RU2588572C2 - Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep - Google Patents
Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep Download PDFInfo
- Publication number
- RU2588572C2 RU2588572C2 RU2013112946/04A RU2013112946A RU2588572C2 RU 2588572 C2 RU2588572 C2 RU 2588572C2 RU 2013112946/04 A RU2013112946/04 A RU 2013112946/04A RU 2013112946 A RU2013112946 A RU 2013112946A RU 2588572 C2 RU2588572 C2 RU 2588572C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 21
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 0 *C(CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N(*)*)=C Chemical compound *C(CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N(*)*)=C 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VFDUORVPOICLIS-UHFFFAOYSA-N 5,5,6-trimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1C=CC=CC1(C)C VFDUORVPOICLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutanoic acid Natural products NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000006499 vasodilator function Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (3а) или его соли. Изобретение также относится к применению соединения формулы (3а) для получения соединения формулы (2). Соединения (2) и (3a) являются промежуточными соединениями для получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил бутановой кислоты или его соли, которые являются ингибитором NEP (нейтральной эндопептидазы). Способ получения соединения формулы (3а)
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или группой, защищающей азот, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и R3 является карбоксильной группой -СООН, или его соли, включает реакцию соединения формулы (1а) или его соли, где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, с катализатором на основе переходного металла, включающим рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt) в присутствии основания, выбранного из амина, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, гидрокарбоната щелочного металла, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла. Предпочтительный катализатор представляет собой Pd(PPh3)4 Полученное соединение (3а) применяют для превращения в соединение формулы (2)
предназначенное для получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли. Предпочтительно получают и используют соединения, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой ВОС; и R3 представляет собой карбоксильную группу -СООН. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Изобретение относится к новому способу получения полезных промежуточных соединений для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее сложного эфира.
Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), обладают диуретическими, натрийуретическими и сосудорасширяющими функциями у млекопитающих. Натуральные ANF пептиды метаболически инактивируются, в частности, при помощи расщепляющего фермента, который, как было обнаружено, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазе (NEP, EC 3.4.24.11), также отвечающему, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.
В данной области известны производные биарилзамещенной фосфорной кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-расщепляющего фермента у млекопитающих с тем, чтобы пролонгировать и усилить диуретические, натрийуретические и сосудорасширяющие свойства ANF у млекопитающих путем ингибирования его расщепления на менее активные метаболиты. Ингибиторы NEP являются, таким образом, особенно полезными для лечения состояний и нарушений, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (EC 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, почечная недостаточность, включая отечность и задержку солей, отек легких и острую сердечную недостаточность.
Способы получения NEP-ингибиторов известны. US 5217996 описывает производные биарилзамещенного амида 4-амино-масляной кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего ANF у млекопитающих. US 5217996 раскрывает получение сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляной кислоты. При получении вышеупомянутого соединения сложный этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия на активированном угле. WO2009/090251 касается реакционного пути получения соединения сложного этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил масляной кислоты или его соли, в котором альтернативная стадия гидрирования обеспечивала улучшенную диастереоселективность по сравнению с той, которую получали в US 5217996. Ключевым промежуточным соединением в методе, описанном в WO2009/090251, является соединение формулы (1)
или его соль,
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром.
Согласно WO2009/090251, соединение формулы (1) можно превратить в соединение формулы (2) или его соль,
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром. Соединения формулы (2) можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее сложного эфира, предпочтительно сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, например, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.
Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении альтернативного способа получения ингибиторов NEP или их пролекарств, исходя из описанного соединения формулы (1). Развитие альтернативных путей для промежуточных соединений, полезных в синтезе фармацевтических продуктов, обеспечивает средство для поиска способов, которые, например, являются преимущественными в экономическом смысле, с технической точки зрения или, в иных случаях, в частности, при крупномасштабном производстве.
Новый способ согласно настоящему изобретению для получения определенного в данном описании соединения по формуле (2) или его соли, суммирован на схеме 1.
Схема 1
Как показано на схеме 1, описываемое соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) или его соль, в котором R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой или сложным алкиловым эфиром, в соответствии со способом, который включает новую стадию, описанную в разделе A.
Изобретение в целом включает следующие разделы
Раздел A: Превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (3)
Раздел B: Примеры
Отметим, что в настоящей заявке обычные объяснения, сделанные в одном разделе, также применимы к другим разделам, если не указано иное. При ссылке на соединения, описанные в настоящем изобретении, следует понимать, что ссылка также делается на их соли. В зависимости от выбора исходных веществ и методик, соединения могут присутствовать в виде одного из возможных изомеров или в виде их смеси, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляной кислоты или его соли, включающему получение определенного выше соединения формулы (2) или его соли, согласно описанному здесь способу. Стадия процесса, описанная в разделе A, является также вариантом осуществления настоящего изобретения.
Раздел A: Превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (3)
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (3) или его соли
где
R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, такой как трет-бутоксикарбонил (BOC); и
R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой,
причем вышеупомянутый способ включает
реагирование соединения формулы (1) или его соли
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и
R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой;
с катализатором на основе переходного металла, необязательно в присутствии основания,
до получения соединения формулы (3) или его соли.
Подходящими основаниями являются, например, амин {например, дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), iPr2EtN или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан}, карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат кальция, карбонат бария), гидрокарбонат щелочного металла (например, NaHCO3), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид лития) или гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид кальция).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (3a) или его соли,
где
R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, такой как BOC; и
R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой,
причем вышеупомянутый способ включает
реагирование соединения формулы (1a) или его соли
где
R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота; и
R3 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, предпочтительно карбоксильной группой;
с катализатором на основе переходного металла
до получения соединения формулы (3а) или его соли.
Подходящие катализаторы на основе переходного металла для превращения описанного соединения формулы (1), предпочтительно формулы (1a), в описанное соединение формулы (3), предпочтительно формулы (3a), включают, например, катализаторы, в которых переходный металл выбирают из группы 8, 9 или 10 периодической таблицы. Катализатор на основе переходного металла включает, например, рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt); предпочтительно катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий, такой как Pd/C или Pd(Ph3)4. Дополнительными подходящими катализаторами на основе переходных металлов являются те, которые описаны в разделах B.3.3, C.2 или D.4 в WO2009/090251, который введен в данное описание по ссылке.
Общие термины
Общие определения, используемые выше или ниже, если не определено по-иному, имеют следующие значения:
Термин «сложноэфирная группа» включает любой сложный эфир карбоксильной группы, общеизвестный в данной области; например, группы -COOR, в которых R выбирают из группы, состоящей из: C1-6алкила, такого как метил, этил или трет-бутил, C1-6алкоксиС1-6алкила, гетероциклила, такого как тетрагидрофуранил, C6-10арилоксиС1-6алкила, такого как бензилоксиметил (BOM), силила, такого как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, циннамила, аллила, C1-6алкила, который моно-, ди- или тризамещен галогеном, силила, цианогруппы или C1-6арила, в котором ароматическое кольцо является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя остатками, выбираемыми из группы, состоящей из C1-7алкила, C1-7алкокси, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF3; или C1-2алкила, замещенного 9-флуоренилом. В предпочтительном варианте осуществления «сложноэфирная группа» представляет собой -COOR, в которой R является C1-6алкильным остатком. В частности, R является метилом или этилом.
Термин «защитная группа азота» включает любую группу, которая способна обратимо защищать содержащую азот функциональную группу, предпочтительно амино и/или амидную функциональную группу. Предпочтительно защитная группа азота является защитной группой для аминогруппы и/или защитной группой для амида. Подходящими защитными группами азота являются группы, обычно используемые в пептидной химии, и описанные, например, в соответствующих главах стандартно цитируемых работ, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, и в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Предпочтительные защитные группы азота обычно включают:
С1-C6-алкил, предпочтительно С1-C4-алкил, более предпочтительно C1-C2-алкил, наиболее предпочтительно C1-алкил, который моно-, ди- или три-замещен триалкилсилилС1-C7-алкокси (например, триметилсилилэтокси), арил, предпочтительно фенил, или гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил, в котором ароматическое кольцо или гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими, например, двумя или тремя, остатками, например, выбираемыми из группы, состоящей из C1-C7алкила, гидроксигруппы, C1-C7-алкокси, C2-C8-алканоилокси, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF3; арил-C1-C2-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-C1-C2-алкоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил); C1-С10алкенилоксикарбонил; C1-6алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); C6-10арилкарбонил; C1-6алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); C6-10арилС1-6алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; сукцинимидил, силил, например, триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).
Примерами предпочтительных защитных групп азота являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоил-окси-метил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), трет-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пирридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными защитными группами азота являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (TES), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), пирролидинилметил и пивалоил.
Примерами более предпочтительных защитных групп азота являются пивалоильная, пирролидинилметильная, трет-бутоксикарбонильная, бензильная и силильная группы, особенно силильные группы в соответствии с формулами SiR11R12R13, в которых R11, R12 и R13 являются независимо одна от другой алкилом или арилом. Предпочтительными примерами для R11, R12 и R13 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил и фенил.
Особенно предпочтительными защитными группами азота являются пивалоил и трет-бутоксикарбонил (BOC).
Алкил, будучи радикалом или частью радикала, является прямоцепочечной или разветвленной (один или, если требуется и возможно, более раз) углеродной цепью, и представляет собой, в частности, С1-С7-алкил, предпочтительно C1-C4-алкил.
Термин «С1-С7-» определяет фрагмент с числом углеродов до и включая максимально 7, в особенности до и включая максимально 4, причем вышеупомянутый фрагмент является разветвленным (один или более раз) или прямоцепочечным и связанным с концевым или неконцевым атомом углерода.
Циклоалкил является, например, C3-C7-циклоалкилом и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.
Алкокси, будучи радикалом или частью радикала, является, например, C1-C7-алкокси и представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и также включает соответствующие пентилокси, гексилокси и гептилокси радикалы. C1-C4алкокси является предпочтительным.
Алканоил является, например, C2-C8-алканоилом и представляет собой, например, ацетил[-C(=О)Me], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. C2-C5-Алканоил является предпочтительным, в особенности, ацетил.
Гало или галоген является предпочтительно фтором, хлором, бромом или йодом, наиболее предпочтительно, хлором, бромом или йодом.
Гало-алкил представляет собой, например, гало-C1-C7алкил и, в частности, гало-C1-C4алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительный гало-C1-C7алкил является трифторметилом.
Алкенил может представлять собой линейный или разветвленный алкил, содержащий двойную связь, и включающий предпочтительно от 2 до 12 C атомов, причем от 2 до 10 C атомов является особенно предпочтительным. В особенности предпочтительным является линейный C2-4алкенил. Некоторыми примерами алкильных групп являются этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.
Алкилен является двухвалентным радикалом, берущим свое начало от C1-7алкила и представляет собой, в частности, C2-C7-алкилен или C2-C7-алкилен и, необязательно, может прерываться одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 является алкилом, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из, например, C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила или C1-C7-алкокси.
Алкенилен является двухвалентным радикалом, берущим свое начало от C2-7алкенила, и может прерываться одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 является алкилом и является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбираемыми из заместителей, упомянутых выше для алкилена.
Арил, будучи радикалом или частью радикала, представляет собой, например, C6-10арил и является предпочтительно моно- или полициклическим, в особенности, моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим фрагментом с 6-10 атомами углерода, предпочтительно фенилом, и который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из, например, C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила или C1-C7-алкокси.
Термин арилалкил относится к арил-C1-C7-алкилу, в котором арил является таким, как определено здесь, и представляет собой, например, бензил.
Термин карбоксил относится к -CO2H.
Арилокси относится к Арил-O-, в котором арил является таким, как определено выше.
Незамещенный или замещенный гетероциклил является моно- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, наиболее предпочтительно моно-, ненасыщенной, частично насыщенной, насыщенной или ароматической кольцевой системой с предпочтительно 3-14 (более предпочтительно 5-14) атомами в кольце и с одним или несколькими, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода, серы, S(=О)- или S-(=О)2, и является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, C1-C7-алкила, гало-C1-C7-алкила, C1-C7алкокси, гало-C1-C7-алкокси, таким как трифторметокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкокси. Если гетероциклил является ароматической кольцевой системой, его также упоминают, как гетероарил.
Ацетил представляет собой -C(=О)C1-C7алкил, предпочтительно -C(=О)Me.
Силил представляет собой -SiRR'R", где R, R' и R" являются независимо один от другого C1-7алкилом, арилом или фенил-C1-4 алкилом.
Сульфонил представляет собой (незамещенный или замещенный) C1-C7-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-С1-C7алкилсульфонил, такой как фенил-метансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-сульфонил; в котором если присутствует более чем один заместитель, например от одного до трех заместителей, то заместители выбирают независимо из цианогруппы, галогена, гало-C1-C7алкила, гало-C1-C7-алкилокси- и C1-C7-алкилокси. В особенности предпочтительным является C1-C7алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)-С1-C7алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.
Сульфенил представляет собой (незамещенный или замещенный) C6-10арил-C1-C7алкилсульфенил или (незамещенный или замещенный) C6-10арилсульфенил, в котором если присутствует более чем один заместитель, например от одного до четырех заместителей, то заместители выбирают независимо из нитрогруппы, галогена, гало-C1-C7алкила и C1-C7-алкилокси.
Термин «катализатор» означает вещество, которое влияет на скорость химической реакции путем понижения энергии активации химической реакции.
Термин «порошок» означает катализатор, имеющий водосодержание от 0 до 30 вес.%.
Термин «соотношение субстрат/катализатор» (S/C) относится к молярному отношению исходных веществ или их солей к «катализатору на основе переходного металла».
Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не совмещаться со своим зеркальным отражением, в то время как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совмещаются со своим зеркальным отражением.
Термин «таутомер» относится, например, к кето-енольным таутомерам, таким как альдегидный таутомер, где такие соединения могут существовать либо в виде енола, либо в виде альдегида, или в виде их смеси.
В формулах настоящей заявки термин «
» или «―» у C-sp3 атома представляет собой ковалентную связь, для которой стереохимия связи не определена. Это означает, что термин «» или «―» у C-sp3 атома включает (S) конфигурацию, а также (R) конфигурацию соответствующего хирального центра. Кроме того, также охватываются смеси, например смеси энантиомеров, такие как рацематы, охватываются настоящим изобретением.
В формулах настоящей заявки термин «» у C-sp2 атома представляет собой ковалентную связь, для которой стереохимия или геометрия связи не определена. Это означает, что термин «» у C-sp2 атома включает цис(Z) конфигурацию, а также транс(E) конфигурацию соответствующей двойной связи. Кроме того, также охватываются смеси, например смеси изомеров по двойной связи, охватываются настоящим изобретением.
Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами. Предпочтительными абсолютными конфигурациями являются такие, как подробно указано в данном описании.
В формулах по настоящей заявке термин «
» у C-sp3 атома обозначает абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).
В формулах по настоящей заявке термин «
» у C-sp3 атома обозначает абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).
В формулах по настоящей заявке термин «
» обозначает Csp3-Csp3 связь или Csp2-Csp2 связь.
Соли в особенности являются фармацевтически приемлемыми солями или обычными солями любого из упомянутых здесь промежуточных соединений, там где соли не исключены по химическим причинам, которые легко будут понятны специалисту в данной области. Их можно образовать там, где есть в наличии солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые могут существовать в диссоциированной форме, по меньшей мере, частично, например, в интервале рН от 4 до 10 в водных растворах, или могут быть выделены, в особенности, в твердом виде, в особенности, в кристаллической форме.
Такие соли формируют, например, в виде соли, образованной посредством добавления кислоты, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений или любых промежуточных соединений, упоминаемых здесь, с основным атомом азота (например, с атомом имино или аминогруппы), в особенности, фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфамовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этан-сульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфамовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропил-сульфамовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси или сульфорадикалов, соли могут также образовываться с основаниями, например, соли металлов или соли аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммонием или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например, N-этил-пиперидином или Ν,Ν'-диметилпиперазином.
Если основная группа и кислотная группа присутствуют в одной и той же молекуле, любые упомянутые здесь промежуточные соединения могут также образовывать внутренние соли.
Для целей выделения или очистки любого из упомянутых здесь промежуточных соединений также возможно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты.
С точки зрения тесной взаимосвязи между соединениями и промежуточными соединениями в свободном виде и в виде их солей, включая те соли, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений, например, в очистке или при идентификации соединений или их солей, любое упоминание о «соединении», «исходном веществе» и «промежуточном соединении» здесь выше и ниже следует понимать как упоминание также об одной или нескольких его солях или о смеси соответствующего свободного соединения, промежуточного соединения или исходного вещества и одной или нескольких их солей, каждая из которых предназначена для того, чтобы включать также любой сольват или соль каждой или нескольких из них, в зависимости от конкретного случая и по усмотрению и если явно не указано обратное. Различные кристаллические формы могут быть допустимы и, следовательно, также включены.
Там, где для соединений, исходных веществ, промежуточных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п. используют форму множественного числа, то ее используют для обозначения одного (предпочтительно) или нескольких отдельных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п., там где используют единственное число, то это не исключает множественное число, но только предпочтительно обозначает «один».
Используемый термин «пролекарство» представляет собой, в частности, соединения, которые превращаются in vivo в исходное соединение, например, посредством гидролиза в крови, например, как описано в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; в Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), и в "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2nd-Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004.
Пролекарства, таким образом, включают лекарства, содержащие функциональные группы, которые были превращены в их обратимые производные. Обычно такие пролекарства превращают в активное лекарство посредством гидролиза. В качестве примеров можно упомянуть следующее:
| Функциональная группа | Обратимое производное |
| Карбоновая кислота | Сложные эфиры, включая, например, сложные алкиловые эфиры |
| Спирт | Сложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, а также сложные эфиры карбоновых кислот |
| Амин | Амиды, карбаматы, имины, енамины |
| Карбонил (альдегид, кетон) | Имины, оксимы, ацетали/кетали, еноловые эфиры, оксазолидины и тиазоксолидины |
Пролекарства также включают соединения, способные превращаться в активное лекарство посредством окислительной или восстановительной реакции. В качестве примеров можно упомянуть:
Окислительная активация
• N- и O- деалкилирование
• Окислительное дезаминирование
• N-оксидирование
• Эпоксидирование
Восстановительная активация
• Азовосстановление
• Восстановление сульфоксида
• Восстановление дисульфида
• Биовосстановительное алкилирование
• Восстановление нитрогруппы.
Каждую из вышеописанных реакций и/или реакционных стадий можно использовать по отдельности или в комбинации в способе получения NEP-ингибитора или пролекарства из него, такого как ингибитор NEP или пролекарство из него, содержащие остов из γ-амино-δ-дифенил-α-метилалкановой кислоты или ее кислотного сложного эфира, такого как сложный алкиловый эфир. В частности, NEP-ингибитор представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил масляную кислоту или ее соль или пролекарство из нее.
Раздел C: Примеры
Следующие примеры служат для того, чтобы продемонстрировать изобретение без ограничения его объема, в то же время они, с другой стороны, представляют собой предпочтительные варианты осуществления реакционных стадий, промежуточных соединений и/или способа по настоящему изобретению.
Сокращения:
δ химический сдвиг
µl микролитр (мкл)
Ac ацетил
Bn бензил
Boc трет-бутоксикарбонил
de диастереомерный избыток
dr диастереомерное соотношение
DMF = dmf N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
ee энантиомерный избыток
ES электрораспыление
ESI ионизация электрораспылением
Et этил
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
h час(ы)
HNMR протонный ядерный магнитный резонанс
HCI(aq) водный раствор соляной кислоты
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
iPr изопропил
IR инфракрасный
L литр
LC-MS жидкостная хромато-масс-спектрометрия
M молярность
MgSO4 сульфат магния
m/e отношение массы к заряду
Me метил
MeOH метанол
mg миллиграмм (мг)
min минута(ы)
ml миллилитр (мл)
mmol(s) миллимоль(и)
mol(s) моль(и)
MS масс-спектрометрия
N2 азот
nm нанометр (нм)
NMR ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Ph фенил
ppm частей на миллион
RT = rt комнатная температура
tBu третичный бутил
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TLC тонкослойная хроматография
tR время удерживания.
При приведении данных ЯМР могут использоваться следующие сокращения: s, синглет; d, дуплет; t, триплет; q, квартет; quint., квинтет; m, мультиплет.
(R)-5-Дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-(E)-2-еноевая кислота
Смесь (R)-5-Дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метиленвалерьяновой кислоты (0,38 г, 1 ммоль, Пример 32 в WO 2009/090251), Pd(PPh3)4 (70 мг, 0,06 ммоль), PPh3 (31,5 мг, 0,12 ммоль) и бикарбоната натрия (0,27 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ксилена нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи до получения (R)-5-дифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пент-(E)-2-еноевой кислоты как определено методом ВЭЖХ анализа. Спектроскопические данные были такими же, как приведено в Примере 1 в WO 2008/031567.
Метод ВЭЖХ
Колонка: Eclipse XDB-C 8; 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза A (0,1% H3PO4) в воде; Подвижная фаза B (Ацетонитрил). Градиент: 0 мин (30% B); 8 мин (95% B); 15 мин (95% B). Скорость протока: 1,00 мл мин-1. Длина волны: 210 нм. Температура: 30°C.
Время удерживания: 8,2 мин.
Claims (6)
1. Способ получения соединения формулы (3а) или его соли
где
R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или группой, защищающей азот, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН,
включающий реакцию соединения формулы (1а) или его соли
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН;
с катализатором на основе переходного металла, включающим рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt) в присутствии основания, выбранного из амина, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, гидрокарбоната щелочного металла, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла для получения соединения формулы (3а) или его соли.
где
R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или группой, защищающей азот, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН,
включающий реакцию соединения формулы (1а) или его соли
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН;
с катализатором на основе переходного металла, включающим рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt) в присутствии основания, выбранного из амина, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, гидрокарбоната щелочного металла, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла для получения соединения формулы (3а) или его соли.
2. Способ по п. 1, где переходным металлом является палладий (Pd).
3. Способ по п. 2, где катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd(PPh3)4.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой ВОС; и
R3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.
R2 представляет собой ВОС; и
R3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.
5. Применение соединения формулы (3а), полученного по любому из пп. 1-3, для превращения в соединение формулы (2)
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН;
предназначенного для получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли.
где R1 и R2 являются независимо один от другого водородом или защитной группой азота, выбранной из C1-C6алкоксикарбонила; и
R3 является карбоксильной группой -СООН;
предназначенного для получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли.
6. Применение по п. 5, где R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой ВОС; и
R3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.
R2 представляет собой ВОС; и
R3 представляет собой карбоксильную группу -СООН.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2010/076245 | 2010-08-23 | ||
| CN2010076245 | 2010-08-23 | ||
| PCT/EP2011/064410 WO2012025501A1 (en) | 2010-08-23 | 2011-08-22 | Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013112946A RU2013112946A (ru) | 2014-09-27 |
| RU2588572C2 true RU2588572C2 (ru) | 2016-07-10 |
Family
ID=44658722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013112946/04A RU2588572C2 (ru) | 2010-08-23 | 2011-08-22 | Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8835668B2 (ru) |
| EP (1) | EP2609075B1 (ru) |
| JP (1) | JP5705984B2 (ru) |
| KR (1) | KR101476937B1 (ru) |
| AU (1) | AU2011295170B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013004164A2 (ru) |
| CA (1) | CA2806780A1 (ru) |
| ES (1) | ES2576179T3 (ru) |
| MX (1) | MX2013002150A (ru) |
| PL (1) | PL2609075T3 (ru) |
| PT (1) | PT2609075E (ru) |
| RU (1) | RU2588572C2 (ru) |
| SI (1) | SI2609075T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012025501A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR070176A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
| WO2016074651A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Zentiva, K.S. | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 |
| TW201632493A (zh) | 2015-02-13 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 新穎方法 |
| WO2016135751A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Mylan Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates |
| WO2017051326A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Novartis Ag | New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors |
| EP3386955B1 (en) | 2015-12-10 | 2020-08-05 | Novartis AG | Intermediates for the preparation of sacubitril and their preparation |
| MX2018007129A (es) | 2015-12-11 | 2018-11-09 | Zentiva Ks | Formas solidas de ester etilico del acido (2r,4s)-5-(bifenil-4-il) -4-[(3-carboxipropionil)amino]-2-metil-pentanoico, sus sales y un metodo de preparacion. |
| EP3481799A1 (en) | 2016-07-05 | 2019-05-15 | Novartis AG | New process for early sacubitril intermediates |
| JP6945619B2 (ja) | 2016-08-17 | 2021-10-06 | ノバルティス アーゲー | Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体 |
| WO2018116203A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
| CN106946742A (zh) * | 2017-03-28 | 2017-07-14 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法 |
| CN109503404A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-22 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种lcz-696关键中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| RU98123952A (ru) * | 1998-01-07 | 2000-10-27 | РАСМУССЕН ГмбХ | Профильный хомут и способ его изготовления |
| RU2268258C2 (ru) * | 2000-03-16 | 2006-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip |
| WO2008031567A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of nep inhibitors |
| WO2009090251A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Novartis Ag | New processes |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5015793B2 (ru) | 1972-06-07 | 1975-06-07 | ||
| JPS53103412A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Kuraray Co Ltd | Preparation of farnesyl acetic acid or its ester |
| US4219683A (en) * | 1978-09-25 | 1980-08-26 | Phillips Petroleum Company | Isomerization of unsaturated alcohols |
| FR2597100A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| DE3713127A1 (de) * | 1987-04-16 | 1988-11-03 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur herstellung von tiglinaldehyd |
| JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1995-11-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピログルタミン酸誘導体 |
| IL97219A (en) | 1990-02-19 | 1995-12-08 | Ciba Geigy Ag | Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5273990A (en) | 1992-09-03 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
| US5250522A (en) | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
| FR2688503B1 (fr) | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de 2-(tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyle]. |
| EP0550313A1 (fr) | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| US5412102A (en) | 1994-05-27 | 1995-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid |
| US5550119A (en) | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
| CZ256198A3 (cs) | 1996-02-19 | 1998-12-16 | Japan Tobacco Inc. | Terapeutické činidlo proti cukrovce |
| TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| DE69817974T2 (de) | 1997-11-14 | 2004-07-22 | Schering Ag | Ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinon-Derivaten |
| US6420415B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiol compounds, their production and use |
| ES2290429T3 (es) | 2002-01-17 | 2008-02-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden valsartan e inhibidores de nep. |
| ATE473216T1 (de) | 2002-03-29 | 2010-07-15 | Senju Pharma Co | Hydroxymorpholinonderivat und dessen medizinische verwendung |
| GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| CN100577673C (zh) | 2004-05-07 | 2010-01-06 | 优美科两合公司 | 用于均相、对映选择性氢化催化剂的二茂铁基配体 |
| GB0418046D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Prosidion Ltd | Eantioselective process |
| MY146830A (en) | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| SG185318A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
| ES2463693T3 (es) | 2007-05-10 | 2014-05-29 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Derivados de tubulisina |
| CN104262228B (zh) | 2010-01-22 | 2017-01-18 | 诺华股份有限公司 | 中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法 |
| ES2608780T3 (es) | 2010-08-23 | 2017-04-17 | Novartis Ag | Nuevo proceso para la preparación de intermediarios útiles para la elaboración de inhibidores de NEP |
-
2011
- 2011-08-22 ES ES11758421.9T patent/ES2576179T3/es active Active
- 2011-08-22 JP JP2013525279A patent/JP5705984B2/ja active Active
- 2011-08-22 PT PT117584219T patent/PT2609075E/pt unknown
- 2011-08-22 US US13/818,507 patent/US8835668B2/en active Active
- 2011-08-22 RU RU2013112946/04A patent/RU2588572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-22 WO PCT/EP2011/064410 patent/WO2012025501A1/en not_active Ceased
- 2011-08-22 MX MX2013002150A patent/MX2013002150A/es active IP Right Grant
- 2011-08-22 SI SI201130827A patent/SI2609075T1/sl unknown
- 2011-08-22 CA CA2806780A patent/CA2806780A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-22 PL PL11758421.9T patent/PL2609075T3/pl unknown
- 2011-08-22 KR KR1020137007279A patent/KR101476937B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-22 EP EP11758421.9A patent/EP2609075B1/en active Active
- 2011-08-22 AU AU2011295170A patent/AU2011295170B2/en not_active Ceased
- 2011-08-22 BR BR112013004164A patent/BR112013004164A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| RU98123952A (ru) * | 1998-01-07 | 2000-10-27 | РАСМУССЕН ГмбХ | Профильный хомут и способ его изготовления |
| RU2268258C2 (ru) * | 2000-03-16 | 2006-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip |
| WO2008031567A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of nep inhibitors |
| WO2009090251A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Novartis Ag | New processes |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| & RU 2469019 C2. * |
| & RU2513521 C2. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2609075E (pt) | 2016-06-03 |
| WO2012025501A1 (en) | 2012-03-01 |
| ES2576179T3 (es) | 2016-07-06 |
| CA2806780A1 (en) | 2012-03-01 |
| EP2609075B1 (en) | 2016-03-16 |
| PL2609075T3 (pl) | 2016-09-30 |
| EP2609075A1 (en) | 2013-07-03 |
| KR20130061735A (ko) | 2013-06-11 |
| JP5705984B2 (ja) | 2015-04-22 |
| AU2011295170B2 (en) | 2014-12-18 |
| JP2013539462A (ja) | 2013-10-24 |
| KR101476937B1 (ko) | 2014-12-24 |
| MX2013002150A (es) | 2013-04-03 |
| US20130158285A1 (en) | 2013-06-20 |
| AU2011295170A1 (en) | 2013-03-21 |
| US8835668B2 (en) | 2014-09-16 |
| SI2609075T1 (sl) | 2016-06-30 |
| BR112013004164A2 (pt) | 2016-05-10 |
| RU2013112946A (ru) | 2014-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2588572C2 (ru) | Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep | |
| EP2526088B1 (en) | Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof | |
| ES2685621T3 (es) | Procesos para preparar intermedios para la fabricación de inhibidores NEP | |
| ES2602566T3 (es) | Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico | |
| KR101401118B1 (ko) | 바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 또는 그의 유도체의 제조 방법, 및 ｎｅｐ 억제제의 생성에서 그의 용도 | |
| US11434192B2 (en) | Process and intermediates | |
| EP3256444B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of nep inhibitors | |
| CN103080077B (zh) | 用于制造nep抑制剂的中间体的制备工艺 | |
| JP6050363B2 (ja) | アリール化β−ジカルボニル化合物とその製造方法 | |
| JP2002275155A (ja) | 環状アミン誘導体の製造方法 | |
| JPWO2001055104A1 (ja) | 光学活性ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| HK1131381B (en) | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of nep inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180823 |