B1/ko active Active
- 2013-10-09 AU AU2013333575A patent/AU2013333575B2/en active Active
- 2013-10-09 CA CA2888378A patent/CA2888378C/en active Active
- 2013-10-09 DK DK13846466.4T patent/DK2906531T3/en active
- 2013-10-09 ES ES13846466.4T patent/ES2658221T3/es active Active
- 2013-10-09 WO PCT/IB2013/003031 patent/WO2014060852A2/en not_active Ceased
- 2013-10-09 BR BR112015008389-7A patent/BR112015008389B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-09 LT LTEP13846466.4T patent/LT2906531T/lt unknown
- 2013-10-09 SI SI201330930T patent/SI2906531T1/en unknown
- 2013-10-09 PL PL13846466T patent/PL2906531T3/pl unknown
- 2013-10-09 RU RU2015113484/04A patent/RU2593752C1/ru active
- 2013-10-09 RS RS20180117A patent/RS56846B1/sr unknown
- 2013-10-09 PT PT138464664T patent/PT2906531T/pt unknown
- 2013-10-09 HR HRP20180176TT patent/HRP20180176T1/hr unknown
-
2014
- 2014-04-30 NO NO14724662A patent/NO2992016T3/no unknown
-
2015
- 2015-04-12 IL IL238186A patent/IL238186A/en active IP Right Grant
- 2015-04-14 SA SA515360284A patent/SA515360284B1/ar unknown
-
2016
- 2016-02-10 IL IL244099A patent/IL244099A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2017036605A patent/JP2017088632A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-30 CY CY20181100109T patent/CY1119862T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261861C1 (ru) * | 2001-08-01 | 2005-10-10 | Пфайзер Инк. | Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов |
| CA2676984A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| WO2012052102A1 (de) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Peter S.R. Mitchell et al, Bromination of 4,6-dimethoxyindoles. Tetrahedron, 68(39), 8163-8171. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| WO2014027330A1 (en) | Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process | |
| EP2723709B1 (en) | Manufacture of a triiodinated contrast agent | |
| RU2650110C2 (ru) | Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений | |
| NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| HUE033534T2 (en) | Asymmetric synthesis of substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JP3771334B2 (ja) | ２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアルデヒドの製法 | |
| HK1207623B (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| JPWO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| WO2014037307A1 (en) | Process for preparing 6-iodo-2-oxindole | |
| JP2000026382A (ja) | オキサゾリン類への金属塩触媒方法およびその後のクロロケトン類の製造方法 | |
| JPH07285921A (ja) | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JPH06157494A (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用 | |
| WO2006108491A1 (en) | Improved process for preparing oxazole nitriles | |
| JPH06157496A (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2008069089A (ja) | ４−アミノ−２−メルカプト−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| JP2002265462A (ja) | ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| JP2003096076A (ja) | ナフチリジン誘導体の製造方法 |