RU2592370C9 - Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения - Google Patents
Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2592370C9 RU2592370C9 RU2014116566/15A RU2014116566A RU2592370C9 RU 2592370 C9 RU2592370 C9 RU 2592370C9 RU 2014116566/15 A RU2014116566/15 A RU 2014116566/15A RU 2014116566 A RU2014116566 A RU 2014116566A RU 2592370 C9 RU2592370 C9 RU 2592370C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dhea
- chitosan
- dehydroepiandrosterone
- composition
- gel
- Prior art date
Links
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 33
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 22
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 10
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 241001677188 Coccus viridis Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 7
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 6
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 4
- WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N Bothermon Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- -1 plasters Substances 0.000 description 4
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 4
- 101150063780 spp1 gene Proteins 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000158508 Corynebacterium amycolatum Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940062331 androgel Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940035901 lactobacillus sp Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095694 transdermal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармацевтике и касается средства на основе дегидроэпиандростерона (ДГЭА) для нормализации баланса эстрогенов и андрогенов в организме, характеризующегося тем, что оно содержит микронизированный порошок дегидроэпиандростерона (ДГЭА) с размерами частиц от 1 до 5 мкм, либо его микроэмульсию с размером частиц от 2 до 5 мкм и хитозановый натуральный биосовместимый наноструктурированный гель с содержанием ДГЭА от 5 до 10 мг в 1 мл. Средство применяется для менопаузальных женщин, а также для чрескожного введения лицам пожилого возраста. Изобретение обеспечивает улучшение клинических показателей у пациентов обоего пола. 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.
Description
Изобретение относится к средствам заместительной терапии и направлено на создание биологически активных, профилактических и лечебных средств в области эндокринологии, андрологии, гинекологии, диабетологии в форме средства наружного применения на основе дегидроэпиандростерона (ДГЭА), являющегося промежуточным продуктом гормонального метаболизма и способствующего нормализации баланса эстрогенов и андрогенов в организме. В частности, изобретение относится к композициям средств, включающим хитозан в форме геля, и позволяет эффективно и удобно осуществлять введение ДГЭА чрескожно или внутривагинально по сравнению с ранее применяющимися мазями, пластырями, гелями.
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - стероид фенантренового ряда, который вырабатывается организмом приматов и растением дикий ямс, структурная формула которого представлена на фиг. 1. Приматами он синтезируется и секретируется преимущественно корой надпочечников в сульфатной форме. Суточная выработка его у человека достигает примерно от 40 до 45 мг. До начала полового созревания он синтезируется в сравнительно небольших количествах, увеличиваясь с началом пубертата и достигая максимального уровня к 30 годам. Затем уровень его синтеза и поступление в кровь начинает неуклонно снижаться со скоростью 60 нг/мл в год. В возрасте от 70 до 80 лет концентрация ДГЭА в крови уменьшается на 80%. Динамика возрастных изменений показателей ДГЭА в периферической крови у мужчин в диапазоне 22-112 лет показана на фиг. 2. ДГЭА циркулирует в кровеносных сосудах главным образом в виде ДГЭА-сульфата (ДГЭА-С). Взаимопревращение ДГЭА/ДГЭА-С происходит с высокой скоростью под действием сульфатазы и сульфотрансферазы. ДГЭА осуществляет свое биологическое действие через множественные сигнальные пути, включая специфические мембранные рецепторы и в результате его внутриклеточной трансформации, в более биологически активные производные андрогенов и эстрогенов, в частности тестостерон и эстрадиол (Dehydroepiandrosterone (DHEA) - a precursor steroid or an active hormone in human physiology - Traish AM, Kang HP, Saad F, Quay AT - J Sex Med 2011 8(11) 2960-2982 guiz 2983 dol:10.1111/5.1749-6109.2011.02.523.X). Именно изменение баланса андрогенной и эстрогенной активностей определяет благоприятное влияние ДГЭА на ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, рак молочной железы, чувствительность к инсулину, клеточный иммунитет, улучшения сексуальной функции и физической силы, когнитивной функции, памяти и болезни Альцгеймера.
В экспериментах на старых обезьянах М. Resus, достигших предела биологического возраста, проведенные исследования с подкожным введением ДГЭА в физиологической дозе 1 мг/ кг веса тела через каждые 2 дня в течение 1 месяца показали резкое изменение поведения обезьян от пассивного до бурной двигательной активности и с повышением пищевой мотивации. По данным методики двигательно-пищевых условных рефлексов компенсация уровня ДГЭА в организме привела к достоверному повышению долгосрочной и оперативной памяти, которая сохраняется в течение 2-х лет после прекращения введения ДГЭА. У обезьян восстанавливается шерстный покров, утерянный с возрастом (Гончаров Н.П., Кация Г.В. и др. Влияние нейростероида дегидроэпиандростерона на состояние высшей нервной деятельности старых обезьян. Физиология человека, 2014, том 40, №2, с. 1-8).
В настоящее время доказан широкий спектр биологической активности ДГЭА. Препараты на основе ДГЭА применяют для лечения вагинальной атрофии, гипогонадизме, недостаточном либидо (патент США №5855548), ожирении (патент США №5527788, 5795880, 5846962), остеопорозе (патент США №5776923, 5846960), раке матки, раке груди, недержании мочи, раке прямой кишки, диабете (патент США №4518595), кожных и аутоиммунных заболеваниях, для повышения иммунного ответа на вакцины (патент США №5837269), для общего повышения иммунитета (патент США №5919465), синдроме хронической усталости, при пониженной мышечной массе (патент США №5756469), при заболеваниях соединительной ткани, при депрессии, для лечения вредных привычек (патент W09737663A1), а также для повышения продолжительности жизни и улучшения психологического состояния (патент США №5798347, №5807849). ДГЭА широко используется в качестве препарата для повышения его уровня при дефиците у лиц пожилого возраста. ДГЭА синтезируется в мозге de novo и рассматривается как нейростероид для профилактики и лечения болезни Альцгеймера. ДГЭА повышает функцию центральной нервной системы (Гончаров Н.П., Кация Г.В. Нейростероид ДГЭА и функция мозга. Журнал «Физиология человека»,2013, том 39, №6, с. 120-128).
В настоящее время известны различные способы доставки ДГЭА в организм: пероральный способ в форме таблеток, в том числе сублингвальных, капсул, в том числе желатиновых, сублингвальные растворы, жевательные резинки, способ применения в виде крема или геля, имеющих в составе многочисленные химические компоненты, а также трансдермальный способ в виде пластыря [патент США №4978532, №5869090].
Однако во всех перечисленных формах применения ДГЭА одной из основных и существенных проблем является то, что для достижения необходимого биологического и терапевтического эффекта требуется применять достаточно высокие дозы (от 40 до 100 мг/сутки) вследствие быстрого метаболизма в печени свободного ДГЭА в ДГЭА-сульфат еще до того, как он попадет в кровоток, что является следствием низкого терапевтического биоаккумулирования и снижения эффективности производимых и применяемых в настоящее время препаратов.
Применение высокой первоначальной дозы обусловлено весьма низкой растворимостью ДГЭА как в воде, так и в масле. В гидрофильном окружении кристаллический ДГЭА имеет тенденцию к оседанию, слипанию частиц и агрегации, что является определенным препятствием для эффективного рассасывания их в ротовой полости или трансферту в организм в случае чрескожной аппликации. Применение масляных или жировых форм различных кремов или имеющих многокомпонентный химический состав искусственных гелей позволяет избежать первоначального попадания ДГЭА в печень с последующим метаболизмом, но не позволяет снизить наносимые при аппликациях высокие дозы ДГЭА для достижения требуемой концентрации его в крови также из-за несовершенного состава средств на основе ДГЭА и его низкой степени абсорбции (около 10% от наносимой дозы).
Подобное по своему физиологическому действию, разработанное и выпускаемое средство «Андрогель» (производитель Laboratoires BESINS INTERNATIONAL, Франция) содержит кроме стероида тестостерона гель на основе химически синтезируемых компонентов и до 70% этилового спирта. Достаточно большой объем наносимой аппликации (5 мл геля и 25 мг тестостерона) в этом случае, помимо побочных эффектов при длительном применении, может оказывать повреждающее действие на ткань печени, почки и другие органы и ткани.
Те же недостатки относятся к препарату для чрескожного введения ДГЭА - крем с ДГЭА (производитель «NOW Foods, Ltd.», США), и выбранному авторами в качестве аналога, в котором это многокомпонентное средство наряду с ДГЭА содержит 18 химических и растительных ингредиентов. Для достижения достаточного терапевтического эффекта при использовании данного препарата необходимо применять аппликацию в количестве не менее 15 мг ДГЭА.
Таким образом, представленные и другие выпускаемые на основе стероидов средства не решают проблему его низкой абсорбции и всех сопутствующих этому побочных нежелательных эффектов вследствие необходимости применения высокой первоначальной дозы и присутствия многочисленных химических компонентов в мазях и гелях.
Заявленное изобретение устраняет все вышеуказанные проблемы путем создания оригинального состава (композиции) чрескожного средства, содержащего либо микронизированный порошок ДГЭА с размерами частиц от 1 до 5 мкм либо микроэмульсию ДГЭА с размером частиц от 2 до 5 мкм с наноструктурированным хитозановым гелем.
Разработанная авторами композиция имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с имеющимися средствами в форме мазей или гелей:
1. Состав разработанной композиции не включает никаких дополнительных химических компонентов, кроме ДГЭА и биологически подобного наноструктурированного хитозана с содержанием влаги от 95 до 99,5%, что обеспечивает отсутствие нежелательных побочных эффектов (токсичности, аллергии, раздражения и др.).
2. Состав разработанной композиции и способ его применения позволяют исключить возможность избыточного образования из ДГЭА нефизиологически завышенного эстрадиола и тестостерона, которые могут оказывать нежелательные побочные эффекты.
3. Состав разработанной композиции и способ его применения позволяет решить проблему биоаккумулирования ДГЭА, его биодоступности и существенно снизить первоначальную дозу по сравнению с выпускаемыми на рынке средствами (мазями, гелями и капсулами, таблетками), содержащими ДГЭА в диапазоне от 2 до 10 раз больше, чем в разработанной авторами композиции.
4. Состав разработанной композиции и способ его применения путем чрескожной аппликации позволяют снизить количество применяемого для аппликации ДГЭА до минимальной физиологической (до 5-10 мг в день) для компенсации его дефицита при длительных курсах приема, тем самым исключив его метаболическую нагрузку на печень.
Примененный в составе композиции хитозан хорошо известен как нетоксичный биологически совместимый полимер, производный хитина и являющийся широко применяемым и коммерчески производимым продуктом различными производителями как в России, так и за рубежом. Он представляет собой линейный полисахарид, состоящий из случайно связанных D-глюкозаминовых и N-ацетил-D-глюкозаминовых звеньев. Это полимер глюкозы, в котором гидроксильная группа С-2 замещена на N-ацетил-аминогруппу (NHCOCH3). В хитозане ацетильная группа отсутствует. Таким образом, хитозан является деацетилированным хитином, содержит около 7% азота и структурно подобен целлюлозе. Хитин может быть получен из панцирей крабов и других ракообразных в виде аморфного порошка после обработки карбоната кальция панцирей и удаления белков. Наиболее перспективную форму хитозана в виде наноструктурированного гидрофильного геля получают путем дальнейшей его обработки (Ohya et al., 1994; Yokohama et al., 1998; Kataoka et al., 2000; Preparation and application of chitosan nanoparticles and nanofibers. Li-Ming Zhao et al. Braz. J. Chem. Eng. vol. 28 no. 3 Sao Paulo July/Sept. 2011; патент РФ №2428432).
В обзоре T. Klean и M. Thanou «Биодеградация, биораспределение и токсичность хитозана», опубликованном в журнале (Advanced Drug Delivery Reviews, 2010, v. 62, р.3-11), показано отсутствие какого-либо токсичного действия хитозана. Благодаря наличию в его структуре NH2-групп и хорошей биосовместимости хитозан рассматривается как перспективная транспортная форма для доставки в организм лекарственных препаратов. Вследствие положительного заряда хитозан обладает наиболее интересным свойством для использования его в качестве агента проникновения через кожу или слизистую оболочку.
Хитозан одобрен и широко используется в фармацевтическом и пищевом производстве Японии, Италии, Финляндии, США и ФРГ. Благодаря положительному заряду молекулы он нашел применение в препарате для остановки профузного кровотечения за счет механизма электростатического действия на отрицательно заряженные оболочки эритроцитов (B.C. Schmid, G.A. Rezniczek et al. Amer J Obstetrics and Gynecology, 2013, (3) 225.el).
Всесторонне исследованная заявленная композиция ДГЭА с хитозановым наноструктурированным гелем, несмотря на его гидрофильную природу, проявила замечательные качества по доставке через оболочку кожи и слизистую оболочку гидрофобного вещества ДГЭА и тем самым позволила резко уменьшить его терапевтическую дозу, увеличить биодоступность, степень абсорбции и обеспечить необходимую концентрацию в крови. Заявленная композиция для чрескожной аппликации с низкими физиологическими дозами (от 5 до 10 мг/день) в отличие от применяемых в других средствах высоких доз ДГЭА (от 15 до 50 мг/ день и более) позволяет исключить метаболическую нагрузку на печень и, что особенно важно, исключить возможность образования из ДГЭА нефизиологически завышенного эстрадиола и тестостерона, которые могут оказывать нежелательные побочные эффекты, обеспечив, тем самым, наиболее оптимальную компенсацию менопаузы как эстрогенами, так и андрогенами, которые образуются в тканях-мишенях из основного источника ДГЭА. Проведенные фундаментальные исследования профессора Ф. Лабри по изучению процесса метаболизма ДГЭА и внутриклеточной его ферментативной трансформации в тканях-мишенях в более биологически активные эстрогены и тестостерон показали особую важность наличия и контроля соответствующих ферментных систем, которые осуществляют локально биологический эффект за счет нежелательного метаболизма (F. Labrie, A. Belanger, Van Luu-the, et al. DHEA, The precursor of Androgens and Estrogens in Peripheral Tissues in the Human: Intracrinology. Dehydroepiandrosterone (DHEA) edited by M. Kalimi and W. Regelson 2000, p 299-342; F. Labrie et al. Serum steroid levels during 12-week intravaginal dehydroepiandrosterone administration. The journal of The North American Menopause Society. 2009, 5, 897-906; Trivedi D.P., Khaw K.T. Dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in elderly men and women. J Clin Endocrin Metab, 2001, 80, 9: 4171-4177). Особенно это важно для женщин в период менопаузы и постменопаузы, когда яичники утрачивают гормональную функцию и основным источником эстрадиола и тестостерона является ДГЭА, который продуцируется надпочечниками. Его концентрация в периферической крови у менопаузальных женщин снижена, однако уровень его секреции достаточен для внутриклеточного образования эстрадиола и тестостерона в периферических тканях, прежде всего в жировой ткани, а оттуда они поступают в системный кровоток.
Применение заявленной композиции ДГЭА/хитозановый наногель для чрескожной аппликации позволяет регулировать и устанавливать необходимый терапевтический уровень ДГЭА в крови, который, как показано ранее (Trivedi D.P., Khaw K.T. - Dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in elderly men and women. - J Clin Endocrinol Metab, 2001, 80, 9: 4171-4177; Morales A.J., Nolan J.J. et al. Effect of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 78(6), 1360-1367; Гончаров Н.П., Кация Г.В. Гормон здоровья и долголетия, стр. 134-141. Издательство АдамантЪ, Москва, 2012) способен обеспечить коррекцию всего кластера симптомов, характерных для менопаузы, включая остеопению и остеопороз, потерю мышечной массы, снижение и устранение приливов, изменение объема жировой ткани, возрастные изменения кожи, ухудшение когнитивной функции и памяти, коррекции тяжести диабета 2 при его наличии и болезни Альцгеймера.
Приведенные примеры подтверждают оригинальность и новизну заявленной композиции ДГЭА в хитозановом наногеле и способ ее применения, но не ограничивают область ее применения.
Чрескожная аппликация ДГЭА в хитозановом геле
Для оценки эффективности применения композиции ДГЭА/хитозановый наногель по сравнению с пероральным способом в качестве заместительной терапии использовали чрескожную аппликацию. Первоначальная терапевтическая доза ДГЭА в разработанной авторами композиции была в 5 раз меньше, чем при пероральном применении. Оценивалась фармакокинетика свободного ДГЭА как у мужчин, так и женщин в возрасте от 68 до 78 лет. Определение свободного ДГЭА и тестостерона проводилось по содержанию его в слюне, так как это является более удобным, быстрым и неинвазивным способом определения стероидных гормонов по сравнению с методикой таких анализов путем взятия крови вследствие того, что концентрация свободного ДГЭА в слюне высоко коррелирует с концентрацией общего ДГЭА в крови. На фиг. 3 показана динамика возрастных изменений показателей ДГЭА в периферической крови у мужчин в диапазоне 22-112 лет Hbc (Science for Health. Immuno Biological Laboratories IBL. Saliva Diagnostics www.salivadiagnostics.de).
Способ чрескожной аппликации ДГЭА в хитозановом геле: ДГЭА в дозе от 5 до 10 мг в 1 мл геля наносится на внутреннюю поверхность предплечья или бедра площадью 10 см2 и втирается в кожу легким растиранием в течение около 5 мин. Это обеспечивает быстрое чрескожное поступление ДГЭА в капиллярный и общий кровоток с достижением максимума концентрации через от 30 до 60 мин.
Пример 1
Мужчина 78 лет. Исходное состояние: симптомы возрастного дефицита, включая общую и мышечную слабость, повышенную утомляемость к концу дня, сонливость, депрессию.
Применяли композицию ДГЭА/хитозановый наногель с размером частиц хитозана не более 50 нм. В результате ежедневной аппликации композиции ДГЭА/хитозановый гель в дозе 10 мг в 1 мл на поверхность кожи симптомы возрастного дефицита существенно улучшились уже через 14 дней, а через 30 дней практически нормализовались. Уровень циркулирующего ДГЭА повысился до уровня характерного для мужчин возраста от 30 до 40 лет. Параллельно с повышением уровня ДГЭА происходило незначительное повышение концентрации свободного тестостерона в слюне.
Сравнительная оценка фармакокинетики свободного ДГЭА после однократной чрескожной аппликации композиции ДГЭА/хитозановый гель 10 мг и после однократного перорального приема капсулы ДГЭА в дозе 25 мг и на контрольном фоне аппликации хитозанового геля без ДГЭА показали, что чрескожная аппликация 10 мг ДГЭА в 1 мл геля обеспечивает более высокое (от 75 до 228%%) повышение концентрации свободной формы ДГЭА в сравнении с пероральным приемов 25 мг ДГЭА. Динамика свободного ДГЭА в слюне после однократной аппликации ДГЭА в хитозановом геле (10 мг ДГЭА в мл геля); после однократного перорального приема капсулы ДГЭА (25 мг) и динамика свободного ДГЭА после аппликации хитозанового геля без ДГЭА показана на фиг. 4.
Пример 2
Пациентка в возрасте 68 лет.
Исходное состояние: выраженный дефицит ДГЭА и тестостерона, жалобы на повышенную утомляемость, депрессивное состояние и ухудшение памяти. Уже через 2 недели введения ДГЭА снизилась утомляемость и депрессивные симптомы, а через два месяца наблюдалось улучшение по всем показателям возрастных симптомов, включая когнитивную функцию.
Исследовалась фармакокинетика ДГЭА и образующегося из него тестостерона в случае аппликации разработанной авторами композиции ДГЭА/хитозановый гель.
В результате применения однократной аппликации композиции ДГЭА/хитозановый гель уже через 1 час содержание свободного ДГЭА увеличивается в 15 раз по сравнению с исходным. Одновременно регистрируется выраженный подъем свободного тестостерона, определяемого в слюне. Но его максимальные значения регистрируются с задержкой около 2 часов по сравнению с ДГЭА. Спустя 24 часа уровень тестостерона в слюне превышал исходные показатели на 95%, т.е. происходит компенсация его дефицита, которая характерна для женщин в период менопаузы. Динамика свободного ДГЭА в слюне в зависимости от дозы ДГЭА при чрескожной аппликации ДГЭА у женщины в постменопаузальном периоде показана на фиг. 5. Динамика повышения уровня свободного тестостерона в слюне на фоне чрескожной аппликации ДГЭА у женщины в постменопаузе с андрогенным дефицитом показана на фиг. 6.
Полученные фармакокинетические данные позволяют утверждать, что заявленная композиция, состоящая из ДГЭА и биологически подобного хитозана в виде геля по сравнению с известными составами и формами средств в виде таблеток, капсул, кремов и гелей другого состава, решает проблему первоначальной высокой терапевтической дозы, биоаккумуляции и биодоступности с применением меньшей первоначальной дозы от 2 до 10 раз и может быть основой для создания профилактических средств, биологически активных добавок и лекарственных средств заместительной терапии.
Внутривлагалищное введение ДГЭА в хитозановом геле
В случаях атрофии влагалища у женщин была изучена эффективность влияния композиции ДГЭА/хитозановый гель при уменьшении начальной терапевтической дозы ДГЭА в 2-2,3 раза по сравнению с дозой в случае применения. Средний возраст женщин составлял от 51 до 56,6 лет, с хирургической менопаузой продолжительностью от 1 до 14 лет, которая является наиболее тяжелой по своим клиническим проявлениям. Хирургическая менопауза быстро развивается при оперативном двустороннем удалении яичников, которое проводится по строгим медицинским показаниям.
Пример 3
Диагноз: Хирургическая менопауза (1 год).
Климактерический синдром. Атрофический вагинит.
До применения терапии наблюдались вегето-эмоциональные приливы более 10 раз в сутки, высокие астенодепрессивные проявления (шкала Green 30 баллов), низкий индекс вагинального здоровья (ИВЗ) составлял от 1 до 2 баллов, рН среды более 6,1. Эластичность отсутствует, выраженная сухость, кровоточивость слизистой при осмотре. Неблагоприятный уровень микрофлоры отделяемого влагалища: Lactobacillus - не обнаружены, Enteroccocus faecalis 1·107, Escherichia coli - обильный рост.
Было назначено ежедневное внутривлагалищное введение композиции ДГЭА в дозе 5 мг в 1 мл хитозанового геля на протяжении трех месяцев. В результате применения существенно улучшились вегето-эмоциональные проявления. Шкала Green снизилась с 30 до 22 баллов, индекс вагинального здоровья увеличился от 1-2 до 4 баллов; бактериологический анализ показал существенное улучшение микрофлоры отделяемого влагалища: Lactobacillus sp.- 1·105, Enteroccocus faecalis 1·105, Escherichia coli 1·104. Выявлен дополнительный положительный эффект по нормализации мочеиспускания.
Пример 4
Диагноз: Хирургическая менопауза (14 лет). Климактерический синдром, эмоционально-вегетативная форма. Атрофический вагинит. Метаболический синдром.
Исходно у женщины доминировала эмоционально-вегетативная форма климактерического синдрома (приливы более 10 в день), астенодепрессивные симптомы. По шкале Green высокая выраженность проявлений климактерического синдрома соответствовала 36 баллам. Урогенитальные проявления (недержание мочи, частое мочеиспускание), ИВЗ соответствовал значениям от 2 до 3 баллов, рН составлял 5,8. При осмотре отмечены слабая эластичность, выраженная сухость, воспаленная поверхность и кровоточивость. Бактериологический анализа отделяемого влагалища показал неблагоприятный уровень микрофлоры: Lactobacillus - не обнаружены, Enteroccocus faecalis 1·107, Staphyloccocus spp - 1·104, Escherichia coli - 1·105.
Было назначено ежедневное внутривлагалищное введение композиции ДГЭА в дозе 5 мг в 1 мл хитозанового геля на протяжении трех месяцев, что позволило получить существенное улучшение состояния здоровья. Число приливов снижается в 2 раза (от 5 до 6 в день), зарегистрирована нормализация мочеиспускания. Шкала Green снизилась в 1,8 раза до 20 баллов, а ИВЗ повысился до 4 баллов, рН был равен 4,8. Отмечено значительное улучшение эластичности, отсутствие кровоточивости и нормализация влажности слизистой влагалища. Бактериологический анализ показал нормализацию микрофлоры: Lactobacillus - 1·104, Enteroccocus faecalis 1·103, Staphyloccocus spp 1·104.
Пример 5
Диагноз: Хирургическая менопауза (3 года).
Климактерический синдром, эмоционально-вегетативная форма. Атрофический вагинит. Шкала Green - 28 баллов (доминируют астенодепрессивные симптомы и урогенитальные проявления), показатель ИВЗ составлял от 2 до 3 баллов: рН равен 5,6, эластичность слабая, выраженная сухость, поверхность не воспалена. По данным бактериологического анализа отделяемого влагалища: Lactobacillus - 1·102, Enteroccocus faecalis - 1·104, Staphyloccocus spp - 1·103.
Было назначено ежедневное внутривлагалищное введение композиции ДГЭА в дозе 5 мг в 1 мл хитозанового геля на протяжении трех месяцев, что позволило получить существенное улучшение. Уже к второму месяцу отмечено снижение показателя по шкале Green с 28 до 11 баллов, показатель ИВЗ увеличился до 4 баллов при нормализации показателя (рН равен 4,9), эластичности и влажности. Отмечена нормализация состояния слизистой влагалища по микробиологическим показаниям (Lactobacillus sp. - 1·105, Staphyloccocus spp - 1·103).
Пример 6
Диагноз: Хирургическая менопауза (3 года).
Климактерический синдром, эмоционально-вегетативная форма. Атрофический вагинит. Исходный показатель по шкале Green составлял 27 баллов (доминируют вегето-эмоциональные проявления). Показатель ИВЗ был от 2 до 3 баллов: рН равен 5,2, эластичность слабая, выраженная сухость, поверхность не воспалена. По данным бактериологического анализа отделяемого влагалища: Lactobacillus - 1·102, Enteroccocus faecalis - 1·106, Corynebacterium amycolatum - 1·103.
Было назначено ежедневное внутривлагалищное введение композиции ДГЭА в дозе 5 мг в 1 мл хитозанового геля на протяжении 3-х месяцев, что позволило получить существенное улучшение. К 2-му месяцу отмечено существенное снижение баллов по шкале Green до с 27 до 14 баллов. Показатель ИВЗ увеличился до 4 баллов. При этом рН установился на уровне 4,4, нормализовалась эластичность и влажность. Бактериологический анализ отделяемого влагалища показал нормализацию состояния микрофлоры (Lactobacillus sp. - 1·105, Enteroccocus faecalis - 1·102).
Представленные результаты по применению заявленного средства на основе ДГЭА/хитозановый гель по устранению симптомов вульвовагинальной атрофии у менопаузальных женщин подтверждают существенное улучшение всех клинических показателей. Установлено снижение показателя по шкале Green и улучшение индекса вагинального здоровья, что позволяет получить значимый положительный результат: восстанавливается структура влагалища, улучшается состояние микрофлоры влагалища и улучшаются все субъективные симптомы, связанные с менопаузой.
Claims (3)
1. Средство на основе дегидроэпиандростерона для нормализации баланса эстрогенов и андрогенов в организме, характеризующееся тем, что средство содержит микронизированный порошок дегидроэпиандростерона с размерами частиц от 1 до 5 мкм либо его микроэмульсию с размером частиц от 2 до 5 мкм и хитозановый натуральный биосовместимый наноструктурированный гель с содержанием ДГЭА от 5 до 10 мг в 1 мл.
2. Средство по п. 1 составляет не более 1 мл с содержанием ДГЭА не более 5-10 мг для ежедневного влагалищного введения менопаузальным женщинам.
3. Средство по п. 1 составляет не более 1 мл с содержанием ДГЭА не более 5-10 мг для ежедневного чрескожного введения лицам пожилого возраста.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014116566/15A RU2592370C9 (ru) | 2014-04-24 | 2014-04-24 | Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014116566/15A RU2592370C9 (ru) | 2014-04-24 | 2014-04-24 | Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014116566A RU2014116566A (ru) | 2015-10-27 |
| RU2592370C2 RU2592370C2 (ru) | 2016-07-20 |
| RU2592370C9 true RU2592370C9 (ru) | 2016-08-27 |
Family
ID=54362699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014116566/15A RU2592370C9 (ru) | 2014-04-24 | 2014-04-24 | Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2592370C9 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2234337C2 (ru) * | 1997-09-26 | 2004-08-20 | Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. | Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани |
| WO2012103186A2 (en) * | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Allergan, Inc. | Androgen composition for treating an opthalmic condition |
| RU2472487C2 (ru) * | 2007-11-30 | 2013-01-20 | Аллерган, Инк. | Гелевые полисахаридные композиции и способы длительной доставки лекарственных средств |
-
2014
- 2014-04-24 RU RU2014116566/15A patent/RU2592370C9/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2234337C2 (ru) * | 1997-09-26 | 2004-08-20 | Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. | Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани |
| RU2472487C2 (ru) * | 2007-11-30 | 2013-01-20 | Аллерган, Инк. | Гелевые полисахаридные композиции и способы длительной доставки лекарственных средств |
| WO2012103186A2 (en) * | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Allergan, Inc. | Androgen composition for treating an opthalmic condition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2592370C2 (ru) | 2016-07-20 |
| RU2014116566A (ru) | 2015-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5118633B2 (ja) | 医療用デバイスおよび医薬製剤において有用な粘膜付着性キシログルカン含有製剤 | |
| JP5065246B2 (ja) | 腟の微生物叢と腟の酸性を調節して維持する組成物と方法 | |
| EP3986385A1 (en) | Transdermal penetrant formulations containing cannabidiol | |
| JP2009502958A (ja) | ストレスの治療または管理の方法 | |
| CN103269695A (zh) | 使用β-羟基-β-甲基丁酸盐促进废用一段时期之后肌肉恢复的方法 | |
| WO2018164221A1 (ja) | 筋線維化抑制用組成物 | |
| RU2308951C2 (ru) | Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов (варианты) | |
| ITRM20130655A1 (it) | Prodotto a base di una associazione di glucomannano ed inositolo | |
| CN104069124B (zh) | 用于妇科感染的组合物及制剂 | |
| RU2592370C9 (ru) | Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения | |
| CN104758304B (zh) | 三七皂苷r1的医药用途 | |
| RU2406489C1 (ru) | Способ профилактики гестоза и его осложнений у свиноматок | |
| WO2003047610A1 (en) | Composition and method to increase female sexual desire and sexual satisfaction | |
| JP2008189651A (ja) | 消化器症状の防止剤 | |
| CN112870154B (zh) | 兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶及其制备方法 | |
| JP3947796B2 (ja) | メニエール病治療薬 | |
| EP2983717A1 (en) | Topical nutraceutical composition | |
| JP2018193329A (ja) | トランスグルタミナーゼ発現促進剤 | |
| CN100394919C (zh) | 一种用于治疗阴道疾病的药物组合物 | |
| JP4167283B2 (ja) | 甘味料 | |
| EP3530267B1 (en) | Composition comprising pinitol for use in the prevention or treatment of female menopausal symptoms | |
| US20240269165A1 (en) | Fine silicon particle-containing preventive or therapeutic agent for diseases | |
| CN100508987C (zh) | 玻璃酸在制备用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的口服产品中的应用 | |
| JP2002173434A (ja) | 抗アレルギー性組成物 | |
| US20150164788A1 (en) | Use of vaginal insulin sensitizing agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180425 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20190218 |