RU2593585C1 - Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения - Google Patents
Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593585C1 RU2593585C1 RU2015125318/15A RU2015125318A RU2593585C1 RU 2593585 C1 RU2593585 C1 RU 2593585C1 RU 2015125318/15 A RU2015125318/15 A RU 2015125318/15A RU 2015125318 A RU2015125318 A RU 2015125318A RU 2593585 C1 RU2593585 C1 RU 2593585C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotine
- cytisine
- smoking
- tobacco smoking
- administered
- Prior art date
Links
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 title claims abstract description 19
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 title claims abstract description 19
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 title abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 74
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 66
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims abstract description 65
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 claims abstract description 63
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 15
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 12
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000013126 network meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 101150025733 pub2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002670 nicotine replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N varenicline tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RFEJUZJILGIRHQ-OMDKHLBYSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 RFEJUZJILGIRHQ-OMDKHLBYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000208672 Lobelia Species 0.000 description 1
- 229940123925 Nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001116459 Sequoia Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059344 chantix Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 238000011234 economic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001094 effect on targets Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения табакокурения и, других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения, средством, содержащим активное начало на основе цитизина и вспомогательные вещества путем интраназальных впрыскиваний перед, во время или непосредственно после введения никотина; при этом средство содержит от 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина и его вводят в организм в виде дробных доз, каждая из которых составляет от 25 до 500 мкл. Технический результат состоит в длительности действия способа, в снижении вероятности развития побочных эффектов, в подавлении эффектов никотина, ответственных за поддержание зависимости и в практически полном отказе от курения пациента при контрольном анализе через 12 месяцев. 4 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам для лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости и способам их применения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Никотин является основным психоактивным веществом, содержащимся в табачных листьях и ответственным за формирование и поддержание данного вида химической зависимости. В настоящее время основными лекарственными препаратами, применяемыми для лечения табакокурения, являются различные агонисты никотиновых рецепторов, включая сам никотин в форме пластырей, жевательной резинки, рассасывающихся таблеток и ингаляторов. Помимо никотина клиническое применение имеют два агониста никотиновых рецепторов - варениклин и цитизин. Еще один агонист никотиновых рецепторов, лобелии, исследован очень мало - многоцентровое исследование эффективности сублингвальных таблеток лобелина, проведенное компанией Dynagen в 1997 году, не подтвердило клиническую эффективность лобелина. Эффективность методов специфической фармакологической блокады никотиновых рецепторов посредством антагониста никотиновых рецепторов мекамиламина или иммунизации антителами к никотину также не выражена (Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster Т. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5:CD009329. doi: 10.1002/14651858.CD009329.pub2).
Ранее был предложен метод применения «по необходимости» дробных доз агонистов никотиновых рецепторов на основании признаков развившегося или приближающегося абстинентного состояния (US Patent 5,780,051, 14 июля 1998). Этот метод основан исключительно на способности никотина и других агонистов никотиновых рецепторов подавлять абстинентное состояние и тем самым предотвращать прием никотина нежелательным способом, таким как табакокурение.
НИКОТИН. Эффективность терапии препаратами никотина в лечении табакокурения изучалась в многочисленных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD000146. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub4.). Выявлена большая эффективность препаратов никотина по сравнению с плацебо как по клиническим показателям продолжительности периода полной абстиненции (т.е. полного воздержания от табакокурения), так и по биохимическим показателям (например, содержание монооксида углерода в выдыхаемом воздухе, концентрация котинина в плазме или моче).
Основным недостатком терапии препаратами, содержащими никотин, является ограниченная эффективность в долгосрочной перспективе. Если на фоне терапии состояние полной абстиненции может достигать 50-75% пациентов (Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster Т. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5:CD009329. doi: 10.1002/14651858.CD009329.pub2), то через 3-6 месяцев после окончания терапии этот показатель снижается до 5-10% (Scherphof CS, van den Eijnden RJJM, Engels RCME, Vollebergh WAM. Long-term efficacy of nicotine replacement therapy for smoking cessation in adolescents: A randomized controlled trial. Drug and Alcohol Dependence 140 (2014) 217-220). Подобные ограничения долгосрочной эффективности являются характерными для заместительной терапии и поэтому в более или менее равной мере вероятны для различных лекарственных форм, содержащих никотин.
К числу недостатков заместительной терапии препаратами, содержащими никотин, относятся также побочные эффекты, связанные с необходимостью обеспечивать относительно постоянную концентрацию никотина в организме на уровне, адекватном для стимуляции никотиновых рецепторов. Ввиду многообразия подтипов никотиновых рецепторов, эффективная концентрация никотина в более или менее равной мере приводит к стимуляции подтипов никотиновых рецепторов, ответственных как за терапевтическое действие, так и за побочное действие в центральной нервной системе и других тканях и органах.
ВАРЕНИКЛИН. В 2006 в США и странах Европейского Союза зарегистрирован препарат Chantix/Champix (активное действующее начало - варениклин) компании Pfizer, как средство лечения табакокурения. Мета-анализ значительного количество клинических исследований показывает, что варениклин является одним из наиболее эффективных средств терапии табакокурения (Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster Т. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31; 5:CD009329. doi: 10.1002/14651858.CD009329.pub2).
Эффективность варениклина связывают с его свойствами частичного агониста никотиновых рецепторов - агонистической активности должно быть достаточно для предотвращения и подавления абстинентного состояния («заместительная терапия»), в то время как в присутствии никотина положительно подкрепляющее и эйфоризирующее действие последнего должно ограничиваться (Rollema Н, Сое JW, Chambers LK, Hurst RS, Stahl SM, Williams KE (2007) Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of [alpha]4[beta]2 nACh receptors for smoking cessation. Trends in Pharmacological Sciences 28: 316-325).
Основным недостатком терапии варениклином является необходимость постоянного присутствия вещества в организме для обеспечения его механизма действия. Как вероятное следствие, постмаркетинговые исследования выявили связь между приемом варениклина и депрессией, суицидальным мышлением и поведением, а также сердечнососудистыми эффектами (Cahill K, Stead LF, Lancaster Т. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD006103. DOI: 10.1002/14651858.CD006103.pub6). Последние имеют скорее всего большее клиническое значение, так как выраженность нейропсихиатрических побочных эффектов может быть малозначительна (Thomas KH, Martin RM, Knipe DW, Higgins JPT, Gunnell D. Risk of neuropsychiatric adverse events associated with varenicline: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 350:h1109. doi: 10.1136/bmj.h1109).
Хотя для терапевтической эффективности наиболее важную роль приписывают подтипу никотиновых рецепторов, содержащих субъединицы α4 и β2, селективность варениклина в отношении этого подтипа ограничена, что вероятно определяет развитие побочных эффектов (Arias HR, Feuerbach D, Targowska-Duda K, Kaczor AA, Poso A, Jozwiak K. Pharmacological and molecular studies on the interaction of varenicline with different nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Potential mechanism underlying partial agonism at human α4β2 and α3β4 subtypes. Biochim Biophys Acta 2015; 1848: 731-41).
ЦИТИЗИН. Этот препарат фициально зарегистрирован в качестве средства для лечения никотиновой зависимости (Etter JF, Lukas RJ, Benowitz NL, West R, Dresler CM. Cytisine for smoking cessation: A research agenda. Drug and Alcohol Dependence 2008; 92: 3-8). По механизму действия цитизин очень близок к варениклину, но возможно хуже проникает в центральную нервную систему при системном введении (Rollema Н, Сое JW, Chambers LK, Hurst RS, Stahl SM, Williams KE (2007) Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of [alpha]4[beta]2 nACh receptors for smoking cessation. Trends in Pharmacological Sciences 28: 316-325). Исследования на лабораторных животных показали эффективность системного введения цитизина на классических моделях никотиновой зависимости - модели внутривенного самовведения никотина, метода лекарственной дифференцировки никотинов в качества тренировочного стимула, модели активации внутримозговой системы «награды» (Igari М, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline and cytisine diminish the dysphoric-like state associated with spontaneous nicotine withdrawal in rats. Neuropsychopharmacology 2014; 39:455-465; Radchenko EV, Dravolina OA, Bespalov AY. Agonist and antagonist effects of cytisine in vivo. Neuropharmacology 2015; 95: 206-214). С использованием этих способов, а также методов анализа локомоторной активности были продемонстрированы как никотиноподобные свойства цитизина, так и его способность подавлять эффективность никотина (Radchenko EV, Dravolina OA, Bespalov AY. Agonist and antagonist effects of cytisine in vivo. Neuropharmacology 2015; 95: 206-214). Эти свойства цитизина как частичного агониста никотиновых рецепторов согласуются с данными, полученными для варениклина (Rollema Н, Сое JW, Chambers LK, Hurst RS, Stahl SM, Williams KE (2007) Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of [alpha]4[beta]2 nACh receptors for smoking cessation. Trends in Pharmacological Sciences 28: 316-325).
Клинические исследования указывают на значительную клиническую эффективность цитизина (Cahill K, Stead LF, Lancaster Т. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD006103. DOI: 10.1002/14651858.CD006103.pub6). Сравнительные исследования цитизина и других агонистов никотиновых рецепторов не проводились (за исключением: Walker N, Howe С, Glover М, McRobbie Н, Barnes J, Nosa V, Parag V, Bassett B, Bullen C. Cytisine versus nicotine for smoking cessation. N Engl J Med. 2014; 371: 2353-62), но анализ клинических и экономических показателей указывает на вероятную эквивалентность цитизина и варениклина (Leaviss J, Sullivan W, Ren S, Everson-Hock E, Stevenson M, Stevens JW. What is the clinical effectiveness and cost-effectiveness of cytisine compared with varenicline for smoking cessation? A systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2014; 18(33)).
Недостатками существующей терапии табакокурения и других форм никотиновой зависимости при использовании как цитизина, так и для других агонистов никотиновых рецепторов являются следующие.
Во-первых, обладая ограниченной селективностью в отношении подтипов никотиновых рецепторов, эти вещества при системном введении влияют не только на рецепторы, ответственные за формирование и поддержание никотиновой зависимости и расположенные в центральной нервной системе, но и периферические рецепторы, взаимодействие с которыми может определять развитие побочных эффектов, препятствуя эффективному дозированию этих лекарственных средств.
Во-вторых, недостатками этих препаратов является необходимость длительного ежедневного приема таблеток, что поддерживает вероятность развития побочных эффектов на относительном стабильном уровне.
В-третьих, хотя вещества типа варениклина и цитизина являются частичными агонистами и способны блокировать эффекты никотина (Radchenko EV, Dravolina OA, Bespalov AY. Agonist and antagonist effects of cytisine in vivo. Neuropharmacology 2015; 95: 206-214; Rollema H, Сое JW, Chambers LK, Hurst RS, Stahl SM, Williams KE (2007) Rationale, pharmacology and clinical efficacy of partial agonists of [alpha]4[beta]2 nACh receptors for smoking cessation. Trends in Pharmacological Sciences 28: 316-325), их клиническая эффективность основана на способности замещать никотин, а антагонистические свойства не проявляются в полной мере, оказывая биологическое действие как в присутствии никотина, так и в его отсутствие, создавая предпосылки для побочных эффектов.
В-четвертых, заместительная терапия создает относительно короткий терапевтический эффект - после окончания терапии частота рецидивов табакокурения нарастает, практически сравниваясь с группами плацебо контроля (Agboola SA, Coleman Т, McNeill A, Leonardi-Bee J. Abstinence and relapse amongst smokers who use varenicline in a quit attempt - a pooled analysis of randomized controlled trials. Addiction 2015; Apr 6. doi: 10.1111/add.12941).
Известен способ обеспечения снижения потребности в курении или употреблении табака путем применения многокомпонентной интраоральной лекарственной формы, включающей ингредиент для лечения табачной зависимости, выбранный из группы, содержащей: варениклин, бупропион, нортриптилин, доксепин, флуоксетин, имипрамин, моклобемид и/или цитизин (Заявка на изобретение РФ №2011119494, основанная на международной заявке (публикация WO 2010/044736, РСТ SE 2009/051163).
Способ заключается во введении многокомпонентной лекарственной формы посредством спреев для полости рта, спреев для носа, трансдермальных пластырей, ингаляторов, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных и чресслизистых способов, использование табака, и/или поведенческую терапию.
Способ способствует отказу от курения, посредством введения вещества, имитирующего никотин в любой форме, из лекарственной формы в слюну в ротовой полости и всасывания в системный кровоток пациента.
Для указанного способа характерны недостатки, приведенные выше (системное воздействие с вероятностью развития системных побочных эффектов и соответствующих противопоказаний, возможность передозировки).
Механизм действия основан на замещении никотина, в то время как долгосрочная эффективность заместительной терапии никотиносодержащими препаратами достаточно низка.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение направлено на разработку эффективного и удобного в применении способа с использованием средства, включающего цитизин для лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, обеспечивающего длительность действия.
1. Разработан способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости средством, содержащим активное начало на основе цитизина и вспомогательных веществ. Средство содержит от 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина в растворе, содержащем вспомогательные вещества, средство вводят в организм в виде дробных доз, каждая из которых содержит от 25 до 500 мкл, путем интраназальных впрыскиваний перед, во время или непосредственно после применения никотина.
Разработанный способ обеспечивает преимущественное поступление цитизина в организм в то время, когда пациент посредством курения табака или другим способом повышает концентрацию никотина в тканях, никотиновые рецепторы в которых ответственны за развитие никотиновой зависимости. Таким образом, этот способ ограничивает концентрацию цитизина в организме в то время, когда нет необходимости в нейтрализации действия никотина, что снижает вероятность развития побочных эффектов.
Разработанный способ интраназального введения цитизина обеспечивает более благоприятное соотношение центральных и периферических эффектов, что снижает вероятность развития побочных эффектов.
Как правило, средство вводят непосредственно перед введением никотина (например, посредством курения табака), однако по необходимости возможно отсроченное введение (например, во время курения табака).
Для введения средство используют в растворе, состоящем из компонентов, разрешенных для использования в здравоохранении для интраназального введения.
Раствор для интраназальных впрыскиваний содержит: цитизин в количестве от 1 мг/мл до 100 мг/мл.
Раствор содержит вспомогательные вещества вес %: минеральные соли (0,05-2%), антиоксидант (0,01-0,2%), консервант (0,01-0,2%), сорастворитель (0,01-10%), регулятор кислотности (до рН 5,0-8,0), вода (до 100%).
Концентрация цитизина в растворе может быть снижена до 1 мг/мл или повышена до 100 мг/мл так как: а) получаемая разовая доза цитизина находится в прямой зависимости от разового объемы впрыскивания, который может варьироваться от 25 до 500 мкл, б) впрыскивание может производиться в одну ноздрю или обе, в) эффективность всасывания зависит от состояния слизистой носовой полости, г) соотношение количества цитизина, попадающего после всасывания со слизистой носовой полости в системный кровоток, и количества, проникающего в ЦНС, может зависеть от физико-химических свойств раствора, композиции раствора и размера впрыскиваемых или распыляемых частиц.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
В качестве растворов, приведены примеры композиций, содержащие гидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия - регуляторы кислотности, ЭДТА, метилпарабен и пропилпарабен - консерванты, натрий хлорид - соль, полисорбат - сорастворитель, лимонная кислота антиоксидант.
ПРИМЕРЫ КОМПОЗИЦИИ:
Пример композиции 1
Содержание цитизина в растворе - 40 мг/мл
ЭДТА - 10 мг
Лимонная кислота - 30 мг
Гидрофосфат натрия - 600 мг
Дигидрофосфат натрия - 750 мг
Метилпарабен - 300 мг
Пропилпарабен - 75 мг
Натрия хлорид - 8400 мг
Полисорбат 800 мг
Очищенная вода - до 1000 мл
Пример композиции 2
Содержание цитизина в растворе - 1 мг/мл
Состав раствора.
ЭДТА - 10 мг
Лимонная кислота - 10 мг
Гидрофосфат натрия - 200 мг
Дигидрофосфат натрия - 250 мг
Метилпарабен - 300 мг
Пропилпарабен - 7, мг
Натрия хлорид - 8400 мг
Полисорбат 500 мг
Очищенная вода - до 1000 мл
Пример композиции 3
Содержание цитизина в растворе - 100 мг/мл
Состав раствора.
ЭДТА - 10 мг
Лимонная кислота - 40 мг
Гидрофосфат натрия - 600 мг
Дигидрофосфат натрия - 750 мг
Метилпарабен - 300 мг
Пропилпарабен - 7,5 мг
Натрия хлорид - 8400 мг
Полисорбат 500 мг
Очищенная вода - до 1000 мл.
ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТАБАКОКУРЕНИЯ.
Непосредственно перед курением табака средство, содержащее 40 мг/мл цитазина на основе раствора композиции 1, вводят посредством интраназального впрыскивания в каждую ноздрю 100 мкл. Процедура повторяется перед каждым актом курения (сигареты или иного никотиносодержащего продукта).
ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ТАБАКОКУРЕНИЯ.
Непосредственно перед курением табака композицию, содержащую цитизин, вводят посредством интраназального впрыскивания в каждую ноздрю 100 мкл водного раствора цитизина (40 мг/мл). Процедура выполняется только перед актом курения (сигареты или иного никотиносодержащего продукта).
Далее приведены исследования, подтверждающие применение раствора цитизина интраназально для достижения рецепторов-мишеней в центральной нервной системе.
В экспериментах использовали самцов крыс стока Wistar (Питомник лабораторных животных РАМН «Рапполово», Санкт-Петербург, Россия). (-)-никотина гидроген тартрат (Sigma-Aldrich Co., США) растворяли в фосфатном буфере (рН=7.4). Раствор никотина (0,6 мг/кг) приготовляли непосредственно перед инъекцией вводили в объеме 1 мл/кг. Цитизин (Sequoia Research Product Ltd, Pangbourne, Великобритания) растворяли в 0,9% водном растворе NaCl из расчета 30 мг/мл.
Было выполнено несколько серий эксперимента с использованием разных способов интраназального введения цитизина: при помощи полиэтиленовой трубочки, надетой на иглу микрошприца, или шприца высокого давления (Penn-Century, INC., США; Model АО-250) с микроспрейером (Penn-Century, INC., США; Model IA-1C s/n 2970).
Тесты выполняли с интраназальным введением раствора цитизина (30 мг/мл) или растворителя (0,9% водный раствор NaCl) за 15 мин до посадки в бокс и за 10 мин до введения никотина. Порядок проведения тестов определяли по схеме «латинский квадрат». При использовании микроспрейера каждой крысе (средний вес крыс: 249±3,7 - в начале эксперимента; 341±7,2 - в конце эксперимента) вводили 25 мкл, а при использовании микрошприца - 40 мкл. Таким образом, в первом случае каждая крыса (весом 250 г) получала 0,75 мг (около 3 мг/кг), а во втором - 1,2 мг (около 4,8 мг/кг).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ SPSS (версия 16, США). При парных сравнениях двух повторных измерений выполняли парный t-тест; в случае множественных повторных измерений - дисперсионный анализ с последующими post hoc сравнениями. Межгрупповые сравнения (тест Бонферрони) проводили только при условии, что значимый эффект был выявлен процедурой дисперсионного анализа. Различия считали значимыми при Р<0,05.
Эксперимент №1 «Локомоторная активность»
Для эксперимента отбирали крыс, чувствительных к стимулирующему действию никотина (0,6 мг/кг), для чего оценивали двигательную активность животных под действием никотина в течение 7 дней. Длительность тестов составляла 60 мин. На Рисунке 1 показана горизонтальная двигательная активность соответствующих групп крыс на 7-й день введения никотина и после получения ими никотина (0,6 мг/кг, sc) и цитизина с помощью микрошприца приводило к небольшому (около 10%), но статистически значимому уменьшению горизонтальных перемещений крыс по сравнению с исходным уровнем.
На фиг. 1 приведено влияние интраназального введения цитизина на потенцирование двигательной активности крыс никотином. Никотин (NIC; 0,6 мг/кг, п/к) вводили за 5 мин до посадки в боксы «Актометра». Цитизин (ЦИТ) с его растворителем (Р-ЛЬ) вводили за 15 мин до экспериментальной сессии путем впрыскивания с помощью силиконовой трубочки, надетой на иглу инсулинового шприца (серые столбики). По оси ординат - средние значения (M±m) числа последовательных пересечений лучей фотодатчиков за 60 мин теста. * P<0,05 (тест Стьюдента) по сравнению с исходными показателями (7-ой день введения никотина, черные столбики). N=19. Полученные результаты свидетельствуют о том, что цитизин может применяться интраназально для достижения рецепторов-мишеней в центральной нервной системе.
Эксперимент №2 «Лекарственная дифференцировка»
Крысы были обучены процедуре лекарственной дифференцировки и во время контрольных сессий с тренировочной дозой никотина и физиологическим раствором количество нажатий на подкрепляемую педаль превышало 95% от общего числа нажатий на обе педали за сессию. При проведении тестов генерализации повышение дозы никотина дозозависимо увеличивало вероятность выбора крысами «никотиновой» педали, но не оказывало влияния на частоту оперантной реакции. Цитизин также обладал никотиноподобными дискриминативными стимульными свойствами как при системном пути введения, так и при внутрижелудочковом и интранальном введении (Фиг 2).
На Фиг. 2 приведены дискриминативные стимульные свойства цитизина у крыс, обученных различать никотин. Никотин, цитизин или их растворитель (Р) вводили за 5 минут до сессии либо подкожно (верхний график), либо местно (нижний график). По оси ординат - % выбора никотиновой педали (M±m). N=8. По оси абсцисс - доза никотина или цитизина в мг/кг (верхний график) или микромоль (нижний график). Черные кружки - никотин, белые квадраты - подкожное или внутрижелудочковое введение цитизина, черные квадраты - интраназальное введение цитизина.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при интраназальном введении раствора, содержащего цитизин, он обладает специфической и дозазависимой активностью, которая отражает его действие на рецепторы-мишени в центральной нервной системе. Метод лекарственной дифференцировки может быть использовать для определения эффективных доз цитизина.
Эксперимент №3 «Внутривенное самовведение»
Крысы были обучены процедуре внутривенного самовведения никотина (0,01 мг/кг никотина на инъекцию, трехчасовые сессии). После выработки устойчивого навыка самовведения (критерий - не менее 10 инфузий никотина в час) животным вводили цитизин или его растворитель внутрижелудочково одновременно с каждой инфузией никотина, а экспериментальные сессии продлевали до 6 часов. Ежедневное введение цитизина приводило к постепенному угасанию навыка самовведения.
На фиг. 3 приведено внутривенное самовведение никотина на фоне введения цитизина. Цитизин (внутрижелудочково, 0,03 микромоль за инъекцию) или его растворитель вводили одновременно с внутривенными инфузиями никотина. После каждой инфузии никотина в течение 10 минут оперантные реакции (нажатия на педаль) регистрировали, но они не имели последствий («тайм-аут»). По оси ординат - общее количество нажатий на никотиновую педаль (M±m) за шесть часов. N=12. По оси абсцисс - последовательные дни эксперимента (К - последний день выработки навыка самовведения никотина, 1-14 - дни введения цитизина и его растворителя).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при прямом введении в центральную нервную систему цитизин способен вызывать явление фармакогенного угашения ранее выученного навыка внутривенного самовведения никотина. Эти данные указывают на то, что благодаря свойствам частичного агониста цитизин способен подавлять эффекты никотина, ответственные за поддержание зависимости, что может приводить к постепенному угашению никотиновой зависимости.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Пример. Пациент X., 1969 г. р., начал курить с 19 лет. Курил сигареты «Lucky Strike» 20-25 штук в день. Пытался бросить самостоятельно, не получилось. Пациенту было предложено использовать интраназальное введение дробных доз цитизина, вводимого в растворе в эффективной дозе сразу перед или во время курения (50 мкл на прием). Пациенту было рекомендовано постоянно носить раствор цитизина вместе сигаретами для того, чтобы обеспечить максимально возможный процент эпизодов курения на фоне введения цитизина. После 4 недель терапии количество ежедневно выкуриваемых сигарет сократилось до 4-5. Пациенту было рекомендовано продолжать терапию. В течение последующего года количество ежедневно выкуриваемых сигарет сохранялось на низком уровне и при контрольном анализе через 12 месяцев пациент практически полностью отказался от курения. Эффект лечения подтвержден отсутствием метаболитов никотина в моче и выдыхаемом воздухе, а также свидетельствами членов семьи.
СОСТАВ СРЕДСТВА соответствует композиции 1, включающей 40 мг/мл цитизина в растворе.
Claims (5)
1. Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости средством, содержащим активное начало на основе цитизина и вспомогательных веществ, отличающийся тем, что средство содержит от 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина в водном растворе, содержащем вспомогательные вещества, средство вводят в организм в виде дробных доз, каждая из которых составляет от 25 до 500 мкл, путем интраназальных впрыскиваний перед, во время или непосредственно после введения никотина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство вводят одновременно с введением никотина во время курения табака.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство вводят после введения никотина непосредственно после курения табака.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство вводят путем ингаляций.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство вводят в количестве 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина в растворе, содержащем вспомогательные вещества в вес.%: минеральные соли (0,05-2%), антиоксидант (0,01-0,2%), консервант (0,01-0,2%), сорастворитель (0,01-10%), регулятор кислотности (до рН 5,0-8,0), вода (до 100%).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015125318/15A RU2593585C1 (ru) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015125318/15A RU2593585C1 (ru) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2593585C1 true RU2593585C1 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=56612826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015125318/15A RU2593585C1 (ru) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2593585C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020206511A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sopharma Ad | Oral pharmaceutical composition with a plant alkaloid for treatment of dependencies |
| EP3834814A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-16 | Adamed Pharma S.A. | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| WO2021115977A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Adamed Pharma S.A. | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| EP3967298A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-03-16 | Uniwersytet Rzeszowski | Aerosol composition for oral use |
| RU2801915C1 (ru) * | 2022-05-17 | 2023-08-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" | Способ лечения никотиновой зависимости у пациентов с туберкулёзом легких |
| EP4420664A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-08-28 | Adamed Pharma S.A. | Pharmaceutical composition comprising cytisine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06122629A (ja) * | 1992-07-07 | 1994-05-06 | R J Reynolds Tobacco Co | 神経変性病の治療 |
| RU2299731C2 (ru) * | 2001-03-23 | 2007-05-27 | Юниверсите Лаваль | Агонисты никотиновых рецепторов для лечения воспалительных заболеваний |
-
2015
- 2015-06-26 RU RU2015125318/15A patent/RU2593585C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06122629A (ja) * | 1992-07-07 | 1994-05-06 | R J Reynolds Tobacco Co | 神経変性病の治療 |
| RU2299731C2 (ru) * | 2001-03-23 | 2007-05-27 | Юниверсите Лаваль | Агонисты никотиновых рецепторов для лечения воспалительных заболеваний |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LEAVISS J. et al. What is the clinical effectiveness and cost-effectiveness of cytosine compared with varenicline for smoking cessation? A systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2014 May v.18 issue 33 Discussion, conclusion, tabl.4,6,14. * |
| М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства М., Медицина 1993 12-е изд., ч.1 с.157-158 статья Цитизин. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020206511A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sopharma Ad | Oral pharmaceutical composition with a plant alkaloid for treatment of dependencies |
| US12156944B2 (en) | 2019-04-12 | 2024-12-03 | Sopharma Ad | Oral pharmaceutical composition with a plant alkaloid for treatment of dependencies |
| EP3834814A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-16 | Adamed Pharma S.A. | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| WO2021115977A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Adamed Pharma S.A. | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| AU2020403384B2 (en) * | 2019-12-10 | 2025-10-23 | Adamed Pharma S.A. | Liquid pharmaceutical composition comprising cytisine |
| EP3967298A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-03-16 | Uniwersytet Rzeszowski | Aerosol composition for oral use |
| RU2801915C1 (ru) * | 2022-05-17 | 2023-08-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" | Способ лечения никотиновой зависимости у пациентов с туберкулёзом легких |
| EP4420664A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-08-28 | Adamed Pharma S.A. | Pharmaceutical composition comprising cytisine |
| WO2024179922A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-09-06 | Adamed Pharma S.A. | Pharmaceutical composition comprising cytisine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harvey-Lewis et al. | The 5-HT2C receptor agonist lorcaserin reduces cocaine self-administration, reinstatement of cocaine-seeking and cocaine induced locomotor activity | |
| Bonaventure et al. | Selective blockade of 5-hydroxytryptamine (5-HT) 7 receptors enhances 5-HT transmission, antidepressant-like behavior, and rapid eye movement sleep suppression induced by citalopram in rodents | |
| Fu et al. | Systemic nicotine stimulates dopamine release in nucleus accumbens: re-evaluation of the role ofN-methyl-d-aspartate receptors in the ventral tegmental area | |
| Ericson et al. | The smoking cessation medication varenicline attenuates alcohol and nicotine interactions in the rat mesolimbic dopamine system | |
| US8354447B2 (en) | mGLU receptors antagonists for treating disorders associated with mGLU receptors including addiction and depression | |
| RU2593585C1 (ru) | Способ лечения табакокурения и других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения | |
| BRPI0810525B1 (pt) | Uso de pioglitazona ou rosiglitazona pra tratar a dependência em álcool, cocaína e nicotina, composições farmacêuticas e formas de dosagem, e combinações farmacêuticas contendo pioglitazona ou rosiglitazona | |
| Trailovic et al. | Central and peripheral neurotoxic effects of ivermectin in rats | |
| Radchenko et al. | Agonist and antagonist effects of cytisine in vivo | |
| Pierucci et al. | Stimulation of serotonin2C receptors blocks the hyperactivation of midbrain dopamine neurons induced by nicotine administration | |
| JP2019123730A (ja) | 除痛および麻酔の提供のためのジヒドロエトルフィン | |
| Harris et al. | Comparison of the behavioral effects of cigarette smoke and pure nicotine in rats | |
| Bessière et al. | Nitrous oxide (N2O) prevents latent pain sensitization and long-term anxiety-like behavior in pain and opioid-experienced rats | |
| Rose | Disrupting nicotine reinforcement: from cigarette to brain | |
| Escobar-Chavez et al. | The use of iontophoresis in the administration of nicotine and new non-nicotine drugs through the skin for smoking cessation | |
| Yamada et al. | Preadolescent tobacco smoke exposure leads to acute nicotine dependence but does not affect the rewarding effects of nicotine or nicotine withdrawal in adulthood in rats | |
| Love et al. | The effect of ketamine on the MACBAR of sevoflurane in dogs | |
| Qi et al. | Chronic treatment with the vasopressin 1b receptor antagonist SSR149415 prevents the dysphoria associated with nicotine withdrawal in rats | |
| EP3678643B1 (en) | Sublingual epinephrine tablets | |
| EP3595662B1 (en) | Tobacco- and smoke-less products consumable by humans as epicurean or medical products and method of treating smoking addiction | |
| US10751327B2 (en) | Treatment and management of augmentation in restless legs syndrome | |
| Yoon et al. | Additive antinociception between intrathecal sildenafil and morphine in the rat formalin test | |
| Pilarski et al. | Prenatal nicotine exposure alters medullary nicotinic and AMPA-mediated control of respiratory frequency in vitro | |
| EP3442557B1 (en) | A drug formulation for use in the effective control of acute and/or chronic pain | |
| AU2018297214B2 (en) | A peripherally-restricted dual-acting kappa and delta opioid agonist for analgesia in pain states involving the inflammatory response |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190627 |