RU2577518C2 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ - Google Patents
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577518C2 RU2577518C2 RU2014122245/04A RU2014122245A RU2577518C2 RU 2577518 C2 RU2577518 C2 RU 2577518C2 RU 2014122245/04 A RU2014122245/04 A RU 2014122245/04A RU 2014122245 A RU2014122245 A RU 2014122245A RU 2577518 C2 RU2577518 C2 RU 2577518C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- modification
- methoxy
- quinazoline
- morpholinopropoxy
- crystalline anhydrous
- Prior art date
Links
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 121
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 100
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 44
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 58
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- -1 3-morpholinopropoxy Chemical group 0.000 description 1
- ZQNGVCMAUCDUAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxyquinazolin-6-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound C1=CC2=NC(OC)=NC=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 ZQNGVCMAUCDUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical class COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниб - международное непатентованное название), которая характеризуется определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %), приведенными в п.1 формулы. Изобретение также относится к способу ее получения и к применению её для приготовления фармацевтической композиции, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний. Полученная кристаллическая γ-модификация гефитиниба представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, мало растворимый в этаноле и метаноле, практически не растворимый в воде. Технический результат - повышение биологической активности. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниб - международное непатентованное название), названной нами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.
Известны производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения онкологических заболеваний (WO 1996/033980 A1 от 31.10.1996; RU 2127263 C1 от 10.03.1999; RU 2153495 С2 от 27.07.2000; RU 2318518 С2 от 10.06.2005; RU 2008136188 А от 20.03.2010; WO 2008/125867 А2 от 23.10.2008; WO 2005/023783 A1 от 17.03.2005; WO 2005/070909 A1 от 04.08.2005).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства в конечном итоге определяют биологическую активность получаемых субстанций.
Известны кристаллические модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина - кристаллогидраты и сольваты, такие как: моногидрат - Form 6 (WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006), тригидрат - Form 5 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003), метанол сольват - Form 2 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003), диметилсульфоксид сольват - Form 3 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003). Известны также фармацевтически приемлемые соли производного хиназолина, включающие соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной, малеиновой кислот (RU 2127263 С1 от 10.03.1999; WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010), дигидрохлорида соль, дифумарата соль, ди-L-винной кислоты соль, дисульфоновой кислоты соль (ЕПВ №0823900 В1 от 27.12.2000), а также соль кофейной кислоты, соль р-кумаровой кислоты, соль феруловой кислоты и другие соли кислот (WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина химическим составом - наличием в химических формулах «сольватных» или «гидратных» молекул, а также молекул фармацевтически приемлемых солей.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина являются кристаллические безводные формы гефитиниба [кристаллическая безводная форма - Form 1 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003; WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010) и безводная форма - производства «AFINE CEMICALS LTD» (Китай)].
Известные кристаллические безводные модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина представляют собой порошки белого или почти белого цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, мало растворимые в этаноле и метаноле, практически не растворимые в воде.
Известные кристаллические безводные модификации гефитиниба характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град. - межплоскостных расстояний (d, 
) и их интенсивностью (Iот = Ii/Imax × 100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuКα-излучении), термоаналитическими исследованиями и другими.
Рассмотренные выше модификации гефитиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условия выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизация из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и далее сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, сушкой в роторном испарителе или сублимационной сушкой (RU 2153495 С2 от 27.07.2000; RU 2008136188 А от 20.03.2010; WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006; WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003; WO 2005/023781 А1 от 17.03.2005; WO 2010/076781 А2 от 08.07.2010; WO 2005/070909 А1 от 04.08.2005; WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения кристаллических модификаций гефитиниба, заключающийся в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя методом замены растворителя или охлаждением, фильтруют, промывают и подвергают сублимационной сушке (WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014. Авторы не указали конкретных условий сублимационной сушки).
Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина с известными кристаллическими безводными модификациями гефитиниба заключается в идентичности их химических составов.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, от известных кристаллических модификаций гефитиниба заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний (d, 
) и их интенсивностью (Iот = Ii/Imax × 100, %).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина от способа получения известных кристаллических форм гефитиниба состоит в том, что кристаллиты гефитиниба после выделения из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°C в течение 20-40 часов.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающей активностью селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний на основе 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Иресса/Iressa®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниба).
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции, обладающей активностью селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Ioт=Ii/Imax×100, %):
13,786-84,0%; 12,569-53,6%; 10,789-17,4%; 10,659-13,2%; 9,513-14,3%; 8,284-12,4%; 7,914-28,1%; 7,171-29,6%; 6,840-26,2%; 6,314-44,3%; 6,243-34,1%; 5,803-62,0%; 5,599-54,8%; 5,435-39,6%; 5,376-26,2%; 5,024-32,1%; 4,808-35,2%; 4,595-100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, который состоит в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя, фильтруют, промывают и проводят их сублимационную сушку с последующей термообработкой при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Из патентной и научно-технической литературы не известна новая кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, способ ее получения и применение ее в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Ioтн, %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, мало растворимый в этаноле и метаноле, практически не растворимый в воде.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки.
Таблица 1. Углы 2θ с максимальными интенсивностями известных кристаллических модификаций гефитиниба (Form I - безводная; Form 2 - метанол сольват; Form 3 - диметилсульфоксид сольват; Form 5 - тригидрат; Form 6 - моногидрат) (WO 2003/072108 A1 от 04.08.2003; WO 2006/090413 A1 от 31.08.2006).
Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Ioтн, %) известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).
Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина.
Рис. 1. ЯМР 1H - спектр исходной известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).
Рис. 2. ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Рис. 3. Термограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).
Рис. 4. Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Рис. 5. Дифрактограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).
Рис. 6. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Рис. 7. Дифрактограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба, представленная в патенте WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010 (Fig. 2).
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н), высокоэффективной жидкостной хроматографии и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), аттестованной производителем, и новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина.
Определение химических сдвигов исходного гефитиниба и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая безводная модификация гефитиниба - исходная субстанция производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина), показывает, что ЯМР - 1Н - спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (1:1) ацетонитрил : раствор ацетата аммония (6,00 г NH4CH3COO+600,00 г H2O) при 42°С и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 13,763 мин и 13,929 мин соответственно. Эти величины времен удерживания в пределах ошибки определения - 0,6% одинаковы. Содержание основного вещества в исходной субстанции равно 99,83%, а в полученном из нее веществе - 99,86%).
Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина распада вещества не происходит.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 3,4-5,1 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (рис. 4) практически не различаются. До температуры ~193°С - начало процесса плавления на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей или других процессов не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CFIEMICALS LTD» (Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина (рис. 4) практически не различаются и равны 199,4°С и 198,4°С соответственно.
Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.
Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ модификацией 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα-излучении (λ-1,54056 
). Полученные результаты для известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. В табл. 1 и на рис. 7 представлены литературные данные РФА безводной модификации Form 1. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5, 7 и на рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок гефитиниба является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Она характеризуется отличными от других кристаллических безводных модификаций гефитиниба: набором межплоскостных расстояний (d, 
) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 13,786 - 84,0%; 12,569 - 53,6%; 10,789 - 17,4%; 10,659 - 13,2%; 9,513 - 14,3%; 8,284 - 12,4%; 7,914 - 28,1%; 7,171 - 29,6%; 6,840 - 26,2%; 6,314 - 44,3%; 6,243 - 34,1%; 5,803 - 62,0%; 5,599 - 54,8%; 5,435 - 39,6%; 5,376 - 26,2%; 5,024 - 32,1%; 4,808 - 35,2%; 4,595 -100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина заключается в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя, фильтруют, промывают и проводят их сублимационную сушку с последующей термообработкой при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина от способа получения известных кристаллических безводных форм гефитиниба состоит в том, что кристаллиты гефитиниба после выделения из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки их подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.
Предложенная нами совокупность, а именно: выделение кристаллитов гефитиниба из органического растворителя, фильтрование их, промывка и сублимационная сушка с последующей термической обработкой в указанных выше условиях - приводит к получению новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Только термическая обработка при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов непосредственно известной кристаллической безводной модификации гефитиниба без выделения кристаллитов из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки не позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
Сублимационная сушка кристаллитов гефитиниба необходима для получения неагрегированного порошка, состоящего из отдельных кристаллитов 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -10…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Торр в течение 22-26 ч.
Термическая обработка кристаллитов гефитиниба после выделения кристаллитов гефитиниба из органического растворителя, фильтрования их, промывки и сублимационной сушки необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.
При температурах термической обработки кристаллитов гефитиниба меньше 70°С получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в чистом виде не удается.
Увеличение температуры термической обработки кристаллитов выше 125°С нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина и лишь удорожает процесс.
При времени термической обработки кристаллитов гефитиниба меньше 20 часов при температурах от 70 до 125°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в чистом виде не удается.
Увеличение времени термической обработки кристаллитов гефитиниба более 40 часов при температурах от 70 до 125°C нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина и лишь удорожает процесс.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 1,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 55°C в 140 мл органического растворителя - метанола и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 410 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 90 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -10…+30°С и остаточном давлении в камере (7-5)·10-2 Торр в течение 22 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 70°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 0,94 г (94 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,7±0,4) Дж/г при температуре (198,3±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.
Пример 2. 1,50 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 50°С в 210 мл органического растворителя - ацетона и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 610 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 130 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -196…+30°С и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 125°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 1,39 г (92,7 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,9±0,4) Дж/г при температуре (198,5±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.
Пример 3. 1,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 55°C в 140 мл органического растворителя - этанола и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 410 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 90 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте от -10…+30°C и остаточном давлении в камере (6-3)·10-2 Торр в течение 23 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 0,95 г (95 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,9±0,4) Дж/г при температуре (198,4±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.
Пример 4. 2,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 50°С в 300 мл органического растворителя - ацетона и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 920 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 250 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-55°С; на продукте от -196…+30°С и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 26 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 125°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 1,86 г (93,0 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (135,1±0,4) Дж/г при температуре (198,6±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.
Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую безводную модификацию гефитиниба и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):
| Безводная модификация гефитиниба | 50,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0 |
| Лактоза моногидрат | 32,7 |
| Кроскармеллоза натрия | 4,0 |
| Повидон (К29-32) | 2,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,3 |
| Магний стеарат | 1,0 |
5,00 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′- фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина смешивают в течение 5 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,27 г лактозой моногидратом (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 1,00 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,40 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,20 г повидона (К29-32) (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,03 г лаурилсульфата натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,10 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной кристаллической безводной модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), представленными в табл. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления гефитиниба в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 6,0 мг смеси (3,0 мг гефитиниба). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина время появления гефитиниба в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую безводную модификацию гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) - 23±3 мин.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина характеризуется отличным от известных кристаллических безводных модификаций гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и кристаллической безводной модификации Form 1, набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 13,786-84,0%; 12,569-53,6%; 10,789-17,4%; 10,659-13,2%; 9,513-14,3%; 8,284-12,4%; 7,914-28,1%; 7,171-29,6%; 6,840-26,2%; 6,314-44,3%; 6,243-34,1%; 5,803-62,0%; 5,599-54,8%; 5,435-39,6%; 5,376-26,2%; 5,024-32,1%; 4,808-35,2%; 4,595-100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, содержащей в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ полученную кристаллическую модификацию, являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
[1] - Патент WO 2003/072108 А1 от 4.08.2003 г;
[2] - Патент WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006 г.
Claims (4)
1. Кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: (Iотн, %): 13,786 - 84,0%; 12,569 - 53,6%; 10,789 - 17,4%; 10,659 - 13,2%; 9,513 - 14,3%; 8,284 - 12,4%; 7,914 - 28,1%; 7,171 - 29,6%; 6,840 - 26,2%; 6,314 - 44,3%; 6,243 - 34,1%; 5,803 - 62,0%; 5,599 - 54,8%; 5,435 - 39,6%; 5,376 - 26,2%; 5,024 - 32,1%; 4,808 - 35,2%; 4,595 - 100,0%; 4,418 - 49,1%; 4,070 - 28,5%; 3,972 - 39,5%; 3,914 - 26,6%; 3,707 - 67,8%; 3,668 - 88,4%; 3,630 - 38,5%; 3,484 - 58,7%; 3,424 - 70,5%; 3,378 - 92,0%; 3,256 - 22,4%; 3,194 - 27,6%; 3,148 - 30,3%; 3,017 - 20,8%; 2,909 - 15,2%; 2,799 - 16,4%; 2,727 - 13,8%; 2,659 - 15,3%; 2,653 - 12,9%; 2,582 - 11,5%; 2,506 - 14,8%; 2,331 - 13,1%; 2,287 - 14,3%; 2,226 - 13,7%; 2,145 - 12,0%; 2,088 - 12,9%; 2,033 - 15,4%; 1,939 - 12,9%; 1,867 - 10,2%; 1,834 - 9,5%; 1,826 - 11,0%.
2. Способ получения кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1, характеризующийся тем, что растворяют 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин в органическом растворителе, выделяют кристаллиты из органического растворителя методом замены растворителя с последующим фильтрованием, промывкой и сублимационной сушкой, затем подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°C в течение 20-40 часов.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте от -10…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Торр в течение 22-26 ч.
4. Применение кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, содержащей в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ терапевтически эффективное количество кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014122245/04A RU2577518C2 (ru) | 2014-06-02 | 2014-06-02 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014122245/04A RU2577518C2 (ru) | 2014-06-02 | 2014-06-02 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014122245A RU2014122245A (ru) | 2015-12-10 |
| RU2577518C2 true RU2577518C2 (ru) | 2016-03-20 |
Family
ID=54843159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014122245/04A RU2577518C2 (ru) | 2014-06-02 | 2014-06-02 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2577518C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10259805B2 (en) * | 2015-12-30 | 2019-04-16 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2153495C2 (ru) * | 1995-04-27 | 2000-07-27 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта |
| WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
| CN103319422A (zh) * | 2012-03-21 | 2013-09-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
-
2014
- 2014-06-02 RU RU2014122245/04A patent/RU2577518C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2153495C2 (ru) * | 1995-04-27 | 2000-07-27 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта |
| WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
| CN103319422A (zh) * | 2012-03-21 | 2013-09-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10259805B2 (en) * | 2015-12-30 | 2019-04-16 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014122245A (ru) | 2015-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10703724B2 (en) | Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof | |
| AU2015296117B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| JP2016527242A (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| RU2568638C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 4-[4-({ [4-ХЛОРО-3-(ТРИФТОРОМЕТИЛ) ФЕНИЛ]КАРБАМОИЛ} АМИНО)ФЕНОКСИ]-N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| WO2016079313A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| KR20240119095A (ko) | Fgfr 저해제의 고체 상태 형태 | |
| RU2577518C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
| CN118302430A (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| WO2014193887A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| RU2610337C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2567535C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
| RU2711106C2 (ru) | Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2627691C1 (ru) | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2603943C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| RU2616976C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2567537C1 (ru) | Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| RU2656228C1 (ru) | Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2551359C9 (ru) | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| WO2022199699A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 | |
| RU2616605C1 (ru) | Кристаллическая бета - модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| CN118613488A (zh) | 化合物的盐、晶型、溶剂合物及水合物 | |
| CN113788817A (zh) | 一种尼罗替尼半盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 | |
| HK40063558A (en) | Pharmaceutical salts of benzothiazol compounds, polymorphs and methods for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180529 |