RU2578460C2 - Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина - Google Patents
Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578460C2 RU2578460C2 RU2014108829/15A RU2014108829A RU2578460C2 RU 2578460 C2 RU2578460 C2 RU 2578460C2 RU 2014108829/15 A RU2014108829/15 A RU 2014108829/15A RU 2014108829 A RU2014108829 A RU 2014108829A RU 2578460 C2 RU2578460 C2 RU 2578460C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- insulin
- radical
- composition according
- radicals
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 479
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 266
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 266
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 239
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 title description 257
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 395
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 180
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 60
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 claims description 346
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 claims description 345
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims description 215
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 claims description 143
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 137
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 118
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 77
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 61
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 58
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 57
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 53
- -1 octyl glycinate Chemical group 0.000 claims description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 36
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 10
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 9
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 7
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 7
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims description 6
- AMTSWJUDPMBWKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethyl dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCN AMTSWJUDPMBWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MGXLPFFJXCJIPN-KKFHFHRHSA-N CC=1CC(C[C@H](N)C(=O)O)(C=CC1)CCCCCCC(C)C Chemical group CC=1CC(C[C@H](N)C(=O)O)(C=CC1)CCCCCCC(C)C MGXLPFFJXCJIPN-KKFHFHRHSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DESVYRJXTAYBFA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)dodecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)NCCN DESVYRJXTAYBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- SLEWHWPTKJAAIC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]dodecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)NCCOCCOCCN SLEWHWPTKJAAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYWKRBCUFJSOKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]hexadecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCOCCOCCN WYWKRBCUFJSOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003563 glycoside group Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Chemical group 0.000 claims 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 215
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 209
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 209
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 65
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 60
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 55
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 54
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 46
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 44
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 43
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 41
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 41
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 41
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 39
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 34
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 32
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 31
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 28
- 230000009471 action Effects 0.000 description 28
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 22
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 22
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 16
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 15
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 14
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 11
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 10
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 10
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)CO GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PRNCMAKCNVRZFX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyloctan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCO PRNCMAKCNVRZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 3
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 2
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N Methyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229940062714 humalog mix Drugs 0.000 description 2
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 2
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229940103453 novolin Drugs 0.000 description 2
- 229940103468 novolog mix Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000265913 Crataegus laevigata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000005561 Human Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010084048 Human Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к композициям в форме приемлемого для инъекций водного раствора, имеющего значение pH в интервале от 6,0 до 8,0 и содержащего, по меньшей мере: a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5, и b) декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы. Группа изобретений обеспечивает сохранение свойств базального инсулина при сохранении его профиля пролонгированного действия в физиологической среде после инъекции. 2 н. и 36 з.п. ф-лы, 12 ил., 16 табл., 77 пр.
Description
[0001] Изобретение относится к терапии путем инъекций инсулина одного или нескольких видов для лечения диабета.
[0002] Инсулинотерапия или терапия диабета путем инъекций инсулина в последние годы претерпела значительный прогресс, в частности, благодаря разработке новых видов инсулина, обеспечивающих коррекцию уровня глюкозы в крови пациентов, что позволяет лучше моделировать физиологическую активность поджелудочной железы.
[0003] Для покрытия суточной потребности в инсулине пациентам с диабетом в настоящее время согласно общей схеме предлагается два вида инсулинов, имеющих комплементарное действие: прандиальные инсулины (или инсулины, называемые инсулинами быстрого действия) и базальные инсулины (или инсулины, называемые инсулинами медленного действия).
[0004] Прандиальные инсулины обеспечивают быстрое усвоение (метаболизацию и/или депонирование) глюкозы, потребленной во время завтраков и обедов. Пациент должен осуществлять инъекции прандиального инсулина перед каждым приемом пищи или приблизительно от 2 до 3 инъекций в день. Наиболее часто используемые прандиальные инсулины представляют собой рекомбинантный инсулин человека, препараты NovoLog® (инсулин аспарт от компании NOVO NORDISK), Humalog® (инсулин лизпро от компании ELI LILLY) и Apidra® (инсулин глулизин от компании SANOFI-AVENTIS).
[0005] Базальные инсулины обеспечивают поддержание гликемического гомеостаза пациента в периоды между приемами пищи. Они действуют в основном путем блокирования эндогенного продуцирования глюкозы (глюкозы, продуцируемой печенью). Ежедневная доза базального инсулина соответствует в общем случае 40-50% от общей суточной потребности в инсулине. В зависимости от применяемого базального инсулина эту дозу распределяют на 1 или 2 инъекции, регулярно осуществляемые в течение дня. Наиболее часто применяемые базальные инсулины представляют собой препараты Levemir® (инсулин детемир от компании NOVO NORDISK) и Lantus® (инсулин гларгин от компании SANOFI-AVENTIS).
[0006] Для полноты информации следует отметить препарат NPH (сокращенно от Neutral Protamine Hagedorn (нейтральный протамин Хагедорна); Humuline NPH®, Insulatard®), представляющий собой наиболее старый базальный инсулин. Этот состав представляет собой результат осаждения инсулина человека (представляющего собой соединение анионного типа при нейтральном значении pH) протамином, представляющим собой белок катионного типа. Эти микрокристаллы находятся в диспергированном состоянии в водной суспензии и медленно растворяются после подкожной инъекции. Такое медленное растворение обеспечивает пролонгированное высвобождение инсулина. Однако такое высвобождение не обеспечивает постоянную концентрацию инсулина с течением времени. Профиль высвобождения по форме представляет колокол и наблюдается в течение только от 12 до 16 часов. Таким образом, инъекции осуществляют два раза в день. Базальный инсулин NPH является значительно менее эффективным, чем современные базальные инсулины Levemir® и Lantus®. NPH представляет собой препарат базального инсулина промежуточного действия.
[0007] Принцип действия NPH изменился с появлением аналоговых инсулинов быстрого действия, позволяющих получать препараты, называемые "Premix" и обеспечивающие одновременно быстрое и промежуточное действие. Препараты NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) и Humalog Mix® (ELI LILLY) представляют собой композиции, содержащие аналоговые инсулины быстрого действия Novolog® и Humalog®, частично связанные в комплекс протамином. Таким образом, эти композиции содержат микрокристаллы инсулина, действие которого называют промежуточным, и часть инсулина, который остался в растворенном виде и действие которого является быстрым. Эти композиции в хорошей степени обладают преимуществом инсулина быстрого действия, но у них есть также недостаток, свойственный NPH, т.е. продолжительность действия ограничена длительностью от 12 до 16 часов, а профиль высвобождения инсулина имеет форму колокола. Однако такие соединения позволяют пациенту осуществлять только одну инъекцию базального инсулина промежуточного действия с прандиальным инсулином быстрого действия. Тем не менее многие пациенты хотели бы уменьшить число инъекций.
[0008] Базальные инсулины, коммерчески реализуемые в настоящее время и находящиеся в настоящее время на стадии клинических разработок, могут быть классифицированы в зависимости от технического решения, которое обеспечивает пролонгированное действие, для чего до настоящего времени реализуют два подхода.
[0009] Первый подход, относящийся к инсулину детемир, основан на связывании с альбумином in vivo. Он представляет собой аналог, растворимый при pH=7 и содержащий боковую цепь жирной кислоты (тетрадеканоил), которая прикреплена в положении B29 и которая in vivo позволяет этому инсулину связываться с альбумином. Его пролонгированное действие обязано, главным образом, этому сродству к альбумину после подкожной инъекции.
[00010] Однако его фармакокинетический профиль не обеспечивает суточного покрытия, что наиболее часто принуждает использовать его в виде двух инъекций в день.
[00011] Другие базальные инсулины, растворимые при pH=7, такие как Degludec®, в настоящее время находятся в стадии разработки. Degludec® также содержит боковую цепь жирной кислоты, прикрепленную к инсулину (гексадекандиоил-γ-L-Glu).
[00012] Второй подход, относящийся к инсулину гларгин, состоит в осаждении при физиологическом значении pH. Он представляет собой аналог инсулина человека, полученный путем удлинения C-концевой части цепи B инсулина человека двумя остатками аргинина и замещения остатка аспарагина A21 остатком глицина (US 5656722). Присоединение двух остатков аргинина было предусмотрено для регулирования pI (изоэлектрической точки) инсулина гларгин при физиологическом значении pH, чтобы таким образом сделать этот аналог инсулина нерастворимым в физиологической среде.
[00013] Замещение Α21 было предусмотрено для того, чтобы сделать инсулин гларгин стабильным при значениях pH в кислой области и иметь возможность, таким образом, получать его в форме приемлемого для инъекций раствора при значениях pH в кислой области. В случае подкожной инъекции переход инсулина гларгин от значения pH в кислой области (pH=4-4,5) до физиологического значения pH (нейтральное значение pH) вызывает его осаждение под кожей. Последующее медленное растворение микрочастиц инсулина гларгин обеспечивает медленное и пролонгированное действие.
[00014] Гипогликемизирующее действие инсулина гларгин является практически постоянным на протяжении 24 часов, что позволяет большей части пациентов ограничиваться только одной инъекцией в день.
[00015] Инсулин гларгин в настоящее время считается наилучшим базальным инсулином, реализуемым коммерчески.
[00016] Однако находящееся в кислой области значение pH композиций базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, мешает любой фармацевтической комбинации с другими белками и, в частности, с прандиальными инсулинами, поскольку последние являются нестабильными при значениях pH в кислой области.
[00017] Однако до настоящего времени никто не пытался осуществить солюбилизацию базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, при нейтральном значении pH, сохраняя при этом разницу в растворимости между средой in vitro (в эксципиенте) и средой in vivo (под кожей), независимо от значения pH.
[00018] На практике принцип действия базальных инсулинов, типа инсулина гларгин, описанный ранее и состоящий в том, что они являются растворимыми при значениях pH в кислой области и выпадают в осадок при физиологическом значении pH, отклоняется специалистами в данной области техники в любом варианте решения, при котором инсулин типа инсулина гларгин был бы солюбилизирован при pH=6-8, сохраняя при этом свое существенное свойство, состоящее в выпадении в осадок в среде под кожей.
[00019] В то же время, невозможность получения композиций прандиального инсулина при значениях pH в кислой области основана на том, что прандиальный инсулин в этих условиях вступает во вторичную реакцию деамидирования в положении A21, что не позволяет отвечать требованиям Фармакопеи США, а именно по содержанию меньше 5% вторичных соединений через 4 недели хранения при 30°C.
[00020] Кроме того, находящееся в кислой области значение pH композиций базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, типа инсулина гларгин, мешает также любой экстемпоральной комбинации с прандиальными инсулинами при нейтральном значении pH.
[00021] Недавнее клиническое исследование, представленное на 69-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, Нью-Орлеан, Луизиана, 5-9 июня 2009 года, позволило проверить это ограничение применения инсулина гларгин. Доза инсулина гларгин и доза прандиального инсулина (в данном случае, инсулина лизпро) были смешаны непосредственно перед инъекцией (E. Cengiz et al., 2010; Diabetes care - 33(5):1009-12). Этот эксперимент позволил выявить значительную задержку в фармакокинетическом и фармакодинамическом профилях прандиального инсулина, что может обуславливать случаи постпрандиальной и ночной гипогликемии. Это исследование в должной степени подтверждает несовместимость инсулина гларгин с инсулинами быстрого действия, коммерчески реализуемыми в настоящее время.
[00022] При этом в инструкции по применению препарата Lantus®, представляющего собой коммерчески реализуемый препарат на основе инсулина гларгин от компании SANOFI-AVENTIS, пользователям в ясной форме указано не готовить никаких смесей с раствором прандиального инсулина по причине серьезного риска изменения фармакокинетики и фармакодинамики смешанного инсулина гларгин и/или прандиального инсулина.
[00023] Однако в отношении терапии результаты клинических исследований, представленные на 70-й ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA) в 2010 году, см. рефераты 2163-PO и 0001-LB, в частности, исследования, проведенные компанией SANOFI-AVENTIS, показали, что лечение, осуществляемое препаратом Lantus®, инсулином гларгин и прандиальным инсулином, является более эффективным, чем лечение на основе препаратов типа "Premix", Novolog Mix® или Humalog Mix®.
[00024] В отношении комбинаций инсулина гларгин и инсулина быстрого действия компания Biodel описала, в частности в заявке US 7718609, композиции, содержащие базальный инсулин и прандиальный инсулин при значении pH в интервале от 3,0 до 4,2 в присутствии хелатообразующего агента и многоосновных кислот. В этой заявке описана процедура, позволяющая сделать прандиальный инсулин при значениях pH в кислой области совместимым с инсулином типа инсулина гларгин. Однако в ней не описано получение комбинаций инсулина типа инсулина гларгин и прандиального инсулина при нейтральном значении pH.
[00025] Анализ композиций, описанных в литературе и патентах, показал, что нерастворимость базальных инсулинов типа инсулина гларгин при pH=7 представляет собой необходимое предварительное условие для обеспечения его медленного действия. В силу этого, все растворы, предложенные для комбинирования с другими препаратами, такими, как прандиальные инсулины, разработаны на основе испытаний по солюбилизации или стабилизации прандиальных инсулинов при значениях pH в кислой области, см., например, WO 2007/121256 и WO 2009/021955.
Неожиданным образом выяснилось, что композиции по настоящему изобретению позволяют солюбилизировать при pH=7 базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
Неожиданным образом, композиции по настоящему изобретению позволяют поддерживать в течение длительного времени гипогликемизирующую активность базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, несмотря на его солюбилизацию при pH=7 перед инъекцией. Это замечательное свойство обусловлено тем, что инсулин типа инсулина гларгин, солюбилизированный при pH=7, в композиции по настоящему изобретению осаждается в подкожной среде вследствие изменения состава среды. Элемент, запускающий осаждение инсулина типа инсулина гларгин, представляет собой не изменение pH, а изменение состава окружающей среды во время перехода фармацевтической композиции в физиологическую среду.
[00026] Настоящее изобретение вследствие решения проблемы растворимости при pH=7 позволяет:
- предложить приемлемую для инъекций композицию, предназначенную для лечения диабета и содержащую базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, в виде гомогенного раствора с pH=7 при сохранении его биологической активности и его профиля действия;
- предложить композицию в форме состава, содержащего комбинацию базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5 и прандиального инсулина без изменения профиля активности прандиального инсулина, растворимого при pH=6-8 и нестабильного при значениях pH в кислой области, при сохранении профиля базального действия, свойственного базальному инсулину;
- предложить приемлемую для инъекций композицию, предназначенную для лечения диабета и содержащую, кроме того, комбинацию базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и производного соединения или аналога желудочно-кишечного гормона, такого как GLP-1 или "glucagon like peptide-1" (глюкагон-подобный пептид-1);
- уменьшить число инъекций у пациентов;
- обеспечить указанным композициям соответствие требованиям американской и европейской фармакопей.
[00027] Неожиданным образом, в комбинациях инсулина типа инсулина гларгин с прандиальным инсулином, являющихся объектами настоящего изобретения, быстрое действие прандиального инсулина сохраняется, несмотря на осаждение инсулина типа инсулина гларгин в подкожной среде.
[00028] Настоящее изобретение относится к композиции в форме приемлемого для инъекций водного раствора, имеющего значение pH в интервале от 6,0 до 8,0 и содержащего по меньшей мере:
a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5;
b) декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы формулы I или формулы II:
где:
• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -(f-[A]-COOH)n;
○ -(g-[B]-k-[D])m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• -(f-[A]-COOH)n;
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
• -(g-[B]-k-[D])m;
○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
• представляет собой радикал -X(-l-Y)p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
• f, g и k являются одинаковыми или разными;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;
• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2;
где:
• R представляет собой -OH или радикал -(f-[A]-COOH)n:
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира или карбаматная группа;
○ n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• R' выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -C(O)NH-[E]-(o-[F])t;
○ -CH2N(L)z-[E]-(o-[F])t;
где:
○ z означает целое положительное число, равное 1 или 2;
○ L выбран из группы, в которую входят:
▪ -H, а z равно 1, и/или
▪ -[A]-COOH, а z равно 1 или 2, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-NH-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой карбаматную группу;
○ -[E]-(o-[F])t:
▪ -E- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и при необходимости гетероатомы, такие как O, N или S;
▪ -F- представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C12-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3;
▪ o представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира, амидная или карбаматная группа;
▪ t означает целое положительное число, равное 1 или 2;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда z=2, атом азота находится в форме четвертичного аммония.
[00029] В одном из вариантов осуществления, в случае, когда p=1, если Y означает группу C21-C30, то q*m ≥ 1.
[00030] В одном из вариантов осуществления, в случае, когда p=1, если Y означает группу C21-C30, то q*m ≥ 0,1.
[00031] В одном из вариантов осуществления радикал -(f-[A]-COOH)n представляет собой радикал, в котором:
• -A- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -A- связан c гликозидным остатком через функциональную группу f простого эфира.
[00032] В одном из вариантов осуществления радикал -(g-[B]-k-[D])m представляет собой радикал, в котором:
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира;
• X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
[00033] В одном из вариантов осуществления радикал -(f-[A]-COOH)n представляет радикал, в котором:
• -A- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -A- связан c гликозидным остатком через функциональную группу f простого эфира;
• радикал -(g-[B]-k-[D])m представляет собой радикал, в котором:
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира;
• X означает радикал, происходящий из аминокислоты;
• k означает амидную группу.
[00034] В одном из вариантов осуществления декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы, соответствует формуле III:
где:
• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -(f-[A]-COOH)n;
○ -(g-[B]-k-[D])m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• -(f-[A]-COOH)n:
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
• -(g-[B]-k-[D])m:
○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
• представляет собой радикал -X(-l-Y)p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C20, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
• f, g и k являются одинаковыми или разными;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;
• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C11, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C12-C16, то q*m ≥ 0,3.
[00035] В одном из вариантов осуществления декстран, имеющий в качестве заместителей карбоксилатные радикалы-носители зарядов и гидрофобные радикалы, соответствует формуле IV:
где:
• R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -(f-[A]-COOH)n;
○ -(g-[B]-k-[D])m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
• n означает степень замещения гидроксильных групп -OH группировками -f-[A]-COOH в расчете на один гликозидный остаток; при этом 0,1 ≤ n ≤ 2;
• m означает степень замещения гидроксильных групп -OH группировками -g-[B]-k-[D] в расчете на один гликозидный остаток; при этом 0 < m ≤ 0,5;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть, среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3 ≤ q ≤ 50;
• -(f-[A]-COOH)n;
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
• -(g-[B]-k-[D])m;
○ -B- означает по меньшей мере двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
• представляет собой радикал -X(-l-Y)p, где X представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько алкилов C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
• f, g и k являются одинаковыми или разными;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C30, то q*m ≥ 1;
• в случае, когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2.
[00036] Приведенная структура соответствует изображению, обычно используемому для отображения декстрана, представляющего собой полисахарид, образованный большей частью цепочками гликозидных остатков со связями (1,6), что и отображает принятое изображение. Декстран в общем случае содержит в количестве приблизительно 5% также цепочки со связями (1,3), которые не представлены намеренно, но также входят в объем патентной охраны настоящего изобретения.
[00037] Под базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, понимают инсулин, который является нерастворимым при pH=7 и продолжительность действия которого составляет от 8 до 24 часов или больше в стандартных моделях диабета.
[00038] Эти базальные инсулины, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляют собой рекомбинантные инсулины, первичная структура которых была модифицирована главным образом за счет введения основных аминокислот, таких как аргинин или лизин. Они описаны, например, в следующих патентах, заявках или публикациях WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5656722 и US 6100376.
[00039] В одном из вариантов осуществления базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
[00040] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 100 ЕД/мл (или приблизительно 3,6 мг/мл) базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00041] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 40 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00042] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 200 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00043] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 300 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00044] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 400 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00045] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00046] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 5.
[00047] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 4.
[00048] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,2 до 3.
[00049] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,5 до 3.
[00050] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 0,8 до 3.
[00051] В одном из вариантов осуществления массовое соотношение между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и замещенным декстраном, т.е. массовое соотношение "замещенный декстран/базальный инсулин", составляет от 1 до 3.
[00052] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 100 мг/мл.
[00053] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 80 мг/мл.
[00054] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 60 мг/мл.
[00055] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 50 мг/мл.
[00056] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 30 мг/мл.
[00057] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 20 мг/мл.
[00058] В одном из вариантов осуществления концентрация замещенного декстрана составляет от 1 до 10 мг/мл.
[00059] В одном из вариантов осуществления концентрация полисахарида составляет от 5 до 20 мг/мл.
[00060] В одном из вариантов осуществления концентрация полисахарида составляет от 5 до 10 мг/мл.
[00061]
[00062] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, прандиальный инсулин. Прандиальные инсулины растворимы при pH=7.
[00063] Под прандиальным инсулином понимают инсулин, называемый инсулином быстрого действия или "регулярным".
[00064] Прандиальные инсулины, называемые инсулинами быстрого действия, представляют собой инсулины, которые должны отвечать потребностям, вызванным потреблением белков и углеводов во время приема пищи, и должны действовать в течение не менее 30 минут.
[00065] В одном из вариантов осуществления прандиальные инсулины, называемые "регулярными", выбраны из группы, в которую входят Humulin® (инсулин человека) и Novolin® (инсулин человека).
[00066] Прандиальные инсулины, называемые инсулинами очень быстрого действия (fast acting (быстродействующие)), представляют собой инсулины, полученные рекомбинацией и модифицированные для уменьшения времени их действия.
[00067] В одном из вариантов осуществления прандиальные инсулины, называемые инсулинами очень быстрого действия (fast acting), выбраны из группы, в которую входят инсулин лизпро (Humalog®), инсулин глулизин (Apidra®) и инсулин аспарт (NovoLog®).
[00068] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 100 ЕД/мл (или приблизительно 3,6 мг/мл) инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00069] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 40 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00070] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 200 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00071] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 300 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00072] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 400 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00073] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 500 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00074] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 600 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00075] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 700 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00076] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат суммарно 800 ЕД/мл инсулина в комбинации прандиального инсулина и базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
[00077] Соотношения между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальным инсулином, выраженные в процентном отношении по отношению к общему количеству инсулина, составляют, например, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10 для композиций, соответствующих описанным ранее и содержащих от 40 до 800 ЕД/мл. При этом могут быть реализованы любые другие соотношения.
[00078] Для композиций с концентрацией 100 ЕД/мл общего инсулина, соотношения между базальным инсулином, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальным инсулином составляют в расчете на ЕД/мл, например, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10. При этом могут быть реализованы любые другие соотношения.
[00079] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, кроме того, GLP-1, аналог или производное соединение GLP-1.
[00080] В одном из вариантов осуществления аналоги или производные соединения GLP-1 выбраны из группы, в которую входят экзенатид или препарат Byetta®, разработанный компаниями Eli Lilly & Co и Amylin Pharmaceuticals, лираглутид или препарат Victoza®, разработанный компанией Novo Nordisk, или ликсисенатид или препарат Lyxumia®, разработанный компанией Sanofi, их аналоги или производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
[00081] В одном из вариантов осуществления аналог или производное соединение GLP-1 представляет собой экзенатид или препарат Byetta®, его аналоги или производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
[00082] В одном из вариантов осуществления аналог или производное соединение GLP-1 представляет собой лираглутид или препарат Victoza®, его аналоги или производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
[00083] В одном из вариантов осуществления аналог или производное соединение GLP-1 представляет собой ликсисенатид или препарат Lyxumia®, его аналоги или производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
[00084] Под "аналогом", в случае, когда его используют по сравнению с пептидом или белком, понимают пептид или белок, в котором один или несколько структурных аминокислотных остатков замещены другими аминокислотными остатками и/или в котором удалены один или несколько структурных аминокислотных остатков, и/или в который введены один или несколько структурных аминокислотных остатков. Процентная степень гомологичности, допускаемая настоящим определением аналога, составляет 50%.
[00085] Под "производным соединением", в случае, когда его используют по сравнению с пептидом или белком, понимают пептид или белок или аналог, химически модифицированный заместителем, который отсутствует в пептиде или белке или в эталонном аналоге, то есть пептид или белок, который был модифицирован за счет создания ковалентных связей для введения заместителей.
[00086] В одном из вариантов осуществления концентрация GLP-1, аналога или производного соединения GLP-1 составляет от 0,01 до 10 мг/мл.
[00087] В одном из вариантов осуществления концентрация экзенатида, его аналогов или производных соединений и их фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,05 до 0,5 мг/мл.
[00088] В одном из вариантов осуществления концентрация лираглутида, его аналогов или производных соединений и их фармацевтически приемлемых солей составляет от 1 до 10 мг/мл.
[00089] В одном из вариантов осуществления концентрация ликсисенатида, его аналогов или производных соединений и их фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,01 до 1 мг/мл.
[00090] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению получают смешиванием коммерчески реализуемых растворов базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и коммерчески реализуемых растворов GLP-1, аналогов или производных соединений GLP-1 с объемными соотношениями в интервале от 10/90 до 90/10.
[00091] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит суточную дозу базального инсулина и суточную дозу GLP-1, аналога или производного соединения GLP-1.
[00092] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл экзенатида.
[00093] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 1 до 10 мг/мл лираглутида.
[00094] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл ликсисенатида.
[00095] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 100 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл экзенатида.
[00096] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 100 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 1 до 10 мг/мл лираглутида.
[00097] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 100 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл ликсисенатида.
[00098] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 40 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл экзенатида.
[00099] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 40 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 1 до 10 мг/мл лираглутида.
[000100] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 40 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл ликсисенатида.
[000101] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 200 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл экзенатида.
[000102] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 200 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 1 до 10 мг/мл лираглутида.
[000103] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 200 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и от 0,05 до 0,5 мг/мл ликсисенатида.
[000104] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 0 до 5000 мкМ.
[000105] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 50 до 4000 мкМ.
[000106] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 200 до 3000 мкМ.
[000107] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 0 до 1000 мкМ.
[000108] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 20 до 600 мкМ.
[000109] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, соли цинка с концентрацией в интервале от 50 до 500 мкМ.
[000110] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат буферные растворы, выбранные из группы, в которую входят Tris, цитратные и фосфатные растворы, с концентрациями в интервале от 0 до 100 мМ, предпочтительно в интервале от 0 до 50 мМ или в интервале от 15 до 50 мМ.
[000111] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат, кроме того, консерванты.
[000112] В одном из вариантов осуществления консерванты выбраны из группы, в которую входят м-крезол и фенол, используемые индивидуально или в смеси.
[000113] В одном из вариантов осуществления концентрация консервантов составляет от 10 до 50 мМ.
[000114] В одном из вариантов осуществления концентрация консервантов составляет от 10 до 40 мМ.
[000115] Композиции по настоящему изобретению могут, кроме того, содержать добавки, такие как вещества, регулирующие осмолярность, такие как глицерин, NaCl, маннит и глицин.
[000116] Композиции по настоящему изобретению могут, кроме того, содержать добавки, соответствующие фармакопеям, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбат.
[000117] Композиции по настоящему изобретению могут содержать, кроме того, любые эксципиенты, соответствующие фармакопеям и совместимые с применяемыми инсулинами в используемых концентрациях.
[000118] В одном из вариантов осуществления 0,3 ≤ n ≤ 1,7.
[000119] В одном из вариантов осуществления 0,7 ≤ n ≤ 1,5.
[000120] В одном из вариантов осуществления 0,9 ≤ n ≤ 1,2.
[000121] В одном из вариантов осуществления 0,01 ≤ m ≤ 0,5.
[000122] В одном из вариантов осуществления 0,02 ≤ m ≤ 0,4.
[000123] В одном из вариантов осуществления 0,03 ≤ m ≤ 0,3.
[000124] В одном из вариантов осуществления 0,05 ≤ m ≤ 0,2.
[000125] В одном из вариантов осуществления 3 ≤ q ≤ 50.
[000126] В одном из вариантов осуществления 3 ≤ q ≤ 40.
[000127] В одном из вариантов осуществления 3 ≤ q ≤ 30.
[000128] В одном из вариантов осуществления 3 ≤ q ≤ 20.
[000129] В одном из вариантов осуществления 3 ≤ q ≤ 10.
[000130] В одном из вариантов осуществления радикал -(f-[A]-COOH)n выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки, причем f имеет значения, приведенные ранее:
[000131] В одном из вариантов осуществления радикал -(g-[B]-k-[D])m выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки; причем g, k и D имеют значения, приведенные ранее:
[000132] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты.
[000133] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
[000134] Радикалы, происходящие из аминокислот, могут быть как левовращающими, так и правовращающими.
[000135] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликоля.
[000136] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из этиленгликоля.
[000137] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из полиэтиленгликоля, выбранного из группы, в которую входят диэтиленгликоль и триэтиленгликоль.
[000138] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольамина.
[000139] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольамина, выбранного из группы, в которую входят этаноламин, диэтиленгликольамин и триэтиленгликольамин.
[000140] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольдиамина.
[000141] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из этилендиамина.
[000142] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольдиамина, выбранного из группы, в которую входят диэтиленгликольдиамин и триэтиленгликольдиамин.
[000143] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает алкил, происходящий из гидрофобного спирта.
[000144] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает алкил, происходящий из гидрофобного спирта, выбранного из группы, в которую входят октанол (каприловый спирт), 3,7-диметилоктан-1-ол, деканол (дециловый спирт), додеканол (лауриловый спирт), тетрадеканол (миристиловый спирт) и гексадеканол (цетиловый спирт).
[000145] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает алкил, происходящий из гидрофобной кислоты.
[000146] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает алкил, происходящий из гидрофобной кислоты, выбранной из группы, в которую входят декановая, додекановая, тетрадекановая и гексадекановая кислоты.
[000147] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает группу, происходящую из стерола.
[000148] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает группу, происходящую из стерола, выбранного из группы, в которую входят холестерин и его производные.
[000149] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает группу, происходящую из токоферола.
[000150] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой группа Y означает группу, происходящую из производного соединения токоферола, выбранного из рацемата, L- или D-изомера α-токоферола.
[000151] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из глицина, p=1, группа Y происходит из октанола, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000152] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из глицина, p=1, группа Y происходит из додеканола, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000153] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из глицина, p=1, группа Y происходит из гексадеканола, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000154] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из фенилаланина, p=1, группа Y происходит из октанола, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000155] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из фенилаланина, p=1, группа Y происходит из 3,7-диметилоктан-1-ола, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000156] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, группы Y происходят из октанола, а функциональные группы l означают функциональные группы сложных эфиров.
[000157] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, группы Y происходят из деканола, а функциональные группы l означают функциональные группы сложных эфиров.
[000158] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, группы Y происходят из додеканола, а функциональные группы l означают функциональные группы сложных эфиров.
[000159] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из этилендиамина, группа Y происходит из додекановой кислоты, а функциональная группа l означает амидную группу.
[000160] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из диэтиленгликольамина, p=1, группа Y происходит из додекановой кислоты, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000161] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из триэтиленгликольдиамина, p=1, группа Y происходит из додекановой кислоты, а функциональная группа l означает амидную группу.
[000162] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из триэтиленгликольдиамина, p=1, группа Y происходит из гексадекановой кислоты, а функциональная группа l означает амидную группу.
[000163] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой радикал X происходит из лейцина, p=1, группа Y происходит из холестерина, а функциональная группа l означает функциональную группу сложного эфира.
[000164] В одном из вариантов осуществления D представляет собой группировку, в которой X происходит из этилендиамина, p=1, группа Y происходит из холестерина, а функциональная группа l представляет собой карбаматную группу.
[000165] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
[000166] Радикалы, происходящие из аминокислот, могут быть как левовращающими, так и правовращающими.
[000167] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольамина.
[000168] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольамина, выбранного из группы, в которую входят этаноламин, диэтиленгликольамин и триэтиленгликольамин.
[000169] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольдиамина.
[000170] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из этилендиамина.
[000171] В одном из вариантов осуществления радикал E представляет собой по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из моно- или полиэтиленгликольдиамина, выбранного из группы, в которую входят диэтиленгликольдиамин и триэтиленгликольдиамин.
[000172] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой алкил, происходящий из гидрофобного спирта.
[000173] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из гидрофобного спирта, выбранного из группы, в которую входят додеканол (лауриловый спирт), тетрадеканол (миристиловый спирт) и гексадеканол (цетиловый спирт).
[000174] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из гидрофобной кислоты.
[000175] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из гидрофобной кислоты, выбранной из группы, в которую входят додекановая, тетрадекановая и гексадекановая кислоты.
[000176] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из стерола.
[000177] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из стерола, выбранного из группы, в которую входят холестерин и его производные.
[000178] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из токоферола.
[000179] В одном из вариантов осуществления группа F представляет собой группу, происходящую из производного соединения токоферола, выбранного из рацемата, L- или D-изомера α-токоферола.
[000180] В одном из вариантов осуществления радикал E происходит из этилендиамина, t=1, o означает карбаматную группу, а группа F происходит из холестерина.
[000181] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из глицина, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из октанола;
○ q=38, n=0,9 и m=0,2.
[000182] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из глицина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из гексадеканола;
○ q=19, n=1,0 и m=0,1.
[000183] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из фенилаланина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из октанола;
○ q=38, n=1,0 и m=0,1.
[000184] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из фенилаланина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из октанола;
○ q=19, n=1,0 и m=0,2.
[000185] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из фенилаланина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из 3,7-диметилоктан-1-ола;
○ q=38, n=1,0 и m=0,1.
[000186] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из октанола;
○ q=38, n=1,05 и m=0,05.
[000187] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из деканола;
○ q=38, n=1,05 и m=0,05.
[000188] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из додеканола;
○ q=19, n=1,05 и m=0,05.
[000189] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из этилендиамина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из додекановой кислоты;
○ q=38, n=1,0 и m=0,1.
[000190] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-CH2-, а f представляет собой функциональную группу сложного эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу сложного эфира, B означает радикал -CH2-CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из глицина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из додеканола;
○ q=38, n=1,3 и m=0,1.
[000191] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой карбаматную группу;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает карбаматную группу, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из октанола;
○ q=38, n=1,3 и m=0,1.
[000192] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из додеканола;
○ q=4, n=0,96 и m=0,07.
[000193] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из диэтиленгликольамина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из додекановой кислоты;
○ q=38, n=1,0 и m=0,1.
[000194] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из триэтиленгликольдиамина, p=1, l означает амидную группу, а Y происходит из додекановой кислоты;
○ q=38, n=1,0 и m=0,1.
[000195] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из триэтиленгликольдиамина, p=1, l означает амидную группу, а Y происходит из гексадекановой кислоты;
○ q=38, n=1,05 и m=0,05.
[000196] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из глицина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из гексадеканола;
○ q=19, n=1,05 и m=0,05.
[000197] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из глицина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из гексадеканола;
○ q=38, n=0,37 и m=0,05.
[000198] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=1,61 и m=0,04.
[000199] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=1,06 и m=0,04.
[000200] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=0,66 и m=0,04.
[000201] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=0,46 и m=0,04.
[000202] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=4, n=1,61 и m=0,05.
[000203] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из этилендиамина, p=1, l означает карбаматную группу, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=1,61 и m=0,04.
[000204] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой карбаматную группу;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает карбаматную группу, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=19, n=1,96 и m=0,04.
[000205] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -[E]-(o-[F])t представляет собой группировку, в которой E происходит из этилендиамина, o представляет собой карбаматную группу, а F происходит из холестерина;
○ q=19 и n=1,65.
[000206] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из лейцина, p=1, l означает функциональную группу сложного эфира, а Y происходит из холестерина;
○ q=38, n=0,99 и m=0,05.
[000207] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из додеканола;
○ q=4, n=1,41 и m=0,16.
[000208] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из додеканола;
○ q=4, n=1,50 и m=0,07.
[000209] В одном из вариантов осуществления:
○ -(f-[A]-COOH)n представляет собой группировку, в которой A означает радикал -CH2-, а f представляет собой функциональную группу простого эфира;
○ -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой g означает функциональную группу простого эфира, B означает радикал -CH2-, k означает амидную группу, а D представляет собой группировку, в которой X происходит из аспарагиновой кислоты, p=2, l означает функциональные группы сложных эфиров, а Y происходит из деканола;
○ q=4, n=1,05 и m=0,05.
[000210] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат декстран, выбранный из группы, в которую входят следующие декстраны формулы I, III или IV:
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дидециласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом;
- декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-аминоэтокси)этилдодеканоатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
[000211] В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат декстран, выбранный из группы, в которую входит следующий декстран формулы II:
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом, привитым восстановительным аминированием к концу восстанавливающей цепочки.
[000212] Настоящее изобретение относится также к композициям стандартной дозы, имеющим значение pH в интервале от 6,6 до 7,8 и содержащим базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин.
[000213] Настоящее изобретение относится также к композициям стандартной дозы, имеющим значение pH в интервале от 7 до 7,8 и содержащим базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин.
[000214] В одном из вариантов осуществления базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
[000215] В одном из вариантов осуществления прандиальный инсулин выбран из группы, в которую входят Humulin® (инсулин человека) и Novolin® (инсулин человека).
[000216] В одном из вариантов осуществления прандиальный инсулин выбран из группы, в которую входят инсулин лизпро (Humalog®), инсулин глулизин (Apidra®) и инсулин аспарт (NovoLog®).
[000217] Солюбилизация при pH в интервале от 6,6 до 7,8 базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, полисахаридами формулы I, II, III или IV может быть простым образом засвидетельствована и проверена невооруженным глазом по изменению внешнего вида раствора.
[000218] Солюбилизация при pH в интервале от 7 до 7,8 базальных инсулинов, изоэлектрическая точка которых находится в интервале от 5,8 до 8,5, полисахаридами формулы I, II, III или IV может быть простым образом засвидетельствована и проверена невооруженным глазом по изменению внешнего вида раствора.
[000219] При этом очень важным обстоятельством является то, что заявитель смог проверить, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5 и солюбилизированный в присутствии полисахарида формулы I, II, III или IV, нисколько не утратил своего действия как инсулин медленного действия.
[000220] Получение композиции по настоящему изобретению имеет преимущество, состоящее в том, что оно может быть осуществлено простым смешиванием водного раствора базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, раствора прандиального инсулина и полисахарида формулы I, II, III или IV в виде водного раствора или в лиофилизованной форме. При необходимости значение pH композиции доводят до pH=7.
[000221] Получение композиции по настоящему изобретению имеет преимущество, состоящее в том, что оно может быть осуществлено простым смешиванием водного раствора базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, полисахарида формулы I, II, III или IV в виде водного раствора или в лиофилизованной форме и раствора прандиального инсулина в виде водного раствора или в лиофилизованной форме.
[000222] В одном из вариантов осуществления смесь базального инсулина и полисахарида концентрируют ультрафильтрацией перед смешиванием с прандиальным инсулином в виде водного раствора или в лиофилизованной форме.
[000223] При необходимости композицию смеси дополняют эксципиентами, такими, как глицерин, м-крезол, хлорид цинка и раствор Tween, вводя концентрированные растворы этих эксципиентов в смесь. При необходимости значение pH композиции доводят до 7.
[000224] Описание фигур
[000225] На фиг. 1-6 представлены полученные результаты в виде кривых фармакодинамики глюкозы. По оси ординат отложены значения Dglucose (в мМ) в зависимости от времени после инъекции (в минутах).
[000226] Фиг. 1. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Apidra® и Lantus® (▫) по сравнению с композицией по настоящему изобретению "полисахарид 4/Lantus®/Apidra®, (75/25)" (▪).
[000227] Фиг. 2. Индивидуальные кривые при введении препаратов Apidra® и Lantus® (испытано на 6 свиньях).
[000228] Фиг. 3. Индивидуальные кривые при введении смеси "Polysaccharide 4/Apidra®/Lantus®" (испытано на 6 свиньях).
[000229] Фиг. 4. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® и Lantus® (▫) по сравнению с введением композиции по настоящему изобретению "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®" (▪).
[000230] Фиг. 5. Индивидуальные кривые при введении препаратов Humalog® и Lantus® (испытано на 6 свиньях).
[000231] Фиг. 6. Индивидуальные кривые при введении композиции "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®" (испытано на 5 свиньях).
[000232] На фиг. 7-12 представлены полученные результаты в виде кривых фармакодинамики глюкозы. По оси ординат отложены значения Dglucose (в мМ) в зависимости от времени после инъекции (в часах).
[000233] Фиг. 7. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B28 (0,53 ЕД/кг) (-▪-).
[000234] Фиг. 8. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B27 (0,47 ЕД/кг) (-▪-).
[000235] Фиг. 9. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B29 (0,53 ЕД/кг) (-▪-).
[000236] Фиг. 10. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B31 (0,48 ЕД/кг) (-▪-).
[000237] Фиг. 11. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,24 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B30 (0,64 ЕД/кг) (-▪-).
[000238] Фиг. 12. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) (··▪··) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B32 (0,53 ЕД/кг) (-▪-).
Примеры
Часть A. Полисахариды
[000239] В приведенной далее таблице 1 неограничивающим образом представлены примеры полисахаридов, приемлемых для использования в композициях по настоящему изобретению.
| Таблица 1 | ||
| ПОЛИСАХАРИДЫ | ЗАМЕСТИТЕЛИ -f-A-COONa -g-B-k-D |
ТРИВИАЛЬНОЕ НАЗВАНИЕ |
| Полисахарид 1 q: 38 n: 0,9 m: 0,2 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилглицинатом |
| Полисахарид 2 q: 19 n: 1,0 m: 0,1 Полисахарид 16 q: 19 n: 1,05 m: 0,05 Полисахарид 17 q: 38 n: 0,37 m: 0,05 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом |
| Полисахарид 3 q: 38 n: 1,0 m: 0,1 Полисахарид 4 q: 19 n: 1,0 m: 0,2 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилфенилаланинатом |
| Полисахарид 5 q: 38 n: 1,0 m: 0,1 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом |
| Полисахарид 6 q: 38 n: 1,05 m: 0,05 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом |
| Полисахарид 7 q: 38 n: 1,05 m: 0,05 Полисахарид 29 q: 4 n: 1,05 m: 0,05 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дидециласпартатом |
| Полисахарид 8 q: 19 n: 1,05 m: 0,05 Полисахарид 27 q: 4 n: 1,41 m: 0,16 Полисахарид 28 q: 4 n: 1,50 m: 0,07 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом |
| Полисахарид 9 q: 38 n: 1,0 m: 0,1 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом |
| Полисахарид 10 q: 38 n: 1,3 m: 0,1 |
|
Декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом |
| Полисахарид 11 q: 38 n: 1,3 m: 0,1 |
|
N-Метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом |
| Полисахарид 12 q: 4 n: 0,96 m: 0,07 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом |
| Полисахарид 13 q: 38 n: 1,0 m: 0,1 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-аминоэтокси)-этилдодеканоатом |
| Полисахарид 14 q: 38 n: 1,0 m: 0,1 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]-этокси}этокси)-этиламином |
| Полисахарид 15 q: 38 n: 1,05 m: 0,05 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)-этиламином |
| Полисахарид 18 q: 19 n: 1,61 m: 0,04 Полисахарид 19 q: 19 n: 1,06 m: 0,04 Полисахарид 20 q: 19 n: 0,66 m: 0,04 Полисахарид 21 q: 19 n: 0,46 m: 0,04 Полисахарид 22 q: 4 n: 1,61 m: 0,04 Полисахарид 26 q: 38 n: 0,99 m: 0,05 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом |
| Полисахарид 23 q: 19 n: 1,61 m: 0,04 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиамино-карбоксилатом |
| Полисахарид 24 q: 19 n: 1,96 m: 0,04 |
|
N-Метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом |
| ПОЛИСАХАРИДЫ | ЗАМЕСТИТЕЛИ -f-A-COONa -[E]-o-[F] |
ТРИВИАЛЬНОЕ НАЗВАНИЕ |
| Полисахарид 25 q: 19 n: 1,65 |
|
Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиамино-карбоксилатом, привитым восстановительным аминированием к концу восстанавливающей цепочки |
Пример A1. Получение полисахарида 1
[000240] 16 г (или 296 ммоль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в воде с концентрацией 420 г/л. К этому раствору прибавляли 30 мл 10н раствора NaOH (296 ммоль). Смесь нагревали до 35°C и затем прибавляли 46 г (396 ммоль) хлорацетата натрия. Температуру реакционной смеси доводили до 60°C со скоростью 0,5°C/мин и далее смесь нагревали при 60°C в течение 100 минут. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды, нейтрализовали уксусной кислотой и очищали ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против 6 объемов воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида; затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
[000241] Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=31,5 мг/г.
[000242] Результат кислотно-основного титрования: среднее число метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 1,1.
[000243] Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускали через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизовали в течение 18 часов.
[000244] Октилглицинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000245] 10 г декстранметилкарбоновой кислоты (44,86 ммоль метилкарбоновой кислоты) солюбилизировали в ДМФА с концентрацией 60 г/л и затем охлаждали до 0°C. 3,23 г октилглицината в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты (8,97 ммоль) суспендировали в ДМФА с концентрацией 100 г/л. Затем к этой суспензии прибавляли 0,91 г триэтиламина (8,97 ммоль). После охлаждения раствора полисахарида до 0°C прибавляли раствор NMM (5,24 г, 51,8 ммоль) в ДМФА (530 г/л) и 5,62 г (51,8 ммоль) EtOCOCl. После проведения реакции в течение 10 минут прибавляли суспензию октилглицината. Затем смесь выдерживали при 10°C в течение 45 минут. Далее смесь нагревали до 30°C. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор имидазола (10,38 г в 17 мл воды) и 52 мл воды. Раствор полисахарида подвергали ультрафильтрации через мембрану PES с порогом 10 кДа против 15 объемов 0,9%-го раствора NaCl и 5 объемов воды. Концентрацию раствора полисахарида определяли по сухому остатку. Фракцию раствора лиофилизовали и анализировали способом ЯМР 1H в D2O для определения степени замещения метилкарбоксилатных звеньев октилглицинатными в расчете на один гликозидный остаток.
[000246] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 1]=36,4 мг/г.
[000247] Результат кислотно-основного титрования: n=0,9.
[000248] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,2.
Пример A2. Получение полисахарида 2
[000249] Цетилглицинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000250] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный цетилглицинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
[000251] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 2]=15,1 мг/г.
[000252] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000253] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A3. Получение полисахарида 3
[000254] Октилфенилаланинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000255] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный октилфенилаланинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000256] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 3]=27,4 мг/г.
[000257] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000258] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A4. Получение полисахарида 4
[000259] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A3, получали модифицированный октилфенилаланинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
[000260] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 4]=21,8 мг/г.
[000261] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000262] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,2.
Пример 6. Получение полисахарида 5
[000263] 3,7-Диметил-1-октилфенилаланинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000264] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000265] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 5]=24,3 мг/г.
[000266] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000267] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A6. Получение полисахарида 6
[000268] Диоктиласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000269] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный диоктиласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000270] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 6]=22,2 мг/г.
[000271] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000272] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A7. Получение полисахарида 7
[000273] Дидециласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000274] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дидециласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000275] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 7]=19,8 мг/г.
[000276] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000277] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A8. Получение полисахарида 8
[000278] Дилауриласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000279] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
[000280] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 8]=22,8 мг/г.
[000281] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000282] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A9. Получение полисахарида 9
[000283] N-(2-Аминоэтил)додеканамид получали способом, описанным в US 2387201, исходя из метилового эфира додекановой кислоты (SIGMA) и этилендиамина (ROTH).
[000284] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000285] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 9]=23,8 мг/г.
[000286] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000287] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A10. Получение полисахарида 10
[000288] Декстрансукцинат натрия получали исходя из декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS) способом, описанным в статье Sanchez-Chaves et al., 1998 (Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757). Среднее число сукцинатных групп в расчете на один гликозидный остаток по результатам ЯМР 1H в D2O/NaOD равно 1,4.
[000289] Лаурилглицинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000290] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом.
[000291] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 10]=16,1 мг/г.
[000292] Результат кислотно-основного титрования: n=1,3.
[000293] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A11. Получение полисахарида 11
[000294] Диоктиласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000295] 12 г (или 0,22 моль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в смеси ДМФА/ДМСО. Смесь нагревали до 80°C при перемешивании. Далее постепенно вносили 3,32 г (0,03 моль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и затем 14,35 г (0,11 моль) этилизоцианатоацетата. После проведения реакции в течение 5 ч смесь разбавляли водой и очищали диафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против 0,1н раствора NaOH, 0,9%-го раствора NaCl и воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида; затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа N-метилкарбоксилаткарбаматных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
[000296] Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=30,5 мг/г.
[000297] Результат кислотно-основного титрования: среднее число N-метилкарбоксилаткарбаматных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 1,4.
[000298] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получали N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом.
[000299] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 11]=17,8 мг/г.
[000300] Результат кислотно-основного титрования: n=1,3.
[000301] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A12. Получение полисахарида 12
[000302] Дилауриласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000303] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 1 кг/моль (q=4, PHARMACOSMOS).
[000304] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 12]=12,3 мг/г.
[000305] Результат кислотно-основного титрования: n=0,96.
[000306] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,07.
Пример A13. Получение полисахарида 13
[000307] 2-(2-Аминоэтокси)этилдодеканоат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000308] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный 2-(2-аминоэтокси)этилдодеканоатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000309] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 13]=25,6 мг/г.
[000310] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000311] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A14. Получение полисахарида 14
[000312] 2-(2-{2-[Додеканоиламино]этокси}этокси)этиламин получали способом, описанным в US 2387201, исходя из метилового эфира додекановой кислоты (SIGMA) и триэтиленгликольдиамина (HUNSTMAN).
[000313] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]этокси}этокси)этиламином декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000314] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 14]=24,9 мг/г.
[000315] Результат кислотно-основного титрования: n=1,0.
[000316] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,1.
Пример A15. Получение полисахарида 15
[000317] 2-(2-{2-[Гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламин получали способом, описанным в US 2387201, исходя из метилового эфира пальмитиновой кислоты (SIGMA) и триэтиленгликольдиамина (HUNSTMAN).
[000318] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламином декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000319] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 15]=22,2 мг/г.
[000320] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000321] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A16. Получение полисахарида 16
[000322] Цетилглицинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000323] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный цетилглицинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
[000324] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 16]=23 мг/г.
[000325] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000326] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A17. Получение полисахарида 17
[000327] 10 г (или 185 ммоль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в воде с концентрацией 420 г/л. К этому раствору прибавляли 19 мл 10н раствора NaOH (185 ммоль). Смесь нагревали до 35°C и затем прибавляли 8,6 г (74 ммоль) хлорацетата натрия. Температуру реакционной смеси доводили до 60°C со скоростью 0,5°C/мин и далее смесь нагревали при 60°C в течение 100 минут. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды, нейтрализовали уксусной кислотой и очищали ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против 6 объемов воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида; затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
[000328] Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=35,1 мг/г.
[000329] Результат кислотно-основного титрования: среднее число метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 0,42.
[000330] Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускали через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизовали в течение 18 часов.
[000331] Цетилглицинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000332] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом.
[000333] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 17]=18 мг/г.
[000334] Результат кислотно-основного титрования: n=0,37.
[000335] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A18. Получение полисахарида 18
10 г декстранметилкарбоксилата натрия, характеризующегося степенью замещения метилкарбоксилатных звеньев, равной 1,10 в расчете на один гликозидный остаток, синтезировали исходя из декстрана со среднемассовой молекулярной массой 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS) способом, аналогичным способу, описанному в случае полисахарида 1, и затем лиофилизовали.
8 г (или 64 ммоль по гидроксильным группам) декстранметилкарбоксилата натрия, характеризующегося степенью замещения метилкарбоксилатных звеньев, равной 1,05 в расчете на один гликозидный остаток, солюбилизировали в воде с концентрацией 1000 г/л. Затем прибавляли 6 мл 10н раствора NaOH (64 ммоль). Смесь нагревали до 35°C и далее прибавляли 7,6 г (65 ммоль) хлорацетата натрия. Смесь постепенно нагревали до температуры 60°C и далее выдерживали при этой температуре в течение 100 минут. Смесь разбавляли водой, нейтрализовали уксусной кислотой и затем очищали ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида и затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=45,8 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: среднее число метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 1,65.
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускали через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизовали в течение 18 часов.
Холестеринлейцинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в патенте US 4826818.
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 18]=21 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=1,61.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A19. Получение полисахарида 19
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный холестеринлейцинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 19]=19,4 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=1,06.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A20. Получение полисахарида 20
16 г (или 296 ммоль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в воде с концентрацией 420 г/л. К этому раствору прибавляли 30 мл 10н раствора NaOH (296 ммоль). Смесь нагревали до 35°C и затем прибавляли 26 г (222 ммоль) хлорацетата натрия. Температуру реакционной смеси постепенно доводили до 60°C и далее смесь нагревали при 60°C в течение 100 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали уксусной кислотой и очищали ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида и затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=33,1 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: среднее число метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 0,70.
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускали через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизовали в течение 18 часов.
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 20]=18,9 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=0,66.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A21. Получение полисахарида 21
16 г (или 296 ммоль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в воде с концентрацией 420 г/л. К этому раствору прибавляли 30 мл 10н раствора NaOH (296 ммоль). Смесь нагревали до 35°C и затем прибавляли 18 г (158 ммоль) хлорацетата натрия. Температуру реакционной смеси постепенно доводили до 60°C и далее смесь нагревали при 60°C в течение 100 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали уксусной кислотой и очищали ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 1 кДа против воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида и затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=52,6 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: среднее число метилкарбоксилатных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 0,50.
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускали через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизовали в течение 18 часов.
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 21]=18,9 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=0,46.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A22. Получение полисахарида 22
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A18, получали модифицированный холестеринлейцинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A18, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 1 кг/моль (q=4, PHARMACOSMOS).
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 22]=20,2 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=1,61.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A23. Получение полисахарида 23
Гидрохлорид холестерин-1-этилендиаминокарбоксилата получали способом, описанным в (Akiyoshi, K. et al., WO 2010/053140).
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A18, получали модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A18, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS).
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 23]=20,1 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=1,61.
Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A24. Получение полисахарида 24
12 г (или 0,22 моль по гидроксильным группам) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS) солюбилизировали в смеси ДМФА/ДМСО. Смесь нагревали до 80°C при перемешивании. Далее постепенно вносили 3,32 г (0,03 моль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и затем 26,8 г (0,21 моль) этилизоцианатоацетата. После проведения реакции в течение 5 ч смесь разбавляли водой и очищали диафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кДа против 0,1н раствора NaOH, 0,9%-го раствора NaCl и воды. Конечный раствор анализировали по сухому остатку для определения концентрации полисахарида; затем осуществляли анализ способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон", 50/50 (V/V) для определения среднего числа N-метилкарбоксилаткарбаматных звеньев в расчете на один гликозидный остаток.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид]=30,1 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: среднее число N-метилкарбоксилаткарбаматных звеньев в расчете на один гликозидный остаток равно 2,0.
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 24]=17,9 мг/г.
[000336] Результат кислотно-основного титрования: n=1,96.
[000337] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,04.
Пример A25. Получение полисахарида 25
Гидрохлорид холестерин-1-этилендиаминокарбоксилата получали способом, описанным в (Akiyoshi, K. et al., WO 2010/053140).
10 г декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (q=19, PHARMACOSMOS, 3,2 ммоль по концевым группам цепочек) солюбилизировали в ДМСО при 80°C. 4,8 г гидрохлорида холестерин-1-этилендиаминокарбоксилата (9,5 ммоль), 0,96 г триэтиламина (9,5 ммоль) и 2,0 г цианоборгидрида натрия (32 ммоль) прибавляли к реакционной смеси и перемешивали при 80°C в течение 24 часов. После охлаждения смесь осаждали в дихлорметане и затем в ацетоне и сушили в вакууме. По результату анализа способом ЯМР 1H был получен декстран, модифицированный на конце цепочки холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом. Декстранметилкарбоксилат натрия, характеризующийся степенью замещения метилкарбоксилатных звеньев, равной 1,65 в расчете на один гликозидный остаток, и модифицированный на конце цепочки холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом, был синтезирован способом, аналогичным способу, описанному в примере A18, исходя из декстрана, модифицированного на конце цепочки холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом.
Анализ по сухому остатку: [полисахарид 25]=13,7 мг/г.
Результат кислотно-основного титрования: n=1,65.
Анализ способом ЯМР 1H: каждая цепочка полимера содержит группировку холестерин-1-этилендиаминокарбоксилата, привитую к концу восстанавливающей цепочки.
Пример A26. Получение полисахарида 26
[000338] Холестеринлейцинат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в патенте US 4826818.
[000339] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный холестеринлейцинатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (q=38, PHARMACOSMOS).
[000340] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 26]=26,6 мг/г.
[000341] Результат кислотно-основного титрования: n=0,99.
[000342] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
Пример A27. Получение полисахарида 27
Дилауриласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A18, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 1 кг/моль (q=4, PHARMACOSMOS).
[000343] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 27]=16,7 мг/г.
[000344] Результат кислотно-основного титрования: n=1,41.
[000345] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,16.
Пример A28. Получение полисахарида 28
[000346] Дилауриласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000347] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A18, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 1 кг/моль (q=4, PHARMACOSMOS).
[000348] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 28]=25 мг/г.
[000349] Результат кислотно-основного титрования: n=1,50.
[000350] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,07.
Пример A29. Получение полисахарида 29
[000351] Дидециласпартат в виде соли пара-толуолсульфоновой кислоты получали способом, описанным в US 4826818.
[000352] Способом, аналогичным способу, описанному в примере A1, получали модифицированный дидециласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере A1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 1 кг/моль (q=4, PHARMACOSMOS).
[000353] Анализ по сухому остатку: [полисахарид 29]=15 мг/г.
[000354] Результат кислотно-основного титрования: n=1,05.
[000355] Анализ способом ЯМР 1H: m=0,05.
[000356] Примеры
Часть B. Определение свойств композиций по настоящему изобретению
Пример B1. Раствор аналогового инсулина быстрого действия (Novolog®) с концентрацией 100 ЕД/мл
[000357] Этот раствор представляет собой раствор инсулина аспарт, коммерчески реализуемый компанией Novo Nordisk под названием Novolog® в США и Novorapid® в Европе. Этот препарат представляет собой аналоговый инсулин быстрого действия.
Пример B2. Раствор аналогового инсулина быстрого действия (Humalog®) с концентрацией 100 ЕД/мл
[000358] Этот раствор представляет собой раствор инсулина лизпро, коммерчески реализуемый компанией Eli Lilly под названием Humalog®. Этот препарат представляет собой аналоговый инсулин быстрого действия.
Пример B3. Раствор аналогового инсулина быстрого действия (Apidra®) с концентрацией 100 ЕД/мл
[000359] Этот раствор представляет собой раствор инсулина глузилин, коммерчески реализуемый компанией Sanofi-Aventis под названием Apidra®. Этот препарат представляет собой аналоговый инсулин быстрого действия.
Пример B4. Раствор аналогового инсулина медленного действия (Lantus®) с концентрацией 100 ЕД/мл
[000360] Этот раствор представляет собой раствор инсулина гларгин, коммерчески реализуемый компанией Sanofi-Aventis под названием Lantus®. Этот препарат представляет собой аналоговый инсулин медленного действия.
Пример B5. Раствор инсулина человека (ActRapid®) с концентрацией 100 ЕД/мл
[000361] Этот раствор представляет собой раствор от компании Novo Nordisk, коммерчески реализуемый под названием ActRapid®. Этот препарат представляет собой инсулин человека.
Пример B6. Солюбилизация препарата Lantus® с концентрацией 100 ЕД/мл и pH=7 при применении замещенного декстрана
[000362] Точно взвешивали 20 мг полисахарида 4, описанного в примере A4. Этот лиофилизат растворяли в 2 мл препарата Lantus® в его коммерческой форме. При этом появлялся быстро исчезающий осадок, после чего раствор становился прозрачным приблизительно через 30 минут. Значение pH этого раствора составляло 6,3. Далее значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B7. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Apidra®, 75/25" с pH=7
[000363] К 0,75 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,25 мл препарата Apidra® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Apidra® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B8. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Humalog®, 75/25" с pH=7
[000364] К 0,75 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,25 мл препарата Humalog® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Humalog® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B9. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Novolog®, 75/25" с pH=7
[000365] К 0,75 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,25 мл препарата Novolog® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Novolog® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B10. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Humalog®, 75/25" с pH=7
[000366] К 0,75 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,25 мл препарата ActRapid® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и ActRapid® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B11. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Apidra®, 60/40", с pH=7
[000367] К 0,6 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,4 мл препарата Apidra® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Apidra® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B12. Получение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Apidra®, 40/60" с pH=7
[000368] К 0,4 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли 0,6 мл препарата Apidra® (в его коммерческой форме) для получения 1 мл композиции с pH=7. Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Apidra® в этих условиях. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B13. Осаждение препарата Lantus®
[000369] 1 мл препарата Lantus® прибавляли к 2 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (bovine serum albumin (бычий сывороточный альбумин)). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок, что хорошо согласуется с механизмом действия препарата Lantus® (выпадение в осадок при инъекции вследствие повышения значения pH).
[000370] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. При этом оказалось, что 86% препарата Lantus® находится в форме осадка.
Пример B14. Осаждение композиции "замещенный декстран/Lantus®"
[000371] 1 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, прибавляли к 2 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
[000372] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. При этом оказалось, что 85% препарата Lantus® находится в форме осадка. Это значение процентной степени осаждения препарата Lantus® идентично значению, полученному в контрольном опыте, описанном в примере B13.
[000373] Испытания по солюбилизации и осаждению, идентичные испытаниям, описанным в примерах B6 и B14, осуществляли с другими замещенными декстранами при той же самой концентрации 10 мг/мл полисахарида и препаратом Lantus® с концентрацией 100 ЕД/мл. Точно взвешивали 20 мг полисахарида в виде лиофилизата. Этот лиофилизат растворяли в 2 мл препарата Lantus® в его коммерческой форме. При этом появлялся быстро исчезающий осадок, после чего раствор становился прозрачным по истечении промежутка времени приблизительно от 30 минут до нескольких часов (в зависимости от природы полисахарида). Значение pH этого раствора составляло 6,3. Далее значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C. Результаты в краткой форме представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| № полисахарида | Солюбилизация препарата Lantus® | Осаждение препарата Lantus® | Степень осаждения, % |
| 2 | Да | Да | 85 |
| 1 | Да | Да | Не определено |
| 4 | Да | Да | 87 |
| 3 | Да | Да | Не определено |
| 5 | Да | Да | 94 |
| 6 | Да | Да | Не определено |
| 7 | Да | Да | Не определено |
| 8 | Да | Да | Не определено |
| 9 | Да | Да | 94 |
| 10 | Да | Да | Не определено |
| 15 | Да | Да | Не определено |
| 14 | Да | Да | Не определено |
| 13 | Да | Да | Не определено |
| 12 | Да | Да | Не определено |
| 11 | Да | Да | Не определено |
| 16 | Да | Да | Не определено |
| 17 | Да | Да | Не определено |
| 18 | Да | Да | Не определено |
| 19 | Да | Да | Не определено |
| 20 | Да | Да | Не определено |
| 21 | Да | Да | Не определено |
| 22 | Да | Да | Не определено |
| 23 | Да | Да | Не определено |
| 24 | Да | Да | Не определено |
| 25 | Да | Да | Не определено |
| 26 | Да | Да | Не определено |
Пример B15. Осаждение композиции "замещенный декстран/Lantus®/Apidra®, 75/25" с pH=7
1 мл композиции "замещенный декстран/Lantus®/Apidra®", 75/25 (содержащей 7,5 мг/мл полисахарида, 75 ЕД/мл препарата Lantus® и 25 ЕД/мл препарата Apidra®), полученной по примеру B7, прибавляли к 2 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
[000374] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. Значения процентной степени осаждения препарата Lantus® оказались идентичными контрольному значению, полученному в примере B13.
Пример B16. Осаждение различных композиций при изменении природы замещенного декстрана
[000375] В таких же условиях, что и в случае примера B15, осуществляли другие испытания в присутствии других замещенных декстранов.
[000376] Результаты, представленные в приведенной далее таблице 3, позволяют видеть, что солюбилизация и осаждение препарата Lantus® воспроизводятся.
| Таблица 3 | ||
| № полисахарида | Солюбилизация препаратов Lantus®/Apidra®, 75/25 | Степень осаждения, % |
| 2 | Да | 85 |
| 1 | Да | Не определено |
| 4 | Да | 87 |
| 3 | Да | Не определено |
| 5 | Да | 86 |
| 6 | Да | Не определено |
| 7 | Да | Не определено |
| 8 | Да | Не определено |
| 9 | Да | 86 |
| 10 | Да | 85 |
| 15 | Да | 87 |
| 14 | Да | 86 |
| 13 | Да | 88 |
| 12 | Да | 91 |
| 18 | Да | Не определено |
| 19 | Да | Не определено |
| 20 | Да | Не определено |
| 21 | Да | Не определено |
| 22 | Да | Не определено |
| 23 | Да | Не определено |
| 2 | Да | Не определено |
| 25 | Да | Не определено |
| 26 | Да | Не определено |
Пример B17. Осаждение различных композиций при изменении природы прандиального инсулина
[000377] Композиции получали, смешивая 0,75 мл раствора "полисахарид 4/Lantus®", полученного по примеру B6, с 0,25 мл прандиального инсулина для получения 1 мл композиции "замещенный декстран/Lantus®/прандиальный инсулин" (содержащей 7,5 мг/мл полисахарида, 75 ЕД/мл препарата Lantus® и 25 ЕД/мл прандиального инсулина).
[000378] Эту композицию прибавляли к 2 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
[000379] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. В присутствии 4 испытуемых образцов прандиального инсулина препарат Lantus® выпадал в осадок приблизительно на 90%. Значения процентной степени осаждения препарата Lantus® оказались идентичными контрольному значению, полученному в примере B13, результаты представлены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||
| Природа прандиального инсулина | Солюбилизация смеси "Lantus®/прандиальный инсулин", 75/25 | Процентная степень осаждения препарата Lantus® |
| Apidra® | Да | 88 |
| Novolog® | Да | 92 |
| Humalog® | Да | 89 |
| ActRapid® | Да | 90 |
Пример B18. Получение концентрированного раствора аналогового инсулина медленного действия (гларгин).
Раствор инсулина гларгин, коммерчески реализуемый компанией Sanofi-Aventis под названием Lantus®, концентрировали ультрафильтрацией через мембрану с порогом 3 кДа из регенерированной целлюлозы (мембрана Amicon® Ultra-15, коммерчески реализуемая компанией Millipore). На выходе стадии ультрафильтрации концентрацию инсулина гларгин в ретентате определяли обращенно-фазовой жидкостной хроматографией (ОФ-ВЭЖХ). Конечную концентрацию инсулина гларгин регулировали затем прибавлением коммерчески реализуемого раствора гларгина с концентрацией 100 ЕД/мл для получения требуемой конечной концентрации. Этот способ позволяет получать концентрированные растворы гларгина с разными концентрациями, обозначенными Cglargine и превышающими 100 ЕД/мл, такими, как Cglargine=200, 250, 300 и 333 ЕД/мл. Концентрированные растворы фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и затем хранили при +4°C.
Пример B19. Диализ коммерчески реализуемого раствора аналогового инсулина быстрого действия (лизпро).
Раствор инсулина лизпро, коммерчески реализуемый компанией Lilly под названием Humalog®, подвергали диализу ультрафильтрацией через мембрану с порогом 3 кДа из регенерированной целлюлозы (мембрана Amicon® Ultra-15, коммерчески реализуемая компанией Millipore). Диализ осуществляли в фосфатном буферном растворе с концентрацией 1 мМ и pH=7. На выходе стадии диализа концентрацию CHumalog dialysé инсулина лизпро в ретентате определяли обращенно-фазовой жидкостной хроматографией (ОФ-ВЭЖХ). Диализованный раствор хранили в морозильной камере при -80°C.
Пример B20. Лиофилизация раствора аналогового инсулина быстрого действия (лизпро) в его коммерческой форме
Объем VHumalog раствора инсулина быстрого действия лизпро с концентрацией 100 ЕД/мл в его коммерческой форме вносили в препарат lyogard®, предварительно стерилизованный в автоклаве. Препарат lyogard® помещали в морозильную камеру при -80°C приблизительно на 1 ч перед осуществлением лиофилизации в течение ночи при температуре 20°C и давлении 0,31 мбар.
Стерильный лиофилизат, полученный таким образом, хранили при комнатной температуре.
Пример B21. Лиофилизация диализованного коммерчески реализуемого раствора аналогового инсулина быстрого действия (лизпро).
Объем VHumalog dialysé раствора инсулина быстрого действия лизпро, полученного согласно примеру B19 с концентрацией CHumalog dialysé, вносили в препарат lyogard®, предварительно стерилизованный в автоклаве. Препарат lyogard® помещали в морозильную камеру при -80°C приблизительно на 1 ч перед осуществлением лиофилизации в течение ночи при температуре 20°C и давлении 0,31 мбар.
Стерильный лиофилизат, полученный таким образом, хранили при комнатной температуре.
Пример B22. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин" с pH=7 исходя из замещенного декстрана способом, по которому применяют гларгин в жидком виде (раствор) и полисахарид в твердом состоянии (лиофилизат)
Точно взвешивали навеску mpolys. полисахарида 18. Этот лиофилизат растворяли в объеме Vglargine концентрированного раствора гларгина, полученного согласно примеру B18, для получения композиции с концентрацией полисахарида Cpolys. (мг/мл)=mpolys./Vglargine и концентрацией гларгина Cglargine (ЕД/мл). Раствор опалесцировал. Значение pH этого раствора составляло около 6,3. Далее значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH и затем раствору давали стоять в сушильном шкафу при 37°C приблизительно в течение 1 часа. Полученный визуально прозрачный раствор Vpolys./glargine хранили при +4°C.
Пример B23. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин" с pH=7 исходя из замещенного декстрана способом, по которому применяют гларгин в жидком виде (раствор) и полисахарид в жидком виде (раствор)
К маточному раствору полисахарида 20 с pH=7 и концентрацией Cmèrepolys. прибавляли концентрированные растворы м-крезола, глицерина и Tween 20 с целью получения раствора полисахарида с концентрацией Cmèrepolys./excipients (мг/мл) в присутствии этих эксципиентов с концентрациями, равными концентрациям в коммерчески реализуемом растворе препарата Lantus® во флаконе вместимостью 10 мл.
В стерильном сосуде объем VLantus раствора инсулина гларгин медленного действия, коммерчески реализуемого под названием Lantus® с концентрацией 100 ЕД/мл, прибавляли к объему Vmèrepolys./excipients раствора полисахарида с концентрацией Cmèrepolys./excipients (мг/мл). При этом появлялось помутнение. Значение pH доводили до 7 прибавлением 1 M раствора NaOH и затем раствору давали стоять в сушильном шкафу при 37°C приблизительно в течение 1 ч. Полученный визуально прозрачный раствор хранили при +4°C.
Пример B24. Получение композиции "полисахарид/концентрированный гларгин" с pH=7 исходя из замещенного декстрана способом концентрирования разбавленной композиции
Композицию "полисахарид 20/разбавленный гларгин" с pH=7, описанную в примере B23, концентрировали ультрафильтрацией через мембрану с порогом 3 кДа из регенерированной целлюлозы (мембрана Amicon® Ultra-15, коммерчески реализуемая компанией Millipore). На выходе стадии ультрафильтрации получали прозрачный ретентат, при этом концентрацию инсулина гларгин в композиции определяли обращенно-фазовой хроматографией (ОФ-ВЭЖХ). При необходимости концентрацию инсулина гларгин в композиции доводили затем до требуемого значения разбавлением раствором эксципиентов "м-крезол/глицерин/Tween 20" с концентрациями по каждому компоненту, равными концентрациям в коммерчески реализуемом растворе препарата Lantus® (во флаконе вместимостью 10 мл). Полученный визуально прозрачный раствор с pH=7, концентрацией гларгина Cglargine (ЕД/мл) и концентрацией полисахарида Cpolys. (мг/мл) хранили при +4°C.
Пример B25. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7 исходя из инсулина быстрого действия лизпро в его коммерческой форме
Объем Vpolysach./glargine раствора "полисахарид/гларгин" с pH=7, концентрацией гларгина Cglargine (ЕД/мл) и концентрацией полисахарида 18 Cpolys. (мг/мл), полученного согласно примеру B22, прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией объема Vlispro, получение которого описано в примере B19, так чтобы выполнялось соотношение Vpolysach./glargine/Vlispro=100/Clispro, где Clispro означает концентрацию лизпро (ЕД/мл), предусматриваемую в композиции. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до требуемой концентрации Czinc (мкМ) прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Пример B26. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7 исходя из инсулина быстрого действия лизпро, полученного диализом коммерчески реализуемого раствора
Объем Vpolysach./glargine раствора "полисахарид/гларгин" с pH=7, концентрацией гларгина Cglargine (ЕД/мл) и концентрацией полисахарида 20 Cpolys. (мг/мл), полученного согласно примеру B24, прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией объема VHumalog dialysé, получение которого описано в примере B21, так чтобы выполнялось соотношение Vpolysach./glargine/VHumalog dialysé = CHumalog dialysé/Cuspro, где CHumalog dialysé означает концентрацию лизпро (ЕД/мл), полученную после диализа коммерчески реализуемого раствора на стадии, описанной в примере B19, а Clispro означает концентрацию лизпро (ЕД/мл), предусматриваемую в композиции. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до требуемой концентрации Czinc (мкМ) прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Пример B27. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 200 ЕД/мл и концентрацией лизпро 33 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 85/15)
Раствор гларгина с концентрацией 200 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 18 (13 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 18 согласно способу получения, описанному в примере B22. Композицию "полисахарид 18/гларгин, 200 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его коммерческой форме, согласно способу получения, описанному в примере B25. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 750 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B28. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 200 ЕД/мл и концентрацией лизпро 66 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 75/25)
Раствор гларгина с концентрацией 200 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 18 (13 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 18 согласно способу получения, описанному в примере B22. Композицию "полисахарид 18/гларгин, 200 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его коммерческой форме, согласно способу получения, описанному в примере B25. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 1500 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B29. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 300 ЕД/мл и концентрацией лизпро 100 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 75/25)
Раствор гларгина с концентрацией 300 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 18 (23 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 18 согласно способу получения, описанному в примере B22. Композицию "полисахарид 18/гларгин, 300 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его коммерческой форме, согласно способу получения, описанному в примере B25. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 2000 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B30. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 250 ЕД/мл и концентрацией лизпро 150 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 63/37)
Раствор гларгина с концентрацией 300 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 18 (19 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" c pH=7 получали исходя из полисахарида 18 согласно способу получения, описанному в примере B22. Композицию "полисахарид 18/гларгин, 250 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его коммерческой форме, согласно способу получения, описанному в примере B25. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 1500 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B31. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 333 ЕД/мл и концентрацией лизпро 67 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 83/17)
Раствор гларгина с концентрацией 333 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 18 (20 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 18 согласно способу получения, описанному в примере B22. Композицию "полисахарид 18/гларгин, 333 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его коммерческой форме, согласно способу получения, описанному в примере B25. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 2000 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B32. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 300 ЕД/мл и концентрацией лизпро 100 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 75/25)
Раствор гларгина с концентрацией 300 ЕД/мл получали согласно примеру B18. Композицию "полисахарид 19 (23 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 19 способом, описанным в примере B22. Композицию "полисахарид 19/гларгин, 300 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия в его диализованной форме, согласно способу получения, описанному в примере B26. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 3000 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
Пример B33. Получение композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, концентрацией гларгина 300 ЕД/мл и концентрацией лизпро 100 ЕД/мл (процентное соотношение инсулинов "гларгин/лизпро": 75/25)
Композицию "полисахарид 20 (23 мг/мл)/гларгин, 300 ЕД/мл" с pH=7 получали исходя из полисахарида 20 способом, описанным в примере B23. Композицию "полисахарид 20/гларгин, 300 ЕД/мл" прибавляли к лиофилизату инсулина лизпро, полученному лиофилизацией раствора аналога быстрого действия, полученного диализом коммерчески реализуемого раствора, согласно способу получения, описанному в примере B26. Полученный раствор был прозрачным. Содержание цинка в композиции доводили до концентрации Czinc (мкМ) = 1500 мкМ прибавлением концентрированного раствора хлорида цинка. Конечное значение pH доводили до 7 прибавлением концентрированного раствора NaOH или HCl.
Полученная композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости гларгина и лизпро в этих условиях. Полученный раствор фильтровали через мембрану пористостью 0,22 мкм и хранили при +4°C.
Эта композиция описана в таблице 5.
| Таблица 5 Композиции "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7 |
||||||
| № примера | № полисахарида | Cpolysach., мг/мл | Cglargine, ЕД/мл | Clispro, ЕД/мл | Cglargine/ Clispro, %/% |
pH |
| B27 | 18 | 13 | 200 | 33 | 85/15 | 7 |
| B28 | 18 | 13 | 200 | 66 | 75/25 | 7 |
| B29 | 18 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | 7 |
| B30 | 18 | 19 | 250 | 150 | 63/37 | 7 |
| B31 | 18 | 20 | 333 | 67 | 83/17 | 7 |
| B32 | 19 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | 7 |
| B33 | 20 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | 7 |
Пример B34. Осаждение разных композиций "замещенный декстран/гларгин/лизпро" с pH=7, разными концентрациями инсулинов гларгин и лизпро и разными соотношениями 2 инсулинов
1 мл композиции "замещенный декстран/Lantus®/Humalog®", полученной по примерам B27-B33, прибавляли к 2 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. Значения процентной степени осаждения препарата Lantus® оказались идентичными контрольному значению, полученному в примере B13. Результаты в краткой форме представлены в таблице 6.
| Таблица 6 | ||||||||
| № примера | № полисахарида | Cpolysach., мг/мл | Cglargine, ЕД/мл | Clispro, ЕД/мл | Cglargine/ Clispro, %/% |
Солюбилизация гларгина и лизпро при pH=7 | Осаждение гларгина | Степень осаждения, % |
| B27 | 18 | 13 | 200 | 33 | 85/15 | ДА | ДА | 96 |
| B28 | 18 | 13 | 200 | 66 | 75/25 | ДА | ДА | 86 |
| B29 | 18 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | ДА | ДА | 91 |
| 830 | 18 | 19 | 250 | 150 | 63/37 | ДА | ДА | 90 |
| B31 | 18 | 20 | 333 | 67 | 83/17 | ДА | ДА | 93 |
| B32 | 19 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | ДА | ДА | 98 |
| B33 | 20 | 23 | 300 | 100 | 75/25 | ДА | ДА | Не определено |
Пример B35. Химическая стабильность композиций
[000380] Композиции "замещенный декстран/Lantus®/прандиальный инсулин", описанные в примерах B7, B27, B28 и B29, а также соответствующие контрольные образцы хранили при 30°C в течение 4 недель. По регламенту содержание нативного (не деградировавшего) инсулина после 4 недель хранения при 30°C должно составлять 95%.
[000381] После 4 недель хранения исследованные композиции соответствовали техническим условиям, определенным регламентом. Результаты представлены в таблице.
| Таблица 7 | ||
| Композиции | Процентное содержание нативного гларгина после 4 недель хранения при 30°C | Процентное содержание нативного прандиального инсулина после 4 недель хранения при 30°C |
| Lantus® (коммерчески реализуемая композиция) | 97 | н.о. |
| Apidra® (коммерчески реализуемая композиция) | н.о. | 95 |
| Humalog® (коммерчески реализуемая композиция) | н.о. | 98 |
| B7 | 96 | 98 |
| B27 | 97 | 99 |
| B28 | 95 | 97 |
| B29 | 98 | 100 |
[000382] Таким образом, установлено, что в любой из исследованных композиций процентное содержание нативного инсулина составляет большей 95%, что соответствует требованиям регламента.
Пример B36. Приемлемость растворов для осуществления инъекций
[000383] Все полученные композиции являются приемлемыми для осуществления инъекций системами, принятыми для инъекции инсулина. Растворы, описанные в примерах B7-B12, а также композиции, описанные в примерах B27-B33, были инъецированы без каких-либо трудностей одинаково хорошо как шприцами для инъекций инсулина, оснащенными иглами калибра 31, так и шприц-ручками для инъекций инсулина от компании Novo Nordisk, коммерчески реализуемыми под названием Novopen® и оснащенными иглами калибра 31.
Пример B37. Определение фармакодинамики растворов инсулина
Доклинические исследования осуществляли на свиньях с целью оценки двух композиций по настоящему изобретению:
[000384] композиции препаратов Lantus®/Apidra® (75/25), составленной с полисахаридом 4 (6 мг/мл) и описанной в примере B7, и
[000385] композиции препаратов Lantus®/Humalog® (75/25), составленной с полисахаридом 4 (6 мг/мл) и описанной в примере B8.
[000386] Гипогликемизирующее действие этих композиций сравнивали с действием инъекций, осуществленных в виде одновременных инъекций при раздельном введении препарата Lantus® (pH=4) с последующим введением прандиального инсулина Apidra® или Humalog®.
[000387] Шести домашним свиньям массой около 50 кг, которым в яремные вены предварительно были имплантированы катетеры, не давали корм в течение от 2 до 3 часов перед началом эксперимента. За час до инъекции инсулина отбирали 3 пробы крови для определения базального уровня глюкозы.
[000388] Инъекцию инсулина с дозой 0,4 ЕД/кг осуществляли подкожно на уровне шеи под ухо животного посредством шприц-ручки для инъекции инсулина Novopen®, оснащенной иглой калибра 31.
[000389] Затем осуществляли отбор проб крови через 4, 8, 12, 16, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, 660 и 720 минут. После каждого отбора катетер промывали разбавленным раствором гепарина.
[000390] Для определения уровня глюкозы в крови глюкометром анализировали каплю отобранной крови. Затем строили кривые фармакодинамики глюкозы.
[000391] Полученные результаты представлены в виде кривых фармакодинамики глюкозы на фиг. 1-6.
[000392] Композиция препарата Lantus®/Apidra® (75/25), составленная с полисахаридом 4 (6 мг/мл)
[000393] Фиг. 1. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Apidra® и Lantus® по сравнению с композицией по настоящему изобретению "полисахарид 4/Lantus®/Apidra®, (75/25)"
[000394] Фиг. 2. Индивидуальные кривые при введении препаратов Apidra® и Lantus®
[000395] Фиг. 3. Индивидуальные кривые при введении композиции "полисахарид 4/Apidra®/Lantus®"
[000396] На фиг. 1 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых свиней для каждой композиции. Падение уровня глюкозы в крови в течение первых 30 минут совпадает для обеих композиций и указывает на то, что присутствие полисахарида не изменяет характера быстрого действия препарата Apidra®.
[000397] В противоположность этому в интервале от 90 мин до 10 ч (600 минут) последовательное введение препаратов Apidra® и Lantus® индуцировало разнотипное падение уровня глюкозы с однотипным ответом в виде плато у трех свиней и разнотипным ответом у трех других свиней (фиг. 2). В отличие от этого в случае 6 свиней, на которых была испытана композиция "полисахарид 4/Apidra®/Lantus®", был получен однотипный ответ (фиг. 3). Это обстоятельство выявляется при анализе коэффициентов вариации (CV) в интервале от 60 мин до 10 ч, которые составляют в среднем 54% (в интервале от 21 до 113%) для контрольного образца препаратов Apidra® и Lantus® и 12% (в интервале от 5 до 25%) для композиции "полисахарид 4/Apidra®/Lantus®".
[000398] Композиция препаратов Lantus®/Humalog® (75/25), составленная с полисахаридом 4 (6 мг/мл)
[000399] Фиг. 4. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® и Lantus® по сравнению с введением композиции по настоящему изобретению "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®"
[000400] Фиг. 5. Индивидуальные кривые при введении препаратов Humalog® и Lantus®
[000401] Фиг. 6. Индивидуальные кривые при введении композиции "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®"
[000402] На фиг. 4 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых свиней для каждой композиции. Падение уровня глюкозы в крови в течение первых 30 минут совпадает для обеих композиций и указывает на то, что присутствие полисахарида 4 не изменяет характера быстрого действия препарата Humalog®. В противоположность этому в интервале от 60 мин до 8 ч (480 минут) последовательное введение препаратов Humalog® и Lantus® индуцировало разнотипное падение уровня глюкозы с однотипным ответом в виде плато у четырех свиней и разнотипным ответом у двух других свиней (фиг. 5). В отличие от этого в случае 5 свиней, на которых была испытана композиция "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®", был получен однотипный ответ (фиг. 6). Это обстоятельство выявляется при анализе коэффициентов вариации (CV) по данным падения уровня глюкозы в крови в интервале от 60 мин до 8 ч, которые составляют в среднем 54% (в интервале от 31 до 72%) для контрольного образца препаратов Humalog® и Lantus® и 15% (в интервале от 6 до 28%) для композиции "полисахарид 4/Humalog®/Lantus®". Таким образом, присутствие полисахарида 4 сильно уменьшает вариабельность действия препарата Lantus® на падение уровня глюкозы в крови.
Пример B38. Определение фармакодинамики растворов инсулина
Доклинические исследования осуществляли на собаках с целью оценки 6 композиций по настоящему изобретению.
Гипогликемизирующее действие этих композиций сравнивали с действием инъекций, осуществленных в виде одновременных инъекций при раздельном введении препарата Lantus® (pH=4) с концентрацией 100 ЕД/мл с последующим введением прандиального инсулина Humalog® с концентрацией 100 ЕД/мл.
[000404] 10 домашним собакам (породы бигль) массой около 12 кг не давали корм в течение 18 часов перед началом эксперимента. За час до инъекции инсулина отбирали 3 пробы крови для определения базального уровня глюкозы.
[000405] Инъекцию инсулина с дозой 0,53 ЕД/кг (если в приведенных далее примерах не указано иное) осуществляли подкожно на уровне шеи животного посредством шприц-ручки для инъекции инсулина Novopen®, оснащенной иглой калибра 31.
[000406] Затем осуществляли отбор проб крови через 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900 и 960 минут. Отбор первых проб осуществляли через катетер (до 180 мин), а затем непосредственно из яремной вены. После каждого отбора катетер промывали разбавленным раствором гепарина.
[000407] Для определения уровня глюкозы в крови глюкометром анализировали каплю отобранной крови. Затем строили кривые фармакодинамики глюкозы.
[000408] Полученные результаты представлены в виде кривых фармакодинамики глюкозы на фиг. 7-12.
Раствор по примеру B28
[000409] Фиг. 7. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B28 (0,53 ЕД/кг)
[000410] На фиг. 7 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. Обе кривые имеют подобный характер изменений в течение 12 часов с быстрым падением уровня глюкозы в крови, указывающим на то, что полисахарид не влияет на характер быстрого действия препарата Humalog®, с подъемом, отмеченным между пиком, обусловленным действием препарата Humalog®, и плато, обусловленным действием гларгина, с продолжением плато, обусловленным действием гларгина до 12 ч и указывающим на то, что базальное действие гларгина сохраняется в хорошей степени.
Раствор по примеру B27
[000411] Фиг. 8. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B27 (0,47 ЕД/кг)
[000412] На фиг. 8 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. В случае этого сравнения дозы базального инсулина (Lantus®) являются одинаковыми, тогда как доза препарата Humalog® в композиции в два раза меньше по сравнению с дозой в контрольном образце. Падение уровня глюкозы является более значительным в случае композиции B27 по сравнению с контрольным образцом, хотя в контрольном образце содержится в два раза больше препарата Humalog®. При этом протяженность плато в случае композиции меньше, чем в случае контрольного образца.
Это обстоятельство указывает на то, что в этой композиции часть препарата Lantus® не выпадает в осадок при инъекции и действует вместе с препаратом Humalog®.
Раствор по примеру B29
[000413] Фиг. 9. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B29 (0,53 ЕД/кг)
[000414] На фиг. 9 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. Обе кривые имеют подобный характер изменений с быстрым падением уровня глюкозы в крови, указывающим на то, что полисахарид не влияет на характер быстрого действия препарата Humalog®, с подъемом, отмеченным между пиком, обусловленным действием препарата Humalog®, и плато, обусловленным действием препарата Lantus®, с продолжением плато, обусловленным действием препарата Lantus® до 13 ч и указывающим на то, что базальное действие гларгина сохраняется в хорошей степени.
Раствор по примеру B31
[000415] Фиг. 10. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B31 (0,48 ЕД/кг)
[000416] На фиг. 10 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. В случае этого сравнения дозы базального инсулина (Lantus®) являются одинаковыми, тогда как доза препарата Humalog® в композиции в два раза меньше по сравнению с дозой в контрольном образце. Падение уровня глюкозы является более значительным в случае контрольного образца по сравнению с комбинацией, соответствующей примеру B31. Такой ответ был ожидаем с учетом того, что концентрация препарата Humalog® в композиции в два раза меньше по сравнению с контрольным образцом. При этом протяженность плато, обусловленного действием препарата Lantus®, в случае композиции совпадает по сравнению с контрольным образцом. Это обстоятельство указывает на то, что в этой композиции по сравнению с композицией, описанной в примере B29 (фиг. 9), можно регулировать количество препарата Humalog®, содержащегося в композиции, без изменения базального действия препарата Lantus®.
Раствор по примеру B30
[000417] Фиг. 11. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,24 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B30 (0,64 ЕД/кг)
[000418] На фиг. 11 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. Обе кривые имеют подобный характер изменений с быстрым падением уровня глюкозы в крови, указывающим на то, что полисахарид не влияет на характер быстрого действия препарата Humalog®, с подъемом, отмеченным между пиком, обусловленным действием препарата Humalog®, и плато, обусловленным действием препарата Lantus®, с продолжением плато, обусловленным действием препарата Lantus® до 10 ч и указывающим на то, что базальное действие гларгина сохраняется в хорошей степени.
Раствор по примеру B32
[000419] Фиг. 12. Кривые "среднее значение + среднее квадратичное отклонение" при последовательном введении препаратов Humalog® (100 ЕД/мл, 0,13 ЕД/кг) и Lantus® (100 ЕД/мл, 0,4 ЕД/кг) по сравнению с композицией по настоящему изобретению, описанной в примере B32 (0,53 ЕД/кг)
[000420] На фиг. 12 показаны кривые, отображающие средние значения падения уровня глюкозы в крови, а также средние квадратичные отклонения, определенные у испытуемых собак для каждой композиции. Обе кривые имеют подобный характер изменений в течение 10 часов с быстрым падением уровня глюкозы в крови, указывающим на то, что полисахарид не влияет на характер быстрого действия препарата Humalog®, с подъемом, отмеченным между пиком, обусловленным действием препарата Humalog®, и плато, обусловленным действием препарата Lantus®, с продолжением плато, обусловленным действием гларгина и указывающим на то, что базальное действие гларгина сохраняется в хорошей степени до 10 ч.
В заключение, на фиг. 7-12 показано, что регулирование состава полисахарида, концентраций лизпро и гларгина дает возможность получать профили, идентичные профилям, получаемым при двойной инъекции с разными соотношениями инсулина быстрого действия и базального инсулина. Также можно управлять продолжительностью действия базального инсулина без оказания влияния на эффект инсулина быстрого действия или регулировать количество инсулина быстрого действия без оказания влияния на действие базального инсулина.
[000421] Примеры
Часть C. Определение свойств композиций, содержащих аналог или производное соединение GLP-1 по настоящему изобретению
Пример C1. Раствор экзенатида (Byetta®), аналога GLP-1, с концентрацией 0,25 мг/мл
[000422] Этот раствор представляет собой раствор экзенатида, коммерчески реализуемый компанией Eli Lilly and Company под названием Byetta®.
Пример C2. Раствор лираглутида (Victoza®), производного соединения GLP-1, с концентрацией 6 мг/мл
[000423] Этот раствор представляет собой раствор лираглутида, коммерчески реализуемый компанией Novo Nordisk под названием Victoza®.
Пример C3. Солюбилизация препарата Lantus® с концентрацией 100 ЕД/мл и pH=7 при применении замещенного декстрана с концентрацией 10 мг/мл
[000424] Точно взвешивали 20 мг замещенного декстрана, выбранного из соединений, описанных в таблице 1. Этот лиофилизат растворяли в 2 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4 для получения раствора, в котором концентрация полисахарида равна 10 мг/мл. После механического перемешивания на роллере при комнатной температуре раствор становился прозрачным. Значение pH этого раствора составляло 6,3. Далее значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану (пористость 0,22 мкм) и затем хранили при +4°C.
[000425] Обобщение. Прозрачные растворы препарата Lantus с концентрацией 100 ЕД/мл и pH=7 получали также с концентрациями замещенных декстранов 20 и 40 мг/мл по методике, аналогичной методике, описанной в примере C3. С этой целью точно взвешивали навеску полисахарида, выбранного из соединений, описанных в таблице 1. Этот лиофилизат растворяли в растворе инсулина гларгин по примеру B4 для получения раствора, в котором концентрация замещенного декстрана равна 20 или 40 мг/мл соответственно таблице 8. После механического перемешивания на роллере при комнатной температуре раствор становился прозрачным. Значение pH этого раствора было меньше 7. Значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану (пористость 0,22 мкм) и затем хранили при +4°C.
| Таблица 8 Получение раствора препарата Lantus® с концентрацией 100 ЕД/мл и pH=7 при применении замещенного декстрана с концентрацией 10, 20 или 40 мг/мл |
||
| Конечная концентрация замещенного декстрана, мг/мл | Масса навески замещенного декстрана, мг | Объем прибавленного раствора инсулина гларгин по примеру B4, мл |
| 10 | 20 | 2 |
| 20 | 40 | 2 |
| 40 | 80 | 2 |
Пример C4. Получение композиции препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30, с pH=7,5
[000426] К 0,21 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4 прибавляли 0,09 мл раствора экзенатида по примеру C1 для получения 0,3 мл композиции, значение pH которой в смеси равно 4,5. Композиция, содержащая 70 ЕД/мл препарата Lantus® и 0,075 мг/мл препарата Byetta®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Byetta® в этих условиях (pH=4,5). Значение pH доводили до 7,5 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. При этом композиция помутнела, что свидетельствует о плохой растворимости композиции препаратов Lantus®/Byetta® при pH=7,5.
[000427] Композиции препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30, получали также со значениями pH=4,5, 5,5, 6,5, 8,5 и 9,5 по методике, аналогичной методике, описанной в примере C4. В случае каждой из этих композиций к 0,21 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4 прибавляли 0,09 мл раствора экзенатида по примеру C1 для получения 0,3 мл композиции, значение pH которой в смеси составляло 4,5. Композиция была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Byetta® в этих условиях (pH=4,5). Значение pH доводили до 5,5 или 6,5, или 8,5, или 9,5 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. После установления требуемых значений pH композиция с pH=5,5 слегка помутнела, композиции со значениями pH, равными 6,5, 7,5 и 8,5, сильно помутнели, а композиция с pH=9,5 была прозрачной. Эти композиции выдерживали при +4°C в течение 48 ч. После выдерживания в течение 48 ч при +4°C прозрачной осталась только композиция с pH=4,5. Характеристики внешнего вида композиций препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30, с разными значениями pH после выдерживания в течение 48 ч представлены в таблице 9.
| Таблица 9 Внешний вид композиций препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30, с разными значениями pH через 48 ч |
|
| Композиции препаратов Lantus ® /Byetta ® , 70/30, с разными значениями pH | |
| pH | Внешний вид через t=48 ч |
| 4,5 | Прозрачный раствор |
| 5,5 | Присутствует осадок |
| 6,5 | Присутствует осадок |
| 7,5 | Присутствует осадок |
| 8,5 | Присутствует осадок |
| 9,5 | Присутствует осадок |
Пример C5. Получение композиции препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30, с pH=7,5
[000428] К 0,21 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4 прибавляли 0,09 мл раствора лираглутида по примеру C2 для получения 0,3 мл композиции, значение pH которой в смеси равно 7. Композиция, содержащая 70 ЕД/мл гларгина и 1,8 мг/мл экзенатида, помутнела, что свидетельствует о плохой растворимости композиции препаратов Lantus®/Victoza® в этих условиях. Значение pH доводили до 7,5 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. После установления значения pH композиция оставалась мутной. Эту композицию выдерживали при +4°C в течение 48 ч.
[000429] Композиции препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30, получали также со значениями pH=4,5, 5,5, 6,5, 8,5 и 9,5 по методике, аналогичной методике, описанной в примере C5. В случае каждой из этих композиций к 0,21 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4 прибавляли 0,09 мл раствора лираглутида по примеру C1 для получения 0,3 мл композиции, значение pH которой в смеси равно 7. Композиция помутнела, что свидетельствует о плохой растворимости композиции препаратов Lantus®/Victoza® в этих условиях (pH=7). Значение pH доводили до 4,5 или 5,5, или 6,5 раствором соляной кислоты с концентрацией 0,1н или до 9,5 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. После установления значений pH композиции с pH=4,5, 5,5 и 6,5 помутнели, что свидетельствует о плохой растворимости композиции препаратов Lantus®/Victoza® в этих условиях. Эти композиции выдерживали при +4°C в течение 48 ч. После выдерживания в течение 48 ч при 4°C прозрачной была только композиция с pH=9,5. Характеристики внешнего вида композиций препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30, с разными значениями pH после выдерживания в течение 48 ч представлены в таблице 10.
| Таблица 10 Внешний вид композиций препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30, с разными значениями pH через 48 ч |
|
| Композиции препаратов Lantus ® /Victoza ® , 70/30, с разными значениями pH | |
| pH | Внешний вид через t=48 ч |
| 4,5 | Присутствует осадок |
| 5,5 | Присутствует осадок |
| 6,5 | Присутствует осадок |
| 7,5 | Присутствует осадок |
| 8,5 | Присутствует осадок |
| 9,5 | Прозрачный раствор |
Пример C6. Получение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Byetta®, 70/30" с pH=7
[000430] К 0,21 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли 0,09 мл раствора экзенатида по примеру C1 для получения 0,3 мл композиции с pH=5,3. Значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Композиция, содержащая 7 мг/мл полисахарида, 70 ЕД/мл препарата Lantus® и 0,075 мг/мл препарата Byetta®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Byetta® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Этот прозрачный раствор хранили при +4°C.
[000431] Обобщение. Композиции "замещенный декстран-Lantus®/Byetta®" с pH=7 получали также с объемными соотношениями VLantus/VByetta, равными 90/10, 50/50, 30/70 и 10/90, по методике, аналогичной методике, описанной в примере C6. С этой целью к объему VLantus раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли объем VByetta раствора экзенатида по примеру C1 для получения композиции, значение pH которой доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Полученные композиции (см. таблицу 11) были прозрачными, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Byetta® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Эти прозрачные растворы хранили при +4°C.
Пример C7. Получение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Byetta®, 100/50" с pH=7
[000432] 0,150 мл раствора экзенатида по примеру C1 лиофилизовали, затем 0,3 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли к лиофилизату для получения композиции, значение pH которой доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Композиция, содержащая 10 мг/мл полисахарида, 100 ЕД/мл препарата Lantus® и 0,125 мг/мл препарата Byetta®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Byetta® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Этот прозрачный раствор хранили при +4°C.
| Таблица 11 Конечные концентрации препарата Lantus®, замещенного декстрана и препарата Byetta® в композициях, полученных по примерам C6 и C7 |
||||
| Lantus® | Полисахарид №, мг/мл | Byetta®, мг/мл | ||
| ЕД/мл | мг/мл | |||
| 100/50 | 100 | 3,5 | 10 | 0,125 |
| 90/10 | 90 | 3,15 | 9 | 0,025 |
| 70/30 | 70 | 2,45 | 7 | 0,075 |
| 50/50 | 50 | 1,75 | 5 | 0,125 |
| 30/70 | 30 | 1,05 | 3 | 0,175 |
Пример C8. Получение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Victoza®, 70/30" с pH=7
[000433] К 0,21 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли 0,09 мл раствора лираглутида по примеру C2 для получения 0,3 мл композиции с pH=7,6. Значение pH доводили до 7 раствором соляной кислоты с концентрацией 0,1н. Композиция, содержащая 7 мг/мл полисахарида, 70 ЕД/мл препарата Lantus® и 1,8 мг/мл препарата Victoza®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Victoza® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Этот прозрачный раствор хранили при +4°C.
[000434] Обобщение. Композиции "замещенный декстран-Lantus®/Victoza®" с pH=7 получали также с объемными соотношениями VLantus/VVictoza, равными 90/10, 50/50, 30/70 и 90/10, по методике, аналогичной методике, описанной в примере C6. С этой целью к объему VLantus раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру B3, прибавляли объем VVictoza раствора лираглутида по примеру C2 для получения композиции, значение pH которой доводили до 7 раствором соляной кислоты с концентрацией 0,1н.
[000435] Полученные композиции (см. таблицу 12) были прозрачными, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Victoza® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Эти прозрачные растворы хранили при +4°C.
Пример C9. Получение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Victoza®, 100/50" с pH=7
[000436] 0,150 мл раствора лираглутида по примеру C2 лиофилизовали, затем 0,3 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли к лиофилизату для получения композиции, значение pH которой доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. Композиция, содержащая 10 мг/мл полисахарида, 100 ЕД/мл препарата Lantus® и 3 мг/мл препарата Victoza®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus® и Victoza® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Этот прозрачный раствор хранили при +4°C.
| Таблица 12 Конечные концентрации препарата Lantus®, замещенного декстрана и препарата Victoza® в композициях, полученных по примерам C8 и C9 |
||||
| Lantus® | Полисахарид №, мг/мл | Victoza®, мг/мл | ||
| ЕД/мл | мг/мл | |||
| 100/50 | 100 | 3,5 | 10 | 3 |
| 90/10 | 90 | 3,15 | 9 | 0,6 |
| 70/30 | 70 | 2,45 | 7 | 1,8 |
| 50/50 | 50 | 1,75 | 5 | 3 |
| 30/70 | 30 | 1,05 | 3 | 4,2 |
Пример C10. Получение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Apidra®/Byetta®, 60/20/20" с pH=7
[000437] Точно взвешивали 20 мг лиофилизованного полисахарида 4, описанного в примере A3. Этот лиофилизат растворяли в 2 мл раствора инсулина гларгин по примеру B4. После механического перемешивания на роллере при комнатной температуре раствор становился прозрачным. Значение pH этого раствора составляло 6,3. Далее значение pH доводили до 7 раствором гидроксида натрия с концентрацией 0,1н. К 0,6 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного ранее, прибавляли 0,2 мл раствора экзенатида по примеру C1 и 0,2 мл раствора инсулина глулизин по примеру B3 для получения 1 мл композиции с pH=7. Композиция, содержащая 6 мг/мл полисахарида, 60 ЕД/мл препарата Lantus®, 20 ЕД/мл препарата Apidra® и 0,05 мг/мл препарата Byetta®, была прозрачной, что свидетельствует о хорошей растворимости препаратов Lantus®, Apidra® и Byetta® в присутствии замещенного декстрана при pH=7. Полученный прозрачный раствор фильтровали через мембрану (пористость 0,22 мкм) и затем хранили при +4°C.
Пример C11. Осаждение препарата Lantus®
[000438] 0,250 мл препарата Lantus® прибавляли к 0,5 мл раствора PBS (Phosphate Buffer Solution (фосфатный буферный раствор)), содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды.
[000439] При этом выпадал осадок, что хорошо согласуется с механизмом действия препарата Lantus® (выпадение в осадок при инъекции вследствие повышения значения pH).
[000440] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. При этом оказалось, что 90% препарата Lantus® находится в форме осадка.
Пример C12. Осаждение композиции "замещенный декстран/Lantus®"
[000441] 0,250 мл раствора "замещенный декстран/Lantus®", полученного по примеру C3, прибавляли к 0,5 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA. Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
[000442] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. При этом оказалось, что 90% препарата Lantus® находится в форме осадка. Это значение процентной степени осаждения препарата Lantus® идентично значению, полученному в контрольном опыте, описанном в примере C11.
Пример C13. Осаждение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Byetta®"
[000443] 0,250 мл композиции "замещенный декстран-Lantus®/Byetta®", полученной по примеру C6, прибавляли к 0,5 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA. Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
[000444] Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препаратов Lantus® и Byetta®. Значение процентной степени осаждения препарата Lantus® оказалось идентично контрольному значению, полученному в примере C11.
Пример C14. Осаждение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Victoza®", 70/30
[000445] 0,250 мл композиции "замещенный декстран-Lantus®/Victoza®", полученной по примеру C8, прибавляли к 0,5 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин). Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препаратов Lantus® и Victoza®. Значение процентной степени осаждения препарата Lantus® оказалось идентично контрольному значению, полученному в примере C11.
Пример C15. Осаждение различных композиций при изменении природы замещенного декстрана
[000446] В присутствии других декстранов осуществляли другие испытания в таких же условиях, что и в случае примеров C13 и C14.
[000447] Результаты испытаний с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и композиции препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30, представлены в приведенной далее таблице 13. Можно видеть, что солюбилизация и осаждение препарата Lantus® воспроизводятся.
| Таблица 13 Результаты испытаний по солюбилизации и осаждению, полученные с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и композиции препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30 |
||
| № полисахарида | Солюбилизация композиции препаратов Lantus®/Byetta®, 70/30 | Процентная степень осаждения препарата Lantus® |
| 1 | Да | 94 |
| 2 | Да | 96 |
| 5 | Да | 88 |
| 7 | Да | 95 |
| 10 | Да | Не определено |
| 11 | Да | 81 |
| 14 | Да | Не определено |
| 16 | Да | 96 |
| 26 | Да | 81 |
| 27 | Да | 96 |
| 28 | Да | 96 |
| 29 | Да | 95 |
[000448] Результаты испытаний с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и разных композиций препаратов Lantus®/Byetta® представлены в приведенной далее таблице 14. Можно видеть, что солюбилизация и осаждение препарата Lantus® воспроизводятся.
| Таблица 14 Результаты испытаний по солюбилизации и осаждению, полученные с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и разных композиций препаратов Lantus®/Byetta® |
|||
| № полисахарида | Соотношение препаратов Lantus®/Byetta® | Солюбилизация композиции препаратов Lantus®/Byetta® | Процентная степень осаждения препарата Lantus® |
| 4 | 100/50 | Да | 95 |
| 4 | 90/10 | Да | 94 |
| 4 | 70/30 | Да | 95 |
| 4 | 50/50 | Да | 90 |
| 4 | 30/70 | Да | 82 |
| 8 | 100/50 | Да | 96 |
| 8 | 90/10 | Да | 94 |
| 8 | 70/30 | Да | 96 |
| 8 | 50/50 | Да | 90 |
| 8 | 30/70 | Да | 81 |
[000449] Результаты испытаний с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 40 мг/мл и композиции препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30, представлены в приведенной далее таблице 15. Можно видеть, что солюбилизация и осаждение препарата Lantus® воспроизводятся.
| Таблица 15 Результаты испытаний по солюбилизации и осаждению, полученные с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 40 мг/мл и композиции препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30 |
||
| № полисахарида | Солюбилизация композиции препаратов Lantus®/Victoza®, 70/30 | Процентная степень осаждения препарата Lantus® |
| 1 | Да | 95 |
| 2 | Да | 97 |
| 5 | Да | Не определено |
| 7 | Да | 97 |
| 10 | Да | Не определено |
| 11 | Да | Не определено |
| 14 | Да | 90 |
| 16 | Да | 97 |
| 26 | Да | 74 |
| 27 | Да | 96 |
| 28 | Да | 95 |
| 29 | Да | 94 |
[000450] Результаты испытаний с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и разных композиций препаратов Lantus®/Victoza® представлены в приведенной далее таблице 16. Можно видеть, что солюбилизация и осаждение препарата Lantus® воспроизводятся.
| Таблица 16 Результаты испытаний по солюбилизации и осаждению, полученные с использованием замещенного декстрана с концентрацией не более 20 мг/мл и разных композиций препаратов Lantus®/Victoza® |
|||
| № полисахарида | Соотношение препаратов Lantus®/Victoza® | Солюбилизация композиции препаратов Lantus®/Victoza® | Процентная степень осаждения препарата Lantus® |
| 4 | 90/10 | Да | 94 |
| 4 | 70/30 | Да | Не определено |
| 4 | 50/50 | Да | 90 |
| 4 | 30/70 | Да | 86 |
| 8 | 100/50 | Да | 93 |
| 8 | 90/10 | Да | 95 |
| 8 | 70/30 | Да | 98 |
| 8 | 50/50 | Да | 89 |
| 8 | 30/70 | Да | 85 |
Пример C16. Осаждение композиции "замещенный декстран-Lantus®/Apidra®/Byetta®, 60/20/20" с pH=7
[000451] 0,250 мл композиции "замещенный декстран-Lantus®/Apidra®/Byetta®", полученной по примеру C10, прибавляли к 0,5 мл раствора PBS, содержащего 20 мг/мл BSA. Смесь PBS/BSA моделирует композицию подкожной среды. При этом выпадал осадок.
Для отделения осадка от надосадочной жидкости осуществляли центрифугирование при 4000 об/мин. Затем в надосадочной жидкости определяли содержание препарата Lantus®. Значение процентной степени осаждения препарата Lantus® оказалось идентично контрольному значению, полученному в примере C11.
Claims (38)
1. Композиция в форме приемлемого для инъекций водного раствора, имеющая значение pH в интервале от 6,0 до 8,0 и содержащая, по меньшей мере:
a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5;
b) декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами формулы I или формулы II:
где • R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -(f-[A]-COOH)n;
○ -(g-[B]-k-[D])m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• -(f-[A]-COOH)n;
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
• -(g-[B]-k-[D])m;
○ -B- означает, по меньшей мере, двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
• представляет собой радикал -X(-l-Y)p, где X представляет собой, по меньшей мере, двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
• f, g и k являются одинаковыми или разными;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;
• в случае когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2;
где • R представляет собой -OH или радикал -(f-[A]-COOH)n:
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира или карбаматная группа;
○ n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• R' выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -C(O)NH-[E]-(o-[F])t;
○ -CH2N(L)z-[E]-(o-[F])t;
где:
○ z означает целое положительное число, равное 1 или 2;
○ L выбран из группы, в которую входят:
▪ H, а z равно 1, и/или
▪ -[A]-COOH, а z равно 1 или 2, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-NH-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой карбаматную группу;
○ -[E]-(o-[F])t:
▪ -E- означает, по меньшей мере, двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и при необходимости гетероатомы, такие как O, N или S;
▪ -F- представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C12-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3;
▪ o представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира, амидная или карбаматная группа;
▪ t означает целое положительное число, равное 1 или 2;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то естьсреднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда z=2, атом азота находится в форме четвертичного аммония.
a) базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого pI находится в интервале от 5,8 до 8,5;
b) декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами формулы I или формулы II:
где • R представляет собой -OH или выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -(f-[A]-COOH)n;
○ -(g-[B]-k-[D])m, причем D содержит по меньшей мере одну алкильную цепочку, содержащую по меньшей мере 8 атомов углерода;
• n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• m означает степень замещения гликозидных остатков группировками -g-[B]-k-[D], при этом 0<m≤0,5;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то есть среднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• -(f-[A]-COOH)n;
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
• -(g-[B]-k-[D])m;
○ -B- означает, по меньшей мере, двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -B-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу g, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира и карбаматная группа;
○ связан c радикалом -D через функциональную группу k; причем k выбрана из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы; причем указанный радикал -D:
• представляет собой радикал -X(-l-Y)p, где X представляет собой, по меньшей мере, двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов, выбранных из группы, в которую входят атомы C, N или O, при необходимости связанный с карбокси- или аминогруппами и/или происходящий из аминокислоты, двухатомного спирта, диамина или моноаминированного или диаминированного моно- или полиэтиленгликоля; Y представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C8-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3; p≥1, а l представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональная группа сложного эфира, амидная и карбаматная группы;
• f, g и k являются одинаковыми или разными;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае когда p=1, если Y представляет собой алкил C8-C14, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C15, то q*m ≥ 2, и если Y представляет собой алкил C16-C20, то q*m ≥ 1;
• в случае когда p≥2, если Y представляет собой алкил C8-C9, то q*m ≥ 2, если Y представляет собой алкил C10-C16, то q*m ≥ 0,2;
где • R представляет собой -OH или радикал -(f-[A]-COOH)n:
○ -A- означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; причем указанный радикал -A-:
○ связан c гликозидным остатком через функциональную группу f, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира или карбаматная группа;
○ n означает степень замещения гликозидных остатков группировками -f-[A]-COOH, при этом 0,1≤n≤2;
• R' выбран из группы, в которую входят радикалы:
○ -C(O)NH-[E]-(o-[F])t;
○ -CH2N(L)z-[E]-(o-[F])t;
где:
○ z означает целое положительное число, равное 1 или 2;
○ L выбран из группы, в которую входят:
▪ H, а z равно 1, и/или
▪ -[A]-COOH, а z равно 1 или 2, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой функциональную группу простого эфира;
▪ -CO-NH-[A]-COOH, а z равно 1, если f представляет собой карбаматную группу;
○ -[E]-(o-[F])t:
▪ -E- означает, по меньшей мере, двухвалентный линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и при необходимости гетероатомы, такие как O, N или S;
▪ -F- представляет собой линейный или циклический алкил, алкиларил или арилалкил C12-C30, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкилами C1-C3;
▪ o представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, в которую входят функциональные группы простого эфира, сложного эфира, амидная или карбаматная группа;
▪ t означает целое положительное число, равное 1 или 2;
• q означает степень полимеризации гликозидных остатков, то естьсреднее число гликозидных остатков в цепи полисахарида, при этом 3≤q≤50;
• кислотные группы находятся в форме солей со щелочными катионами, выбранными из группы, в которую входят Na+ и K+;
• в случае, когда z=2, атом азота находится в форме четвертичного аммония.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(f-[A]-COOH)n выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки, причем f имеет значения, приведенные ранее:
4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D])m выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки; причем g, k и D имеют значения, приведенные ранее:
5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D])m выбран из группы, в которую входят представленные далее цепочки; причем g, k и D имеют значения, приведенные ранее:
6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой:
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал -(g-[B]-k-[D])m представляет собой группировку, в которой:
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
• -B- означает радикал, содержащий 1 атом углерода; причем указанный радикал -B- связан c гликозидным остатком через функциональную группу g простого эфира, а X означает радикал, происходящий из аминокислоты.
8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, фенилаланин, лизин, лейцин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
9. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
10. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой радикал X означает по меньшей мере двухвалентный радикал, происходящий из аминокислоты, выбранной из группы, в которую входят глицин, лейцин, фенилаланин, лизин, изолейцин, аланин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты.
11. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y выбрана из группы, в которую входят гидрофобный спирт, гидрофобная кислота, стерол или токоферол.
14. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
15. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из декстранов формулы I, в которой группа Y представляет собой стерол, выбранный из производных холестерина.
17. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что декстран, замещенный карбоксилатными радикалами-носителями зарядов и гидрофобными радикалами, выбран из группы, состоящей из следующих декстранов формулы I:
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дидециласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом;
- декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-аминоэтокси)этилдодеканоатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный цетилглицинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3,7-диметил-1-октилфенилаланинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дидециласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный N-(2-аминоэтил)додеканамидом;
- декстрансукцинат натрия, модифицированный лаурилглицинатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный диоктиласпартатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-аминоэтокси)этилдодеканоатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[додеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-(2-{2-[гексадеканоиламино]этокси}этокси)этиламином;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестеринлейцинатом;
- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный холестерин-1-этилендиаминокарбоксилатом;
- N-метилкарбоксилат декстранкарбамата натрия, модифицированный холестеринлейцинатом.
18. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
19. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
20. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
21. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
22. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
23. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, представляет собой инсулин гларгин.
24. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 40 до 500 ЕД/мл базального инсулина, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5.
25. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
26. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
27. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
28. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
29. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
30. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
31. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит прандиальный инсулин.
32. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 40 до 800 ЕД/мл общего инсулина.
33. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что она содержит базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин в соотношениях, выраженных в процентах и составляющих 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10.
34. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что она содержит базальный инсулин, изоэлектрическая точка которого находится в интервале от 5,8 до 8,5, и прандиальный инсулин в соотношениях, выраженных в процентах и составляющих 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10.
35. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит GLP-1, аналог или производное соединение GLP-1.
36. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соли цинка с концентрацией в интервале от 0 до 5000 мкM.
37. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что прандиальный инсулин выбран из группы, образованной инсулином человека, инсулином глулизин, инсулином лизпро и инсулином аспартом.
38. Композиция стандартной дозы, содержащая композицию по п.2, имеющую значение pH в интервале от 6,6 до 7,8, и прандиальный инсулин.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161522031P | 2011-08-10 | 2011-08-10 | |
| FR1157291A FR2978918B1 (fr) | 2011-08-10 | 2011-08-10 | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 |
| FR11/57291 | 2011-08-10 | ||
| US61/522,031 | 2011-08-10 | ||
| US201161579966P | 2011-12-23 | 2011-12-23 | |
| US61/579,966 | 2011-12-23 | ||
| FR1162445A FR2984749A1 (fr) | 2011-12-23 | 2011-12-23 | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale a visee therapeutique |
| FR11/62445 | 2011-12-23 | ||
| PCT/FR2012/051880 WO2013021143A1 (fr) | 2011-08-10 | 2012-08-09 | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014108829A RU2014108829A (ru) | 2015-09-20 |
| RU2578460C2 true RU2578460C2 (ru) | 2016-03-27 |
Family
ID=47667929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014108829/15A RU2578460C2 (ru) | 2011-08-10 | 2012-08-09 | Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9089476B2 (ru) |
| EP (2) | EP2741765B9 (ru) |
| JP (1) | JP5950477B2 (ru) |
| KR (1) | KR101810055B1 (ru) |
| CN (1) | CN103889442B (ru) |
| AU (1) | AU2012293463B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014002986A2 (ru) |
| CA (1) | CA2843586A1 (ru) |
| DK (1) | DK2741765T3 (ru) |
| IL (1) | IL230611A (ru) |
| MX (1) | MX2014001190A (ru) |
| RU (1) | RU2578460C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013021143A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201400773B (ru) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103889442B (zh) | 2011-08-10 | 2016-12-28 | 阿道恰公司 | 至少一种基础胰岛素的可注射溶液 |
| CN113730555A (zh) | 2012-01-09 | 2021-12-03 | 阿道恰公司 | Ph为7且至少含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液 |
| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| WO2014076423A1 (fr) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| FR3001895B1 (fr) * | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| PT2934568T (pt) | 2012-12-21 | 2018-01-04 | Sanofi Sa | Agonistas duplos de glp1/gip ou trigonais de glp1/gip/glucagina |
| JP2016531847A (ja) | 2013-09-30 | 2016-10-13 | ウォックハート リミテッド | 医薬組成物 |
| TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑 |
| TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| FR3020947B1 (fr) | 2014-05-14 | 2018-08-31 | Adocia | Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations |
| FR3020952B1 (fr) * | 2014-05-14 | 2017-09-08 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| CN107949374B (zh) * | 2015-09-04 | 2022-04-08 | 莱迪杜德制药公司 | 稳定的胰高血糖素溶液 |
| EP3377038A1 (fr) * | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique |
| FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
| WO2017145104A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition of insulin glargine and amino acids |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| FR3052072A1 (fr) | 2016-06-07 | 2017-12-08 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2018122278A1 (fr) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Adocia | Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| FR3070264A1 (fr) | 2017-08-24 | 2019-03-01 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083089A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| EP3720472A1 (fr) | 2017-12-06 | 2020-10-14 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083088B1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-10-02 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2019110773A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| IL275148B2 (en) | 2017-12-07 | 2025-02-01 | Adocia | An injectable solution with a pH of 7 comprising at least one basic insulin with a PI between 5.8 and 8.5 and a copolyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals. |
| KR20200106891A (ko) | 2017-12-07 | 2020-09-15 | 아도시아 | pI가 5.8 내지 8.5인 적어도 1종의 기저 인슐린, 및 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 7의 주사용 용액 |
| JP7465813B2 (ja) * | 2018-04-04 | 2024-04-11 | アレコル リミテッド | インスリン化合物の送達のための医療用注入ポンプシステム |
| US20210113763A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-04-22 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| CA3094237A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| MX2021000099A (es) * | 2018-06-29 | 2021-03-25 | Basf Se | Sales de esteramina. |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| US20200179489A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007121256A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| RU2313362C2 (ru) * | 2002-06-18 | 2007-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью |
| WO2010028055A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
| WO2011061615A1 (fr) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Adocia | Complexes polysaccharide / bmp solubles a ph physiologique |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2387201A (en) | 1942-01-12 | 1945-10-16 | Bonneville Ltd | Mono-acyl ethylene diamines |
| WO1985001890A1 (fr) | 1983-10-26 | 1985-05-09 | Kanebo, Ltd. | Agent emulsifiant proteique, son procede de preparation et preparation cosmetique emulsifiee le contenant |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| EP1169062B1 (en) | 1999-04-09 | 2009-10-21 | AMAG Pharmaceuticals, Inc. | Heat stable coated colloidal iron oxides |
| FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
| IL140844A0 (en) | 2001-01-10 | 2002-02-10 | Polygene Ltd | Cationic polysaccharide compositions |
| EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
| FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
| CA2508751A1 (fr) | 2002-12-04 | 2004-07-22 | Flamel Technologies | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement (oligo)aminoacide et leurs applications notamment therapeutiques |
| CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| CN104826116A (zh) * | 2003-11-20 | 2015-08-12 | 诺沃挪第克公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
| FR2862536B1 (fr) | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2873040B1 (fr) | 2004-07-19 | 2007-11-30 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| JP5248113B2 (ja) | 2004-11-12 | 2013-07-31 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチドの安定な処方 |
| AU2006206272A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion |
| KR20090013179A (ko) | 2006-04-07 | 2009-02-04 | 아도시아 | 이관능화된 다당류 |
| FR2902007B1 (fr) | 2006-06-09 | 2012-01-13 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s) ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US8679540B2 (en) | 2006-06-09 | 2014-03-25 | Flamel Technologies | Pharmaceutical formulations for the prolonged release of active principle(s), and their applications, especially therapeutic applications |
| ES2362805T3 (es) | 2006-09-07 | 2011-07-13 | Industrial Research Limited | Inhibidores aminoacíclicos de nucleósido fosforilasas e hidrolasas. |
| FR2915683B1 (fr) | 2007-05-03 | 2009-08-07 | Flamel Technologies Sa | Formulations pharmaceutiques auto-precipitantes pour la liberation modifiee de principe actif |
| FR2919188B1 (fr) * | 2007-07-27 | 2010-02-26 | Proteins & Peptides Man | Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps |
| CN101778862B (zh) | 2007-08-13 | 2014-12-17 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 快速作用的胰岛素类似物 |
| CA2705821A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions containing insulin and an insulinotropic peptide |
| TWI394580B (zh) * | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| FR2940802A1 (fr) | 2008-10-10 | 2010-07-09 | Adocia | Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide. |
| US20100167984A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-07-01 | Adocia | Complex between human insulin and an amphiphilic polymer and use of this complex in the preparation of a fast-acting human insulin formulation |
| US8426382B2 (en) * | 2008-10-06 | 2013-04-23 | Adocia | Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative |
| FR2936800B1 (fr) * | 2008-10-06 | 2010-12-31 | Adocia | Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe |
| WO2010053140A1 (ja) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ヒアルロン酸誘導体、およびその医薬組成物 |
| WO2010056403A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Branched cationic lipids for nucleic acids delivery system |
| FR2948573B1 (fr) * | 2009-07-31 | 2011-11-18 | Adocia | Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques |
| FR2944448B1 (fr) * | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
| AU2010205007A1 (en) * | 2009-01-13 | 2011-07-07 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Precipitation of biomolecules with negatively charged polymers |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US9018190B2 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-28 | Adocia | Functionalized oligosaccharides |
| FR2943538B1 (fr) * | 2009-03-27 | 2011-05-20 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine |
| FR2958646B1 (fr) | 2010-04-07 | 2012-05-18 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe. |
| CN102834117B (zh) | 2010-02-09 | 2015-11-25 | 阿道恰公司 | 通过至少两个由至少三价的间隔物所携带的疏水基团进行官能化的阴离子多糖 |
| FR2958647B1 (fr) | 2010-04-08 | 2013-08-23 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent. |
| EP2388723A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-23 | University College Cork-National University of Ireland, Cork | Method of assessing allergic status in a subject |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
| EP2828297A1 (fr) | 2011-05-10 | 2015-01-28 | Adocia | Oligosaccharides fonctionnalisés |
| US20120295833A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-22 | Adocia | Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization |
| CN103889442B (zh) | 2011-08-10 | 2016-12-28 | 阿道恰公司 | 至少一种基础胰岛素的可注射溶液 |
| FR2985428B1 (fr) | 2012-01-09 | 2016-05-27 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue |
| FR2985429B1 (fr) | 2012-01-09 | 2016-07-29 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle |
| CN113730555A (zh) | 2012-01-09 | 2021-12-03 | 阿道恰公司 | Ph为7且至少含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液 |
| CA2902256A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-regulated peptide hydrogel for insulin delivery |
| WO2014076423A1 (fr) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| US20140187499A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-07-03 | Adocia | Substituted anionic compounds consisting of a backbone made up of a discrete number of saccharide units |
-
2012
- 2012-08-09 CN CN201280038926.9A patent/CN103889442B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 CA CA2843586A patent/CA2843586A1/fr not_active Abandoned
- 2012-08-09 MX MX2014001190A patent/MX2014001190A/es active IP Right Grant
- 2012-08-09 JP JP2014524435A patent/JP5950477B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 EP EP12758562.8A patent/EP2741765B9/fr not_active Not-in-force
- 2012-08-09 EP EP16162474.7A patent/EP3053590A1/fr not_active Withdrawn
- 2012-08-09 KR KR1020147005655A patent/KR101810055B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 WO PCT/FR2012/051880 patent/WO2013021143A1/fr not_active Ceased
- 2012-08-09 BR BR112014002986A patent/BR112014002986A2/pt active Search and Examination
- 2012-08-09 RU RU2014108829/15A patent/RU2578460C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-09 US US13/571,026 patent/US9089476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-09 AU AU2012293463A patent/AU2012293463B2/en not_active Ceased
- 2012-08-09 DK DK12758562.8T patent/DK2741765T3/en active
-
2014
- 2014-01-23 IL IL230611A patent/IL230611A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-01-31 ZA ZA2014/00773A patent/ZA201400773B/en unknown
-
2015
- 2015-05-26 US US14/721,889 patent/US20170182131A9/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-02 US US16/025,832 patent/US20180311316A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2313362C2 (ru) * | 2002-06-18 | 2007-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью |
| WO2007121256A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2010028055A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
| WO2011061615A1 (fr) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Adocia | Complexes polysaccharide / bmp solubles a ph physiologique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201400773B (en) | 2016-11-30 |
| KR20140051384A (ko) | 2014-04-30 |
| EP3053590A1 (fr) | 2016-08-10 |
| JP2014521716A (ja) | 2014-08-28 |
| CN103889442A (zh) | 2014-06-25 |
| MX2014001190A (es) | 2014-05-12 |
| US20130065826A1 (en) | 2013-03-14 |
| WO2013021143A1 (fr) | 2013-02-14 |
| EP2741765B1 (fr) | 2016-03-30 |
| CN103889442B (zh) | 2016-12-28 |
| US20150250858A1 (en) | 2015-09-10 |
| US20170182131A9 (en) | 2017-06-29 |
| DK2741765T3 (en) | 2016-06-13 |
| AU2012293463A1 (en) | 2014-03-06 |
| JP5950477B2 (ja) | 2016-07-13 |
| EP2741765B9 (fr) | 2016-09-28 |
| CA2843586A1 (fr) | 2013-02-14 |
| KR101810055B1 (ko) | 2017-12-18 |
| IL230611A0 (en) | 2014-03-31 |
| IL230611A (en) | 2016-10-31 |
| US20180311316A1 (en) | 2018-11-01 |
| RU2014108829A (ru) | 2015-09-20 |
| US9089476B2 (en) | 2015-07-28 |
| EP2741765A1 (fr) | 2014-06-18 |
| BR112014002986A2 (pt) | 2017-06-13 |
| AU2012293463B2 (en) | 2016-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2578460C2 (ru) | Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина | |
| US9198971B2 (en) | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid | |
| EP2956172B1 (fr) | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise | |
| JP6111475B2 (ja) | ヒトインスリン又はその類似体もしくは誘導体を含む安定な水性組成物 | |
| KR20110137815A (ko) | 속효성 인슐린 제형 | |
| US20180236085A1 (en) | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is comprised in 5.8 and 8.5 and an anionic compound bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals | |
| CN101912600A (zh) | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 | |
| US10449256B2 (en) | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer | |
| FR2978918A1 (fr) | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 | |
| HK1197734A (en) | Injectable solution of at least one type of basal insulin | |
| HK1197734B (en) | Injectable solution of at least one type of basal insulin | |
| FR2984749A1 (fr) | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale a visee therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180810 |