RU2577683C2 - Липосомная композиция и способ ее получения - Google Patents
Липосомная композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577683C2 RU2577683C2 RU2013135283/15A RU2013135283A RU2577683C2 RU 2577683 C2 RU2577683 C2 RU 2577683C2 RU 2013135283/15 A RU2013135283/15 A RU 2013135283/15A RU 2013135283 A RU2013135283 A RU 2013135283A RU 2577683 C2 RU2577683 C2 RU 2577683C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liposome
- drug
- liposomes
- aqueous phase
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 363
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 157
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 147
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 85
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 84
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 46
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 35
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 34
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 25
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 25
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical group N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 24
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 23
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001128694 Homo sapiens Neuroendocrine convertase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000828971 Homo sapiens Signal peptidase complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- 101000979222 Hydra vulgaris PC3-like endoprotease variant A Proteins 0.000 description 1
- 101000979221 Hydra vulgaris PC3-like endoprotease variant B Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 102100023789 Signal peptidase complex subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044197 ammonium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229920006248 expandable polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003781 β-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003785 γ-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003789 δ-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и заключается в липосомной композиции для замедленного высвобождения лекарственного средства, включающей первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной первой липосомы, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя, где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы. Изобретение заключается также в способе получения липосомной композиции. Технический результат заключается в замедленном высвобождении лекарственного средства, с помощью чего может быть подавлена боль, длящаяся в течение 5-7 дней после операции. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 15 пр.
Description
Область техники
[0001] Раскрыта липосомная композиция с длительным высвобождением, содержащая активный компонент, такой как лекарственное средство.
Предшествующий уровень техники
[0002] Лекарственные средства, предполагающие частое введение, являются проблемными в связи с тем, что частая госпитализация, боль от уколов и т.п. могут представлять собой тяжелую нагрузку на пациента. Кроме того, пациентам, испытывающим трудности при глотании, сложно принимать лекарственное средство через рот, поэтому желателен другой способ введения, кроме перорального. Кроме того, пациентам, нуждающимся в сиделке, таким как больные с деменциями, заболеваниями головного мозга и болезнью Паркинсона, трудно контролировать прием лекарственного средства самостоятельно. Поэтому в таких случаях желателен способ введения, отличный от перорального введения, или способ лечения, не подразумевающий частое введение. Дополнительно, для пациентов, ежедневная жизнедеятельность которых нарушается, как только заканчивается действие лекарственного средства, таких как пациенты с нарушением вегетативной регуляции, желателен терапевтический способ, при котором действие лекарственного средства не заканчивается за короткий период времени, а может продолжаться в течение длительного периода времени. Или, что касается боли после операции, пациент может испытывать невыносимую боль, как только заканчивается действие лекарственного средства, которая может влиять на реабилитацию и может вызывать задержку выписки из больницы. Поэтому, если лекарственное средство может поддерживать свое действие и подавлять боль, например, в течение пяти-семи дней после операции, считается, что послеоперационная реабилитация может быть ускорена, что, в свою очередь, может способствовать более ранней выписке из больницы.
[0003] Лекарственные формы с замедленным высвобождением, посредством которых действие лекарственного средства может поддерживаться в течение длительного времени, могут представлять собой средства для улучшения качества жизни пациента при всех видах заболеваний.
[0004] Многие лекарственные формы с замедленным высвобождением, исследованные прежде, представляют собой микросферы, создаваемые на основе сополимера полимолочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA). Например, как раскрыто в Biomaterials, 28 (2007), 1882-1888, были исследованы PLGA микросферы с применением донепезила гидрохлорида, активного ингредиента Aricept (зарегистрированная торговая марка; Eisai Co., Ltd.), который можно применять в качестве лекарственного средства для лечения деменции альцгеймеровского типа, и при этом были получены свойства замедленного высвобождения. В случае применения PLGA, однако, трудно осуществлять капсулирование, например, растворимого в воде лекарственного средства в высокой концентрации и с высокой эффективностью, и есть проблемы, которые необходимо решить для достижения возможности капсулирования большого количества лекарственного средства. Кроме того, при применении PLGA существует проблема в том, что применение органического растворителя в способе получения может повлечь за собой обязательное удаление органического растворителя. См., например, JP-T-2001-505224 и JP-T-2001-522870. Локальная активизация кислоты после разложения PLGA может вызывать воспаление.
[0005] Кроме вышеуказанных, также исследовали некоторые другие подходы к получению лекарственных форм с замедленным высвобождением на основе применения местного анестезирующего средства, такого как бупивакаин, где все еще не решена проблема достижения свойства замедленного высвобождения, посредством которого может быть подавлена боль, имеющая тенденцию длиться в течение пяти-семи дней после операции. См., например, Anesthesiology, 101 (2004), 133-137. Мультивезикулярная липосома (MVL) была разработана как носитель лекарственного средства с замедленным высвобождением на основе липидов для местной или системной доставки лекарственного средства. См., например, JP-T-2001-505224 и JP-T-2001-522870. Этот подход, однако, также не является удовлетворительным в отношении количества капсулируемого лекарственного средства и длительности замедленного высвобождения.
Сущность изобретения
[0006] Согласно типовому аспекту настоящего изобретения раскрыта липосомная композиция, включающая первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной первой липосомы, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из липидного бислоя, где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы. Липидный бислой вторых липосом может быть многослойным.
[0007] Согласно типовому аспекту настоящего изобретения раскрыт способ получения липосомной композиции с ионным градиентом между внутренней областью и внешней областью внешней мембраны, способ, включающий смешивание первого раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента, с липидсодержащим смешивающимся с водой растворителем в объемном соотношении от 0,7 до 2,5 для получения первой эмульсии; смешивание второго раствора внутренней водной фазы с первой эмульсией в объемном соотношении не менее 0,7 для получения второй эмульсии; и замещение внешней водной фазы второй эмульсии водным раствором, в котором концентрация соединения для создания ионного градиента меньше, чем в первом растворе внутренней водной фазы.
Краткое описание фигур
[0008] Фиг.1 представляет собой фотографию (увеличение: 32000), полученную при наблюдении части липосомной композиции при помощи трансмиссионного электронного микроскопа (TEM) после введения лекарственного средства, полученного в примере получения 2, согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
[0009] Фиг.2 представляет собой график, описывающий результаты фармакокинетического профиля липосомы донепезила (сравнительный пример 2), полученной способом экструзии 1 согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
[0010] Фиг.3 представляет собой график, показывающий результаты фармакокинетического профиля липосомных композиций, полученных в примерах получения 2, 3 и 4 согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
[0011] Фиг.4 представляет собой график, показывающий результаты фармакокинетического профиля липосомных композиций, полученных в примерах получения 5 и 6 согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
[0012] Фиг.5 представляет собой график, показывающий результаты фармакокинетического профиля липосомной композиции, полученной в примере получения 12 согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
[0013] Согласно типовому аспекту настоящего изобретения раскрыта липосомная композиция, в которой лекарственное средство перемещается из внешней области во внутреннюю область по ионному градиенту, в которую, таким образом, лекарственное средство для капсулирования может быть введено в большом количестве с высокой эффективностью, и которая обладает свойствами замедленного высвобождения в такой степени, что эффективная концентрация может поддерживаться на клинически удовлетворительном уровне. Согласно типовому аспекту настоящего изобретения раскрыт способ получения липосомной композиции.
[0014] Раскрыты следующие типовые аспекты настоящего изобретения.
[0015] (1) Липосомная композиция, включающая первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из липидного бислоя, где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы. Липидный бислой вторых липосом может быть многослойным.
[0016] (2) Липосомная композиция, как описано в вышеуказанном параграфе (1), в которой ионным градиентом является градиент концентрации протонов и pH во внутренней области второй липосомы или pH во внутренней области второй липосомы и внутренней области первой липосомы меньше, чем pH во внешней среде первой липосомы.
[0017] (3) Липосомная композиция, как описано в вышеуказанном параграфе (1) или (2), в которой первая липосома имеет средний диаметр частицы в пределах диапазона 1-20 мкм.
[0018] (4) Липосомная композиция, как описано в любом из вышеуказанных параграфов (1)-(3), в которой лекарственное средство содержится во внутренней области второй липосомы или во внутренних областях второй липосомы и первой липосомы.
[0019] (5) Липосомная композиция, как описано в вышеуказанном параграфе (4), в которой лекарственное средство содержится в молярном отношении (моль/моль) не менее 0,05 по отношению к общему содержанию липидов.
[0020] (6) Липосомная композиция, как описано в любом из вышеуказанных параграфов (1)-(5), в которой каждая из липидных мембран первой липосомы и вторых липосом состоит из липида, включая фосфолипид и холестерин.
[0021] (7) Липосомная композиция, как описано в вышеуказанном параграфе (6), в которой фосфолипид представляет собой насыщенный фосфолипид.
[0022] (8) Способ получения липосомной композиции с ионным градиентом между внутренней областью и внешней областью внешней мембраны, включающий следующие стадии: смешивание первого раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента, с липидсодержащим смешивающимся с водой растворителем в объемном соотношении от 0,7 до 2,5 для получения первой эмульсии; смешивание второго раствора внутренней водной фазы с первой эмульсией в объемном соотношении не менее 0,7 для получения второй эмульсии; и замещение внешней водной фазы второй эмульсии водным раствором, в котором концентрация соединения для создания ионного градиента по меньшей мере меньше, чем в первом растворе внутренней водной фазы.
[0023] (9) Способ получения липосомной композиции, как описано в вышеуказанном параграфе (8), в котором ионным градиентом является градиент концентрации протонов.
[0024] (10) Способ получения липосомной композиции, как описано в вышеуказанном параграфе (8) или (9), в котором первый раствор внутренней водной фазы содержит сульфат.
[0025] (11) Способ получения липосомной композиции, как описано в вышеуказанном параграфе (10), в котором сульфатом является сульфат аммония.
[0026] (12) Способ получения липосомной композиции, как описано в любом из вышеуказанных параграфов (8)-(11), дополнительно включающий стадию введения лекарственного средства во внутреннюю часть липосомной композиции посредством движущей силы, возникающей в результате ионного градиента.
[0027] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения описана липосомная композиция, включающая первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из липидного бислоя, где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы. Липидный бислой вторых липосом может быть многослойным. В типовом варианте осуществления настоящего изобретения липосомная композиция позволяет капсулирование лекарственного средства с высокой эффективностью и способна к длительному замедленному высвобождению лекарственного средства.
[0028] При помощи типового способа получения липосомной композиции возможно получение липосомной композиции, которая допускает капсулирование лекарственного средства с высокой эффективностью и способна к длительному замедленному высвобождению лекарственного средства.
Фосфолипиды
[0029] Фосфолипид может быть главным липидом, составляющим липидный бислой (в дальнейшем также иногда называемый просто липидной мембраной или мембраной липосомы) липосомной композиции согласно типовому аспекту. Фосфолипид может быть главным компонентом липидного бислоя. Например, фосфолипид представляет собой амфифильное вещество, имеющее и гидрофобную группу, составленную из длинноцепочечной алкильной группы, и гидрофильную группу, составленную из фосфатной группы в ее молекуле. Примеры фосфолипида включают глицерофосфорные кислоты, такие как фосфатидилхолин (= лецитин), фосфатидинглицерин, фосфатидная кислота, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол; сфингофосфолипиды, такие как сфингомиелин; природные или синтетические дифосфатидилфосфолипиды, такие как кардиолипин и их производные; продукты гидрирования этих фосфолипидов, такие как гидрированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), гидрированный фосфатидилхолин из яичного желтка, дистеароилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин и димиристоилфосфатидилхолин. Фосфолипиды могут быть применены как по отдельности, так и в комбинации множества из них.
Другие добавки, отличные от фосфолипидов
[0030] Липосомная композиция согласно типовому аспекту может включать другой мембранный компонент(ы) вместе с вышеуказанным типовым главным компонентом (т.е. фосфолипидом). Например, липосомная композиция может содержать другие липиды, отличные от фосфолипидов, или производные других липидов, стабилизаторы мембран, антиоксиданты и т.п., по желанию. Другие липиды, отличные от фосфолипидов, могут быть липидами, содержащими гидрофобную группу, такую как длинноцепочечная алкильная группа в своей молекуле, но не содержащими фосфатную группу в своей молекуле, и, в частности, не ограничены. Примеры других липидов включают глицерогликолипиды, сфингогликолипиды, производные стерина, такие как холестерин, и их производные, такие как продукты их гидрирования. Примеры производных холестерина включают такие стерины, которые содержат циклопентаногидрофенантреновое кольцо. Например, среди них, холестерин может содержаться в типовой липосомной композиции. Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту и гомологи токоферола или витамин Е. Токоферол включает четыре изомера, а именно α-, β-, γ- и δ-токоферолы, и любой из таких изомеров может быть применен.
[0031] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения липидный бислой липосомной композиции может на 100-50% мол. состоять из фосфолипида и на 0-50% мол. из холестерина, например, на 70-50% мол. состоять из фосфолипида и 30-50% мол. из холестерина.
[0032] Липосомная композиция может включать первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из нескольких липидных бислоев, и множество вторых липосом, которые располагаются во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной, и каждая из которых имеет внешнюю мембрану, состоящую из липидного бислоя. Липидный бислой вторых липосом может быть многослойным. Многослойный бислой первой липосомы включает много бислоев. Например, многослойный бислой вторых липосом включает много бислоев. В липосомной композиции есть внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом.
[0033] Типовая липосомная композиция включает, в качестве ее вариантов, пустую липосому, в которой не содержится капсулированного лекарственного средства, и липосому, в которой капсулировано лекарственное средство.
[0034] Внешний диаметр первой липосомы может составлять 1-20 мкм, например, 3-10 мкм. Такой внешний диаметр может приводить к превосходным свойствам длительного замедленного высвобождения и обеспечивать легкое введение даже через тонкие иглы. Кроме того, внешний диаметр вторых липосом, в частности, не ограничен. Например, с точки зрения количества лекарственного средства для капсулирования и превосходных свойств длительного замедленного высвобождения внешний диаметр вторых липосом может составлять 100-800 нм.
[0035] В типовом варианте осуществления множество вторых липосом присутствует независимо друг от друга в первой липосоме, и количество вторых липосом, в частности, не ограничено.
[0036] Типовая липосомная композиция имеет ионный градиент по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы. В дальнейшем термин "ион" относится к иону, образующему ионный градиент. В типовом варианте осуществления настоящего изобретения то, что между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы образуется ионный градиент, может, например, обозначать любое из следующих: (1) имеется различие в концентрации иона по разные стороны внешней мембраны второй липосомы, между внутренней областью второй липосомы и как внутренней областью первой липосомы, так и внешней средой первой липосомы; (2) имеется различие в концентрации иона по разные стороны внешней мембраны первой липосомы, между внутренней областью второй липосомы, так же как внутренней областью первой липосомы, и внешней средой первой липосомы; и (3) имеется различие в концентрации иона по разные стороны внешней мембраны второй липосомы, между внутренней областью второй липосомы и внутренней областью первой липосомы, и имеется различие в концентрации иона по разные стороны внешней мембраны первой липосомы, между внутренней областью первой липосомы и внешней средой первой липосомы (в этом случае концентрация иона во внутренней области первой липосомы имеет значение, промежуточное между концентрацией иона во внутренней области второй липосомы и концентрацией иона во внешней среде первой липосомы).
[0037] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения, с точки зрения увеличения введения лекарственного средства, концентрация иона во внутренней области второй липосомы может быть наиболее высокой. Кроме того, может быть выполнена настройка, при которой (концентрация иона во внутренней области второй липосомы) ≥ (концентрация иона во внутренней области первой липосомы) > (концентрация иона во внешней среде первой липосомы). Например, может быть выполнена настройка, при которой (концентрация иона во внутренней области второй липосомы) > (концентрация иона во внутренней области первой липосомы) ≥ (концентрация иона во внешней среде первой липосомы). Например, может быть выполнена настройка, при которой (концентрация иона во внутренней области второй липосомы) > (концентрация иона во внутренней области первой липосомы) > (концентрация иона во внешней среде первой липосомы). Например, случай, в котором (концентрация иона во внутренней области второй липосомы) = (концентрация иона во внутренней области первой липосомы) = (концентрация иона во внешней среде первой липосомы), исключен. Тогда, когда протонный градиент (градиент pH) применен в качестве ионного градиента, высокая концентрация иона (протонная концентрация) соответствует низкому pH. Например, в этом случае pH во внутренней области второй липосомы является наиболее низким.
[0038] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения до и после введения лекарственного средства в пустые липосомы форма и внешний диаметр первой липосомы, так же как форма и внешний диаметр вторых липосом, остаются существенно такими же. В типовом варианте осуществления настоящего изобретения у липосом, в которые введено лекарственное средство, внешний диаметр первой липосомы и внешний диаметр вторых липосом остаются существенно такими же, как у пустых липосом, в которые не вводили лекарственное средство.
[0039] В случае, когда лекарственное средство находится внутри липосомной композиции, такая липосомная композиция может содержать лекарственное средство во внутренних областях вторых липосом или во внутренних областях вторых липосом и первой липосомы.
[0040] Количество лекарственного средства, содержащегося в липосомной композиции, в частности, не ограничено и может, соответственно, регулироваться согласно применению композиции. Количество лекарственного средства, с точки зрения молярного отношения [лекарственное средство (моль)/общее содержание липидов (моль)] по отношению к общему содержанию липидов, находящихся в липосомной композиции (общая сумма липида(ов), примененных для получения липосомной композиции), может составлять не менее 0,05 и может составлять 0,06-0,14.
Способ ионного градиента
[0041] Способ ионного градиента представляет собой способ, в котором создается ионный градиент между внутренней областью и внешней средой липосомной мембраны, и лекарственное средство, добавленное во внешнюю среду, переносится через мембрану липосомы по ионному градиенту, посредством чего лекарственное средство капсулируется во внутренней части липосомы. Ионный градиент может представлять собой протонный градиент (например, градиент pH). Способом ионного градиента получают пустые липосомы, в которых не содержится капсулированное лекарственное средство, а лекарственное средство добавляют во внешнюю жидкость вокруг пустых липосом, в результате чего лекарственное средство может быть введено в липосомы.
[0042] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения описана липосомная композиция для капсулирования лекарственного средства способом ионного градиента и липосомная композиция, в которой капсулировано лекарственное средство способом ионного градиента. Среди других может быть применен способ градиента pH, в котором градиент pH применяют в качестве ионного градиента.
[0043] В качестве типового способа получения градиента pH липосому получают с применением кислотного-pH буфера (например, раствор лимонной кислоты с pH 2-3) в качестве первой внутренней водной фазы и/или второй внутренней водной фазы, и затем pH во внешней среде первой липосомы устанавливается близким к нейтральному (например, буфер pH 6,5-7,5), посредством чего может быть осуществлен вариант, в котором градиент pH образован таким образом, что внутренняя часть вторых липосом и внутренняя часть первой липосомы имеют более низкий pH, тогда как внешняя среда первой липосомы имеет более высокий pH.
[0044] Например, градиент pH может также быть образован при помощи градиента ионов аммония. В этом случае, например, липосому получают с применением раствора сульфата аммония в качестве первой внутренней водной фазы и/или второй внутренней водной фазы и затем удаляют сульфат аммония из внешней водной фазы первой липосомы или разбавляют, в результате чего образуется градиент ионов аммония по меньшей мере между внутренней областью вторых липосом, так же как внутренней областью первой липосомы, и внешней средой первой липосомы.
[0045] Таким образом можно гарантировать, что благодаря градиенту ионов аммония, образованному таким образом, будет иметь место поток аммиака из внутренних водных фаз первой липосомы и вторых липосом во внешнюю водную фазу первой липосомы. В результате протоны, оставляемые аммиаком, накапливаются во внутренних водных фазах, в результате чего образуется градиент pH, и внутренние водные фазы в первой липосоме и вторых липосомах становятся более кислыми, чем внешняя водная фаза первой липосомы.
Лекарственное средство для капсулирования
[0046] В качестве лекарственного средства для капсулирования в липосомной композиции лекарственное средство может быть применено без каких-либо специальных ограничений. Лекарственное средство может капсулировано в липосомы способом ионного градиента. Такое лекарственное средство может быть ионизируемым амфифильным лекарственным средством, например, амфифильным слабоосновным лекарственным средством. Кроме того, с точки зрения действия, лекарственное средство может быть лекарственным средством, для которого ожидаются свойства замедленного высвобождения при местном введении, например, любое из лекарственных средств для лечения церебрально-сосудистых нарушений, болезни Паркинсона, деменции и т.д., анальгетики, местные анестетики и агенты против злокачественных опухолей. Примеры этих лекарственных средств включают донепезил, ривастигмин, галантамин, физостигмин, гептилфизостигмин, фенсерин, толсерин, симсерин, тиатолсерин, тиацимсерин, неостигмин, гуперзин, такрин, метрифонат, миноциклин, фасудилгидрохлорид, нимодин, морфин, бупивакаин, ропивакаин, левобупивакаин, трамадол, лидокаин и доксорубицин. Другие примеры включают допамин, L-DOPA, серотонин, эпинефрин, кодеин, меперидин, метадон, морфин, атропин, децикломин, метиксен, пропантелин, имипрамин, амитриптилин, доксепин, дезипрамин, хинидин, пропранолол, хлорпромазин, прометазин и перфеназин.
Первый раствор внутренней водной фазы липосомы
[0047] В типовом способе получения липосомной композиции первый раствор внутренней водной фазы, который предназначен для применения на стадии получения первой эмульсии, содержит соединение для создания ионного градиента.
[0048] Ион для создания ионного градиента может быть протоном, как указано выше. Кроме того, примеры соединения для создания ионного градиента (градиента pH) включают такие соединения, которые отдают протон, ион аммония или протонированную аминогруппу при ионизации. Примеры таких соединений включают сульфаты, такие как сульфат аммония, сульфат декстрана и сульфат хондроитина; гидроксиды; ортофосфорная кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, угольная кислота, гидрокарбонаты, азотная кислота, циановая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота и их соли; галогениды, такие как бромиды и хлориды; неорганические или органические анионы; и анионные полимеры.
[0049] В случае, когда слабоосновное лекарственное средство (например, любое из вышеуказанных) капсулировано во внутренней водной фазе (по меньшей мере второй внутренней водной фазе) в липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения способом градиента pH, лекарственное средство протонируется протоном, находящимся во внутренней водной фазе, получая таким образом электрический заряд. В результате это препятствует распространению лекарственного средства за пределы липосомы, таким образом лекарственное средство удерживается во внутренней водной фазе липосомы.
[0050] В случае, когда соединение для создания ионного градиента ионизируется, анионы, такие как ионы сульфата, генерируются вместе с ионами (катионами), создавая ионный градиент, такой как протоны. В этом случае, если анион образует соль или комплекс с протонированным слабоосновным лекарственным средством, лекарственное средство может удерживаться во внутренней водной фазе более устойчиво. Другими словами, соединение для создания ионного градиента может быть соединением, которое в результате ионизации образует противоион (анион) для основного лекарственного средства, который может образовывать соль или комплекс с основным лекарственным средством. Такой противоион, в частности, не ограничен до тех пор, пока он представляет собой фармацевтически приемлемый анион. Например, противоион представляет собой ион сульфата. В качестве соединения для образования иона сульфата может быть использован сульфат аммония, но соединение также может быть выбрано из других соединений, таких как сульфат декстрана и сульфат хонтроитина. Кроме того, другие примеры противоиона включают анионы, образованные при ионизации гидроксидов, фосфатов, глюкуронатов, солей лимонной кислоты, карбонатов, гидрокарбонатов, нитратов, цианатов, ацетатов, бензоатов, бромидов, хлоридов и других неорганических или органических анионов или анионных полимеров и т.д.
[0051] В типовом варианте осуществления концентрация соединения для создания ионного градиента в первом внутреннем водном растворе фазы может составлять 50-500 мМ, например, 100-300 мМ.
[0052] В типовом способе получения липосомной композиции растворителем, применяемым для получения липидсодержащего раствора на стадии получения первой эмульсии, является смешивающийся с водой растворитель. Смешивающийся с водой растворитель обозначает растворитель, который растворяет фосфолипид(ы) и другой мембранный компонент(ы), применяемые для получения липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения, и который смешивается с водой. Примеры смешивающегося с водой растворителя включают этанол, метанол, изопропиловый спирт и бутанол.
[0053] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения не применяют растворители, которые не смешиваются с водой (называемые также несмешивающиеся с водой растворители; примеры включают несмешивающиеся с водой органические растворители, такие как хлороформ). Например, когда несмешивающийся с водой растворитель применяют на стадии получения первой эмульсии, получаемая липосома не имеет такую форму, когда в большой липосоме содержится множество небольших липосом и первая внутренняя водная фаза; вместо этого получаемая липосома имеет форму, такую как так называемая мультивезикулярная липосома (MVL), в которой просто собраны индивидуальные липосомы, подобные вспененному полистиролу.
[0054] Количество липида(ов) в качестве исходного вещества для липосом (общая сумма фосфолипида(ов) и другого липида(ов)) может составлять 20-100% масс., например 20-60% масс., по отношению к смешивающемуся с водой растворителю.
[0055] В первой эмульсии (смесь липидсодержащего смешивающегося с водой растворителя и ионсодержащего раствора первой внутренней водной фазы) другой компонент(ы), отличный от компонентов, способных образовывать липидный бислой, может заполнять внутренние области вторых липосом, составляя липосомную композицию типового аспекта настоящего изобретения. Часть второго раствора внутренней водной фазы, который будет описан позже, может быть дополнительно примешана к внутренним областям вторых липосом.
[0056] Способ получения первой эмульсии, в частности, не ограничен, и может быть применен любой подходящий способ.
[0057] В случае, когда применяют способ градиента pH, pH внутренней водной фазы (первая и/или вторая внутренняя область липосомы) может быть установлен по желанию. Например, в случае, когда используется лимонная кислота в качестве соединения для создания ионного градиента в первом растворе внутренней водной фазы, градиент pH между внутренней водной фазой (внутренние области вторых липосом) и внешней водной фазой (внутренняя область первой липосомы и/или внешней средой первой липосомы) может быть создан заранее. Например, в этом случае различие в pH между внутренней водной фазой и внешней водной фазой составляет не менее трех единиц.
[0058] В случае, когда используют сульфат аммония, градиент pH образуется путем химического равновесия, при котором может оказаться ненужным предварительное установление pH раствора внутренней водной фазы. В этом случае, если тот же самый раствор как во внешней водной фазе применяется в качестве второй внутренней водной фазы, образование ионного градиента начинается со времени образования второй эмульсии, и далее градиент растет в результате замены внешней жидкости. В случае, когда тот же самый раствор сульфата аммония, как в первой внутренней водной фазе, применяют в качестве второй внутренней водной фазы, считается, что ионный градиент образуется во время замещения внешней жидкости.
[0059] Для создания липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения липидсодержащий смешивающийся с водой растворитель и первый раствор внутренней водной фазы, предназначенный для добавления к нему, могут быть применены в объемном соотношении (первого раствора внутренней водной фазы к смешивающемуся с водой растворителю) в диапазоне от 0,7 до 2,5, например, от 1,0 до 2,0.
Второй раствор внутренней водной фазы липосомы
[0060] В типовом варианте осуществления настоящего изобретения после получения первой эмульсии путем добавления первого раствора внутренней водной фазы к липидсодержащему смешивающемуся с водой растворителю проводят стадию добавления второго раствора внутренней водной фазы к первой эмульсии, где второй раствор внутренней водной фазы, в частности, не ограничен. Примеры второго раствора внутренней водной фазы включают такой же раствор, как первый раствор внутренней водной фазы, раствор HEPES, раствор NaCl и водные растворы сахара, такого как глюкоза и сахароза. В типовом варианте осуществления применяют такой же раствор, как для первой внутренней водной фазы. В типовом варианте осуществления первая внутренняя водная фаза и вторая внутренняя водная фаза, каждая, представляет собой водный раствор сульфата аммония. Первая эмульсия и второй раствор внутренней водной фазы, который предполагается к ней добавить, могут быть применены в объемном соотношении [второй раствор внутренней водной фазы] к [первой эмульсии (= первый раствор внутренней водной фазы + смешивающийся с водой растворитель)] не менее 0,7, например, в диапазоне от 0,7 до 2,5, например, в диапазоне от 1,0 до 1,5.
[0061] Во второй эмульсии другой компонент(ы), отличный от компонента(ов), способных образовывать липидный бислой, может заполнять внутреннюю область первой липосомы (исключая вторые липосомы), составляя липосомную композицию согласно типовому аспекту настоящего изобретения. Внутренняя область первой липосомы (исключая вторые липосомы) может содержать часть первой эмульсии.
[0062] Способ получения второй эмульсии, в частности, не ограничен, и может быть применен любой подходящий способ.
Раствор внешней водной фазы липосомы
[0063] Способ получения липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения включает стадию замещения внешней водной фазы второй эмульсии водным раствором с меньшей концентрацией соединения для создания ионного градиента, чем в первом растворе внутренней водной фазы.
[0064] Когда внешняя водная фаза первой липосомы после получения второй эмульсии изменяется в результате замещения второго раствора внутренней водной фазы липосомы или смешанной жидкости, содержащей первый раствор внутренней водной фазы липосомы, и второго раствора внутренней водной фазы липосомы водным раствором, в котором концентрация соединения для создания ионного градиента по меньшей мере меньше, чем в первом растворе внутренней водной фазы, гарантируется, что образуется ионный градиент по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы, что смешивающийся с водой растворитель удаляется из системы липосомной композиции и что получаемая липосома будет иметь форму, присущую липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения.
[0065] В качестве замещаемой внешней водной фазы, применяемой в типовом способе получения липосомной композиции, применяют водный раствор с концентрацией соединения для создания ионного градиента по меньшей мере меньшей, чем в первом растворе внутренней водной фазы. Например, применяют раствор HEPES, раствор NaCl или водный раствор сахара, такого как глюкоза и сахароза. pH внешней водной фазы может быть настроен при помощи буфера. Принимая во внимание разложение липида и интервал pH во время введения в живой организм, pH можно контролировать в пределах диапазона pH 5,5-8,5, например, диапазона pH 6,5-7,5. Осмотическое давление внутренней водной фазы и внешней водной фазы для липосомы, в частности, не ограничено. Осмотическое давление можно регулировать в пределах таких диапазонов, чтобы липосома не разорвалась из-за различия между осмотическими давлениями. С учетом желаемой физической устойчивости липосомы меньшее различие в осмотическом давлении может быть более желательно.
[0066] Один типовой вариант осуществления замещаемой внешней водной фазы представляет собой водный раствор с меньшей концентрацией соединения для создания ионного градиента, чем в первом растворе внутренней водной фазы и втором растворе внутренней водный фазы.
[0067] Способ получения липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения может дополнительно включать стадию введения лекарственного средства во внутреннюю часть липосомной композиции посредством движущей силы, возникающей в результате ионного градиента. На стадии введения лекарственного средства во внутреннюю часть липосомной композиции посредством движущей силы, возникающей в результате ионного градиента, например, лекарственное средство растворяют в воде и т.п. Получающийся раствор лекарственного средства добавляют к смеси липосом, полученной после замещения внешней водной фазы липосомы раствором внешней водной фазы липосомы, с последующим перемешиванием смеси. Например, данную смесь перемешивают с нагреванием до или выше температуры фазового перехода липосомной мембраны, в результате чего может быть получена липосома, в которой капсулировано лекарственное средство.
Способ введения
[0068] Способ введения липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения, в частности, не ограничен. Например, липосомную композицию вводят неперорально и местно. Например, может быть выбрано подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интратекальное, экстрадуральное или интравентрикулярное введение. Способ введения может быть подходящим образом выбран согласно соответствующему симптому. В качестве конкретного способа введения липосомной композиции может быть указано введение при помощи шприца или устройства разбрызгивающего типа. Кроме того, введение может быть выполнено через катетер, вставленный в живой организм, например, в полость тела, например, в кровеносный сосуд.
Примеры
[0069] Типовые аспекты настоящего изобретения будут описаны более подробно ниже с демонстрацией примеров, но такие типовые аспекты не ограничены примерами.
[0070] Концентрация и диаметр частицы каждой из заполненных лекарственным средством липосом, полученных в примерах, определяли следующим образом.
[0071] Концентрация фосфолипида (мг/мл): концентрация фосфолипида в суспензии липосомы, которую определяют количественно при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии или определением фосфолипидов.
[0072] Концентрация холестерина (мг/мл): концентрация холестерина в суспензии липосомы, которую определяют количественно высокоэффективной жидкостной хроматографией.
[0073] Общая концентрация липида (моль/л): Общая молярная концентрация (мМ) липида(ов) в качестве компонента(ов) мембраны, которую вычисляют из концентрации фосфолипида и концентрации холестерина.
[0074] Концентрация лекарственного средства (мг/мл): липосомную композицию разбавляли RO водой (вода, очищенная при помощи обратного осмоса) так, чтобы общая концентрация липида в препарате, получаемом выше, была приблизительно 20-30 мг/мл. Затем разбавленную липосомную композицию дополнительно разбавляли метанолом в 20 раз, и липосома разлагалась. Для получаемого раствора спектральную поглощательную способность при 315 нм определяли количественно при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением УФ абсорбциометра. Концентрация капсулированного донепезила гидрохлорида показана в виде количества лекарственное средство (мг)/общее количество препарата (мл).
[0075] Количество подложки лекарственного средства (молярное отношение лекарственное средство/общее количество липида): концентрация донепезила гидрохлорида, капсулированного в липосомах, показана в виде молярного отношения лекарственное средство/общее количество липида, вычисленного из отношения концентрации лекарственного средства к общей концентрации липида.
[0076] Концентрация донепезила гидрохлорида в плазме (мг/мл): Образец плазмы обрабатывали, и в надосадочном растворе, получаемом на конечной стадии центрифугированием, количественно определяли флуоресценцию при длине волны возбуждения (Ex) 322 нм и длине волны детектирования (Em) 385 нм при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением флуорофотометра.
[0077] Диаметр частицы (мкм): Средний диаметр частицы первой липосомы, измеренный при помощи лазерно-диффракционного анализатора распределения частиц по размерам Beckman Coulter LS230.
[0078] Сокращенные обозначения и молекулярные массы примененных компонентов приведены ниже.
HSPC: Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (молекулярная масса 790, SPC3, производства Lipoid GmbH)
SPC: Соевый фосфатидилхолин (молекулярная масса 779, NOF Corporation)
DMPC: Димиристоилфосфатидилхолин (молекулярная масса 677,9, NOF Corporation)
Chol: Холестерин (молекулярная масса 388,66, производства Solvay S.A.)
PEG5000-DSPE: полиэтиленгликоль (молекулярная масса 5000)-Фосфатидилэтаноламин (молекулярная масса 6081, NOF Corporation)
Донепезила гидрохлорид (молекулярная масса 415,95, UINAN CHENGHUI-SHUANFDA Chemical Co., Ltd.)
Получение различных внутренних водных фаз
(Примеры получения 1-4)
(1) Получение пустой липосомы
[0079] HSPC и холестерин в количествах, соответственно, 1,41 г и 0,59 г взвешивали так, чтобы выполнялось соотношение HSPC/Chol=54/46 (молярное отношение, здесь и далее в настоящем описании), затем добавляли 4 мл безводного этанола и ускоряли растворение нагреванием. К раствору липида в этаноле, таким образом, полученному растворением, добавляли 100 мМ (Пример получения 1), 150 мМ (Пример получения 2) или 250 мМ (Пример получения 3) водного раствора сульфата аммония или 300 мМ водного раствора лимонной кислоты (pH 3,0) (Пример получения 4), нагретого до приблизительно 70°C в таком же количестве (4 мл), как этанол. Каждую смесь нагревали и перемешивали в течение приблизительно десяти минут для получения эмульсии. Кроме того, к эмульсии примешивали 10 мл 20 мМ HEPES/0,9% хлорида натрия (pH 7,5), нагретого до приблизительно 70°C, с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. После того как заканчивали нагревание, липосомы сразу же охлаждали при помощи льда.
(2) Создание градиента pH
[0080] Липосомы, полученные как описано выше, диспергировали в добавленном к ним 20 мМ растворе HEPES/0,9% хлорида натрия (pH 7,5) с последующим центрифугированием при 3500 оборотах в минуту в течение 15 минут для осаждения липосом. После этого супернатант удаляли и затем липосомы диспергировали в добавленном к ним 20 мМ растворе HEPES/0,9% хлорида натрия с pH 7,5 с последующим центрифугированием таким же образом, как описано выше. Эту стадию повторяли три раза с последующим повторным диспергированием в 20 мМ растворе HEPES/0,9% хлорида натрия с pH 7,5 для создания градиента pH.
(3) Введение лекарственного средства при помощи градиента pH
[0081] После создания ионного градиента определяли количества HSPC и холестерина в липосомах и вычисляли общую концентрацию липидов. На основе общей концентрации липидов, таким образом, вычисляли количество донепезила гидрохлорида (DNP, молекулярная масса 415,95), необходимого для получения соотношения DNP/общее количество липида (моль/моль), равного 0,16. После взвешивания количества DNP получали раствор DNP (раствор лекарственного средства) с концентрацией 20 мг/мл с использованием воды, очищенной при помощи обратного осмоса. Заранее определенное количество раствора DNP, предварительно нагретого до 65°C, добавляли к раствору липосом, предварительно нагретому до 65°C, с последующим нагреванием и перемешиванием при 65°C в течение 60 минут для ускорения введения лекарственного средства. После введения лекарственного средства липосомы сразу же охлаждали при помощи льда.
(4) Удаление некапсулированного лекарственного средства
[0082] После введения лекарственного средства липосомы диспергировали в добавленном к ним 20 мМ растворе HEPES/0,9% хлорида натрия (pH 7,5) с последующим центрифугированием при 3500 оборотах в минуту в течение 15 минут для осаждения липосом. После этого супернатант удаляли и затем липосомы диспергировали в добавленном к ним 20 мМ растворе HEPES/0,9% хлорида натрия (pH 7,5) с последующим центрифугированием таким же образом, как описано выше. Эту стадию повторяли три раза, таким образом удаляя некапсулированное лекарственное средство.
[0083] Для липосомной композиции в примерах получения 1-4, полученных вышеуказанным способом получения, первые внутренние водные фазы, отношения в композициях мембраны, количество подложки лекарственного средства (молярные отношения лекарственное средство/общее количество липида) и диаметры частиц приведены в таблице 1. По результатам наблюдения в электронный микроскоп липосомные композиции согласно типовым аспектам настоящего изобретения выглядят, как показано на фиг.1, в которых множество пузырьков (вторые липосомы) присутствуют в каждой липосоме (первой липосоме) и в которых внешняя мембрана каждой липосомы составлена из многослойного липидного бислоя. Кроме того, несмотря на то, что липосома имеет толстый многослойный липидный бислой и содержит в себе множество пузырьков, каждый из которых имеет таким же образом многослойный липидный бислой, после образования липосом между внутренней областью и внешней средой липосом может быть создан градиент pH, достаточный для введения лекарственного средства. Следовательно, лекарственное средство может быть высокоэффективно капсулировано при помощи градиента pH.
[0084] Фиг.1 представляет собой фотографию среза липосомы после введения лекарственного средства, полученной в примере получения 2 согласно этому примеру, при наблюдении в трансмиссионный электронный микроскоп (TEM). Увеличение составляло 32000. Липосома, показанная на фиг.1, разрезана существенно по центру липосомы. Липосома, показанная на фиг.1, включает первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, составленную из многослойного липидного бислоя, и множество вторых липосом, которые располагаются во внутренней области первой липосомы, образованной внешней мембраной, и каждая из которых имеет внешнюю мембрану, составленную из многослойного липидного бислоя. На фиг.1 внешний диаметр первой липосомы составляет приблизительно 4 мкм и внешний диаметр вторых липосом составляет 100-800 нм.
[0085] Кроме того, для липосомной композиции из примеров получения 1-4, полученных вышеуказанным способом получения, ясно, что количество капсулируемого лекарственного средства увеличивается в зависимости от увеличения концентрации сульфата аммония во внутренней водной фазе. Не ограничивая какой-либо конкретной теорией, считается, что это происходит потому, что способность удерживать лекарственное средство увеличивается в зависимости от количества протонов, остающихся во внутренней водной фазе. Поэтому, считается, что концентрация сульфата аммония, составляющая не менее 150 мМ, является типовой для достижения капсулирования более высокого количества лекарственного средства. В случае применения раствора лимонной кислоты с pH 3,0 в качестве внутренней водной фазы вместо сульфата аммония таким же образом получали липосому, содержащую высокое количество капсулированного лекарственного средства.
| Таблица 1 | |||||||
| Первая внутренняя водная среда | Композиция липида (моль/моль) | Объемное соотношение, I | Объемное соотношение, II | Лекарственное средство | Лекарственное средство/Общее количество липида (моль/моль) | Средний диаметр первой липосомы (мкм) | |
| Пример получения 1 | 100 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Донепезила гидрохлорид | 0,06 | 3,5 |
| Пример получения 2 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Донепезила гидрохлорид | 0,09 | 6,8 |
| Пример получения 3 | 250 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Донепезила гидрохлорид | 0,11 | 7,9 |
| Пример получения 4 | pH 3,0 300 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Донепезила гидрохлорид | 0,14 | 6,0 |
| Пример получения 5 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 2 | 1,6 | Донепезила гидрохлорид | 0,11 | 6,4 |
| Пример получения 6 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Донепезила гидрохлорид | 0,11 | 4,7 |
| Пример получения 7 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1 | Донепезила гидрохлорид | 0,07 | 6,7 |
| Пример получения 8 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,6 | Донепезила гидрохлорид | 0,09 | 6,8 |
| Пример получения 9 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 2 | Донепезила гидрохлорид | 0,09 | 5,5 |
| Пример получения 10 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 2 | 1 | Донепезила гидрохлорид | 0,09 | 7,8 |
| Пример получения 11 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 2 | 2 | Донепезила гидрохлорид | 0,09 | 7,3 |
| Пример получения 12 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,6 | Бупивакаина гидрохлорид | 0,08 | 8,0 |
| Пример получения 13 | 250 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,6 | Бупивакаина гидрохлорид | 0,11 | 8,1 |
| Пример получения 14 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Ропивакаина гидрохлорид | 0,09 | 9,3 |
| Пример получения 15 | 250 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 1 | 1,25 | Трамадол гидрохлорид | 0,09 | 9,1 |
| Сравнительный пример 5 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 0,5 | 1,6 | Донепезила гидрохлорид | 0,02 | 13,4 |
| Сравнительный пример 6 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 9,0 | 0 | Донепезила гидрохлорид | 0,07 | 8,1 |
| Сравнительный пример 7 | 150 мМ AS | HSPC/Chol=54/46 | 9,0 | 1,6 | Донепезила гидрохлорид | 0,05 | 9,6 |
| Объемное соотношение, I: Объемное соотношение раствор первой внутренней водной фазы/этанол. Объемное соотношение, II: Объемное соотношение вторая внутренняя водная фаза/(первая внутренняя водная фаза+этанол). AS: сульфат аммония. CA: лимонная кислота. |
|||||||
Исследование различных объемов внутренней водной фазы
(Пример получения 5)
[0086] HSPC и холестерин в количествах 1,41 г и 0,59 г соответственно взвешивали так, чтобы выполнялось соотношение HSPC/Chol=54/46, и их растворяли в 4 мл раствора этанола. После растворения этаноловый раствор липида смешивали с двойным количеством (8 мл) 150 мМ водного раствора сульфата аммония с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. Затем к нему добавляли 19 мл 150 мМ водного раствора сульфата аммония и полученную смесь нагревали и перемешивали в течение приблизительно десяти минут. После этого создавали градиент pH и осуществляли введение лекарственного средства и удаление некапсулированного лекарственного средства таким же образом, как в примерах получения 1-4. В результате получали большое количество капсулированного лекарственного средства, таким же образом, как в примерах получения 1-4, как показано в таблице 1.
(Пример получения 6)
[0087] В качестве фосфолипида использовали DMPC с небольшой длиной углеродной цепи алкильной группы. DMPC и холестерин в количествах соответственно 2,70 г и 1,30 г взвешивали так, чтобы выполнялось соотношение DMPC/Chol=54/46, и растворяли в 4 мл раствора этанола. Затем 4 мл 150 мМ водного раствора сульфата аммония добавляли к раствору DMPC и холестерина в этаноле с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. Затем к нему добавляли 10 мл 150 мМ водного раствора сульфата аммония с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. Затем создавали градиент pH и осуществляли введение лекарственного средства и удаление некапсулированного лекарственного средства таким же образом, как в примерах получения 1-4.
[0088] В результате обнаружили, что, также как в том случае, когда длина углеродной цепи алкильной группы фосфолипида была небольшой, было получено большое количество капсулированного лекарственного средства таким же образом, как в примерах получения 1-4, как показано в таблице 1.
Получение DNP липосомы другим способом (пассивный способ), отличным от способа ионного градиента
(Сравнительный пример 1)
[0089] Для введения лекарственного средства применяли пассивный способ (который является сравнительным способом) вместо способа ионного градиента. Пассивный способ представляет собой способ, в котором липосомы получают путем предварительного растворения лекарственного средства во внутренней водной фазе. Заранее определенное количество донепезила гидрохлорида предварительно растворяли в физиологическом растворе, применяемом в качестве первого раствора внутренней водной фазы. После этого получение липосом осуществляли таким же образом, как в примерах получения 1-4. Физиологический раствор применяли в качестве внешней водной фазы.
[0090] В результате стало ясно, что эффективность капсулирования и количество капсулируемого лекарственного средства заметно снизились по сравнению с липосомами, полученными типовым способом, как показано в таблице 2. Кроме того, липосомные композиции согласно сравнительному примеру 1 и примерам настоящего изобретения сравнивали друг с другом в отношении свойств высвобождения лекарственного средства при помощи системы оценки in vitro. В результате стало ясно, что высвобождение лекарственного средства было намного быстрее в сравнительном примере 1, чем в примерах настоящего изобретения.
[0091] Из предшествующего ясно, что для обеспечения количества капсулированного лекарственного средства на клинически достаточном уровне и для получения свойства длительного замедленного высвобождения может быть желательно введение лекарственного средства способом ионного градиента, в частности, способом градиента pH. Также стало ясно, что когда лекарственное средство вводится способом ионного градиента, например способом градиента pH, лекарственное средство протонируется во внутренней части липосом, и липосомы имеют слоистую структуру, как показано на фиг.1, посредством чего могут быть получены свойства длительного замедленного высвобождения.
| Таблица 2 | ||||
| Сравнительный пример | Первый раствор внутренней водной фазы | Композиция липида (моль/моль) | Количество подложки лекарственного средства | Диаметр частицы (мкм) |
| Лекарственное средство/общее количество липида (моль/моль) | ||||
| 1 | Физиологический раствор/раствор донепезила | HSPC/Chol=54/46 | 0,01 | 3,8 |
Создание липосомы с донепезилом различными способами получения
(Сравнительный пример 2) Экструзионный способ 1 (диаметр частицы: приблизительно 300 нм)
[0092] HSPC и холестерин в количествах соответственно 0,71 г и 0,29 г взвешивали так, чтобы выполнялось соотношение HSPC/Chol=54/46, и растворяли с нагреванием в 1 мл добавленного к ним безводного этанола. Раствор липида в этаноле, полученный таким образом в количестве 1 мл, смешивали с 9 мл 250 мМ водного раствора сульфата аммония (внутренняя водная фаза), нагретого до приблизительно 70°C, с последующим перемешиванием в ультразвуковом устройстве при нагревании для получения неочищенной суспензии липосом. Неочищенную суспензию липосом, полученную таким образом, пропускали последовательно через фильтр (диаметр пор 0,4 мкм, Whatman plc; пять раз), присоединенный к экструдеру (Экструдер T.10, Lipexbiomembranes Inc.), нагретому до приблизительно 70°C для получения пустых липосом с размером приблизительно 300 нм. Затем, поддерживая липосомы в нагретом состоянии, сразу же добавляли водный раствор PEG5000-DSPE (37,7 мг/мл) в таком количестве, чтобы он составлял 0,75% мол. по отношению к общему содержанию липидов, с последующим нагреванием и перемешиванием, посредством чего мембранные поверхности (наружные поверхности) липосом модифицировались ПЭГ. После завершения нагревания липосомы сразу же охлаждали при помощи льда. ПЭГ-модифицированные липосомы, охлажденные таким образом льдом, подвергали замещению внешней жидкости при помощи гель-фильтрации, при которой осуществлялось существенное замещение раствора внешней водной фазы (20 мМ HEPES/0,9% раствор хлорида натрия (pH 7,5)). После этого введение лекарственного средства проводили так, чтобы соотношение лекарственное средство/общее количество липида (моль/моль)=0,16. Затем удаляли некапсулированное лекарственное средство при помощи гель-фильтрации, при которой существенно замещали 20 мМ раствором HEPES/0,9% хлорида натрия (pH 7,5).
(Сравнительный пример 3) Экструзионный способ 2 (диаметр частицы: приблизительно 1-2 мкм)
[0093] Получение осуществляли при помощи экструдера таким же образом, как в сравнительном примере 2, за исключением того, что к экструдеру был присоединен фильтр с диаметром пор 2 мкм, и исходную суспензию липосом пропускали через фильтр пять раз для получения пустых липосом. Получение осуществляли путем введения лекарственного средства и удаления некапсулированного лекарственного средства таким же образом, как в сравнительном примере 2, для получения многослойных липосом размером приблизительно 1-2 мкм.
(Сравнительный пример 4) Способ введения липидной мембраны
[0094] Водный раствор соляной кислоты и лимонной кислоты с pH 6,5 в качестве раствора первой внутренней водной фазы добавляли к раствору этанола, содержащему растворенные в нем HSPC и донепезил, посредством чего донепезил гидрохлорида капсулировался в липидной мембране. Липосомы донепезила получали таким же образом, как в сравнительном примере 1, за исключением только что указанных моментов.
[0095] Для липосом с донепезилом, полученных в сравнительных примерах 2-4, первые внутренние водные фазы, соотношения в композиции мембраны, количества подложки лекарственного средства (молярные отношения лекарственное средство/общее количество липида) и диаметры частиц приведены в таблице 3.
[0096] В результате для липосомной композиции (сравнительные примеры 2 и 3) с небольшими диаметрами частиц, полученных экструзионным способом, получали большие количества капсулированного лекарственного средства. С другой стороны, при получении (сравнительный пример 4), в котором лекарственное средство инкапсулируется в липидной мембране, отношение лекарственное средство/общее количество липида было сравнительно низким, и эффективность капсулирования составляла приблизительно 33%.
| Таблица 3 | ||||
| Сравнительный пример № | Первый раствор внутренней водной фазы | Композиция липида (моль/моль) | Количество подложки лекарственного средства | Диаметр частицы (мкм) |
| Лекарственное средство/Общее количество липида (моль/моль) | ||||
| 2 | 250 мМ сульфата аммония | HSPC/Chol=54/46 | 0,13 | 0,29 |
| 3 | 150 мМ сульфата аммония | 0,15 | 1,7 | |
| 4 | pH 6,5 лимонная кислота | HSPC=100 | 0,05 | 7,4 |
Динамика лекарственного средства в липосомах с донепезилом 1
[0097] Проводили тесты на динамику лекарственного средства в липосомных композициях с донепезилом, полученных в примерах получения 2, 3 и 4 и сравнительных примерах 2, 3 и 4, так же как донепезила, примененного в отдельности. Каждую из липосомных композиций с донепезилом в объемах, приведенных в таблице 4 в виде количества донепезила гидрохлорида, вводили подкожно в спину крысы. Случайным образом для донепезила гидрохлорида, примененного в отдельности, так же осуществляли внутривенное введение, как и подкожное введение. Через 1, 4, 8, 24, 48, 72, 96, 168, 192, 216, 240, 264 и 336 часов после введения образец крови отбирали из вены хвоста и подвергали центрифугированию (6000 оборотов в минуту, десять минут при 4°C), посредством чего получали фракцию плазмы. Полученную таким образом плазму обрабатывали и определяли интенсивность флуоресценции при длине волны возбуждения (Ex) 322 нм и длине волны детектирования (Em) 385 нм при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, таким образом определяя концентрацию донепезила гидрохлорида в каждом образце плазмы. Результаты показаны на фиг.2 и 3.
| Таблица 4 | ||
| Получение | Доза | Результаты фармакокинетического профиля |
| Донепезил в отдельности, внутривенное введение | IV 2,5 мг/кг | Фиг.2 |
| Донепезил в отдельности, подкожное введение | SC 2,5 мг/кг | |
| Сравнительный пример 2 | SC 2,5 мг/кг | |
| SC 5 мг/кг | ||
| Сравнительный пример 4 | SC 15 мг/кг | Фиг.3 |
| Пример получения 2 | SC 25 мг/кг | |
| Пример получения 3 | ||
| Пример получения 4 | ||
| Сравнительный пример 3 | ||
| IV = внутривенное введение. SC = подкожное введение. |
||
[0098] Как показано на фиг.2, концентрация донепезила гидрохлорида в крови при введении донепезила гидрохлорида в отдельности внутривенно или подкожно уменьшалась быстро после введения и его обнаружение продолжалось только в течение восьми часов и 48 часов после применения, соответственно. Липосомная композиция с диаметром частиц приблизительно 300 нм, полученных в сравнительном примере 2, не показала начального выброса в отличие от донепезила, примененного в отдельности. Несмотря на то, что она показывала замедленное высвобождение спустя 48 часов, концентрация уже снизилась до менее 10 нг/мл через 48 часов после введения. Не желая ограничивать какой-либо конкретной теорией, считается, что, когда диаметр частицы является сравнительно небольшим, таким как приблизительно 300 нм, липосомы склонны диффундировать в область введения, и предполагается, что донепезила гидрохлорид переносится в лимфатические узлы или в кровь вместе с липосомами. Поэтому считается, что липосомы рано теряются, и ожидаемые свойства длительного высвобождения не могут быть достигнуты. Кроме того, в сравнительном примере 4, в котором лекарственное средство капсулировано в липидной мембране, исходное количество высвобождения было большим, а после этого концентрация донепезила гидрохлорида в крови быстро снижалась, так что нельзя было получить свойства длительного замедленного высвобождения. Вероятно, из-за высокой проницаемости липидной мембраны для донепезила гидрохлорида капсулированный в мембране донепезила гидрохлорид не удерживался в ней хорошо, и, в результате, проявлялись свойства быстрого высвобождения.
[0099] С другой стороны, как показано на фиг.3, липосомные композиции, полученные в примерах получения 2, 3 и 4, не проявляли начальный выброс, а показывали заметное продление длительности замедленного высвобождения. Таким образом, удалось получить свойства замедленного высвобождения в течение приблизительно двух недель. Как показано на фиг.1, липосомная композиция согласно примеру настоящего изобретения содержит множество пузырьков в каждой липосоме, и липосомы окружены толстой липидной мембраной, обладающей слоистой структурой, составленной из множества слоев. Считается, что проницаемость липидной мембраны для лекарственного средства подавляется благодаря этим структурам. Дополнительно, считается, что, поскольку лекарственное средство удерживается способом градиента pH, высвобождение ограничено еще больше, так что в итоге могут быть получены свойства значительно длительного замедленного высвобождения. Например, в присутствии ионов сульфата во внутренней водной фазе (Примеры получения 2 и 3), время замедленного высвобождения увеличивалось больше. Таким образом, применение сульфата аммония в качестве раствора внутренней водной фазы является типовым. Это показывает, что взаимодействие протонированного лекарственного средства с ионами сульфата во внутренней водной фазе больше подавляет скорость высвобождения, и, следовательно, могут быть получены свойства длительного замедленного высвобождения.
[0100] Из предшествующего установлено, что для ограничения начального выброса и получения свойств длительного замедленного высвобождения может быть желательно, чтобы липосомы имели форму как показано на фиг.1, лекарственное средство было капсулировано способом градиента pH и, например, ионы сульфата присутствовали во внутренней водной фазе.
[0101] Что касается липосомной композиции с диаметром частиц приблизительно 1,7 мкм, полученных при помощи экструдера в сравнительном примере 3, высокая концентрация в крови поддерживалась в течение четырех дней, после чего она быстро снизилась.
Динамика лекарственного средства в липосомах с донепезилом 2
[0102] В липосомной композиции согласно типовому аспекту настоящего изобретения может быть получено большое количество капсулированного лекарственного средства, так что доза лекарственного средства при подкожном введении может быть увеличена. С учетом этого липосомные композиции с донепезилом, полученные в примерах получения 5 и 6, вводили подкожно в спину крысы с дозой донепезила гидрохлорида 50 мг/кг. Кроме того, для сравнения, донепезил, примененный в отдельности, вводили подкожно в спину крысы в дозе 5 мг/кг. В случаях применения донепезила в отдельности кровь отбирали из вены хвоста по истечении 0,5, 1, 5, 10, 30, 120, 480, 1440 и 2880 минут после введения. С другой стороны, в случаях применения липосомных композиций кровь отбирали из вены хвоста по истечении 1, 3, 4, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192, 216, 264, 288, 312 и 336 часов после введения. После забора крови проводили такую же обработку, как в варианте <Динамика лекарственного средства в липосомах с донепезилом 1>, и определяли концентрацию донепезила гидрохлорида в каждом образце плазмы. Результаты показаны на фиг.4.
| Таблица 5 | ||
| Получение | Доза | Результаты фармакокинетического профиля |
| Донепезил в отдельности | SC 5 мг/кг | Фиг.4 |
| Пример получения 5 | SC 50 мг/кг | |
| Пример получения 6 | ||
[0103] Как показано на фиг.4, донепезил, примененный в отдельности, показывал свою максимальную концентрацию в крови через 0,5 часа после введения, с последующим быстрым снижением. Через 48 часов концентрация уже была меньше предела обнаружения.
[0104] С другой стороны, типовые липосомные композиции, полученные в примерах получения 5 и 6, не проявляли начального выброса и обеспечивали эффективную концентрацию на клинически достаточном уровне в течение более 14 дней. Например, в случае примера получения 5, концентрация в крови в 20-30 нг/мл поддерживалась постоянной в течение 14 дней. Кроме того, была видна тенденция к тому, что свойства замедленного высвобождения могли иметь место в течение более 14 дней. Таким образом, было установлено, что эта липосомная композиция представляет собой превосходный препарат в качестве препарата с длительным замедленным высвобождением.
Исследование соотношения первая внутренняя водная фаза/этанол и соотношения вторая внутренняя водная фаза/(первая внутренняя водная фаза + этанол)
(Примеры получения 7-11 и сравнительные примеры 5-7)
[0105] HSPC и холестерин в количествах соответственно 1,41 г и 0,59 г взвешивали так, чтобы выполнялось соотношение HSPC/Chol=54/46, и растворяли при нагревании в 4 мл добавленного к ним безводного этанола. После растворения раствор липида в этаноле, полученный таким образом, примешивали к 150 мМ водного раствора сульфата аммония (первая внутренняя водная фаза), нагретого до приблизительно 70°C, в каждом из соотношений, показанных в таблице 1, с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. Затем добавляли вторую внутреннюю водную фазу (20 мМ буфер HEPES/0,9% хлорид натрия (pH 7,5)) в каждом из соотношений, показанных в таблице 1, на основе объема (первая внутренняя водная фаза + этанол) с последующим нагреванием и перемешиванием в течение приблизительно десяти минут. После этого образовывался градиент pH, и введение лекарственного средства и удаление некапсулированного лекарственного средства осуществляли таким же образом, как в примерах получения 1 и 2.
[0106] Таблица 1 показывает соотношения первая внутренняя водная фаза/этанол, соотношения вторая внутренняя водная фаза/(первая внутренняя водная фаза + этанол), количества подложки лекарственного средства (молярные соотношения лекарственное средство/общее количество липида) и диаметры частицы для липосомных композиций, полученных в примерах получения 7-11 и сравнительных примерах 5-7.
[0107] Таблица 6 показывает сравнение примеров получения 2, 5 и 7-11 и сравнительных примеров 5-7 в отношении количества подложки лекарственного средства.
[0108] В результате стало ясно, что в примерах получения 7-11 можно получить количество подложки лекарственного средства, сопоставимое с таковым в примерах получения 2 и 5, и можно получить сравнительно высокое количество капсулированного лекарственного средства. Кроме того, примеры показали существенно одинаковое поведение в отношении свойств высвобождения in vitro.
[0109] С другой стороны, в сравнительном примере 5 получили заметно низкое количество капсулированного лекарственного средства. Не желая ограничивать какой-либо конкретной теорией, считается, что причина этого в том, что из-за низкого соотношения первая внутренняя водная фаза/этанол первая эмульсия образовалась не в чистом виде, а, следовательно, образовалось что-то похожее на липидные шарики (агрегированный липид). Кроме того, в отношении сравнительных примеров 6 и 7, не желая ограничивать какой-либо конкретной теорией, считается, что, поскольку соотношение первая внутренняя водная фаза/этанол является большим, образуется что-то похожее на большую липосому, устойчивую в этот момент времени, и вторая внутренняя водная фаза не влияет на эти структуры. Дополнительно, что касается in vitro свойств высвобождения в сравнительных примерах 5, 6 и 7, имела место тенденция к большей начальной скорости высвобождения по сравнению с примерами получения 2, 5 и 7-11. Не желая ограничивать какой-либо конкретной теорией, исходя из этих результатов, предполагается, что в сравнительных примерах 5, 6 и 7 внутренняя водная фаза не имеет четко образованную структуру, так, что достаточное количество лекарственного средства не капсулируется устойчиво во внутренней водной фазе, что приводит к немного сниженному количеству капсулированного лекарственного средства и высокой начальной скорости высвобождения. Не желая ограничивать какой-либо конкретной теорией, в сравнительном примере 3, слои липидной мембраны считаются очень тонкими из-за структуры, в которой внутри образуется большая внутренняя водная фаза, тем не менее липосома имеет многослойную мембрану. В результате, считается, что количество капсулированного лекарственного средства является очень большим, и также высвобождение является очень быстрым.
| Таблица 6 Лекарственное средство/липид (моль/моль) |
||||||
| Объемное соотношение вторая внутренняя водная фаза/(первая внутренняя водная фаза + этанол) | ||||||
| 0 | 1/1 | 1,25/1 | 1,6/1 | 2/1 | ||
| Объемное соотношение первая внутренняя водная фаза/EtOH | 0,5/1 | 0,02 (Пример получения 5) |
||||
| 1/1 | 0,07 (Пример получения 7) |
0,09 (Пример получения 2) |
0,09 (Пример получения 8) |
0,09 (Пример получения 9) |
||
| 2/1 | 0,09 (Пример получения 10) |
0,11 (Пример получения 5) |
0,09 (Пример получения 11) |
|||
| 9/1 | 0,07 (Сравнительный пример 6) | 0,05 (Пример получения 7) |
||||
Получение липосомы с бупивакаина гидрохлоридом согласно примеру настоящего изобретения
(Примеры получения 12 и 13)
[0110] Таким же образом, как в примерах получения 1-4, HSPC и холестерин взвешивали в количествах соответственно 4,23 г и 1,76 г так, чтобы выполнялось соотношение HSPC/Chol=54/46, и растворяли в 24 мл добавленного к ним раствора этанола. После растворения раствор липида в этаноле смешивали с таким же количеством (24 мл) 150 мМ или 250 мМ водного раствора сульфата аммония с последующим нагреванием при перемешивании в течение приблизительно десяти минут. После этого добавляли 76,8 мл 150 мМ или 250 мМ водного раствора сульфата аммония с последующим нагреванием при перемешивании в течение приблизительно десяти минут и после этого сразу же охлаждали при помощи льда. Затем проводили центрифугирование, чтобы заменить внешнюю водную фазу на 10 мМ лимонная кислота/0,9% хлорид натрия с pH 6,5, таким образом создавая ионный градиент.
[0111] После этого осуществляли введение лекарственного средства таким же образом, как в примерах получения 1-4. В качестве лекарственного средства применяли бупивакаина гидрохлорид. После взвешивания определенного количества бупивакаина гидрохлорида (BPV) его растворяли в воде, очищенной обратным осмосом, для получения раствора BVP (раствора лекарственного средства) с концентрацией 10 мг/мл, который перемешивали с нагреванием при 65°C в течение 60 минут, посредством чего осуществлялось введение лекарственного средства. После введения лекарственного средства липосомы сразу же охлаждали при помощи льда. Затем удаление некапсулированного лекарственного средства проводилось таким же образом, как в примерах получения 1-4.
[0112] В результате, как показано в таблице 1, стало ясно, что в случае применения бупивакаина гидрохлорида можно получить сравнительно большое количество капсулированного лекарственного средства, как в случае с липосомой с донепезилом. Исходя из этих результатов, установили, что бупивакаина гидрохлорид может также быть введен способом градиента pH в липосому, обладающую структурой как на фиг.1.
Динамика лекарственного средства в липосоме с гидрохлорида бупивакаином
[0113] Для липосомы с бупивакаина гидрохлоридом, полученной в примере получения 12, и бупивакаина гидрохлорида, примененного в отдельности, проводили тест на динамику лекарственного средства. Подкожное введение в спину крысы делали в дозе в соответствии с количеством бупивакаина гидрохлорида, как указано в таблице 7. По истечении 1, 24, 72, 120 и 168 часов после введения липосомной композиции с бупивакаина гидрохлоридом и по истечении 0,5, 4 и 24 часов после введения бупивакаина гидрохлорида, примененного в отдельности, подкожную ткань спины из области введения отбирали и подвергали обработке гомогенизацией. Затем обрабатывали гомогенизированный раствор, полученный в результате образец раствора разделяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсорбциометр УФ-видимого спектра; при длине волны измерения 210 нм), и определяли концентрацию бупивакаина гидрохлорида, оставшегося в подкожной ткани спины из области введения. Результаты показаны на фиг.5. Процент удержания бупивакаина гидрохлорида (примененного в отдельности) в области введения снизился до менее 1% в течение четырех часов после введения. Исходя из этого результата, было установлено, что бупивакаина гидрохлорид, примененный в отдельности, исчезает из участка введения через несколько часов после введения, это показывает, что устойчивая концентрация в крови не достигается в таком сравнительном примере. С другой стороны, липосома с бупивакаина гидрохлоридом показала профиль длительного высвобождения из участка введения, и приблизительно 35% бупивакаина гидрохлорида оставалось на седьмой день после введения. Исходя из этих результатов, было предположено, что введенная липосома замедленно высвобождает бупивакаина гидрохлорид на участке введения. Из предшествующего было установлено, что липосома с бупивакаина гидрохлоридом, полученная согласно примерам настоящего изобретения, обладает способностью к длительному замедленному высвобождению в течение не менее одной недели.
| Таблица 7 | ||
| Получение | Доза | Результаты фармакокинетического профиля |
| Бупивакаина гидрохлорид в отдельности, подкожное введение | SC 5 мг/кг | Фиг.5 |
| Пример получения 12 | SC 5 мг/кг | |
Получение липосомы с ропивакаина гидрохлоридом согласно примеру настоящего изобретения
(Пример получения 14)
[0114] Липосомную композицию получали таким же образом, как в примере получения 2, за исключением того, что в качестве лекарственного средства применяли ропивакаина гидрохлорид для получения липосомы с ропивакаина гидрохлоридом.
[0115] В результате, как показано в таблице 1, стало ясно, что также в случае применения ропивакаина гидрохлорида можно вводить лекарственное средство способом градиента pH и получать липосомные композиции, содержащие сравнительно большое количество капсулированного лекарственного средства таким же образом, как описано выше. Также, что касается свойств высвобождения in vitro, был продемонстрирован профиль высвобождения, сопоставимый с таковым в случаях с липосомами с донепезила гидрохлоридом и липосомами с бупивакаина гидрохлоридом, показавшими свойства замедленного высвобождения. Это указывает на то, что применение ропивакаина гидрохлорида обеспечивает такую же скорость высвобождения, как в случаях с донепезила гидрохлоридом и бупивакаина гидрохлоридом.
Получение липосомы с трамадола гидрохлоридом согласно примеру настоящего изобретения
(Пример получения 15)
[0116] Липосомную композицию получали таким же образом, как в примере получения 3, за исключением того, что в качестве лекарственного средства применяли трамадола гидрохлорид для получения липосомы с трамадола гидрохлоридом.
[0117] В результате, как показано в таблице 1, было установлено, что также в случае применения трамадола гидрохлорида возможно введение лекарственного средства способом градиента pH и получение липосомной композиции, содержащей сравнительно большое количество капсулированного лекарственного средства, таким же образом, как описано выше.
Claims (8)
1. Липосомная композиция для замедленного высвобождения лекарственного средства, включающая
первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и
множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной первой липосомы, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя,
где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и
ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы.
первую липосому, содержащую внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя; и
множество вторых липосом, располагающихся во внутренней области первой липосомы, определенной внешней мембраной первой липосомы, где каждая из вторых липосом имеет внешнюю мембрану, состоящую из многослойного липидного бислоя,
где липосомная композиция имеет внутренние области вторых липосом, каждая из которых определена внешней мембраной каждой из вторых липосом, и
ионный градиент образуется по меньшей мере между каждой из внутренних областей вторых липосом и внешней средой первой липосомы.
2. Липосомная композиция по п. 1, в которой ионным градиентом является градиент концентрации протонов, и pH во внутренней области второй липосомы или pH во внутренней области второй липосомы и во внутренней области первой липосомы меньше, чем pH во внешней среде первой липосомы.
3. Липосомная композиция по любому из пп. 1-2, где первая липосома имеет средний диаметр частицы в пределах диапазона 1-20 мкм.
4. Липосомная композиция по п. 1, содержащая лекарственное средство во внутренней области второй липосомы или во внутренних областях второй липосомы и первой липосомы.
5. Липосомная композиция по п. 1, содержащая лекарственное средство в молярном отношении (моль/моль) не менее 0,05 по отношению к общему содержанию липидов.
6. Способ получения липосомной композиции по п. 1, включающий
смешивание первого раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента, с липидсодержащим смешивающимся с водой растворителем в объемном соотношении от 0,7 до 2,5, таким образом, чтобы получить первую эмульсию;
смешивание второго раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента в равной или меньшей концентрации, чем первый раствор внутренней водной фазы, с первой эмульсией в объемном соотношении не менее 0,7 таким образом, чтобы получить вторую эмульсию; и
замещение внешней водной фазы второй эмульсии водным раствором с меньшей концентрацией соединения для создания ионного градиента, чем в первом растворе внутренней водной фазы.
смешивание первого раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента, с липидсодержащим смешивающимся с водой растворителем в объемном соотношении от 0,7 до 2,5, таким образом, чтобы получить первую эмульсию;
смешивание второго раствора внутренней водной фазы, содержащего соединение для создания ионного градиента в равной или меньшей концентрации, чем первый раствор внутренней водной фазы, с первой эмульсией в объемном соотношении не менее 0,7 таким образом, чтобы получить вторую эмульсию; и
замещение внешней водной фазы второй эмульсии водным раствором с меньшей концентрацией соединения для создания ионного градиента, чем в первом растворе внутренней водной фазы.
7. Способ получения липосомной композиции по п. 6, в котором ионным градиентом является градиент концентрации протонов.
8. Способ получения липосомной композиции по любому из пп. 6-7, дополнительно включающий
стадию введения лекарственного средства во внутреннюю часть липосомной композиции движущей силой, возникающей в результате ионного градиента.
стадию введения лекарственного средства во внутреннюю часть липосомной композиции движущей силой, возникающей в результате ионного градиента.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010291110 | 2010-12-27 | ||
| JP2010-291110 | 2010-12-27 | ||
| PCT/JP2011/080304 WO2012091054A1 (ja) | 2010-12-27 | 2011-12-27 | リポソーム組成物およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013135283A RU2013135283A (ru) | 2015-02-10 |
| RU2577683C2 true RU2577683C2 (ru) | 2016-03-20 |
Family
ID=46383145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135283/15A RU2577683C2 (ru) | 2010-12-27 | 2011-12-27 | Липосомная композиция и способ ее получения |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130202686A1 (ru) |
| EP (1) | EP2630953B1 (ru) |
| JP (1) | JP5813011B2 (ru) |
| CN (1) | CN103153285B (ru) |
| BR (1) | BR112013016365A2 (ru) |
| RU (1) | RU2577683C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012091054A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013146386A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 学校法人関西医科大学 | 局所麻酔薬持続性徐放製剤 |
| JP6207007B2 (ja) * | 2012-05-15 | 2017-10-04 | 国立大学法人 千葉大学 | リポソームおよびその作製方法 |
| JP5988263B2 (ja) * | 2012-09-18 | 2016-09-07 | 国立大学法人京都大学 | 複数の被内包リポソームを内包するリポソーム及びその製造方法 |
| JPWO2014046191A1 (ja) * | 2012-09-21 | 2016-08-18 | テルモ株式会社 | 局所麻酔薬持続徐放性リポソーム製剤 |
| WO2017165725A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthetically enveloped virus |
| CN106377468A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-02-08 | 上海儿童营养中心有限公司 | 防治尿布疹的组合物及含有该组合物的脂质体和护臀膏 |
| CN116763734A (zh) | 2017-03-31 | 2023-09-19 | 富士胶片株式会社 | 脂质体组合物的制造方法 |
| CN112312895B (zh) | 2018-06-20 | 2023-05-09 | 富士胶片株式会社 | 包含内含药物的脂质体组合物及免疫检查点抑制剂的组合医药 |
| CN112512508A (zh) * | 2018-07-24 | 2021-03-16 | 台湾微脂体股份有限公司 | 含有治疗失智症的治疗剂的缓释药物组合物及其用途 |
| CN112512509A (zh) | 2018-08-02 | 2021-03-16 | 台湾微脂体股份有限公司 | 含有治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的缓释组合物及其用途 |
| US12285524B2 (en) | 2018-08-08 | 2025-04-29 | Taiwan Liposome Co., Ltd. | Sustained-release pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and uses thereof |
| JP7482487B2 (ja) * | 2018-09-13 | 2024-05-14 | タイワン リポソーム カンパニー リミテッド | 鎮静薬を含む徐放性医薬組成物およびその使用 |
| CN112789032A (zh) | 2018-10-01 | 2021-05-11 | 富士胶片株式会社 | 包含内含药物的脂质体组合物及铂制剂的组合医药 |
| CN113056259A (zh) * | 2018-11-14 | 2021-06-29 | 台湾微脂体股份有限公司 | 包含用于治疗因骨密度降低或软骨损失导致的疾病的治疗剂的缓释药物组合物及其用途 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024415A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | The Regents Of The University Of California | A bilayer structure which encapsulates multiple containment units and uses thereof |
| US5837279A (en) * | 1984-08-08 | 1998-11-17 | The Lipsome Company, Inc. | Encapsulation of ionizable agents in liposomes |
| RU2215522C2 (ru) * | 1995-07-14 | 2003-11-10 | Скайфарма Инк. | Способ эпидурального введения терапевтических соединений с поддерживаемой скоростью высвобождения, способ уменьшения угнетения дыхания |
| US20040156889A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-08-12 | Ning Hu | Method of drug loading in liposomes by gradient |
| WO2009091531A2 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | The General Hospital Corporation | Uniform-sized, multi-drug carrying and photosensitive liposomes for advance drug delivery |
| WO2010041255A2 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomal systems comprising sphingomyelin |
| CN101744764A (zh) * | 2008-12-09 | 2010-06-23 | 上海医药工业研究院 | 一种空白和含盐酸拓扑替康的多囊脂质体及其制备方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ276305A (en) * | 1993-11-16 | 1997-10-24 | Depotech Corp | Controlled release vesicle compositions |
| JP3278273B2 (ja) * | 1993-12-17 | 2002-04-30 | キヤノン株式会社 | 薬剤徐放性カプセル |
| US5891467A (en) | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
| JPH10236946A (ja) * | 1997-02-26 | 1998-09-08 | Teijin Ltd | 二重リポソーム製剤の改善された製造法 |
| ATE554748T1 (de) | 1997-11-14 | 2012-05-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Herstellung von multivesikulären liposomen |
| CA2340118C (en) * | 1998-08-12 | 2009-01-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomal bupivacaine compositions prepared using an ammonium sulfate gradient |
| US20050042275A1 (en) * | 1999-08-04 | 2005-02-24 | Jean-Claude Sonntag | Epothilone compositions |
| US20040079478A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-04-29 | Sika Ag, Vorm. Kaspar Winkler & Co. | Adhesives for vehicle body manufacturing |
| WO2003032947A2 (en) * | 2001-09-06 | 2003-04-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | A method for preparing liposome formulations with a predefined release profile |
| US7162094B2 (en) * | 2001-11-27 | 2007-01-09 | General Instrument Corporation | Frequency coefficient scanning paths for coding digital video content |
| US20070231379A1 (en) * | 2002-08-29 | 2007-10-04 | Slater James L | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
| JP2007500239A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-01-11 | アルザ・コーポレーシヨン | 薬剤の肺投与の方法 |
| EP2338525A3 (en) * | 2003-07-09 | 2011-08-03 | California Pacific Medical Center | Remote detection of substance delivery to cells |
| JP5080779B2 (ja) * | 2006-10-25 | 2012-11-21 | テルモ株式会社 | リポソーム製剤の製造方法 |
| JP2009132629A (ja) * | 2007-11-28 | 2009-06-18 | Terumo Corp | リポソーム製剤の製造方法 |
| US20110104052A1 (en) * | 2007-12-03 | 2011-05-05 | The Johns Hopkins University | Methods of synthesis and use of chemospheres |
| WO2010058840A1 (ja) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | テルモ株式会社 | リポソームからの薬物放出手段および放出性評価法 |
| JP5491067B2 (ja) * | 2009-05-08 | 2014-05-14 | 一雄 丸山 | リポソーム、リポソームの製造方法、及び医薬組成物 |
| ES2770575T3 (es) * | 2010-10-28 | 2020-07-02 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Formulación de liberación sostenida de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo |
-
2011
- 2011-12-27 RU RU2013135283/15A patent/RU2577683C2/ru active
- 2011-12-27 JP JP2012551004A patent/JP5813011B2/ja active Active
- 2011-12-27 BR BR112013016365A patent/BR112013016365A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-27 EP EP11854287.7A patent/EP2630953B1/en active Active
- 2011-12-27 CN CN201180049227.XA patent/CN103153285B/zh active Active
- 2011-12-27 WO PCT/JP2011/080304 patent/WO2012091054A1/ja not_active Ceased
-
2013
- 2013-03-15 US US13/837,633 patent/US20130202686A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837279A (en) * | 1984-08-08 | 1998-11-17 | The Lipsome Company, Inc. | Encapsulation of ionizable agents in liposomes |
| RU2215522C2 (ru) * | 1995-07-14 | 2003-11-10 | Скайфарма Инк. | Способ эпидурального введения терапевтических соединений с поддерживаемой скоростью высвобождения, способ уменьшения угнетения дыхания |
| WO1998024415A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | The Regents Of The University Of California | A bilayer structure which encapsulates multiple containment units and uses thereof |
| US20040156889A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-08-12 | Ning Hu | Method of drug loading in liposomes by gradient |
| WO2009091531A2 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | The General Hospital Corporation | Uniform-sized, multi-drug carrying and photosensitive liposomes for advance drug delivery |
| WO2010041255A2 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomal systems comprising sphingomyelin |
| CN101744764A (zh) * | 2008-12-09 | 2010-06-23 | 上海医药工业研究院 | 一种空白和含盐酸拓扑替康的多囊脂质体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2630953A1 (en) | 2013-08-28 |
| EP2630953A4 (en) | 2014-04-30 |
| BR112013016365A2 (pt) | 2018-06-26 |
| JPWO2012091054A1 (ja) | 2014-06-05 |
| RU2013135283A (ru) | 2015-02-10 |
| CN103153285A (zh) | 2013-06-12 |
| CN103153285B (zh) | 2016-10-12 |
| EP2630953B1 (en) | 2017-08-09 |
| WO2012091054A1 (ja) | 2012-07-05 |
| JP5813011B2 (ja) | 2015-11-17 |
| US20130202686A1 (en) | 2013-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2577683C2 (ru) | Липосомная композиция и способ ее получения | |
| RU2571077C2 (ru) | Липосомальная композиция длительного действия с контролируемым высвобождением и способ ее получения | |
| JP6263508B2 (ja) | 疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｍａｒｄ）および抗癌剤としてのメトトレキサートの持続性放出製剤 | |
| CN101991538B (zh) | 一种含tpgs的脂质体组合物及其应用 | |
| CN103479578B (zh) | 一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺 | |
| JPWO2014046191A1 (ja) | 局所麻酔薬持続徐放性リポソーム製剤 | |
| EP2680821B1 (en) | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it | |
| AU2003270102B2 (en) | Non-vesicular cationic lipid formulations | |
| WO2013146386A1 (ja) | 局所麻酔薬持続性徐放製剤 | |
| US20040126886A1 (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
| Da Costa et al. | Encapsulation of 5-fluorouracil in liposomes for topical administration | |
| US20020058060A1 (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
| JP2009513621A (ja) | リポソームを調製する方法及びその使用 | |
| CA3027368A1 (en) | Parenteral sustained-release delivery of carvedilol disperse systems | |
| HK1183229A (en) | A sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (dmard) and an anti-cancer agent | |
| HK1183229B (en) | A sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (dmard) and an anti-cancer agent |