RU2580649C1 - Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ - Google Patents
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580649C1 RU2580649C1 RU2015111098/15A RU2015111098A RU2580649C1 RU 2580649 C1 RU2580649 C1 RU 2580649C1 RU 2015111098/15 A RU2015111098/15 A RU 2015111098/15A RU 2015111098 A RU2015111098 A RU 2015111098A RU 2580649 C1 RU2580649 C1 RU 2580649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biologically active
- active substances
- delivery
- water
- nanoscale
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 113
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical group C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 30
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 16
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 16
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 15
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 235000005206 Hibiscus Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000007185 Hibiscus lunariifolius Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 11
- VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxybenzyl acetone Natural products CC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N raspberry ketone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940109529 pomegranate extract Drugs 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 3
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 244000284380 Hibiscus rosa sinensis Species 0.000 claims 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 24
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 12
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- -1 N-dialkylakrylamide Chemical compound 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000218033 Hibiscus Species 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1C=O BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUQOXIBUBXJBO-ZCPXKWAGSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-13,17-dimethyl-17-trimethylsilyloxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](O[Si](C)(C)C)(C)[C@@]1(C)CC2 QIUQOXIBUBXJBO-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RASSCOORIKAIIR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylpentyl)chromen-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 RASSCOORIKAIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*(*Oc1ccccc1[N+](*)[O-])NC Chemical compound C*(*Oc1ccccc1[N+](*)[O-])NC 0.000 description 1
- 208000034598 Caecitis Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219991 Lythraceae Species 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORMWKGBVDLTGH-KIBBNWRDSA-N O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CORMWKGBVDLTGH-KIBBNWRDSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028965 Proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000004387 Typhlitis Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N [(z)-(1-methyl-2-oxoindol-3-ylidene)amino]thiourea Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)\C(=N/NC(N)=S)C2=C1 DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- BLCKNMAZFRMCJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl cyclohexyloxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C1CCCCC1OC(=O)OOC(=O)OC1CCCCC1 BLCKNMAZFRMCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N hexadecoxycarbonyloxy hexadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 description 1
- OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N hexamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009030 lubricin Proteins 0.000 description 1
- 108010013286 lysoamidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNGJXZAZBJIYFZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylidenebutanamide Chemical compound CCC(=C)C(=O)NC WNGJXZAZBJIYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000349 nitrofural Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N ryodipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008188 sulfamidochrysoidine Drugs 0.000 description 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical class SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N tetradecoxycarbonyloxy tetradecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical class SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRGLIHFAJTMGM-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.SN DWRGLIHFAJTMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022938 timoptin Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и заключается в наноразмерном носителе для доставки биологически активных веществ, который представляет собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров с формулой Н-(--М--)-S-R и молекулярной массой 1-30 кДа, где (--М--) является гидрофильной частью, состоящей из мономеров, выбранных из группы: N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, акриловая и метакриловая кислота и их эфиры. R является гидрофобной частью со структурой -(С8-19 алкил)-СН2-Х, где X выбирается из Н, ОН, NH2 или NH3Cl. Изобретение касается также наноразмерной формы для доставки активных веществ. Технический результат заключается в высокой емкости включения активных веществ в носитель и комплексообразовании. Изобретение способствует стабилизации активных веществ при хранении, позволяет преодолевать физиологические барьеры и обеспечивает продолжительное высвобождение в организме. Также достигается контроль распределения и высвобождения активных веществ. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл., 3 ил., 8 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к способам получения композиций на основе биологически активных веществ (растительные экстракты, витамины, гиалуроновая кислота, лубрицин, салициловая кислота и др.) в виде наноразмерной надмолекулярной формы на основе амфифильных полимеров.
Предшествующий уровень техники
Известны способы получения липосом, включающих диэфирфосфатидилхолин/холестирин (Deshmukh, D.S. et al. Can intact liposomes be absorbed in the gut? // Life Sciences, 1981, 28 (3), p. 239-242). Известная система доставки обеспечивает защиту инкапсулированных биологически активных веществ от взаимодействия с агрессивными средами организма, но не обеспечивает стабилизацию термо- и светочувствительных растворимых, плохорастворимых и нерастворимых биологически активных веществ, а также их прохождение через различные физиологические барьеры (кишечный, эндотелиальный и пр.). Это объясняется слишком большим размером липосом, неустойчивостью структуры и сложностью проникновения активного вещества сквозь липосомальную среду.
Другим актуальным направлением является получение наночастиц, состоящих, в частности, из внутреннего ядра, образованного структурированными полисахаридами с привитыми на их наружной части жирными кислотами и покрытыми слоем из фосфолипидов (De Miguel I. еу al. Synthesis and characterization of supramolecular biovector (SMBV) specifically designed for the entrapment of ionic molecules // Biochim BiophysActa, 1995, 1237 (1), p. 49-58.).
Одним из наиболее перспективных направлений в разработке систем доставки биологически активных веществ является получение мицелл или лиофилизированных нанодисперсий гидрофобных лекарственных средств, заключенных в амфифильный сополимер, имеющий гидрофильный и гидрофобный полимерные блоки. Такие частицы, включающие биологически активное вещество, имеют размер менее 1 мкм. Примерами таких систем доставки могут служить следующие технические решения: US 8609142 (В2) - в патенте описывается способ получения наночастиц, загруженных различными липофильными лекарственными средствами; US 8568815 (В2) - в патенте описывается метод получения водорастворимого комплекса с куркумином.
Как известно, первостепенное влияние на свойства будущей композиции с биологически активным веществом оказывает выбор полимера. От этого зависят многие физико-химические свойства: размер частиц, степень включения биологически активных веществ в полимерную матрицу, стабильность при хранении, защита от воздействия различных факторов внутри организма (особенно ферментов и др.) и т.д. Но особенно важно, что от вида полимера зависят лекарственные свойства будущего препарата: токсичность, пролонгированность действия, эффективность и многие другие.
Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения, по мнению заявителей, является техническое решение, известное из RU 2325151 (С2). В патенте раскрывается способ получения мицелл или лиофилизированных нанодисперсий гидрофобных лекарственных средств, заключенных в амфифильный сополимер, имеющий гидрофильный и гидрофобный полимерные блоки, представляющие собо, соответственно фрагмент водорастворимого карбоцепного полимера и алифатический радикал. В качестве недостатка известной формы следует отметить тот факт, что для получения частиц используются полимеры, полученные многостадийным методом синтеза, что влечет за собой невозможность достижения высокой степени их очистки. Кроме того, полученные наночастицы обладают недостаточно высокой степенью включения биологически активных веществ, что ограничивает их применение в качестве систем доставки.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка системы доставки (наноразмерного носителя для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц), способствующей повышению эффективности биологически активных веществ при их применении и их стабильности при хранении, не обладающей вышеуказанными недостатками.
Поставленная задача решается при достижении технического результата изобретения - создании биосовместимого, биоразлагаемого наноразмерного носителя для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц, который может быть использован для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ к органам и тканям, как водорастворимых, так и плохо и водонерастворимых, имеет высокую емкость включения биологически активных веществ в наночастицы и комплексообразования, способствует стабилизации биологически активных веществ при хранении, позволяет преодолевать физиологические барьеры и обеспечивать продолжительное высвобождение биологически активных веществ в организме с возможностью контроля распределения и высвобождения биологически активных веществ.
Указанный технический результат достигается путем создания наноразмерного носителя для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ (БАВ), представляющего собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров общей формулы
в которой
[---М---] - гидрофильная часть, состоящая из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:
где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла, R - гидрофобная часть общего строения
где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl,
при этом среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
Достижение указанного технического результата возможно также путем создания наноразмерной формы для доставки БАВ, содержащей, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и наноразмерный носитель, описанный выше.
В некоторых наиболее предпочтительных вариантах ионы щелочных металлов согласно изобретению представляют собой ионы Li, Na или К.
В некоторых вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество плохо или нерастворимое в воде.
В некоторых других вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, хорошо растворимое в воде.
Еще в одних вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество плохо или нерастворимое в воде и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, хорошо растворимое в воде.
Описание рисунков
Рис. 1 - пространственная модель наноразмерной формы для доставки биологически активных веществ на основе амфифильных биосовместимых полимеров согласно изобретению.
Рис. 2 - диаграмма кинетики проникновения модельного БАВ через эпителиальный барьер на примере куркумина: «АмфПВП-Куркумин» - полимерная композиция по изобретению на основе амфифильного поли-1М-винилпирролидона и куркумина; «Куркумин» - свободный (не в составе полимерной формы) куркумин.
Рис. 3 - диаграмма кинетики проникновения модельного БАВ через мукозальный барьер на примере рифабутина: «АмфПВП-Риф» - полимерная композиция по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и антибиотика рифабутина; «Риф» - свободный (не в составе полимерной формы) антибиотик рифабутин.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению наноразмерный носитель для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой полимерные наночастицы (мицеллы) на основе водорастворимых амфифильных полимеров среднечисловой молекулярной массы от 1 до 30 кДа, образуемые путем самопроизвольной сборки в водной среде.
В основе изобретения лежит использование в качестве амфифильных полимеров водорастворимых линейных карбоцепных полимеров, содержащих один концевой гидрофобный фрагмент R, связанный с основной цепью сульфидной группой.
Общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
где
[---М---] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;
R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения.
Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.
Такая структура полимеров обеспечивает свойства образуемых амфифильными полимерами наночастиц:
- благодаря небольшому размеру образуемые наночастицы очень компактны - средний размер частиц для разных образцов полимеров составляет от 50 до 1500 нм - это позволяет лекарственным формам на основе таких наночастиц легко преодолевать физиологические барьеры, в том числе мукозальный, эпителиальный, гистогематический, гематоэнцефалический, что, в свою очередь, позволяет эффективно использовать такие лекарственные формы при трансдермальном, внутривенном, пероральном, сублингвальном, интраназальном, внутриглазном, ингаляционном и других способах введения для доставки биологически активных веществ к органам-мишеням;
- структура амфифильных полимеров по изобретению - с коротким спейсерным фрагментом между гидрофильной и гидрофобной частями - обеспечивает высокую степень включения биологически активных веществ в образуемые наночастицы; кроме того, структура частиц позволяет использовать их для доставки как плохо и нерастворимых в воде биологически активных веществ (путем их включения в ядро образуемых мицелл), так и хорошо растворимых в воде биологически активных веществ (путем комплексного связывания биологически активного вещества с поверхностью мицелл), а также одновременно плохо растворимых, нерастворимых и хорошо растворимых в воде веществ; при этом и включением в ядро, и комплексным связыванием может быть доставлено как одно, так и несколько различных биологически активных веществ (не взаимодействующих друг с другом); это позволяет одновременно доставлять несколько биологически активных веществ в одной лекарственной форме; такая доставка способствует проявлению синергетического действия доставляемых биологически активных веществ и, как следствие, повышению эффективности лечения; Такой синергетический эффект можно достичь при одновременной доставке противоопухолевых лекарственных средств, например доксорубицин + паклитаксел, доксорубицин + навельбин, циспластин + циклофосфамид, или, например, при доставке комбинаций различных анальгетических лекарственных средств, антибиотиков, противогрибковых, противовоспалительных лекарственных средств и др.
- амфифильные полимеры по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего образуемые мицеллы имеют узкий диапазон размеров, что важно для контроля их распределения и высвобождения биологически активных веществ, а во-вторых, получать готовый продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость.
- комплексное связывание и включение биологически активных веществ в гидрофобное ядро наночастиц согласно изобретению повышает их стабильность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения; наноразмерные носители согласно изобретению также обеспечивают защиту биологически активных веществ от расщепления и нежелательных взаимодействий в живом организме, в том числе от гидролитического и ферментативного расщепления, например, при внутривенном или пероральном введении, что увеличивает их биодоступность.
Термины и определения
Следующие термины и определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.
Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть С1-4 подразумевает от одного до четырех атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, но не ограничиваются ими.
Под «биологически активным веществом» (БАВ) подразумевают вещество, обладающее физиологической активностью, т.е. способностью влиять на процессы жизнедеятельности организма человека или животных, вырабатываемое организмом или сходное с ним. Физиологическая активность веществ может рассматриваться как с точки зрения возможности их медицинского применения, так и с точки зрения поддержания нормальной жизнедеятельности организма человека или животных, а также с точки зрения профилактики (предотвращения) возникновения каких-либо нарушений.
Под «лекарственным веществом» подразумевают биологически активное вещество, обладающее лечебными или профилактическими свойствами и предназначенное для изготовления лекарственных средств.
Структура амфифильных полимеров согласно изобретению
Как указывалось выше, общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
где
[---М---] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер. Количество мономеров в цепи карбоцепного полимера выбирается так, чтобы среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляла от 1 до 30 кДа. В некоторых но не ограничивающих, вариантах изобретения при этом количество мономеров в цепи может варьировать от 6 до 125.
В качестве линейного водорастворимого карбоцепного полимера наночастицы могут содержать, например, поли-N-винилпирролидон, поли-N-изопропилакриламид, поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламид, полиэтиленамин, поли-2-аллилоксибензальдегид, полиакриламид, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поли-N-диалкилакриламид, а также различные их сополимеры.
Амфифильные полимеры согласно изобретению могут представлять собой как гомополимеры, так и сополимеры. В некоторых, но не ограничивающих вариантах изобретения мицеллы состоят из одинаковых амфифильных полимеров.
В данном изобретении термин «амфифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного или неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы. Амфифильные гомополимеры по изобретению более подробно раскрыты в заявке RU 2014137555, материалы которой полностью являются частью настоящего изобретения.
В данном изобретении термин «амфифильный сополимер» означает, что полимер является статистическим и состоит из водорастворимого полимерного ил неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает два и более различных структурных звена, которые располагаются в цепи хаотически, поскольку присоединение того или другого мономера к радикалу роста носит случайный характер, случайным является и распределение звеньев по длине макромолекулы статистичекого сополимера. Амфифильные сополимеры по изобретению более подробно раскрыты в заявке RU 2014141950, материалы которой полностью являются частью настоящего изобретения.
Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимеров могут быть представлены следующим образом:
1. Амфифильные производные поли-N-винилпирролидона:
2. Амфифильные производные поли-N-изопропилакриламида:
3. Амфифильные производные поли-N-(2-гидроксипропил) метакриламида:
4. Амфифильные производные полиэтиленамина:
5. Амфифильные производные полиакриламида:
6. Амфифильные производные полиакриловой кислоты и ее эфиров:
7. Амфифильные сополимеры:
Здесь и далее в настоящей заявке R1 независимо представляет собой Н, C1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения ион щелочного металла представляет собой ион Li, Na или К.
R - гидрофобная часть амфифильного полимера, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал общего строения
где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl.
Наноразмерная форма доставки биологически активных веществ на основе полимерных наночастиц
Наноразмерные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) для доставки плохорастворимых и водонерастворимых биологически активных и лекарственных веществ согласно изобретению получают путем солюбилизации биологически активных веществ водорастворимыми амфифильными полимерами по изобретению методом самоассоциации дифильных веществ в водных средах при критической концентрации их мицелообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА) в водных средах с образованием частиц в виде сферических частиц, имеющих размер от 50 до 1500 нм. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые биологически активные вещества.
Наноразмерные лекарственные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) водорастворимых биологически активных веществ образуются путем их комплексного связывания с поверхностью мицелл, образованных водорастворимыми амфифильными полимерами по изобретению. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц (мицелл), образуя внутреннее ядро, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку данных частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Согласно изобретению возможно также создание композиций, содержащих одновременно несколько различных гидрофобных и/или гидрофильных БАВ. При этом векторы гидрофобных фрагментов дифильных молекул полимера обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые БАВ, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Таким образом, биологически активные и лекарственные вещества могут содержаться как во внутреннем ядре, образованном гидрофобными фрагментами амфифильных полимеров, так и быть комплексно связаны в водорастворимой внешней оболочке частиц. Помимо прочего возможно создание композиций, содержащих одновременно несколько гидрофобных и/или гидрофильных БАВ.
Получаемая таким образом наноразмерная форма для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой водосовместимую полимерную композицию - наноразмерную надмолекулярную форму на основе амфифильных полимеров и БАВ в виде сферических наночастиц или более крупных конгломератов частиц, содержащих ядро, в которое может быть включено плохо или водонерастворимое биологически активное вещество, окруженное гидрофобными фрагментами дифильных молекул амфифильных полимеров, обращенных внутрь к ядру, а гидрофильные полимерные цепи амфифильных полимеров образуют водорастворимую оболочку, с которой могут быть комплексно связанны водорастворимые БАВ.
Таким образом, наноразмерные носители БАВ по изобретению обеспечивают повышение водосовместимости плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. Под «водосовместимостью» в терминах настоящего изобретения подразумевается способность композиции растворяться в водных средах, включающую в себя образование не только истинных растворов, но и различных коллоидных систем (растворов).
Пространственная модель наноразмерной формы для доставки биологически активных веществ на основе амфифильных биосовместимых полимеров согласно изобретению представлена на рис. 1.
В качестве биологически активных и лекарственных веществ в рамках настоящего изобретения могут быть использованы следующие лекарственные средства:
- растительные экстракты, в том числе экстракт граната (pomegranate pomeflavone), экстракт гибискуса (hibiscus extract), куркумин (curcumin), кетон малины (raspberry ketone) и др.;
- снотворные и успокаивающие лекарственные вещества, например, нитразепам, флунитрозипам, барбитал, бромизовал;
- противосудорожные лекарственные вещества, например бензоал, гексамидин, дифенин, клоназепам;
- транквилизаторы и антидепрессанты, например ибазон, феназипам, пиразидол, флуоксетин;
- лекарственные вещества для лечения паркинсонизма, например циклодол, леводон, глудантан;
- анальгезирующие лекарственные вещества, например амидопирин, фенацетин, парацетамол, ибупрофен;
- противовоспалительные лекарственные вещества, например диклофенак, индометацин, кортизон;
- сердечно-сосудистые лекарственные вещества, например дигитоксин, кавинтон, теофиллин, форидон;
- гормональные лекарственные вещества, например тиреоидин, эстрон, метилтестостерон, силаболин;
- ферментные лекарственные вещества, например лизоамидаза, панкреатин, солизим;
- лекарственные вещества, стимулирующие или регулирующие метаболические процессы, например фепромарон, дипиридамол, ловастатин;
- противомикробные вещества, в том числе антибиотики, противовирусные и противопаразитарные лекарственные вещества, например ампициллин, тетрациклин, рифампицин, левомицетин, стрептоцида, бонафтон, метисазон;
- диагностические лекарственные вещества, например йодамид, билигност, пентагастрин;
- противогрибковые лекарственные вещества, например нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин;
- биологически активные пептиды и белки, например инсулин, тимоптин, грамицидин;
- противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, метотрексат, цисплатин, эпирубицин, реумицин, хлодитан;
- витамины и родственные вещества, например бенфотиамин, рибофлавин, рутин, витамин А (ретинол), витамин Е (токоферол), витамин D (кальциферол), витамин К (филлохинон).
- БАВ из других групп, например гидрохинон, салициловая кислота, гиалуроновая кислота, лурбицин и др.
Необходимо понимать, что приведенный перечень не является ограничивающим и приведен здесь лишь с целью иллюстрации возможных вариантов воплощения изобретения.
Получение амфифильных полимеров согласно изобретению
Амфифильные гополимеры и сополимеры по изобретению получают одностадийным способом путем соответственно радикальной гомо- или сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной полимеризации. При этом в процессе радикальной полимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной полимеризации получить биосовместимый амфифильный полимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации. Это существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного полимера, а также позволяет регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.
Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.
Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.
Результаты проведенных авторами экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход гомо- и сополимеров, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.
Проведенные эксперименты также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С9) либо длинноцепочечных (>С20) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также существенно снижается выход алифатического полимера по изобретению.
Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомо- и сополимеров, показывают, что при получении гомополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %; при получении сополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5 мол. %.
Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.
С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Данные проведенных авторами исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров и сополимеров, показывают, что максимальный выход амфифильных полимеров по изобретению различается для различных мономеров. Так, например, максимальный выход амфифильного гомополимера на основе акриламида наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а на основе акриловой кислоты - в течение 1-го часа. Максимальный выход амфифильного сополимера на основе акриламида и N-винилпирролидона наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного сополимера на основе акриловой кислоты и N-винилпирролидона - в течение 2-х часов. Результаты проведенных авторами исследований показывают, что оптимальное время синтеза для каждого мономера при синтезе гомополимеров и сополимеров различн, и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.
Исследование влияния температуры синтеза на выход амфифильных гомо- и сополимеров показывает, что радикальную гомополимеризацию предпочтительно проводить при температуре от 70 до 80°C, а радикальную сополимеризацию - при температуре от 60 до 75°C.
Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1
Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриловая кислота, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксил) и растворитель (бутанол-1). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.
Пример 2
Амфифильный гомополимер, мономером которого является N-изопропилакриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество N-изопропилакриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (гидропероксид кумола) и растворитель (N-метилпирролидон). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 79%.
Пример 3
Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриламида получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриламид), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 83%.
Пример 4
Афифильный сополимер N-изопропилакриламида, акриламида и N-винилпирролидона получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид, акриламид и N-винилпирролидон), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 5 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера - 79%.
Важным преимуществом получения гомо- и сополимеров по изобретению является возможность регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера в процессе синтеза.
Данные о зависимости среднечисловой молекулярной массы полимера от количества и типа регулятора роста длины в цепи для гомо- и сополимеров представлены соответственно в таблицах 1 и 2.
Ниже представлены примеры получаемых амфифильных гомо- и сополимеров
1. Амфифильные гомополимеры полиакриламида:
2. Амфифильные гомополимеры поли-N-изопропиламида:
3. Амфифильные гомополимеры поли-N-винилпирролидона:
4. Амфифильные гомополимеры 2-аллилоксибензальдегида
5. Сополимер N-винилпирролидона и N-изопропилакриламида:
6. Сополимер N-винилпирролидона и 2-аллилоксибензальдегида:
7. Сополимер акриловой кислоты и N-изопропилакриламида:
8. Сополимер N-дипропилакриламида и N-изопропилакриламида:
9. Сополимер N-метилэтилакриламида и пропилового эфира акриловой кислоты:
10. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты, N-(2-гидроксипропил)метакриламида и акриламида:
11. Сополимер N-винилпирролидона, N-изопропилакриламида и этиленамина:
В результате проведенных исследований установлен диапазон рабочих условий для осуществления синтеза, определена область применимости способа и подтверждена возможность получения амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению в одну стадию.
Таким образом, были получены новые биосовместимые амфифильные гомополимеры и статистические сополимеры, пригодные для создания форм лекарственных препаратов биологически активных веществ, комплексному связыванию с водорастворимыми БАВ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработан одностадийный способ получения амфифильных полимеров.
Как уже указывалось выше, использование одностадийного способа получения амфифильных полимеров позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, снизить количество примесей и увеличить выход конечного продукта (этому способствует сведение химических процессов к минимуму). Сравнение значений выходов полимеров, полученных двухстадийным (по прототипу, RU 2325151) и одностадийным методами, представлены в таблице 3.
Благодаря минимизации количества стадий получения полимера достигается более высокая степень его чистоты. Вследствие этого санитарно-химические и токсикологические интегральные показатели значительно превосходят аналогичные для полимеров, получаемых методом, описанным в прототипе. Сравнение показателей представлено в таблице 4.
Получение фармацевтических композиций для доставки БАВ на основе полимерных наночастиц
Полимерные наночастицы могут быть получены из амфифильных полимеров методом прямого растворения (диспергирования) с последующим диализом и эмульсионным методом (нанопреципитация). Для всех методов амфифильный полимер берут в таких количествах, чтобы в конечном растворе его концентрация была больше критической концентрации агрегации.
Формирование фармацевтических композиций для доставки БАВ на основе полимерных наночастиц происходит при добавлении в процессе получения наночастиц необходимого количества БАВ. Количество включаемого биологически активного вещества согласно изобретению варьировалось от 0.1 до 50 масс. %.
Метод прямого растворения (получение полимерных композиций с водорастворимыми биологически активными и лекарственными веществами)
Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. После этого к полученному раствору добавляют необходимое количество сухого водорастворимого БАВ. Раствор перемешивают на качалке (KS 500 "Labortechnik" (Германия)) при 100 об/мин в течение 1 часа. В случае наличия осадка невключенного лекарственного вещества растворы фильтруют на 0,4 или 0,2 мкм фильтрах (Миллипор).
По окончании перемешивания полученный раствор диализируют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.
Эмульсионный метод (получение полимерных композиций с плохо и водонерастворимыми биологически активными и лекарственными веществами)
Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а биологически активное вещество растворяют в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде или этиацетате) при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в органическом растворителе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе и лиофильно сушат.
Метод получения полимерных композиций с двумя или более БАВ
Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а водонерастворимые биологически активные вещества (не взаимодействующие между собой) растворяют в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде или этиацетате) при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в органическом растворителе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.
Далее к полученной полимерной композиции водонерастворимых БАВ добавляют необходимое количество сухого водорастворимого БАВ. Раствор перемешивают на качалке KS 500 "Labortechnik" (Германия) при 100 об/мин в течение 1 часа. В случае наличия осадка невключенного лекарственного вещества растворы фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).
По окончании перемешивания полученный раствор диализуют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.
Полученные полимерные композиции представляют собой агрегаты или их конгломераты, имеющие устойчивую форму и средний размер частиц для разных образцов полимеров от 50 до 1500 нм.
Полученные полимерные частицы сушат с использованием лиофильной сушки или сушки в кипящем слое для возможности получения водорастворимых форм биологически активных веществ в виде порошков. Также возможно получение таблетированной формы.
Таким образом были получены водорастворимые полимерные композиции со следующими биологически активными веществами: рифабутин, индометацин, диклофенак, амфотерицин В, силибин, ангиостатин, аденин, экстракт граната, витамин А, витамин Е, экстракт гибискуса, кетон малины, куркумин, витамин D, витамин К, гиалуроновая кислота, гидрохинон и др.
Пример 5. Получение композиции на основе экстракта гибискуса
Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. После этого к полученному раствору добавляют избыток (по отношению к полимеру) сухого экстракта гибискуса. Раствор перемешивают на качалке (KS 500 "Labortechnik" (Германия)) при 100 об/мин в течение 1 часа. По окончании перемешивания раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).
Далее полученный раствор диализируют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.
Степень включения экстракта гибискуса - 14,2 масс. %.
Пример 6. Получение композиции на основе витамина Е
Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. Затем к полученному раствору при интенсивном перемешивании по каплям добавляют витамин Е (в жидкой форме). Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). По окончании озвучивания эмульсию центрифугируют и отделяют невключенный витамин Е, затем эмульсию лиофильно сушат.
Степень включения витамина Е - 10,1 масс. %.
Пример 7. Получение композиции на основе куркумина и экстракта граната
Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а необходимое количество куркумина и экстракта граната растворяют в хлороформе при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор двух БАВ в хлороформе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе, при наличии осадка, раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор) и лиофильно сушат.
Степень включения куркумина - 5,6 масс. %.
Степень включения экстракта граната - 29,4 масс. %.
Пример 8. Получение композиции на основе экстракта гибискуса и кетона малины
Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а необходимое количество кетона малины растворяют в хлороформе при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в хлороформе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Далее органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.
Далее к полученной полимерной композиции на основе raspberry ketone добавляют необходимое количество сухого экстракта гибискуса. Раствор перемешивают на качалке KS 500 "Labortechnik" (Германия) при 100 об/мин в течение 1 часа. Раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).
По окончании перемешивания полученный раствор диализуют против воды для удаления несвязанного экстракта гибискуса. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.
Степень включения экстракта гибискуса - 10,4 масс. %.
Степень включения кетона малины - 9,3 масс. %.
Влияние структуры амфифильного полимера на степень включения БАВ
Как уже указывалось, короткий спейсерный фрагмент между гидрофильным и гидрофобным остовом в молекулах амфифильных полимеров по изобретению обеспечивает высокую степень включения биологически активных веществ в образуемые наночастицы. В Таблицах 5-8 приведены сравнительные данные степени включения БАВ в наночастицы на основе амфифильных с разными спейсерными фрагментами.
Повышение стабильности БАВ
Как известно, большинство растительных экстрактов, витаминов и синтетических и полусинтетических высокоэффективных препаратов (рифабутин, тиоктовая кислота, хондроитина сульфат, нитрофурал и др.) обладают высокой чувствительностью (подвергаются деструкции, теряют фармакологические свойства) к повышенной температуре, воздействию излучения (солнечный свет, УФ излучение), а также к воздействию кислорода воздуха.
Комплексное связывание и заключение в липофильную оболочку наноразмерных агрегатов повышает стабильность таких лекарственных средств и экстрактов и увеличивает их биодоступность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения и преодолевать физиологические барьеры организма. В таблицах 9-12 приведены данные по изучению стабильности полимерных композиций на основе БАВ в различных условиях.
Преодоление физиологических барьеров
Основным препятствием для проникновения плохорастворимых и нерастворимых в воде лекарственных препаратов является гидрофобная природа клеточной мембраны. Солюбилизация (повышение растворимости в воде) таких лекарственных препаратов помогает увеличить их биодоступность и, как следствие, фармакологическую эффективность. Также в организме человека существуют особые защитные барьеры, которые помогают сохранить постоянство внутренней среды и защитить нас от токсинов. К таким барьерам относятся: гематоэнцефалический, эпителиальный, мукозальный, гистогематический и другие. В ряде случаев для эффективного лечения заболевания требуется преодоление этих барьеров. Например, при лечении различных дерматитов и кожного лейшманиоза лекарственному препарату требуется преодолеть эндотелиальный барьер; при лечении синдрома Каудена, афтозного стоматита, тифлита и других заболеваний слизистых оболочек лекарственному препарату требуется преодолеть мукозальный барьер; при лечении различных заболеваний головного мозга - преодолеть гематоэнцефалический барьер.
В многочисленных работах было показано, что инкапсуляция лекарственного препарата в полимерные наноразмерные частицы позволяет преодолевать защитные барьеры организма. Для подтверждения этого факта in vitro были разработаны стандартные методики: модель мукозального и гематоэнцефалического барьеров.
Авторами были проведены исследования, подтверждающие увеличение проникновения модельных лекарственных препаратов (куркумина и рифабутина) через эпителиальный и мукозальный барьеры in vitro. Полученные данные приведены на Рис. 2 и 3.
На Рис. 2 приведены кривые зависимости кумулятивного накопления куркумина (свободного и в составе полимерной наноразмерной композиции по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона) от времени в in vitro модели эпителиального барьера, отражающие кинетику проникновения куркумина через эпителиальный барьер.
На Рис. 3 приведены кривые зависимости кумулятивного накопления рифабутина (свободного и в составе полимерной наноразмерной композиции по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона) от времени в in vitro модели мукозального барьера, отражающие кинетику проникновения рифабутина через мукозальный барьер..
Из представленных данных видно, что полимерная наноразмерная форма по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и БАВ способствует лучшему проникновению БАВ (по сравнению со свободным) через физиологические барьеры.
Таким образом, наноразмерные носители для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц по изобретению обладают высокой емкостью включения биологически активных веществ в наночастицы и комплексообразования, способствуют стабилизации биологически активных веществ при хранении, позволяют преодолевать физиологические барьеры и обеспечивать продолжительное высвобождение биологически активных веществ в организме, а также возможность контроля распределения и высвобождения биологически активных веществ.
Claims (13)
1. Наноразмерный носитель для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ, представляющий собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров общей формулы
, в которой
- гидрофильная часть, состоящая из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:
и
где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла,
R - гидрофобная часть общего строения
где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl,
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла,
R - гидрофобная часть общего строения
где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl,
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
2. Наноразмерный носитель для доставки биологически активных веществ по п. 1, в котором ион щелочного металла представляет собой ион Li, Na или К.
3. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ, содержащая, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и наноразмерный носитель по п. 1.
4. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является плохо или нерастворимым в воде.
5. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является хорошо растворимым в воде.
6. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является плохо или нерастворимым в воде и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является хорошо растворимым в воде.
7. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой растительный экстракт.
8. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 7, в которой растительный экстракт выбран из куркумина, экстракта гибискуса, экстракта граната и кетона малины.
9. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой антибиотик, противовирусное вещество или противопаразитарное вещество.
10. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой противосудорожное лекарственное вещество, альгезирующее (болеутоляющее) лекарственное вещество, противовоспалительное лекарственное вещество, ферментное лекарственное вещество.
11. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой витамин.
12. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 11, в которой витамин выбран из витамина А, витамина Е, витамина D и витамина К.
13. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой салициловую кислоту, гиалуроновую кислоту или лурбицин.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015111098/15A RU2580649C1 (ru) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ |
| PCT/RU2015/000407 WO2016043620A1 (ru) | 2014-09-17 | 2015-06-30 | Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015111098/15A RU2580649C1 (ru) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2580649C1 true RU2580649C1 (ru) | 2016-04-10 |
Family
ID=55794192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015111098/15A RU2580649C1 (ru) | 2014-09-17 | 2015-03-27 | Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2580649C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752177C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-07-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" | Векторизованные водосовместимые полимерные мицеллярные частицы для доставки биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер |
| RU2829345C1 (ru) * | 2023-10-04 | 2024-10-30 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук" | Амфифильные полимеры FABPEG для модификации липидных мембранных систем, используемых в биологии и медицине, способ получения амфифильных полимеров FABPEG для модификации липидных мембранных систем, способ модификации параметров липидных систем с использованием амфифильных полимеров FABPEG и способ смешивания многокомпонентных липидных мембранных систем |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016332A (en) * | 1972-05-01 | 1977-04-05 | Ppg Industries, Inc. | Mercaptan blocked thermosetting copolymers |
| US20030181613A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Lele Bhalchandra Shripad | Amphiphilic diblock, triblock and star-block copolymers and their pharmaceutical compositions |
| RU2325151C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2008-05-27 | ООО "Научно-производственный центр "Амфион" | Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе |
| CN104262600A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-01-07 | 天津大学 | 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用 |
-
2015
- 2015-03-27 RU RU2015111098/15A patent/RU2580649C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016332A (en) * | 1972-05-01 | 1977-04-05 | Ppg Industries, Inc. | Mercaptan blocked thermosetting copolymers |
| US20030181613A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Lele Bhalchandra Shripad | Amphiphilic diblock, triblock and star-block copolymers and their pharmaceutical compositions |
| RU2325151C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2008-05-27 | ООО "Научно-производственный центр "Амфион" | Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе |
| CN104262600A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-01-07 | 天津大学 | 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ШТИЛЬМАН М.И. и др., Получение и исследование иммобилизированной формы 6-бензиламинопурина на полимерном носителе, Пластические массы, Номер 5, 2013, стр. 52-55. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752177C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-07-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" | Векторизованные водосовместимые полимерные мицеллярные частицы для доставки биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер |
| RU2830606C2 (ru) * | 2023-04-20 | 2024-11-22 | Андрей Николаевич Кусков | Комбинированные наночастицы на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона для совместной таргетной доставки лекарственных препаратов |
| RU2829345C1 (ru) * | 2023-10-04 | 2024-10-30 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук" | Амфифильные полимеры FABPEG для модификации липидных мембранных систем, используемых в биологии и медицине, способ получения амфифильных полимеров FABPEG для модификации липидных мембранных систем, способ модификации параметров липидных систем с использованием амфифильных полимеров FABPEG и способ смешивания многокомпонентных липидных мембранных систем |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| Öztürk et al. | Treatment of oxidative stress-induced pain and inflammation with dexketoprofen trometamol loaded different molecular weight chitosan nanoparticles: Formulation, characterization and anti-inflammatory activity by using in vivo HET-CAM assay | |
| Fenton et al. | Advances in biomaterials for drug delivery | |
| Abd Elgadir et al. | Impact of chitosan composites and chitosan nanoparticle composites on various drug delivery systems: A review | |
| Liu et al. | Temperature-sensitive polymersomes for controlled delivery of anticancer drugs | |
| Bhuchar et al. | Degradable thermoresponsive nanogels for protein encapsulation and controlled release | |
| EP0245820A2 (en) | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules | |
| Pradhan et al. | Perspectives of lipid-based drug carrier systems for transdermal delivery | |
| Liu et al. | Synthesis of chitosan-based nanohydrogels for loading and release of 5-fluorouracil | |
| Paul et al. | Novel gels: implications for drug delivery | |
| EP3389721A1 (en) | Polymer composite for controlled release of an agent | |
| Phan et al. | Self-assembled amphiphilic starch based drug delivery platform: Synthesis, preparation, and interactions with biological barriers | |
| Panta et al. | Protein drug-loaded polymeric nanoparticles | |
| WO2016043620A1 (ru) | Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе | |
| Zhang et al. | Inflammation-modulating polymeric nanoparticles: design strategies, mechanisms, and therapeutic applications | |
| JP2017527611A (ja) | 脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物、及びそれを使用する方法 | |
| RU2580649C1 (ru) | Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ | |
| Ullah et al. | Simvastatin-loaded lipid emulsion nanoparticles: characterizations and applications | |
| Yadav et al. | Thermoresponsive Drug Delivery Systems, Characterization, and Applications | |
| Devi et al. | Nanohydrogels for targeted drug delivery systems | |
| RU2608304C1 (ru) | Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения | |
| Zuo | bal Altuntaş D, Yang DL, Zhang C. Recent advances in shikonin nanoformulations for managing inflammation-related disease | |
| RU2752177C1 (ru) | Векторизованные водосовместимые полимерные мицеллярные частицы для доставки биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер | |
| RU2607598C1 (ru) | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения | |
| KR101281084B1 (ko) | 양이온성을 지닌 생분해성 ｐａｏｘ 고분자 미립구 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190328 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200513 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210328 |