RU2578812C2 - Устройство для эффективной доставки лекарственных средств в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры с применением светопоглощающих тонких пленок - Google Patents
Устройство для эффективной доставки лекарственных средств в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры с применением светопоглощающих тонких пленок Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578812C2 RU2578812C2 RU2013151173/14A RU2013151173A RU2578812C2 RU 2578812 C2 RU2578812 C2 RU 2578812C2 RU 2013151173/14 A RU2013151173/14 A RU 2013151173/14A RU 2013151173 A RU2013151173 A RU 2013151173A RU 2578812 C2 RU2578812 C2 RU 2578812C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- specified
- acoustic
- laser
- thin layer
- skin
- Prior art date
Links
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 title description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 88
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 13
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 12
- 239000012925 reference material Substances 0.000 claims description 12
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 7
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 claims 1
- 150000004770 chalcogenides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 82
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 47
- 239000010408 film Substances 0.000 description 34
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 27
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 19
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 19
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 19
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 19
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000736 corneocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N (R)-lisofylline Chemical compound O=C1N(CCCC[C@H](O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950003616 azaperone Drugs 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000011019 hematite Substances 0.000 description 1
- 229910052595 hematite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101737 isoflo Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005293 physical law Methods 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0047—Sonopheresis, i.e. ultrasonically-enhanced transdermal delivery, electroporation of a pharmacologically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0005—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for agitating the medicament
- A61M15/001—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for agitating the medicament using ultrasonic means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- G—PHYSICS
- G10—MUSICAL INSTRUMENTS; ACOUSTICS
- G10K—SOUND-PRODUCING DEVICES; METHODS OR DEVICES FOR PROTECTING AGAINST, OR FOR DAMPING, NOISE OR OTHER ACOUSTIC WAVES IN GENERAL; ACOUSTICS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G10K15/00—Acoustics not otherwise provided for
- G10K15/04—Sound-producing devices
-
- G—PHYSICS
- G10—MUSICAL INSTRUMENTS; ACOUSTICS
- G10K—SOUND-PRODUCING DEVICES; METHODS OR DEVICES FOR PROTECTING AGAINST, OR FOR DAMPING, NOISE OR OTHER ACOUSTIC WAVES IN GENERAL; ACOUSTICS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G10K15/00—Acoustics not otherwise provided for
- G10K15/04—Sound-producing devices
- G10K15/046—Sound-producing devices using optical excitation, e.g. laser bundle
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Laser Surgery Devices (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и представляет собой устройство для быстрого и эффективного преобразования энергии импульсов лазерного излучения в высокоимпульсные широкополосные волны давления и применения таких волн для создания временной проницаемости биологических мембран, в том числе внешних слоев кожи, без повреждений или дискомфорта для пациента. Также описывается способ доставки с помощью указанного устройства лекарств и биологически активных соединений в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры. Группа изобретений позволяет быстро и эффективно преобразовывать энергию лазерных импульсов в высокоимпульсные волны давления. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 ил., 9 пр.
Description
Предпосылки к созданию изобретения
Данное изобретение относится к устройству, способному быстро и эффективно преобразовывать энергию импульсов лазерного излучения в высокоимпульсные волны давления, и данное устройство применяет такие волны для создания временной проницаемости биологических мембран, в том числе внешних слоев кожи, без повреждений или дискомфорта для пациента. Настоящее изобретение описано в соответствии с физическими законами эффективной генерации лазером волн давления и свойствами поглощающих материалов, увеличивающих амплитуду волны давления и минимизирующих время нарастания импульса волны, а также с точки зрения практической доставки лекарственных препаратов и биологически активных соединений в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры. Приведенные примеры наглядно иллюстрируют использование устройства и возможности его применения. Отличительной чертой устройства является использование тонких пленок (толщиной <200 мкм), эффективно поглощающих свет импульсных лазеров, а также использование доступных (недорогих) импульсных лазеров, таких как низкоэнергетические лазеры (с энергией лазерного излучения <500 мДж), при этом указанное устройство способно генерировать высокоимпульсные акустические волны с коротким временем нарастания импульса (время нарастания импульса <50 нс) при низкой мощности оптического излучения (<40 мВт/см2 на импульс).
Кожный покров является очень эффективным защитным средством от проникновения инородных материалов, например химических веществ и микроорганизмов. Самый крайний слой кожи, называемый stratum corneum (роговой слой, далее - SC), имеет толщину всего от 10 до 20 мкм, но он является основным источником непроницаемости кожи. SC состоит из десятка плотно уложенных слоев неживых корнеоцитовых клеток, с внедренными в их состав липидами с высокой пространственной организацией. Большинство молекул проникают в кожу при помощи диффузии через межклеточные липиды, извилистый путь обхода корнеоцитов, который крайне ограничен по причине структуры и способности к растворимости. Ниже слоя SC находится живой эпидермис, толщина которого составляет от 50 до 100 мкм, и сосудистый слой. Еще ниже расположен слой дермы (собственно кожа), толщиной 1-2 мм, в котором в большом количестве содержатся капилляры, способные удалять большинство проникающих веществ в течение нескольких минут.
Идея доставки лекарственных препаратов в организм человека через кожный покров имеет многолетнюю историю. Попытки достичь этой цели можно подразделить на две группы: пассивная и активная доставка лекарственных препаратов в организм. К первой категории относятся рецептурные транспортирующие средства, призванные повысить диффузию определенного лекарственного препарата через кожный покров, включая различные мази, кремы или гели, которые могут иметь в своем составе вещества, усиливающие химическую проницаемость. Действительно, большое разнообразие химических веществ имеет свойство повышать проницаемость кожи, это такие вещества, как диметилсульфоксид, лаурокапрам (Азон), 2-n-нонил-1,3- диоксолан (SEPA), жирные кислоты и эфиры жирных кислот, поверхностно-активные вещества и другие вещества, хорошо известные специалистам. Однако получаемая повышенная проницаемость, даже для малых молекул, обычно взаимосвязана с повышенным раздражением кожи. Пассивные методы эффективны только для трансдермальной доставки небольших молекул (с молекулярным весом <500 Да) с соответствующей липофильностью (n-октанол коэффициент распределения воды Kow, в пределах 1 < (лаг Kow) < 3) и с менее чем 3 группами водородного связывания. Более того, рецептурный состав транспортирующего средства является специфическим для каждого лекарственного препарата. Активные методы доставки лекарственных препаратов используют соответствующие физические методы, такие как средства электрического содействия процессу доставки препаратов (ионтофорез, электропорация), механические процессы (микроиглы, послойное удаление, иссечение, перфорация, микропроекции) или ультразвук (сонофорез). Другой метод активной доставки лекарственного препарата состоит в генерации фотомеханических волн с помощью интенсивного импульсно-лазерного облучения объекта. Волны напряжений, сформированные в результате оптического разрыва, иссечения или термоэластичного расширения, продемонстрировали способность к временной проницаемости SC и облегчению процесса передачи макромолекул в живой эпидермис.
Промышленное применение волн напряжения при доставке лекарственных средств через слой эпителиальных клеток уже был описан в научных трудах. Например, Коллиас (Kollias) и другие авторы описали в патенте US 6251099 В1 доставку лекарственных средств с помощью кратковременных одиночных импульсов (транзиентов), генерируемых лазерами с потоком энергии лазерного излучения между 1 и 7 Дж/см2 и продолжительностью импульса 20-30 нс, что соответствует плотности энергии оптического излучения в пределах между 40 и 300 мВт/см2. Эти интенсивные и кратковременные импульсы лазерного излучения были направлены на объект толщиной от 0,8 мм (для металлов) до 3 мм (для пластмасс). При таких плотностях энергии оптического излучения доминантным механизмом взаимодействия между лазерным импульсом и целью является иссечение (удаление кожного покрова) облучаемого материала, что обычно сопровождается плазмообразованием. При этом процессе образуется выброс вещества с поверхности объекта, облучаемого лазерным импульсом, а сопутствующий импульс отдачи распространяется в большей части объекта облучения, этот импульс достигает противоположной поверхности объекта в виде акустической (звуковой) волны. Способность данной акустической волны временно увеличивать проницаемость кожного покрова относится к указанному импульсу. Для внутрикожной доставки высокомолекулярных лекарственных средств без разрушения кожного покрова требуется использование импульсов в диапазоне от 2 до 50 бар/нс. Генерация волн давления с такими высокочастотными импульсами в обусловленной области объекта облучения требует использования лазеров с высокой плотностью энергии, что, по общему признанию, является очень сложным и затратным процессом, при этом поиск альтернативных решений ведется уже давно.
Устройства, способствующие доставке лекарственных препаратов с помощью энергетической плотности оптического излучения ниже 10 мДж/см2, также были описаны. Например, Визури (Visuri) и другие авторы описали в патенте US 6484052 В1, как такие низкоэнергетические плотности оптического излучения при частоте лазерных импульсов между 100 Гц и 1 МГц могут использоваться с оптическим волокном и вводиться в участок тела человека для генерации поля звукового облучения в данном участке тела. Авторы также описали подключение оптико-энергетического механического преобразователя к удаленному концу указанного волновода, но не смогли определить характеристики данного преобразователя. Несмотря на то что преобразователь имеет очень специфические физические и фотохимические свойства и особые свойства материалов, он не в состоянии произвести волну давления, способную обеспечить временную проницаемость сквозь биологические барьеры. Использование высокочастотных лазерных импульсов вместо одиночного импульса или небольшого количества лазерных импульсов не изменяет свойства волн давления. Таким образом, не было выявлено оптико-энергетических механических преобразователей, которые могли бы производить акустические волны, способные проникать через биологические барьеры.
В другой области деятельности, касающейся исследований спектральной характеристики биологической ткани, Биаджи (Biagi) и другие авторы описали в патенте US 6519376 В2 оптико-звуковой генератор для генерации звуковых или ультразвуковых волн, получаемых из источника импульсного лазерного излучения. Поглощение лазерных импульсов графитсодержащим слоем применялось для конечной точки оптоволоконного кабеля, соединенного с источником импульсного лазерного излучения, что показало свою эффективность при генерации широкополосных звуковых импульсов. Чистые графитовые пленки могут производиться со сверхтонкой толщиной, но они будут иметь достаточную механическую прочность для разделения ее на части по 2,5 см в диаметре. Более того, при толщине в 50 нм явно выраженное светопоглощение (абсорбция) таких пленок доводит значение до 400 нм. Отдельно располагающиеся графитовые пленки с очень короткой стадией состояния возбуждения могут соответствующим образом приготавливаться с помощью пиролиза полиакрилонитрила. Однако звуковые импульсы, сгенерированные таким способом использования графитсодержащих слоев, никогда не рассматривались с точки зрения доставки лекарственных препаратов в организм, так как область определения характеристик ткани использует лазерные импульсы с энергией в несколько микроджоулей, а этого недостаточно для доставки требуемого количества лекарственных средств с точки зрения терапевтического эффекта. В настоящее время терапевтический эффект не является желательным при спектральном исследовании биологических тканей или при их диагностике.
При наличии множества систем трансдермальной доставки лекарственных препаратов все эти системы остаются незначительной альтернативой по отношению к пероральному приему лекарств или их доставке с помощью подкожных инъекций. Простой и экономичный метод трансдермальной доставки, позволяющий транспортировать большое множество лекарственных препаратов через кожу, не вызывая болевых реакций и дискомфорта для пациентов (что позволяет коже восстанавливать свои защитные функции через несколько минут после процедуры), должен быть сопоставим с трансдермальной доставкой препаратов, осуществляемой перорально, или с помощью подкожных инъекций.
Описание изобретения
В настоящем изобретении описано устройство для доставки молекул, макромолекул или даже более крупных биологических материалов через биологические барьеры, включая кожу, мягкие ткани или клеточные мембраны, что соответствует идеальным характеристикам способа доставки биологических препаратов, описанного выше. Способ доставки лекарственных препаратов и активных биологических соединений при помощи данного устройства основан на быстрой и эффективной генерации временной широкополосной, высокочастотной и высокоимпульсной волны при светоабсорбции кратковременных лазерных импульсов тонкими пленками, а также эффективном акустическом контакте с биологическими барьерами, включая кожные покровы или слизистую оболочку. В последующем используется термин тонкая пленка для описания слоя материала с толщиной менее 200 мкм и большей толщины молекулярного слоя (обычно более 1 нм), нанесенного на материал с большей толщиной и жесткостью (с высоким акустическим сопротивлением). Это и есть основной объект настоящего изобретения - описание молекулярных свойств тонкой пленки, которая способствуют быстрой и эффективной генерации волны давления, включая требования к тому, что такая пленка содержит хромофоры, которые поглощают большинство падающего потока лазерного излучения, и требования к тому, чтобы данные хромофоры высвобождали энергию, поглощаемую неизлучающими процессами, с периодом продолжительности, сопоставимым или более коротким, чем длительность лазерного импульса. Эффективность данного способа была наглядно продемонстрирована при доставке крупных молекул и протеинов в кожный покров и при трансфекции генов в живые клетки при плотности оптической энергии в 10 мВт/см2 на импульс или меньше.
А. Определения
В целях описания применения данного устройства будут использоваться следующие определения.
Плотность энергии лазерного излучения - энергия лазерного излучения на единицу площади обрабатываемого материала, выраженная в Дж/см2.
Длительность лазерного импульса τL - рабочая ширина при 1/е уровне лазерного импульса, для удобства она выражена в наносекундах, нс.
Оптическая плотность энергии - плотность энергии пучка лазерного излучения, где плотностью энергии является мощность лазерного излучения на единицу зоны облучения, выраженная в Вт/см2 или для большего удобства в МВт/см2.
Иссечение (абляция) - удаление материала (кожного покрова) в результате действия падающего луча. В полимерных веществах такое удаление может быть вызвано светочувствительными изменениями, что включает в себя химическое растворение полимера.
Акустический одиночный кратковременный импульс (транзиент) используется для описания как сверхзвуковой ударной волны, так и звуковой волны.
Импульс акустического транзиента определяется как скорость повышения давления за единицу времени, выраженную в бар/с или для большего удобства в бар/нс.
Время нарастания акустического транзиента определяется как время максимального (пикового) давления от 10% до 90%.
Широкополосный частотный диапазон, перекрывающий постоянный спектр частот - термин обозначает оценку волны давления, предназначенной для акустической эмиссии со значительными частотными составляющими в десятки МГц.
Оптико-акустический опорный материал - материал, поглощающий излучаемую энергию лазерного импульса и быстро преобразующий энергию в тепло с помощью неизлучающего процесса, возвращаясь при этом в свое основное электронное и/или колебательное состояние. Как известно науке, опорный материал РАС генерирует оптико-акустическую волну максимально возможной интенсивности с помощью поглощения лазерного импульса, производимого данной энергией, и в данной конфигурации при отсутствии чистых химических реакций - в течение всей длительности лазерного импульса.
Глубина оптического проникновения δ - глубина, при которой интенсивность излучения внутри материала падает до 1/е, для удобства она выражена в см.
Линейный десятеричный коэффициент поглощения µа, или линейный коэффициент поглощения - степень поглощения, разделенная на оптическую длину пути при проходе через образец, она выражена в см-1.
В. Физические принципы
В литературе описаны различные способы, на основании которых волна давления генерируется в результате взаимодействия кратковременного лазерного импульса с данным материалом. Тремя наиболее важными механизмами взаимодействия являются диэлектрический пробой, выпаривание или иссечение материала, а также термоэластичные процессы. Требуется высокая плотность потоков лазерного излучения, чтобы сгенерировать оптический пробой с последующим образованием плазмы и с последующим образованием интенсивной ударной волны. Промежуточные потоки лазерного излучения взаимодействуют с поглощающей жидкостью или с прозрачными жидкостями, находящимися вблизи поглощающей границы твердого тела, для образования быстрого термического расширения и скачкообразного испарения, или в отношении некоторых материалов для иссечения (абляции). Низкие потоки лазерного излучения, падающие на поглощающие материалы, образуют термоэластичное расширение материалов. Образование плазмы благодаря диэлектрическому пробою приводит к возникновению волн высокого давления, но необходимая высокая энергия и ее разрушительная сила не могут быть использованы на практике для создания временной проницаемости кожи. Волна давления, образованная в результате скачкообразного испарения или иссечения материала, может иметь форму ударной волны как при образовании плазмы, так и при выбросе материала с поверхности, на которую пришелся удар, когда лазерный импульс образует импульс отдачи. В основном ударная волна распространяется по всему материалу и достигает противоположной поверхности объекта в качестве акустической волны, так как ударная волна быстро рассеивается и продолжает существовать уже как акустическая волна, которая затем очень медленно затухает при последующем распространении. Пространственная протяженность ударной волны ограничена десятыми долями миллиметров. С другой стороны, временное термоэластичное расширение генерирует акустическую волну. Акустические волны, полученные в результате иссечения или термоэластичного расширения были названы кратковременными импульсами (транзиентами) и использовались для временного проникновения через слои эпителиальный клеток.
Образование оптико-акустических волн при термоэластичном расширении ограниченной поглощающей среды может быть достигнуто при использовании низкой плотности энергии лазерного излучения (ниже порога удаления ткани, это зависит от материала, но обычно это значение выше 50 мДж/см2), этот процесс может происходить при длительном лазерном импульсе (τL), и он не оказывает разрушающего воздействия. Полагается, что термоэластичное расширение является неэффективным методом образования волны давления из лазерного импульса, и обычная эффективность термоэластичного расширения ниже 0,1% признается неконкурентной по сравнению с 30% эффективностью, которая может быть достигнута во время механизмов иссечения и образования плазмы. Такое общепринятое мнение служило причиной использования энергии потоков лазерного излучения, стоящей выше порогов удаления ткани, для генерации одиночных импульсов, способных создавать временную проницаемость рогового слоя кожи.
Однако максимальная амплитуда давления pmax, которая может быть сгенерирована термоэластичным расширением, следующим за поглощением лазерного импульса материалом, ограничена строгими границами:
где α - коэффициент термического расширения, Cp - удельная теплоемкость при постоянном давлении, cs - звуковая скорость среды (материала) и I0 - максимальный плотность энергии лазерного излучения. Например, ограниченная целевая область из полистирола (cs=2320 м/с, Cp=2 Дж/(г К) и α=7×10-5 К-1), поглощающая лазерный импульс в 5 нс с 50 мДж в 1 см2 (I0=10 мВт/см2), должна быть способна производить максимальное давление в 80 бар. Этот порядок величины меньший, чем обычное максимальное давление для трансдермальной доставки лекарственного препарата с помощью волны давления, но если время нарастания оптико-акустической волны сопровождается лазерным импульсом продолжительностью τL=5 нс, ее максимальный импульс достигнет 15 бар/нс. Такого импульса более чем достаточно для проникновения через роговой слой кожи. Следовательно, эффективная конверсия энергии лазерного импульса в термоэластичное расширение, использующая быстрые неизлучающие переходы от начального наполненного возбужденного состояния до основного состояния хромофор, жестко ограниченных в сжатом участке, как, например, в соответствии с оптико-акустической методикой (РАС), должна быть способна производить акустическую волну с импульсом, способным проникнуть через роговой слой кожи.
Амплитуда оптико-акустической волны, образованной в оптической тонкой передней части РАС клетки, представлена в виде формулы
где А - облучаемый участок, h толщина РАС-клетки и Hth количество высвобождаемой термической энергии. 
, коэффициент изотермической сжимаемости (β), Cp и плотность (ρ) относятся к поглощающей среде внутри клетки. Термоэластичные свойства твердой поглощающей среды удобно характеризуются безразмерным коэффициентом Грюнейзена (Grϋneisen)
где Cp - удельная теплоемкость образца. Физические свойства тонкопленочных образцов также применяется для случаев, когда коэффициент поглощения образца приблизительно равен 1, если нижнее значение границы в целом является отражающим и свет дважды проходит (пересекает) поглощающую среду. Зависимость между амплитудой оптико-акустической волной и толщиной светопоглощающего материала наблюдалась также, когда эффективно поглощающие пленки использовались в качестве целевых областей для импульсов лазера. Оказалось, что максимальное давление, образуемое термоэластичным процессом, призванное увеличивать толщину поглощающей пленки, снижается, и его свойства были использованы при конструировании более эффективных оптико-акустических генераторов ультразвуковых волн.
Важная составляющая толщины поглощающего материала была пересмотрена в предыдущих попытках использования лазерных импульсах для образования транзиентных импульсов, которые обеспечивали проницаемость кожного покрова. Ориентированность на выбор материалов по показателям их опалесцентности (светонепроницаемости) и жесткости, что является необходимыми, но не достаточными условиями для оптимальной работы устройства, приводит к неточному выбору металлических целевых областей толщиной больше чем 0,8 мм или целевых областей из пластмасс более чем 1 мм, какими являются поглощающие материалы. На Фиг. 1 сравниваются акустические транзиенты, образуемые когда одинаковая энергия лазерных импульсов поглощается на поверхности в 1 см2 слоя в 1 мм черного пластика или пленки толщиной 10-30 микрометров при мощном поглощении длины волн возмущения, причем оба образца сжаты стеклянной крышкой и поглощают более 80% лазерного излучения. При снижении толщины целевой области, амплитуда волн давления увеличивается, как показано на Фиг. 2. Данный факт меняет парадигму образования временных импульсов высокого давления с помощью источника импульсного лазерного излучения, так как он делает возможным существенное снижение энергии источника импульсного лазерного излучения с помощью оптимизации устройства, которое конвертирует энергию импульсов лазерного излучения в оптико-акустическую волну.
Повышение эффективности конверсии лазерного излучения в акустический транзиент через термоэластичный процесс требует соответствующего выбора материалов, конвертирующих энергию импульсов лазерного излучения в выделяемое тепло с длительностью лазерного импульса, тонкую пленку (меньшее значение h) с коэффициентом поглощения выше, чем у объекта, и материалами, имеющими больший коэффициент Грюнейзена. Следовательно, устройство, нацеленное на быстрое и эффективное преобразование энергии лазерного импульса в оптико-акустическую волну, должно объединять в очень тонкий слой соединение, усиленно поглощающее излучение и длину волны лазерного импульса, что преобразует в тепловой эффект всю энергию, поглощаемую во время излучения такого лазерного импульса. Опорные материалы РАС соответствуют таким требованиям. В дальнейшем интенсивность оптико-акустической волны может быть увеличена, если сверхбыстрые изменения структурного объема будут сопровождаться неизлучающим убыванием импульса, которое происходит при длительности лазерного импульса.
Тот факт, что свойства поглощающих материалов являются решающими при определении формы и амплитуды переходного давления, не был должным образом оценен в предыдущих случаях использования временных импульсов высокого давления для трансдермальной доставки лекарственный препаратов и соединений. На Фиг. 3 показаны имитации для одного транзиента с различными периодами затухания импульса и фракциями высвобождаемой лазерной энергии. При измерении с помощью датчика-преобразователя на 2,25 МГц амплитуда акустических одиночных импульсов увеличивается в 2 раза, если период существования электронного состояние одиночного импульса увеличивается с 10 до 100 нс, даже если вся энергия лазерного излучения превращается в тепло. Время нарастания акустического одиночного импульса также заменяется более длительными промежутками времени, как и ожидалось. Если присутствуют два одиночных импульса и один из них имеет более долгий период существования, чем лазерный импульс, на выходе всегда будет получаться наименьший акустический одиночный импульс, чем тот, который можно получить при использовании опорного материала РАС. Это будет происходить до тех пор, пока продукты имеют больший объем, чем реагенты или стандартное теплосодержание продуктов будет меньше, чем у реагентов, или если реакция является экзотермической.
Экзотермические реакции могут производить больше тепла и, следовательно, более интенсивные одиночные акустические импульсы, чем опорные материалы РАС. Амплитуда таких одиночных акустических импульсов в дальнейшем возрастает, если экзотермические реакции сопровождаются увеличением структурного объема благодаря ферментации материала, как обычно происходит при лазерно-индуцированной абляции. Однако импульсы таких акустических транзиентов остаются кратковременными. Происходит давление транзиентов, генерируемых термоэластичным расширением под воздействием сверхнизких потоков лазерного излучения τL, если опорные материалы РАС используются как хромофоры, потому что, по определению, их периоды существования короче, чем τL, и имеют биполярную характеристику с компонентами сжатия и растяжения. Известно, что когда плотность энергии лазерного излучения превышает границы иссечения ткани, наблюдается дополнительная волна сжатия на поздних этапах времени по причине отдачи абляции. Время нарастания абляционной отдачи снижается, как только поток лазерного излучения возрастает, и не зависит от τL. Механизм образования давления лазерной абляцией порождает рост пузырьков, время нарастания которых составляет приблизительно 100 нс, располагается на нижней границе ширины импульсов давления. Для потоков лазерного излучения, более высокого, чем порог удаления (иссечения) ткани, высокая интенсивность акустических одиночных импульсов компенсируется и относительно продолжительным временем нарастания, поэтому могут быть созданы длительные импульсные транзиенты. Хотя это хорошо известно науке, это не соответствует требованиям к простому и доступному источнику импульсного лазерного излучения для активной трансдермальной доставке широкого ряда лекарственных средств, или плазмидной трансфекции через клетки мембран. Тонкопленочные материалы с низкими границами наносекундного иссечения, предпочтительно менее чем 50 мДж/см2, могут преодолеть данное ограничение. Границы лазерной импульсной абляции ниже 50 мДж/см2 были найдены для некоторых полимерных пленок с большим коэффициентом линейного поглощения при соответствующей длине возбужденных волн.
Очень высокий коэффициент линейного поглощения также важен, так как спектральная полоса оптико-акустического одиночного импульса определяется спектральной полосой лазерного импульса, если
где τL длительность лазерного импульса. Таким образом, будет получена совокупность параметров импульсного акустического профиля при τL=10 нс лазерного импульса в обычных полимерах (cs=2500 м/с), где µа>>400 см-1. Если достаточные количества опорных соединений РАС внедрены в соответствующие вспомогательные материалы, то оптическая глубина проницаемости (δ=1/(2.3 µа) меньше чем 10 мкм, длительность лазерного импульса в наносекундах, а его максимальная мощность определяет ширину полосы волны и интенсивность акустического одиночного импульса (транзиента). Амплитуда акустических транзиентов снижается, когда показатель τL значительно больше, чем степень оптической глубины проникновения по отношению к скорости волн сжатия-расширения, и наблюдается снижение амплитуды акустических транзиентов с увеличением показателя τL, что становится наиболее очевидно при высоких частотах. Быстрое и эффективное преобразование энергии лазерного импульса образует широкополосные акустические одиночные импульсы с шириной полосы в десятки или сотни МГц в зависимости от ширины импульса лазера. Для достаточно кратковременных импульсов лазера средняя частота генерируемого ультразвука располагается на более высоких частотах, при которых глубина оптической проницаемости поглощающего материала снижается. Например, для лазерного возбуждения с помощью лазера Nd:YAG при 1064 нм углеродосодержащие материалы имеют глубину оптической проницаемости от 10 до 50 микрон, причем глубина оптической проницаемости алюминия составляет 10 нм, и это смещает среднюю частоту генерируемого ультразвука с 2,1 до 12 МГц. Акустические транзиенты, рассчитанные в соответствии с быстрым преобразованием Фурье, имеют это свойство, как показано на Фиг. 4. Данный эксперимент задействует измерительный преобразователь в 225 МГц, потому что высокочастотные составляющие ширины полосы пропускания лучше всего измеряются с помощью высокочастотных измерительных преобразователей.
Для временной проницаемости кожных покровов и слизистой оболочки желательно, чтобы ширина полосы пропускания акустического транзиента распространялась до границы высоких частот (частот, превышающих 20 МГц), поскольку при высоких частотах пределы полости (кавитации) располагаются позади значений высоких энергетических потоков, хотя высокие частоты более сильно поглощаются биологической тканью. Необходимо избегать образования временных кавитационных пузырьков, поскольку они могут служить причиной разрушения биологической ткани, так как они расширяются для миллиметровых размеров и затем лопаются. Вероятность того, что воздействие акустическим транзиентам образовывает инерционную (или временную) полость, измеряется с помощью механического индекса (MI)
где prmax - давление максимального разрежения (растяжения), a f - средняя (номинальная) частота акустического одиночного импульса (транзиента). Высокое значение MI указывает на более высокую вероятность образования полостей и, следовательно, вышеуказанное уравнение означает, что амплитуда минимального давления, которая соответствует границам полости, увеличивается при частоте ультразвука. С другой стороны, ослабление акустической частоты в 10 МГц на 3 см при проходе воды составляет только 7%, но она увеличивается до 85% при 50 МГц давлении компонента. Сверхвысокие частоты присутствуют в акустических транзиентах, в то время как кратковременны лазерные импульсы (τL<20 нс) поглощаются опорным соединениями РАС, заключенные в очень тонкие слои (толщиной менее 10 микрон). Опорные соединения РАС должны иметь очень высокий коэффициент поглощения при длине волны лазерного импульса, чтобы поглощать большинство потока лазерного импульса в пределах толщины пленки, в которую эти соединения собраны. Ввиду вышеуказанного ослабления акустической волны желательно также, чтобы источник волны РАС располагался как можно ближе к кожному покрову.
Конструкция устройства с очень тонкими поглощающими слоями, заключенными в тонкие элементы креплений, также должна учитывать границы, на которые можно будет генерировать плоскую акустическую волну. Критерием является то, что радиус пучка лазерного излучения должен соответствовать следующим условиям
где cs скорость звука в образце, τL длительность лазерного импульса и z расстояние между поверхностью поглощающего слоя и детектором. Опора конструкции с z=1 мм, со значениями cs=2500 м/с и τL=10 нс, требует r>>0,2 мм. Следовательно, существует возможность сфокусировать лазерный пучок в радиусе 1 мм и таким образом сгенерировать плоскую акустическую волну. Отличительным преимуществом устройства с такой конфигурацией является то, что плотность энергии в 10 мДж/см2 на импульс на площадь поверхности в 0,03 см2 соответствует лазерному импульсу в 0,3 мДж. Энергия такой величины для длительного лазерного импульса в несколько наносекунд всегда присутствует в импульсных волоконных лазерах, лазерах с накачкой светодиодами и других лазерах на твердотельных элементах, которые также могут достигать частот в сотни кГц. Эти лазеры являются переносными, компактными, износостойкими, доступными по цене, простыми в обращении и не требующими особого обслуживания.
Конструкция эффективного оптико-акустического преобразователя лазерных импульсов должна также учитывать то, что генерация волны давления в условиях работы в жестких границах ведет к повышенному давлению, нежели при работе в свободных границах. Акустическое ограничение оптико-акустического преобразователя с помощью кварцевых пластин было призвано улучшить амплитуду двадцати мегагерцовых (20 МГц) оптико-акустических волн приблизительно в 100 раз. Более того, в случае когда акустический транзиент образовывался в результате термоэластичного расширения, наличие жестких границ трансформирует воздействие кратковременного одиночного импульса (транзиента), состоящего из сжатия, следующего за разрежением, в однонаправленный сжимающий импульс. Эффективное преобразование энергии лазерного импульса делает возможным использовать энергию потоков лазерного излучения ниже 100 мДж/см2 для генерации интенсивных и по большей части сокращающихся акустических транзиентов.
Оптимизация термоэластических свойств опорного материала также способствует увеличению амплитуды акустических транзиентов, генерируемых термоэластичным расширением обжатой тонкой пленки, включающей в себя опорный материал РАС. Органические жидкости обладают термоэластичными свойствами, которые также могут быть описаны через высокие коэффициенты Грюнейзена, образуют прекрасные акустические границы с твердыми поверхностями. При фиксации тонкой пленки между оконным элементом и тонким слоем органической жидкости с высоким коэффициентом Грюнейзена (Г), это впоследствии будет способствовать увеличению эффективности преобразования энергии лазерного импульса в оптико-акустическую волну. Различные жидкости, такие как тетрахлорид углерода, бромбензол, ацетон или ацетонитрил, имеют термоэластичные свойства, которые приводят к образованию высокоамплитудных оптико-акустических волн. Такие эластомеры, как каучук, неопрен (синтетический каучук), вайтон или полиуретан, известны как материалы, у которых очень большой коэффициент термического расширения, но это иногда компенсируется другими свойствами материалов.
В науке известно, что при проходе акустической волны через одну среду (среда 1) происходит столкновение на границе второй среды (среда 2), так образуются отраженные и передаваемые (или преломляемые) волны. Коэффициент передачи выражен в следующей формуле
где А2 и А1 являются начальной амплитудой в среде 1 и конечной амплитудой в среде 2, a Z1 и Z2 являются акустическим импедансом (волновым сопротивлением) в обеих средах. Полная звукопередача между двумя средами требует, чтобы Z1=Z2. Присутствие пустот в устройстве является главной причиной неэффективности работы устройства. Пустоты обычно заполнены воздухом, и волновое сопротивление очень сильно отличается от других материалов, входящих в состав устройства. Это служит причиной очень плохой звуконепроницаемости и потере устройством эффективности. Следовательно, необходимо обеспечить надежный акустический контакт между тонкой пленкой устройства в том месте, где генерируется оптико-акустическая волна, и всеми частями устройства, которые оптико-акустическая волна должна пересекать для того, чтобы достичь кожного покрова. Также необходимо иметь хороший акустический контакт между устройством и кожей или слизистой оболочкой. Волновое сопротивление кожи составляет Zкожи=1/54 MRayl (MRayl - акустическое полное сопротивление) [1 MRayl=1×106 кг/(м2 с)], аналогично воде (Zводы=1,48 MRayl), но сильно отличается от металлов (Zалюминий=17 MRayl, Zсталь=46 MRayl), хотя и относительно близко к некоторым пластмассам (Zтефлон=2,97 MRayl, Zполииэтелен=1,76 MRayl, Zполистирол=2,42 MRayl). Материалами, вызывающими интерес для обеспечения надежного акустического контакта с кожными покровами, являются парафин (Zпарафин=1,8 MRayl), глицерин (Zглицерин=2,3 MRayl), графит (Zграфит=2,7 MRayl), ацетатцеллюлоза (Zцеллюлоза=3,2 MRayl) или акустическая эхопроводящая паста. Эффективная доставка акустических волн в кожные покровы требует выбора материалов с показателем волнового сопротивления, близким к Zкожа. Проблема несоответствия волнового сопротивления может также быть решена с помощью использования многочисленных подходящих слоев, соединенных последовательно, причем оптимальное волновое сопротивление для каждого слоя будет равно среднему пропорциональному значению волнового сопротивления слоев на каждой стороне материала.
С. Материаловедение
Целевые материалы с сильным поглощающим эффектом и большой степенью жесткости являются широкодоступными. Однако рассмотрение вопроса, детально описанного выше, предусматривает также использование материалов со свойствами опорных материалов РАС с высоким коэффициентом линейного поглощения, внедренным в тонкий поглощающий слой с высокими коэффициентами Грюнейзена, надежным акустическим контактом между светопоглощающим слоем и всеми материалами, через которые акустический транзиент распространяется в направлении кожного покрова, при условии хорошего акустического контакта с кожей и предпочтительно с механизмом отражения проходящего света позади устройства, чтобы обеспечить второй проход волны через поглощающий слой. Как альтернативный вариант, вместо использования тонких пленок с включенными материалами, обладающими свойствами опорных материалов РАС, может быть изготовлена светопоглощающая пленка с полимерами, обладающая низкими границами порога удаления ткани при низком наносекундном лазерном импульсе. Это и является основными принципами того, как изготовить устройства, которые смогут эффективно преобразовывать энергию лазерного импульса в высокоинтенсивные, кратковременные и широкомасштабные акустические транзиенты. На Фиг. 5 отображена рабочая диаграмма предпочтительного варианта устройства в соответствии с данными основными принципами. Примеры, приведенные в тексте, представлены для того, чтобы наглядно продемонстрировать различные методы получения материала, необходимого для быстрого и эффективного преобразования энергии лазерного импульса в акустический одиночный кратковременный импульс (транзиент), но выбор материалов ограничен только вышеуказанными основными принципами.
Некоторые, но не ограниченные только указанными образцами опорных материалов РАС, которые могут быть объединены в тонкие слои, являются орто-гидроксибензофенон и аналогичные молекулы, подвергающиеся воздействию сверхбыстрых фотоинициированных внутримолекулярных протонов или переносу атомов водорода, который быстро возвращается в естественное основное состояние, MnIII комплексы мезо-тетрафенилпорфирин (MnTPP) и другие парамагнитные комплексы со сверхбыстрыми металл - лиганд и/или лиганд - метал ионообменными релаксациями, комплексы с ионообменными связями, которые возвращаются в основное состояние под воздействием сверхбыстрой рекомбинации зарядов, β- каротин и другие системы, которые быстро распадаются до естественного основного состояния при коническом взаимопересечении, графит и другие материалы, способные на сверхбыструю передачу их электронной энергии в фононные моды, происходящие при охлаждении в субнаносекундный масштаб времени, полупроводниковые материалы с кратковременным переходным состоянием, или другие материалы, или смеси материалов со сверхбыстрыми безызлучательными релаксациями. Такие процессы безызлучательных релаксаций могут включать, в дополнение к термической релаксации, структурные изменения объема, который быстрей образуется в промежуточных материалах с большими молекулярными объемами, чем у реагентов. Опорные соединения РАС в тонком слое могут также быть колебательно возбуждены при помощи инфракрасных лазерных импульсов, обеспечивая то, что колебательные режимы, возбужденные с помощью инфракрасного излучения, очень быстро возвратятся в основное колебательное состояние, как это видно, например, в оптико-акустических спектрах воды и других материалах.
Тонкие полимерные пленки могут быть недорого изготовлены с помощью нескольких различных технологий. Например, стандартное покрытие, полученное методом центрифугирования, производит пленки с толщиной между 1 и 10 микрометров. Красители, которые квалифицируются как опорные материалы РАС, должны быть внедрены в больших количествах в пределах самого полимера, а устройство должно быть сконструировано, чтобы обеспечить плотность и жесткость пленки, необходимые для эффективной работы. Внедрение больших количеств красителей в полимер облегчается внедрением длинных цепочек алкила, таких как мезо-тетраундецилпорфиринов. Свойства опорных материалов РАС также присутствуют в тех соединениях, в которых они объединены с парамагнитными ионами, такими как MnIII в присутствии противоионов, таких как галогениды, карбоксилаты, и т.д. Данные опорные материалы РАС обозначаются в настоящем документе как MnTAP и предполагают наличие противоионов. Чтобы проиллюстрировать использование и производительность тонких полимерных пленок, мы предоставляем в качестве Примера 1 способ изготовления устройства для трансдермальной доставки лекарственных препаратов с помощью тонкой полимерной пленки с большим количеством внедренных материалов MnTAP. Другим классом соединений со свойствами, необходимыми для внедрения в данную полимерную пленку, являются поглощающие красители ближней области спектра инфракрасного диапазона, разработанные, например, для блокирования ближней области спектра инфракрасного излучения. Пример 2 описывает изготовление устройства с одним таким красителем, который имеет преимущество, так как использует лазерные импульсы ближней области инфракрасного диапазона для производства оптико-акустических волн. Лазеры ближнего инфракрасного диапазона могут поставлять данные потоки лазерного излучения по более низкой стоимости, чем лазеры видимого диапазона или лазеры ультрафиолетового диапазона.
Изготовление фотоэлементов с сенсибилизированным красителем в настоящее время применяется в небольшом количестве микронных слоев нанокристаллического титана TiO2, отлагаемого на тонком слое стекла. Таким образом, наиболее тонкие слои предлагают большую площадь поверхности, которая может быть использована для поглощения красителей. Пример 3 иллюстрирует изготовление устройств с очень тонкими слоями из TiO2 с поглощающим мезо-тетрафенилпорфирин сульфонатом марганца (MnTTPS), который в данных условиях проявляет себя как хороший пример оптико-акустического опорного материала. Этот же пример также предусматривает использование полупроводниковых материалов, которые хорошо поглощают длину возбужденных волн, таких как: гематит - в нанокристаллической форме, пленки из мезопора α-Fe2O3 - с быстрым электронно-дырочным геминальным воссоединением.
Тонкие пленки материалов с порогом удаления ткани при лазерных импульсах с показателями ниже 50 мДж/см2 также соответствуют вышеуказанным принципам для быстрого и эффективного преобразования энергии лазерных импульсов в акустический транзиент. Это действительно так, например, для поли(этилен)терефталата (PET), полиимида и триазеновых полимеров. В дополнение необходимо отметить, что такие полимеры имеют сильное поглощение ультрафиолетового излучения (UV) с линейными десятеричными коэффициентами поглощения µa=1,6×105 и 2,5×105 см-1 при 248 нм для PET и полиимида, соответственно, и µa≈105 см-1 при 308 нм для триазеновых полимеров. Имея такие высокие коэффициенты поглощения, можно получать пленки толщиной 200 нм, которые поглощают более 99% падающего лазерного импульса соответствующей длины волны и переносят иссечение вместе с образованием высокоамплитудных акустических транзиентов при потоке лазерного излучения ниже 100 мДж/см2.
На Фиг. 1 сравниваются акустические транзиенты, производимые различными устройствами при тех же самым потоках лазерного излучения, которые можно регистрировать с помощью датчика-преобразователя Panametrics 2.25 МГц (модель A106S) и осциллоскопа с цифровым запоминающим устройством (Tektronix DSA 601,1 Gs/s, двухканальный). Было использовано возбуждение третьей гармоники спектр-физического квантового излучающего лазера (Spectra-Physics Quanta Ray) GCR 130 Nd:YAG (с длительностью импульса 5-6 нс) с энергией, равной приблизительно 10 мДж/см2 на импульс при 355 нм. Относительные амплитуды таких акустических транзиентов зависят от чувствительности датчика-преобразователя по отношению к различным акустическим частотам, присутствующим в проходящей акустической волне. Следовательно, амплитуда акустических транзиентов, измеряемая датчиком-преобразователем, является только показательной для оценки эффективности оптико-акустического преобразования, достигаемого устройствами. Тем не менее, амплитуды акустических транзиентов, производимые устройствами, сконструированными в соответствии с вышеуказанными основными принципами, гораздо выше, чем те, которые образованы волной давления при использовании полистирольной целевой области черного цвета с толщиной 1 мм.
Пример 4 показывает влияние коэффициента линейного поглощения на длину волны акустической проходящей волны. С помощью датчика-преобразователя Panametrics 225 МГц (модель V2113) становится очевидным, что акустические транзиенты в соответствии быстрым преобразованием Фурье (fast Fourrier transform), сгенерированные пленкой с более высокими коэффициентами линейного поглощения, имеют ультразвуковые частоты, которые распространяются до 200 МГц, Фиг. 4. Данные высокие частоты показывают, что образование акустических транзиентов сопровождается длительным лазерным импульсом (приблизительно 6 нс).
D. Биологическая оценка
Определение производительности оптико-акустических волн, генерируемых данными устройствами для содействия трансдермальной доставки крупных молекул лекарственных препаратов и биологических материалов, лучше всего оценивать на животных образцах, имеющих сходную структуру кожных покровов с человеческой кожей. Лучшим животным образцом для тестирования проницаемости кожи является минипиг (карликовая домашняя свинья) ввиду большого сходства характеристик кожи минипига и человека и их схожей проницаемости для различных лекарственных препаратов. Подтверждение принципов эффективности устройств, о которых рассказывается в настоящем документе, представлено в Примерах 58, с учетом использования двух клинически соответствующих элементов: порфирина и протеина. Порфирины и порфириновые производные в настоящее время используются в качестве оптических сенсибилизаторов при фотодинамической терапии рака. Их использование при лечении рака кожи и воспалений кожи, таких как актинический кератоз (ороговение кожи), эпидермоидный плоскоклеточный рак, болезнь Боуэна (внутриэпителиальный эпидермоидный рак) или базально-клеточная карцинома, ограничено низкой диффузией таких крупных молекул через кожный покров. Трансдермальная доставка 5,10,15,20-тетракис-(2,6-фторо-3-N-метилсульфамоилфенил) порфирина (F2TPPMet, молекулярный вес 1131 Да) через кожу минипига с помощью описываемых устройств показано в Примерах 5 и 7. Протеины в настоящее время доставляются в организм с помощью игл для подкожных инъекций для лечения различных заболевания и нарушений. Почти аналогичным примером является подкожные инъекции инсулина (молекулярный вес 6 кДа) для лечения диабетов. Примеры 6 и 8 описывают эффективное внутрикожное введение зеленого флуоресцентного белка (GFP, молекулярный вес 27 кДа) с помощью устройств, описанных в данном документе.
Тестирование in vivo и in vitro проводилось на четырех минипигах, полученных из IMIDRA (Instituto Madrile о de Investigaci n у Desarrollo Rural, Agrario у Alimentario Мадридский института исследований и развития сельских районов, сельского хозяйства и продуктов питания) муниципалитет Аранхуэс (Мадрид). Все минипиги были самками, в возрасте 6-8 месяцев, белые с коричневыми пятнами, средний вес 56,8 кг (66,2, 57,1, 43,5, 60,6 кг). Они были переданы на Национальную зоотехническую станцию (Esta о Zoot cnica Nacional), Вале-де-Сантарен (Португалия), где были размещены в отдельных боксах площадью 1,5 м2, питались они по стандартной для свиней диете, вода предоставлялась без ограничений, период акклиматизации перед исследованиями составил три недели. Исследования осуществлялись в соответствии с Этическими принципами Португалии в соответствии с лицензией, выданной Управлением здравоохранения и защиты животных (Direc о de Servi os de Sa de e Protec о Animal), номер 0420/000/000/2007. Доступ к пище был приостановлен за 24 часа до начала исследования. Спинки животных были побриты за 24 часа до применения дерматологических композиций in vivo (на живом организме). Составы композиций были такие же как для пассивной, так и для активной трансдермальной доставки препаратов с помощью оптико-акустических волн. Устройства оптико-акустического преобразования и лазеры, используемые во время данных исследований, были описаны выше. Все процедуры были выполнены с использованием анестезии. Средства, применяемые для обработки за 30 минут перед началом тестирования, были следующие: азаперон (Stresnil - Veterinaria ESTEVE Испания), 2 мг/кг внутримышечная инъекция + сульфат атропина, 50 мг SC. Введение было осуществлено с помощью кетамина (Clorketam - V toquinol, Франция), 20 мг/кг, внутримышечная инъекция. Анестезия поддерживалась с помощью внутритрахейной интубации, используя спонтанную вентиляцию со смесью 2-3 л/мин кислорода + 3% изофлурана (Isoflo - Veterin ria ESTEVE, Испания). Образцы были собраны у трех минипигов под анестезией, описанной выше. Аликвотные пробы кожи с размерами 20×20×10 (длина, сторона, глубина) были получены с помощью удаления хирургическим путем. После сбора образцов кожи животные были умерщвлены постпредством передозировки тиопенталом натрия (25 мг/кг) + 20 мл 7,5% хлорида калия. Четвертый минипиг содержался еще в течение 3 недель в условиях стандартной диеты для свиней и неограниченной подачи воды.
Кожные фрагменты были вырезаны из спинок минипигов, после того как они были умерщвлены. Кожные фрагменты были заморожены и хранились при 18°C до момента использования для исследований in vitro (в лабораторных условиях). Перед каждым исследованием in vitro требуемое количество кожи минипига медленно доводилось до комнатной температуры. Все исследования были проведены при комнатной температуре.
Образцы кожи, собранные после экспериментов, были проанализированы с помощью микроскопии для выявления глубины проникновения требуемых препаратов или с последующей процедурой выведения препаратов для оценки их содержания под кожным покровом. Оценка глубины проникновения с помощью флуоресцентной микроскопии или конфокальной микроскопии требует фиксации ткани. Первым этапом фиксации было погружение образца в параформальдегид (4% водный раствор) на не менее чем 24 часа. Затем образцы были перемещены в 25% раствор сахарозы на не менее чем 48 часов. После такой обработки образцы кожи стали плотней, чем раствор сахарозы. Аликвотная проба была выделена с помощью дерматома (инструмента для иссечения участка кожи), заморожена в сухом льду, а затем закреплена в держателе с составом Tissue-Тек О.С.Т. (производитель Sakura Finetek Europe B.V., Zoeterwoude, Нидерланды) и разрезана на тонкие срезы выбранной контролируемой толщины от 25 и 100 мм методом криостатного среза. Кожные срезы были собраны на предметных стеклах микроскопа и хранились замороженными перед их исследованием с помощью флуоресцентной микроскопии и конфокальной микроскопии. В качестве альтернативы вместо использования параформальдегида в качестве фиксаторного раствора образцы кожи были непосредственно заморожены в сухом льду.
Для того чтобы оценить количество F2TPPMet, доставленного под кожу, был разработан специальный метод. Из 1 см2 площади экспериментального кожного покрова был взят материал из пробитого отверстия в 4 мм и он был полностью секционирован на мельчайшие возможные срезы с помощью скальпеля. Эти срезы были помещены в стеклянную чашку вместе с определенным количеством метиленхлорида для полного разрушения в шредере (измельчителе), модель YSTRAL Micro Shaft 6G. После этого оставшаяся измельченная кожа прошла процедуру выделения в течение 6 часов при использовании соответствующего растворителя. В отношении F2TPPMet, метиленхлорид представил данные правильного выбора, принимая во внимание липофильность кожного покрова и порфирина. Флуоресцентные градуировочные кривые фармакологического вспомогательного вещества, доставленного в кожный покров, были получены при обработке в растворе-экстракторе, чтобы подтвердить использованную методику. В конце массовая доля вещества, доставленная в кожный покров, определяется для каждой пробы с помощью замещения ее флуоресценции в градуировочной кривой. Флуоресцентный сигнал флуоресцентных изображений также был выражен количественно с помощью анализа спектральной световой эффективности F2TPPMet, доставленного под кожу после обрисовки контура зон, где наблюдалась флуоресценция. Процедура извлечения вещества при пассивной в отличие от активной трансдермальной доставки F2TPPMet подтвердила данные, полученные флуоресцентной микроскопией, а именно увеличение количества F2TPPMet, доставленного в кожу при использовании высокоимпульсной широкополосной волны давления. Это еще один факт в пользу активной трансдермальной доставки как оптимального способа доставки лекарственного препарата.
Зеленый флуоресцентный белок (GFP) имеет молекулярный вес 27 кДа, что намного больше, чем протеины, имеющие терапевтический эффект, такие как инсулин (5,8 кДа). С другой стороны, GFP имеет сильное и характерное поглощение света и излучение света, которое облегчает его анализ с использованием флуоресцентных методов исследования, а именно с помощью конфокальной микроскопии. В данном случае была использована модель для интрадермальной доставки белков. В дополнение необходимо отметить, что плазмиды, в которые был внедрен GFP, являются доступными для приобретения, особенно те из них, которые основаны на gWIZ векторах. Уровень выделения GFP после трансфекции, проведенной с помощью gWizGFP плазмидов, можно отслеживать с помощью флуоресценции, с параметрами возбуждения 470-480 нм и испускания при 510 нм. Пример 9 in vitro представляет доказательство используемого принципа плазмидной трансфекции с помощью gWizGFP.
Описание рисунков
На Фиг. 1 сравниваются оптико-акустические волны, образуемые различными устройствами при одинаковом потоке лазерного излучения (10 мДж/см2) и определяемого датчиком-преобразователем Panametrics 2.25 МГц (модель A106S), а также осциллоскопом с цифровым запоминающим устройством (Tektronix DSA 601,1 Gs/s, двухканальный). Возбуждение использовало третью гармонику лазера Spectra-Physics Quanta Ray GCR 130 Nd:YAG (длительность импульса 5-6 нс).
На Фиг. 2 показано, что амплитуды акустических снижаются, когда толщина поглощающей пленки увеличивается, в данном случае с помощью поглощающих последующих слоев наночастиц TiO2 на стеклянной пластинке. Когда второй слой является поглощающим, а толщина увеличена в два раза, амплитуда акустического транзиента, сгенерированная тетрафенилпорфирин сульфонатом марганца (MnTTPS), поглощенного наночастицами TiO, снижается наполовину.
На Фиг. 3 показано моделирование оптико-акустических волн, как показано датчиком-преобразователем на 2,25 МГц, которые образуются с помощью неизлучающего ослабления одного кратковременного импульса (транзиента) в течение времени затухания в 10 нс или при затухании одного транзиента в течение 100 нс, а также оптико-акустическую волну, производимую в период затухания двух последующих импульсов с продолжительностью жизни от 10 до 100 нс, каждая с 50% энергии лазерного излучения. Амплитуда оптико-акустических волн снижается в два раза, если продолжительностью жизни электронного состояния транзиента увеличивается с 10 до 100 нс и их время нарастания становится больше, таким образом снижая импульс акустической проходящей волны.
На Фиг. 4 показано, что оптико-акустические волны по быстрому преобразованию Фурье, измеренные контактным датчиком-преобразователем Panametrics 225 МГц, получаемые вследствие возбуждения импульсного лазера или с применением промышленного черного полистирольного диска толщиной 634 мкм, или с применением полистирольной пленки толщиной 38 мкм, с внедренным MnTAP в конструкцию устройства, имеют поглощение более чем 99,9% лазерного излучения при 484 нм. Возбуждение использовалось устройством EKSPLA ОРО, модель PG-122 с излучением импульсов лазером EKSPLA NL301G Nd:YAG, генерирующим лазерные импульсы длительностью 4-6 нс.
Фиг. 5 является схематическим поперечным сечением, не в масштабе, конструктивного исполнения устройства для доставки соединений/препаратов в соответствующем фармакологической форме (А) через биологические барьеры (В), где ближний конец оптического волновода (световода) (7) соединен с источником импульсного лазерного излучения, а дальний конец направлен в тонких поглощающий слой (4) пленки, состоящей из опорного материала РАС. Оптический волновод обеспечивает направленность, с контактом или без физического контакта, между источником импульсного лазерного излучения и поглощающим слоем, содержащим опорный материал РАС. Один лазерный импульс (1) может быть направлен и/или сфокусирован на части пленки (4), а последующие лазерные импульсы могут быть направлены в это же или другие части пленки (4). Жесткий закрепленный оконный элемент (3) прозрачен для длины волны лазерного импульса (1), которая выборочно поглощается опорным материалом РАС, внедренным в тонкую пленку (4). Свет, передаваемый через пленку (4), по выбору отражается лицевым отражающим опорным элементом (5) и осуществляет второй проход волны через пленку (4) с еще большей степенью поглощения. Оптико-акустическая волна, образуемая в пленке (4), по выбору передается через опорный элемент (5) на биологический барьер (В), как, например, кожный покров, с помощью акустического контакта при содействии специального дерматологического состава (А), содержащего лекарственный препарат, который необходимо доставить в кожный покров (В). Близкий контакт между оконным элементом (3), тонкой пленкой (4) и опорным элементом (5) обеспечивается конструктивным элементом (6). Этот конструктивный элемент может включать в себя устройство/аппаратуру для ориентации лазерного импульса (1) и распространять последовательные лазерные импульсы в различные части пленки (4).
На Фиг. 6 сравниваются данные флуоресцентной микроскопии (А) пассивной и (В) активной трансдермальной доставки порфирина с молекулярным весом приблизительно 1 кДа через кожный покров минипига, с данными при использовании устройства в Примере 1 и 12 с лазерными импульсами при 355 нм и потоком лазерного излучения 10 мДж/см2, сфокусированным на площадь поверхностью 1 см2, и временем инкубации 20 минут.
На Фиг. 7 отображены данные конфокальной микроскопии при трансдермальной доставке порфирина с молекулярным весом приблизительно 1 кДа через кожный покров минипига с данными при использовании устройства в Примере 3 и 6 с лазерными импульсами при длине волны 355 нм, энергией потока лазерного излучения 10 мДж/см2 и временем инкубации 20 минут. Режим конфокальной микроскопии: детектор-преобразователь @1150 В, микроотверстие = 111,44 мкм и лазерное возбуждение @ 514 нм.
На Фиг. 8 отображены данные флуоресцентной микроскопии (А) и конфокальной микроскопии (В) при активной трансдермальной доставке GFP (с молекулярным весом 27 кДа) через кожный покров ех-vivo минипига с помощью устройства, указанного в Примере 1, используя 6 лазерных импульсов 355 нм, с энергией потока лазерного излучения 50 мДж/см2 и временем инкубации 20 минут. Режим конфокальной микроскопии: детектор-преобразователь @1150 В, микроотверстие = 111,44 мкм и лазерное возбуждение @ 488 нм.
На Фиг. 9 отображены данные флуоресцентной микроскопии при активной трансдермальной доставке порфирина с молекулярным весом приблизительно 1 кДа через кожный покров in-vivo минипига с помощью устройства, указанного в Примере 1, используя 12 лазерных импульсов 355 нм с энергией потока лазерного излучения 10 мДж/см2 и временем инкубации 20 минут.
На Фиг. 10 отображены данные флуоресцентной микроскопии при активной трансдермальной доставке GFP через кожный покров in-vivo минипига с помощью устройства, указанного в Примере 1, используя 12 лазерных импульсов 355 нм и с энергией потока лазерного излучения 10 мДж/см2 и временем инкубации 20 минут.
На Фиг. 11 отображены отображает данные флуоресцентной микроскопии о GFP, произведенном после in vitro доставки плазмида gWizGFP в клетки COS-7 с помощью устройства, указанного в Примере 1, используя лазерные импульсы 532 нм и с энергией потока лазерного излучения 55 мДж/см2. Через двадцать четыре часа после облучения выделение GFP в клетках было исследовано с помощью флуоресцентного микроскопа (DMIRE200 Leica). Образцы клеток были облучены при лазерном импульсе 488 нм.
Подробное описание изобретения
Пример 1
Генерация акустических транзиентов устройством с внедренными в них полимерными пленками микрометровой толщины
Мезо-тетраундецилпорфирин марганца (MnTAP) является соответствующим опорным материалом РАС, к тому же он внедрен в большое количество полистирольных пленок. Пленка была изготовлена методом покрытия тонкой стеклянной пластины. Стекло функционирует в качестве оконного элемента, а пленка закреплена на другой стороне с помощью отражающего пластикового покрытия. Жесткое устройство поглощает более 90% света при 355 нм, поглощающий материал соответствует критериям соответствующего опорного материала РАС, поглощающий слой имеет толщину приблизительно 30 мкм, а материал, контактирующий с кожей, имеет волновое сопротивление близкое к значению Zкожа. Волновое сопротивление между всеми слоями может быть улучшено с помощью соответствующей связующей среды, такой как акустическая эхопроводящая паста, парафин или глицерин. Работа данного устройства при возбуждении лазерного импульса в 355 нм по третьей гармонике лазера Nd:YAG с плотностью энергии излучения 10 мДж/см2, измеренной датчиком-преобразователем 2,25 МГц, сравнивается на Фиг. 1 с данными, полученными при использовании стандартной полистирольной пластмассы толщиной 1 мм с аналогичным стеклянным оконным элементом.
Данный пример наглядно показывает увеличение эффективности оптико-акустического преобразования, достигаемого устройством, сконструированным в соответствии с основными принципами, раскрытыми в данном изобретении, по сравнению с эффективностью использования простой черной пластиковой пленки, известной в данной области науки.
Пример 2
Генерация акустических транзиентов устройствами с внедренными в них поглощающими (в инфракрасной области) красителями микрометровой толщины
Поглощающие излучения в инфракрасной области красители, используемые для изготовления средств для защиты глаз от лазерного излучения, также могут демонстрировать свойства, схожие со свойствами рассматриваемых опорных материалов РАС. Пленка с внедренным промышленным порошковым красителем EPOLIGHT 1178 от компании Epolin с устойчивым поглощением при 1064 и 355 нм была подготовлена в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1. Оптико-акустические волны, образуемые пленкой с внедренным EPOLIGHT 1178, были сравнены с такими же волнами, образованными аналогичной пленкой с внедренным MnTAP, имеющим такой же коэффициент поглощения, плотность энергии лазерного излучения при 355 нм и другие лабораторные условия. Пленки вырабатывали одинаковые оптико-акустические волны, продемонстрировав то, что краситель EPOLIGHT 1178 имеет свойства опорного материала РАС. Фиг. 1 сравнивает измеренные оптико-акустические волны устройства с внедренным красителем EPOLIGHT 1178 с измеренными волнами аналогичных устройств, в которые был внедрен MnTAP, для одинаковой плотности энергии лазерного излучения.
Данный пример показывает, что широкий диапазон длины волн лазерного излучения может быть использован для эффективного преобразования лазерных импульсов в оптико-акустические волны, при условии что основные принципы, изложенные в настоящем изобретении, будут соблюдены.
Пример 3
Генерация акустических транзиентов устройствами с внедренными в них на но структурными слоями TiO2 нано- или микрометровой толщины
Способы производства тонких слоев наноструктурированного TiO2, нанесенного поверх стеклянных поверхностей, хорошо известны в области изготовления фотоэлементов с использованием сенсибилизированного красителя. В отличие от данных применений устройства для трансдермальной доставки лекарственных препаратов не требуют использования процесса спекания для обеспечения хорошей электрической проводимости между наночастицами TiO2. Напортив, спекание снижает площадь контакта.
Как только мезо-тетрафенилпорфирин сульфоната (MnTTPS) поглощается в достаточном количестве, чтобы поглощать более 90% излучения при 355 нм, тонкая пластина высушивается и добавляется тонкий слой глицерина перед помещением сверху отражающей металлическая пластины. Устройство подвергается облучению с тыльной стороны, то есть пучок лазера сталкивается со стеклянной тонкой пластиной, проходит ее и поглощается светопоглощающим красителем в нанокристаллическом блоке TiO2. Любое излучение, которое не было поглощено красителем, далее либо поглощается, либо отражается металлической поверхностью, которая блокирует все излучение, которое проходит через устройство. Слой частиц TiO2 с крупными размерами, например 100-200 нм, может также быть внедрен для усиления эффекта светорассеивания и, соответственно, этот слой увеличивает путь оптического луча и возможность поглощения света поглощающим красителем. Фиг. 1 сравнивает оптико-акустические волны, измеренные на данном устройстве, и возбуждение волн при 355 нм с такими же волнами, измеренными на устройствах, описанных в предыдущих примерах, с применением одинакового потока лазерного излучения.
Пример 4
Генерация акустических транзиентов устройствами с высокими линейными коэффициентами поглощения
MnTAP может быть внедрен в большое количество тонких полистирольных пленок. Была изготовлена пленка толщиной 38 мкм с коэффициентом поглощения 1,8 при 647 нм, что соответствует большей поглощающей способности, чем у пленки с коэффициентом поглощения 5 при 484 нм. Данная тонкая пленка имеет µа>>1300 см1 и полоса спектра оптико-акустического транзиента, которую она может образовывать, должна определяться полосой спектра лазерного импульса, поглощаемого тонкой пленкой. Пленка была зафиксирована между кварцевым оконным элементом и поверхностью датчика-преобразователя Panametrics 225 МГц и была приведена в возбужденное состояние устройством EKSPLA OPO, модель PG-122, приводимым в действие лазером EKSPLA NL301G Nd:YAG, передающим импульсы длительностью 4-6 нс при 484 нм. Оптико-акустический транзиент в соответствии с быстрым преобразованием Фурье приводит к распределению энергии излучения по длинам волн, как показано на Фиг. 4. В этом сигнале представлены все важные частотные компоненты до 200 МГц. Этот же рисунок также отображает сигнал в соответствии с быстрым преобразованием Фурье, полученный при использовании промышленного черного полистирольного диска с коэффициентом поглощения больше 5 при 484 нм и измеренного в аналогичных условиях. Сигнал, сгенерированный данным устройством, не содержит значимых частотных компонентов выше 50 МГц.
Пример 5
Исследование in-vitro трансдермальной доставки порфирина с молекулярным весом приблизительно 1 кДа
Дерматологический рецептурный состав с F2TPPMet был получен при растворении 5 мг порфирина в 0,556 мл абсолютного этанола, затем было добавлено 1,737 мл пропиленгликоля, а затем 0,22 мл азона и 0,3 мл воды. Данная смесь была тщательно перемешена в приборе для встряхивания и перемешивания и диспергирована с помощью ультразвука для облегчения растворимости, а затем было добавлено гелевое основание, состоящее из воды (76,65%), 96% этанола (15%), глицерина (6%), триэтаноламин (1,35%), карбопола 940 (1%). Смесь была тщательно перемешена до полной гомогенизации. В данном рецептурном составе конечная концентрация порфирина составляет 0,1%, а азона (Azone) - 4%.
Данный состав был применен в отношении ориентировочного прямоугольного образца кожи минипига, 2×2 см, устройство, описанное в Примере 1, было плавно прижато к составу и кожному покрову, и 12 лазерных импульсов второй гармоники было сгенерировано лазером Nd:YAG (532 нм) с энергией 50 мДж на импульс. Облучаемая площадь составляла приблизительной 1 см2. Устройство было отведено сразу после процедуры облучения, обработанный участок кожи был покрыт 1 мм слоем дерматологического состава и сохранен под герметичной повязкой в течение 20 минут. По истечении этого времени состав был удален с помощью медицинского шпателя и промыт с помощью медицинской ваты, смоченной в этаноле, пока никаких следов присутствия порфирина не осталось на медицинской вате. Ткани были закреплены в соответствии с процедурами, описанными выше, и проанализированы с помощью флуоресцентной микроскопии, Фиг. 6. Фиг. 6 также показывает данные флуоресцентной микроскопии, полученные из образца только с пассивной трансдермальной доставкой с использованием аналогичного дерматологического состава и при таком же времени контакта этого состава с кожей, находящейся под герметической повязкой. Фиг. 7 отображает результаты аналогичных экспериментов, но с использованием устройства, описанного в Примере 3, анализы образцов кожи были произведены с помощью конфокальной микроскопии.
Пример 6
Исследование in-vitro трансдермальной доставки протеина с молекулярным весом приблизительно 27 кДа
Дерматологический рецептурный состав, содержащий Зеленый флуоресцентный протеин (GFP), был приготовлен так же, как описано в предыдущем примере, только GFP заменил в составе препарата F2TPPMet.
Данный состав был применен на образцах кожи минипига при помощи устройства, описанного в Примере 1, и в соответствии с протоколом, указанным в Примере 5, а именно как состав, способствующий трансдермальной доставке GFP с помощью 12 лазерных импульсов, каждый импульс по 50 мДж, и после двадцати (20) минут контакта состава с кожей под герметической повязкой. Данные флуоресцентной микроскопии и конфокальной микроскопии образцов кожных срезов представлены на Фиг. 8. Пассивная трансдермальная доставка этого же дерматологического состава при одинаковых условиях контакта состава с кожей под герметической повязкой не привели к выявлению измеряемого состава GFP в кожных покровах.
Пример 7
Исследование in-vivo трансдермальной доставки порфирина с молекулярным весом приблизительно 1 кДа
Исследования пассивной и активной трансдермальной доставки in vivo были проведены на спинной части минипигов. В каждом опыте был использован рецептурный состав, содержащий порфирин, состав был нанесен, под герметической повязкой, на предварительно определенный участок кожи на необходимое количество времени. По истечении времени состав был удален с помощью медицинского шпателя и смоченной в этаноле медицинской ваты, удаление происходило до тех пор, пока на вате не осталось видно никаких следов состава. Образцы кожи были хирургически изъяты, а животные были умерщвлены.
Был использован дерматологический рецептурный состав, описанный в Примере 5. Содержание животных было описано выше. При успокоении животных с помощью анестезии состав был нанесен вручную с использованием хирургических перчаток. Состав наносился на круговую площадь диаметром около 3 см, толщина геля составила несколько миллиметров. Места применения состава для исследования пассивной доставки были закрыты герметической повязкой. Места применения состава для исследования активной доставки были покрыты устройством, описанным в Примере 1 и подвергались излучению 12 лазерных импульсов при 355 нм с энергией лазерного излучения 10 мДж на импульс и фокусировкой луча на площади приблизительно 1 см2. Затем устройство было удалено, был добавлен тонкий слой геля, а место применения состава было покрыто герметической повязкой. Повязка была снята через 20 минут после применения, и спинная часть животных была очищена от состава. Образцы кожи были отобраны у тех минипигов способом, описанным выше. Каждый образец был приблизительно прямоугольной формы, стороны по 2 см, толщина 1 см. Четвертый минипиг оставался жить еще 10 дней для дальнейших исследований. Ни у одного из животных, особенно у того, которое оставалось живым, не было выявлено никаких побочных эффектов, вызванных применением состава с использованием или без использования лазерной обработки
После закрепляющей обработки каждый образец был разрезан на тонкие слои (срезы) для их оценки с помощью флуоресцентной микроскопии и конфокальной микроскопии. Фиг. 9 отображает репрезентативные примеры изображений, полученных с помощью флуоресцентной микроскопии. Через 20 минут, порфирин распространился на весь эпидермис, в то время как роговой слой кожи остался нетронутым.
Пример 8
Исследование in-vivo трансдермальной доставки протеина с молекулярным весом приблизительно 27 кДа
Был использован дерматологический рецептурный состав, описанный в Примере 6. Используемое устройство было описано в Примере 1. Протокол (последовательность действий) был описан в Примере 7. Инкубационный период после применения составило 20 минут. После фиксирующей обработки исследования с помощью флуоресцентной микроскопии выявили наличие GFP в значительной части эпидермиса, в то время как роговой слой кожи остался нетронутым, Фиг. 10.
Пример 9
Исследование in-vitro доставки генов
Для подтверждения функциональности исследования in-vitro о доставке генов в клетки клетки COS-7 были выращены в среде Дульбекко (Dulbecco′s Modified Eagle Medium - далее DMEM) с помощью бычьей сыворотки и антибиотиков (пенициллин/стрептомицин), в инкубаторе клеточных культур при температуре 37°C в атмосфере с содержанием 5% CO2 в воздухе. По достижении смыкания 90% монослоя клетки были собраны, а затем посеяны в чашки для культивирования и помещены в инкубатор при температуре 37°C на 24 часа. Перед применением волны давления в отношении этих клеток был добавлен водный раствор плазмида ДНК с закодированным GFP в культурной среде (gWizGFP, Aldevron, Фарго, Нидерланды), чтобы достичь в среде концентрации 100 мкг/мл. Устройство, описанное в Примере 1, было прижато к днищу резервуара с культурой, и при этом испускался лазерный импульс второй гармоники с помощью лазера Nd:YAG (532 нм, 10 Гц, 31 мДж/импульс) в течение 3 минут. Площадь облучения составила приблизительно 0,57 см2. Через двадцать четыре часа после облучения лазером наблюдалось выделение GFP в клетках с помощью флуоресцентного микроскопа (DMIRE200 Leica). Клетки также были визуально обследованы с помощью светлого поля. Фиг. 12 представляет результаты флуоресцентной микроскопии выделенного GFP в клетках COS-7.
Другие конструктивные исполнения устройств
Лица, связанные с данной областью науки, прекрасно понимают, что существует много других путей для применения данного изобретения с использованием наносекундных и пикосекундных лазерных импульсов и тонких слоев сверх поглощающих материалов с одинаковыми или более кратковременными периодами существования, чем продолжительность лазерного импульса, иными, чем в некоторых примерах, описанных выше. Рецептурные составы, которые должны быть доставлены в кожу или через кожный покров, могут применяться в виде фармакологически допустимых рецептов перед или после воздействия одиночных кратковременных импульсов (транзиентов), генерируемых в тонком поглощающем слое путем поглощения лазерного импульса. Составление и организация контакта тонких поглощающих слоев с кожей может являться связующим промежуточным звеном в конструкции благодаря большому разнообразию материалов с одинаковым волновым сопротивлением, при условии что толщина является достаточной, чтобы обеспечить необходимую жесткость устройства и достаточную толщину планарной акустической волны. Лазерные импульсы в ультрафиолетовом, видимом и инфракрасном спектрах, могут использоваться для электронного, электронно-колебательного или колебательного возбуждения.
Таким образом, указанные выше примеры не являются окончательными по отношению к материалам, которые также могут использоваться в целях данного изобретения, они являются всего лишь иллюстрацией принципов работы устройства. Соответственно, читатель должен сам определить перечень материалов, которые можно применять в данном изобретении, основываясь на прилагаемых пунктах изобретения и их легальных эквивалентов, а не на основании приведенных примеров.
Claims (20)
1. Устройство для улучшения доставки по меньшей мере одного лекарственного препарата в виде соответствующего фармацевтического состава (А) внутрь или через намеченный биологический барьер (В), в котором применяется преобразование энергии лазерного импульса (1), излучаемого соответствующим источником (2) импульсного лазерного излучения, в высокоимпульсный широкополосный акустический транзиент, отличающееся тем, что указанный лазерный импульс (1) обладает плотностью энергии оптического излучения в пределах между 0,1 и 40 МВт/см2, предпочтительно между 1 и 10 МВт/см2, причем устройство содержит:
- тонкий слой (4) преобразующего материала, включающего в себя по меньшей мере одну молекулярную систему, причем указанная молекулярная система поглощает, по меньшей мере, часть энергии, поставляемой указанным лазерным импульсом (1), и генерирует высокоимпульсный широкополосный акустический транзиент в указанном преобразующем материале с помощью термоэластичного расширения, и/или объемного структурного расширения, и/или фотохимического разложения;
- структурный и/или связующий элемент (6), устроенный таким образом, чтобы он поддерживал указанный тонкий слой (4) преобразующего материала и предпочтительно также оконный элемент (3) и опорный элемент (5) в тесном контакте, таким образом обеспечивая акустический контакт между всеми этими тремя частями;
- при этом указанный источник (2) импульсного лазерного излучения расположен таким образом, чтобы, по существу, облучать указанный тонкий слой (4) преобразующего материала с помощью указанного лазерного импульса (1), при этом указанный лазерный импульс (1) имеет длину волны, которая, по существу, поглощается указанным тонким слоем (4) преобразующего материала.
- тонкий слой (4) преобразующего материала, включающего в себя по меньшей мере одну молекулярную систему, причем указанная молекулярная система поглощает, по меньшей мере, часть энергии, поставляемой указанным лазерным импульсом (1), и генерирует высокоимпульсный широкополосный акустический транзиент в указанном преобразующем материале с помощью термоэластичного расширения, и/или объемного структурного расширения, и/или фотохимического разложения;
- структурный и/или связующий элемент (6), устроенный таким образом, чтобы он поддерживал указанный тонкий слой (4) преобразующего материала и предпочтительно также оконный элемент (3) и опорный элемент (5) в тесном контакте, таким образом обеспечивая акустический контакт между всеми этими тремя частями;
- при этом указанный источник (2) импульсного лазерного излучения расположен таким образом, чтобы, по существу, облучать указанный тонкий слой (4) преобразующего материала с помощью указанного лазерного импульса (1), при этом указанный лазерный импульс (1) имеет длину волны, которая, по существу, поглощается указанным тонким слоем (4) преобразующего материала.
2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанным тонким слоем (4) преобразующего материала является пленка из нанокристаллического оксида мезоскопика или частиц халькогенида с высокой внутренней поверхностью участков, включающих в себя по меньшей мере один слой оптико-акустического опорного материала, поглощаемого наночастицами, при этом указанный оптико-акустический опорный материал поглощает, по меньшей мере, часть лазерного импульса (1).
3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанным тонким слоем (4) преобразующего материала является полимерная пленка, включающая в себя по меньшей мере один оптико-акустический опорный материал, при этом указанный оптико-акустический опорный материал поглощает, по меньшей мере, часть лазерного импульса (1).
4. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанным тонким слоем (4) преобразующего материала является слой из раствора, содержащего по меньшей мере одну молекулярную систему, которая поглощает, по меньшей мере, часть лазерного импульса (1), и предпочтительно этот раствор обладает высокими термоэластичными параметрами, по меньшей мере, выраженными коэффициентом Грюнейзена.
5. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанным тонким слоем (4) преобразующего материала является полимерная пленка предпочтительно с порогом удаления ткани ниже энергии потока лазерного излучения в 50 мДж/см2 для наносекундных генерирующих импульсных лазеров.
6. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что толщина указанного тонного слоя (4) преобразующего материала составляет от 0,01 для 400 мкм, предпочтительно между 0,1 и 20 мкм, и устройство дополнительно содержит оконный элемент (3), расположенный между указанным тонким слоем (4) преобразующего материала и указанным источником (2) импульсного лазерного излучения, при этом указанный оконный элемент (3) является, по существу, жестким и прозрачным для указанного лазерного импульса (1) и имеет акустический импеданс, который превышает акустический импеданс тонкого слоя (4) преобразующего материала, и ограничивает распространение или проекцию указанного акустического транзиента со стороны указанного тонкого слоя (4) преобразующего материала.
7. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный тонкий слой (4) преобразующего материала поглощает более 99% падающего на него лазерного импульса на глубине первых 100 мкм указанного преобразующего материала, на который воздействует указанный лазерный импульс (1), предпочтительно в инфракрасном спектре, что способствует электронному, и/или колебательному, и/или вращательному возбуждению в указанном тонком слое (4) преобразующего материала, причем устройство необязательно включает в себя указанный оконный элемент (3).
8. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный источник (2) лазерного излучения поставляет лазерные импульсы длительностью между 0,1 и 100 нс, предпочтительно между 0,5 и 20 нс.
9. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный источник (2) импульсного лазерного излучения поставляет энергию лазерных импульсов в значениях между 0,1 и 100 мДж/см2, предпочтительно между 0,5 и 50 мДж/см2.
10. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит опорный элемент (5), расположенный по отношению к указанному оконному элементу (3) на противоположной стороне указанного тонкого слоя (4) преобразующего материала, в частности между указанным тонким слоем (4) преобразующего материала и намеченным биологическим барьером (В), при этом на указанный опорный элемент (5) не попадает прямое лазерное излучение и, в частности, он защищает указанный намеченный биологический барьер (В) от прямого облучения лазером, а также имеет предопределенный акустический импеданс, в частности, в пределах и/или близко к пределам импеданса указанного намеченного биологического барьера (В), предпочтительно, чтобы устройство имело отражающий эффект, так чтобы отражать большую часть лазерного импульса (1), который не был поглощен указанным тонким слоем (4), назад через указанный тонкий слой (4) и указанный оконный элемент (3) и, таким образом, обеспечивать повторное прохождение лазерного импульса (1) через устройство.
11. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что толщина указанного опорного элемента (5), необязательно с отражающим эффектом, находится в пределах между 0,1 и 10 мм, предпочтительно в пределах между 0,2 и 2 мм.
12. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный структурный и/или связующий элемент (6) может быть, по существу, жесткой или гибкой конструкцией, он может быть герметичным средством или цементом.
13. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит оптический волновод (7), выполненный с возможностью, по существу, направлять указанный лазерный импульс (1) с указанного источника (2) импульсного лазерного излучения на указанный тонкий слой (4) преобразующего материала, при этом указанный оптический волновод (7) предпочтительно представляет собой по меньшей мере один оптоволоконный кабель, ближний конец которого соединен с источником (2) импульсного лазерного излучения, а дальний конец направлен на указанный оконный элемент (3).
14. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что указанный оптический волновод (7) можно перемещать или направлять на подвижные оптические устройства и через него направляются с помощью устройств внешнего или удаленного управления, включая средства, внедренные в структурный элемент (6), последовательные лазерные импульсы (1) на небольшие и различные участки тонкого слоя (4), который поглощает, по меньшей мере, часть лазерного импульса (1), так что последовательность лазерных импульсов поглощается в указанных различных частях, но значительная часть тонкого слоя (4), в конечном счете, подвергается облучению.
15. Способ доставки по меньшей мере одного лекарственного препарата с подходящим фармацевтическим составом (А) в или через биологический барьер (В), включая кожный покров или мягкие ткани, при этом способ содержит следующие этапы:
- расположение связующей акустической среды или подходящего фармацевтического состава (А), включающего в себя указанный лекарственный препарат, в контакте с целевой областью указанного биологического барьера (В);
- расположение устройства по любому из пп. 1-14, причем будет предпочтительней, если его опорный элемент (5) будет находиться, по существу, в непосредственном контакте с указанной целевой областью указанного биологического барьера (В);
- подача по меньшей мере одного лазерного импульса (1), излучаемого источником (2) импульсного лазерного излучения, с длиной волны, поглощаемой тонким слоем (4) указанного устройства по любому из пп. 1-14;
- генерация по меньшей мере одного высокоимпульсного широкополосного акустического транзиента;
- передача указанного акустического транзиента в указанную целевую область указанного биологического барьера (В) через материалы, такие как указанный опорный элемент (5), с одинаковым акустическим импедансом и/или низким акустическим затуханием;
- отвод устройства по любому из пп. 1-14 из непосредственного контакта с вышеуказанной целевой областью указанного биологического барьера (В);
- добавление слоя подходящего фармацевтического состава (А), содержащего указанный лекарственный препарат, в указанную целевую область указанного биологического барьера (В);
- по выбору, покрытие слоя указанного подходящего фармацевтического состава (А) окклюзивным покрытием на период времени, необходимый для доставки желаемого количества указанного лекарственного препарата в целевую область указанного биологического барьера (В).
- расположение связующей акустической среды или подходящего фармацевтического состава (А), включающего в себя указанный лекарственный препарат, в контакте с целевой областью указанного биологического барьера (В);
- расположение устройства по любому из пп. 1-14, причем будет предпочтительней, если его опорный элемент (5) будет находиться, по существу, в непосредственном контакте с указанной целевой областью указанного биологического барьера (В);
- подача по меньшей мере одного лазерного импульса (1), излучаемого источником (2) импульсного лазерного излучения, с длиной волны, поглощаемой тонким слоем (4) указанного устройства по любому из пп. 1-14;
- генерация по меньшей мере одного высокоимпульсного широкополосного акустического транзиента;
- передача указанного акустического транзиента в указанную целевую область указанного биологического барьера (В) через материалы, такие как указанный опорный элемент (5), с одинаковым акустическим импедансом и/или низким акустическим затуханием;
- отвод устройства по любому из пп. 1-14 из непосредственного контакта с вышеуказанной целевой областью указанного биологического барьера (В);
- добавление слоя подходящего фармацевтического состава (А), содержащего указанный лекарственный препарат, в указанную целевую область указанного биологического барьера (В);
- по выбору, покрытие слоя указанного подходящего фармацевтического состава (А) окклюзивным покрытием на период времени, необходимый для доставки желаемого количества указанного лекарственного препарата в целевую область указанного биологического барьера (В).
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что подходящий фармацевтический состав (А) включает в себя подходящий фармацевтический механизм передачи для внутрикожной и трансдермальной доставки лекарственного препарата, при этом механизм передачи включает в себя усилитель проницаемости, который способствует образованию временной проницаемости кожного покрова и облегчает проницаемость лекарственного препарата через различные слои кожи.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что подходящий фармацевтический состав (А) содержится в окклюзивном покрытии, а устройство по любому из пп. 1-14 применяется на поверхности данного покрытия.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что по меньшей мере не один лазерный импульс (1), а достаточно большое количество лазерных импульсов используется для проецирования на всю поверхность указанного тонкого слоя (4) с использованием по меньшей мере одного лазерного импульса.
19. Способ доставки по меньшей мере одного лекарственного препарата через биологические мембраны, которые обычно работают в качестве барьеров для транспортировки молекул, при этом способ содержит следующие этапы:
- расположение биологически совместимого состава, включающего в себя указанный лекарственный препарат, в контакте с указанной биологической мембраной;
- расположение устройства по любому из пп. 1-14 предпочтительно с помощью указанного опорного элемента (5) для создания акустического контакта с указанной биологической мембраной;
- подача по меньшей мере одного лазерного импульса (1) от указанного источника (2) импульсного лазерного излучения с длиной волны, поглощаемой тонким слоем (4);
- генерация по меньшей мере одного высокоимпульсного широкополосного акустического транзиента;
- доставка указанного акустического транзиента в мембрану через указанную связующую акустическую среду;
- удаление устройства по любому из пп. 1-14 и, по выбору, помещение большего количества биологически совместимого состава в контакт с мембраной.
- расположение биологически совместимого состава, включающего в себя указанный лекарственный препарат, в контакте с указанной биологической мембраной;
- расположение устройства по любому из пп. 1-14 предпочтительно с помощью указанного опорного элемента (5) для создания акустического контакта с указанной биологической мембраной;
- подача по меньшей мере одного лазерного импульса (1) от указанного источника (2) импульсного лазерного излучения с длиной волны, поглощаемой тонким слоем (4);
- генерация по меньшей мере одного высокоимпульсного широкополосного акустического транзиента;
- доставка указанного акустического транзиента в мембрану через указанную связующую акустическую среду;
- удаление устройства по любому из пп. 1-14 и, по выбору, помещение большего количества биологически совместимого состава в контакт с мембраной.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что дополнительно содержит следующие этапы:
- введение устройства по любому из пп. 1-14, по меньшей мере, в часть человеческого тела, при этом указанное устройство предпочтительно оборудовано достаточно длинным и биологически совместимым оптическим волноводом (7), и
- помещение указанного тонкого слоя (4) преобразующего материала или предпочтительно помещение указанного опорного элемента (5) указанного устройства в непосредственной близости от участка доставки лекарственного препарата, при этом указанный участок является частью человеческого тела.
- введение устройства по любому из пп. 1-14, по меньшей мере, в часть человеческого тела, при этом указанное устройство предпочтительно оборудовано достаточно длинным и биологически совместимым оптическим волноводом (7), и
- помещение указанного тонкого слоя (4) преобразующего материала или предпочтительно помещение указанного опорного элемента (5) указанного устройства в непосредственной близости от участка доставки лекарственного препарата, при этом указанный участок является частью человеческого тела.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT105635A PT105635B (pt) | 2011-04-19 | 2011-04-19 | Dispositivo para a administração eficiente de compostos na pele ou barreiras biológicas, ou através dessas, usando filmes finos absorventes de luz |
| PT105635 | 2011-04-19 | ||
| PCT/PT2012/000013 WO2012144916A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-04-19 | Device for efficient delivery of compounds to or through the skin or biological barriers, using light-absorbing thin films |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013151173A RU2013151173A (ru) | 2015-05-27 |
| RU2578812C2 true RU2578812C2 (ru) | 2016-03-27 |
Family
ID=46148939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013151173/14A RU2578812C2 (ru) | 2011-04-19 | 2012-04-19 | Устройство для эффективной доставки лекарственных средств в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры с применением светопоглощающих тонких пленок |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9623226B2 (ru) |
| EP (1) | EP2699304B1 (ru) |
| JP (1) | JP5848820B2 (ru) |
| KR (1) | KR101540761B1 (ru) |
| CN (1) | CN103492020B (ru) |
| AU (1) | AU2012246767B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013025357B1 (ru) |
| CA (1) | CA2832414C (ru) |
| CO (1) | CO6801679A2 (ru) |
| DK (1) | DK2699304T3 (ru) |
| ES (1) | ES2564365T3 (ru) |
| HU (1) | HUE027521T2 (ru) |
| IL (1) | IL228946A (ru) |
| MX (1) | MX348110B (ru) |
| PL (1) | PL2699304T3 (ru) |
| PT (1) | PT105635B (ru) |
| RU (1) | RU2578812C2 (ru) |
| SI (1) | SI2699304T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012144916A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201308252B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT105635B (pt) * | 2011-04-19 | 2014-04-11 | Univ De Coimbra | Dispositivo para a administração eficiente de compostos na pele ou barreiras biológicas, ou através dessas, usando filmes finos absorventes de luz |
| US10667985B2 (en) * | 2014-06-16 | 2020-06-02 | Id Lab | Applicator and capsule for such applicator |
| KR101581763B1 (ko) * | 2015-06-22 | 2016-02-23 | 건국대학교 산학협력단 | 펄스 레이저 및 흡수계수가 높은 매질을 이용한 체성감각 유도 시스템 |
| EP3547928B1 (en) * | 2016-11-30 | 2024-04-10 | The Regents of The University of California | Microneedle fabrication and device implantation |
| EP3847994B1 (en) * | 2018-09-07 | 2025-08-13 | Align Technology, Inc. | Dental appliance with laser marking |
| CN109288512B (zh) * | 2018-09-16 | 2021-09-07 | 华北理工大学 | 用于脊柱康复系统中的心电触发装置 |
| JP2022533256A (ja) * | 2019-05-24 | 2022-07-21 | ユニバーシティー オブ ヒューストン システム | レーザ駆動マイクロ流体ポンプの医療アプリケーションのための装置及び方法 |
| CA3144624A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Passport Technologies, Inc. | Methods and systems for delivering drugs through skin of a body |
| CN110553886A (zh) * | 2019-10-15 | 2019-12-10 | 中山大学 | 激光辅助水凝胶微针阵列提取检测血液中生物标志物装置及其制备方法 |
| CN112816598A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-05-18 | 浙江浙能技术研究院有限公司 | 一种纳秒激光快速热解分析装置 |
| US20240058061A1 (en) * | 2022-08-22 | 2024-02-22 | Laserleap Technologies, S.A. | Devices and methods for priming solid tumors with pressure pulses to enhance anticancer therapies |
| WO2024042447A1 (en) * | 2022-08-22 | 2024-02-29 | Laserleap Technologies, S.A. | Devices and methods for priming solid tumors with pressure pulses to enhance anticancer therapies |
| CN115430033B (zh) * | 2022-09-21 | 2024-08-06 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种手持式给药装置 |
| US20250221723A1 (en) * | 2024-01-10 | 2025-07-10 | Moshe Ein-Gal | Precise extracorporeal shockwaves delivery |
| CN119334796B (zh) * | 2024-10-30 | 2025-12-05 | 吉林大学 | 激光驱动高应变率微纳米冲击压痕测试方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007734A1 (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Spectrx, Inc. | Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications |
| WO1998023325A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | Compound delivery using impulse transients |
| US6484052B1 (en) * | 1999-03-30 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Optically generated ultrasound for enhanced drug delivery |
| RU2224556C2 (ru) * | 2001-12-28 | 2004-02-27 | Жаров Владимир Павлович | Устройство для комбинированной лазерной доставки лекарств |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6251100B1 (en) * | 1993-09-24 | 2001-06-26 | Transmedica International, Inc. | Laser assisted topical anesthetic permeation |
| US5836940A (en) * | 1994-10-25 | 1998-11-17 | Latis, Inc. | Photoacoustic drug delivery |
| US5999847A (en) * | 1997-10-21 | 1999-12-07 | Elstrom; John A. | Apparatus and method for delivery of surgical and therapeutic agents |
| IT1316597B1 (it) | 2000-08-02 | 2003-04-24 | Actis S R L | Generatore optoacustico di ultrasuoni da energia laser alimentatatramite fibra ottica. |
| US20070255355A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-11-01 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Apparatus and method for skin treatment with compression and decompression |
| US20090233987A1 (en) * | 2006-07-28 | 2009-09-17 | Keio University | Method and apparatus for drug delivery to tissue or organ for transplant |
| PT105635B (pt) * | 2011-04-19 | 2014-04-11 | Univ De Coimbra | Dispositivo para a administração eficiente de compostos na pele ou barreiras biológicas, ou através dessas, usando filmes finos absorventes de luz |
| EP2806803B1 (en) * | 2012-01-23 | 2019-03-13 | Tomowave Laboratories, Inc. | Laser optoacoustic ultrasonic imaging system (louis) and methods of use |
-
2011
- 2011-04-19 PT PT105635A patent/PT105635B/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-19 BR BR112013025357-6A patent/BR112013025357B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-19 KR KR1020137030307A patent/KR101540761B1/ko active Active
- 2012-04-19 MX MX2013012247A patent/MX348110B/es active IP Right Grant
- 2012-04-19 EP EP12723274.2A patent/EP2699304B1/en active Active
- 2012-04-19 HU HUE12723274A patent/HUE027521T2/en unknown
- 2012-04-19 DK DK12723274.2T patent/DK2699304T3/en active
- 2012-04-19 US US14/113,148 patent/US9623226B2/en active Active
- 2012-04-19 ES ES12723274.2T patent/ES2564365T3/es active Active
- 2012-04-19 CA CA2832414A patent/CA2832414C/en active Active
- 2012-04-19 PL PL12723274T patent/PL2699304T3/pl unknown
- 2012-04-19 WO PCT/PT2012/000013 patent/WO2012144916A2/en not_active Ceased
- 2012-04-19 JP JP2014506361A patent/JP5848820B2/ja active Active
- 2012-04-19 CN CN201280019058.XA patent/CN103492020B/zh active Active
- 2012-04-19 SI SI201230493A patent/SI2699304T1/sl unknown
- 2012-04-19 AU AU2012246767A patent/AU2012246767B2/en active Active
- 2012-04-19 RU RU2013151173/14A patent/RU2578812C2/ru active
-
2013
- 2013-10-17 IL IL228946A patent/IL228946A/en active IP Right Grant
- 2013-10-30 CO CO13257484A patent/CO6801679A2/es unknown
- 2013-11-04 ZA ZA2013/08252A patent/ZA201308252B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007734A1 (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Spectrx, Inc. | Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications |
| WO1998023325A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | Compound delivery using impulse transients |
| US6484052B1 (en) * | 1999-03-30 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Optically generated ultrasound for enhanced drug delivery |
| RU2224556C2 (ru) * | 2001-12-28 | 2004-02-27 | Жаров Владимир Павлович | Устройство для комбинированной лазерной доставки лекарств |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140025464A (ko) | 2014-03-04 |
| ZA201308252B (en) | 2014-11-26 |
| WO2012144916A3 (en) | 2013-02-28 |
| MX2013012247A (es) | 2014-01-20 |
| PT105635B (pt) | 2014-04-11 |
| HUE027521T2 (en) | 2016-10-28 |
| IL228946A (en) | 2017-03-30 |
| CO6801679A2 (es) | 2013-11-29 |
| BR112013025357A2 (pt) | 2016-12-13 |
| CN103492020A (zh) | 2014-01-01 |
| AU2012246767B2 (en) | 2015-01-22 |
| AU2012246767A1 (en) | 2013-11-21 |
| RU2013151173A (ru) | 2015-05-27 |
| JP5848820B2 (ja) | 2016-01-27 |
| CA2832414A1 (en) | 2012-10-26 |
| EP2699304A2 (en) | 2014-02-26 |
| WO2012144916A2 (en) | 2012-10-26 |
| MX348110B (es) | 2017-05-26 |
| ES2564365T3 (es) | 2016-03-22 |
| CN103492020B (zh) | 2016-03-09 |
| DK2699304T3 (en) | 2016-03-14 |
| BR112013025357B1 (pt) | 2021-05-04 |
| PT105635A (pt) | 2012-12-04 |
| IL228946A0 (en) | 2013-12-31 |
| US20140046246A1 (en) | 2014-02-13 |
| CA2832414C (en) | 2018-01-23 |
| EP2699304B1 (en) | 2015-12-16 |
| HK1192853A1 (zh) | 2014-09-05 |
| PL2699304T3 (pl) | 2016-06-30 |
| KR101540761B1 (ko) | 2015-07-30 |
| SI2699304T1 (sl) | 2016-05-31 |
| US9623226B2 (en) | 2017-04-18 |
| JP2014526909A (ja) | 2014-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2578812C2 (ru) | Устройство для эффективной доставки лекарственных средств в кожные покровы или через кожу и прочие биологические барьеры с применением светопоглощающих тонких пленок | |
| US6428532B1 (en) | Selective tissue targeting by difference frequency of two wavelengths | |
| Bhatnagar et al. | Exploitation of sub-micron cavitation nuclei to enhance ultrasound-mediated transdermal transport and penetration of vaccines | |
| Mason | Therapeutic ultrasound an overview | |
| RU2702973C2 (ru) | Аппарат для генерации терапевтических ударных волн и его применение | |
| Sá et al. | Stratum corneum permeabilization with photoacoustic waves generated by piezophotonic materials | |
| CA2272647A1 (en) | Compound delivery using impulse transients | |
| KR20150008879A (ko) | 모낭성 전달을 위한 에너지 흡수 물질을 포함하는 조성물 및 방법 | |
| EP1053041A1 (en) | Assessment and control of acoustic tissue effects | |
| JP2017502090A (ja) | 皮膚科用途のエネルギー吸収物質を含む組成物の使用のための治療間隔 | |
| US20160030726A1 (en) | Methods of delivering nanoshells into sebaceous glands | |
| CN207532377U (zh) | 一种光声显微镜 | |
| Maruvada et al. | Optical monitoring of ultrasound-induced bioeffects in glass catfish | |
| Genina et al. | Fractional laser microablation of skin aimed at enhancing its permeability for nanoparticles | |
| HK1192853B (en) | Device for efficient delivery of compounds to or through the skin or biological barriers, using light-absorbing thin films | |
| CN114569903A (zh) | 一种脉冲超声协同药物体外无创治疗仪及其操作方法 | |
| Horinaka et al. | Gold nanoparticle distribution monitor for drug delivery system based on optically assisted ultrasonic velocity-change imaging | |
| Nam et al. | Ultrasound and photoacoustic imaging to monitor mesenchymal stem cells labeled with gold nanoparticles | |
| van Blokland | Instigating and monitoring transdermal drug delivery using ultrasound-mediated cavitation | |
| Chen et al. | The Effects of Q-Switched Nd: YAG Laser Irradiation in the Wavelength of 1064nm and 532nm on Guinea Pigs' Skin Tissue | |
| Ladéroute et al. | Frequency analysis of optoacoustic signals in laser heated tissues | |
| Parigger et al. | Physiological sensing through tissue with femto-second laser radiation | |
| GB2446019A (en) | The enhancement of light penetration in tissues using chemical agents and ultrasound |