RU2577230C1 - Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride - Google Patents
Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577230C1 RU2577230C1 RU2015113034/15A RU2015113034A RU2577230C1 RU 2577230 C1 RU2577230 C1 RU 2577230C1 RU 2015113034/15 A RU2015113034/15 A RU 2015113034/15A RU 2015113034 A RU2015113034 A RU 2015113034A RU 2577230 C1 RU2577230 C1 RU 2577230C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- capsules
- capsule
- fingolimod
- fingolimod hydrochloride
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 46
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229960004967 fingolimod hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 12
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 4
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102000015785 Serine C-Palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010024814 Serine C-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 3
- -1 etc.) Proteins 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002789 myriocins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 241000639368 Isaria sinclairii Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010001898 Phlogenzym Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010022647 Wobenzym Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940013982 octagam Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- NBXQTKPAYIDBGR-UHFFFAOYSA-J silicon(4+);tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Si+4] NBXQTKPAYIDBGR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения препарата на основе агониста рецептора S1P.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry and the preparation of a preparation based on an S1P receptor agonist.
В неврологии существенную долю составляют хронические прогрессирующие заболевания. Среди них - одно из наиболее часто встречающихся - рассеянный склероз (PC). Рассеянный склероз (PC) - хроническое, прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, которое характеризуется признаками многоочагового поражения нервной системы.In neurology, a significant proportion of chronic progressive diseases. Among them - one of the most common - multiple sclerosis (PC). Multiple sclerosis (PC) is a chronic, progressive demyelinating disease that is characterized by signs of multifocal damage to the nervous system.
В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетической терапии PC, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсическими веществами. К средствам данной группы относят иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние гематоэнцефалического барьера. В частности, иммуносупрессоры - глюкокортикостероиды(метипред), циклоспорин (сандиммун), иммуномодуляторы - препараты интерферонов (ребиф, бетаферон), синтетического происхождения (копаксон), ферментные препараты (вобэнзим, флогэнзим и др.), иммуноглобулины (октагам).In recent years, significant progress has been made in the pathogenetic therapy of PC, which is aimed at preventing the destruction of brain tissue by activated cells of the immune system and toxic substances. The means of this group include immunotropic drugs that affect immunoregulation, the state of the blood-brain barrier. In particular, immunosuppressants - glucocorticosteroids (metipred), cyclosporine (sandimmune), immunomodulators - interferon preparations (rebif, betaferon), synthetic origin (copaxone), enzyme preparations (wobenzym, phlogenzym, etc.), immunoglobulins (octagam).
Несовершенство иммунотропной терапии PC во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов. Например, при использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы, а также более редкие нарушения функции печени и цитопения.The imperfection of immunotropic therapy of PC is largely associated with the development of numerous side effects that limit the use of drugs. For example, when using interferons, inflammatory reactions at the injection site and flu-like symptoms, as well as more rare violations of the liver and cytopenia, are common.
В сентябре 2010 г. был зарегистрирован и одобрен для применения у больных с PC в США, Европе и России новый препарат финголимод/FTY720 как первый пероральный препарат для лечения PC. Финголимод - это вещество, выделенное из грибка Isaria sinclairii, который паразитирует на насекомых. Японские исследователи выделили из этого грибка вещество мириоцин, действующее на серин-пальмитоил-трансферазу (SPT) и угнетающее иммунную систему в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин (выделенный из грибка того же рода Cordiceps). Впоследствии норвежские ученые синтезировали производное мириоцина - FTY720, названное финголимодом. Финголимод, несмотря на то, что он является химическим дериватом мириоцина, потерял активность в отношении SPT, его мишенью являются лизофосфолипидные сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторы.In September 2010, the new drug fingolimod / FTY720 was registered and approved for use in patients with PC in the USA, Europe and Russia as the first oral drug for the treatment of PC. Fingolimod is a substance isolated from the fungus Isaria sinclairii, which parasitizes on insects. Japanese researchers isolated myriocin from this fungus, acting on serine palmitoyl transferase (SPT) and inhibiting the immune system 10-100 times stronger than cyclosporin (isolated from a fungus of the same genus Cordiceps). Subsequently, Norwegian scientists synthesized a myriocin derivative - FTY720, called a fingolimod. Fingolimod, although it is a chemical derivative of myriocin, has lost activity against SPT, its target is lysophospholipid sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors.
Анализ данных, полученных в рамках клинического исследования 3 фазы FREEDOMS, в котором приняли участие 1272 человека с ремиттирующим PC, показал, что применение финголимода в капсулах 0,5 мг в течение двух лет снижает частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо. При приеме препарата у 70% больных отмечалась стабильная ремиссия (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). По данным повторных МРТ, финголимод уменьшал вероятность образования активных очагов, а также замедлял атрофию нервной ткани у больных ремиттирующим PC. Кроме того, применение препарата снижало на 30% риск прогрессирования инвалидизации.An analysis of the data obtained in the framework of a clinical trial of phase 3 FREEDOMS, in which 1272 people with remitting PC took part, showed that the use of fingolimod in 0.5 mg capsules for two years reduces the frequency of exacerbations by 54% compared with placebo. When taking the drug, stable remission was observed in 70% of patients (compared with 45.6% in the placebo group). According to repeated MRI, fingolimod reduced the likelihood of active foci formation, and also slowed the atrophy of nerve tissue in patients with remitting MS. In addition, the use of the drug reduced by 30% the risk of progression to disability.
Таким образом, получение высокоэффективных препаратов на основе финголимода является одной из приоритетных задач исследователей в данной области.Thus, obtaining highly effective drugs based on fingolimod is one of the priority tasks of researchers in this field.
Из уровня техники известен патент US 5604229 (А) - 1997-02-18, который касается способа получения финголимода и его препаративных форм. Описан способ получения мягких капсул путем добавления 300 мг полиэтиленгликоля и 20 мг полисорбата 80 к 30 мг активного компонента с последующей фасовкой смеси в мягкие капсулы. Мягкие капсулы не обеспечивают стабильности при длительном хранении.The prior art patent US 5604229 (A) - 1997-02-18, which relates to a method for producing fingolimod and its preparative forms. A method for producing soft capsules by adding 300 mg of polyethylene glycol and 20 mg of polysorbate 80 to 30 mg of the active ingredient is described, followed by packing the mixture in soft capsules. Soft capsules do not provide stability during prolonged storage.
Известен патент РФ 2475237, согласно которому способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора SIP, такой как FTY720 с сахарным спиртом; размалывают и/или гранулируют смесь; и смешивают размолотую и/или гранулированную смесь с замасливателем. Агонист рецептора S1P можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. Стадию смешения можно осуществлять в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов. Способ может включать дополнительную стадию в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать.Known RF patent 2475237, according to which a method for producing a pharmaceutical composition consists in mixing a SIP receptor agonist, such as FTY720 with sugar alcohol; grind and / or granulate the mixture; and mix the milled and / or granular mixture with a sizing. The S1P receptor agonist can be finely ground and / or pre-sieved through a sieve with a mesh size of 400 to 500 μm to remove lumps. The mixing step can be carried out in any suitable mixer or mixer for, for example, 100-400 revolutions. The method may include an additional step in a hard gelatin capsule using an automatic encapsulating device. Capsules can be stained or labeled.
Известен способ получения твердой пероральной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что измельчают навески агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P); просеивают через сито измельченную навеску агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P), а также навески лубриканта и крахмала, или фармацевтически приемлемого производного крахмала; перемешивают в смесителе навески агониста рецептора S1P и крахмала; добавляют в смеситель навеску лубриканта для опудривания; производят наполнение капсул или прессуют смесь в таблетки (заявка РФ 2012157310).A known method for producing a solid oral pharmaceutical composition is that weighed portions of an S1P receptor agonist (or a pharmaceutically acceptable salt of an S1P receptor agonist); sifting through a sieve the crushed portion of an S1P receptor agonist (or a pharmaceutically acceptable salt of an S1P receptor agonist), as well as a portion of a lubricant and starch, or a pharmaceutically acceptable starch derivative; mixed in a mixer, weighed portions of the S1P receptor agonist and starch; add to the mixer a portion of a lubricant for dusting; fill capsules or compress the mixture into tablets (RF application 2012157310).
В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2487703 С2, который описывает композицию в форме твердой желатиновой капсулы, включающую модулятор рецептора S1P и микрокристаллическую целлюлозу в отсутствие альдита. Упомянута возможность получения также мягких капсул. Способ получения фармацевтической композиции по п. 29, который заключается в смешивании модулятора рецептора S1P с микрокристаллической целлюлозой, например, Avicel®, в измельчении смеси, и в смешивании измельченной смеси с замасливателем, например, стеаратом магния, стеаратом кальция, стеарилфумаратом натрия, коллоидным гидроксидом кремния или тальком. Возможно добавление иных наполнителей.As the closest analogue, patent RU 2487703 C2 can be mentioned, which describes a composition in the form of a hard gelatin capsule comprising an S1P receptor modulator and microcrystalline cellulose in the absence of aldit. The possibility of obtaining soft capsules is also mentioned. The method for producing the pharmaceutical composition according to claim 29, which consists in mixing the S1P receptor modulator with microcrystalline cellulose, for example, Avicel®, in grinding the mixture, and in mixing the ground mixture with a sizing agent, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, colloidal hydroxide silicon or talc. Other fillers may be added.
Нами было обнаружено, что известные методы не обеспечивают высокую точность дозирования при промышленном производстве капсул.We have found that known methods do not provide high metering accuracy in the industrial production of capsules.
Задачей настоящего изобретения является получение эффективной и удобной для приема формы финголимода.An object of the present invention is to provide an effective and convenient form of fingolimod.
Задача решается новым способом получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающимся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.The problem is solved in a new way to obtain a pharmaceutical composition in the form of capsules, which consists in the fact that pre-sieved substances of fingolimod hydrochloride, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch and calcium stearate or magnesium stearate are mixed in a mass ratio of 1: (210-215) :( 5-7 ) :( 1.5-2.5), respectively, to a homogeneous state and dose the mixture into capsules.
Затем капсулы могут быть расфасованы в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны. Использование данной упаковки позволяет дополнительно стабилизировать капсулы при хранении.Then, the capsules can be packaged in blister strip packaging from a film of combined polyvinyl chloride / polyvinylidene chloride on one side and aluminum foil of the FGPL A5T brand on the other. Using this package allows you to further stabilize the capsules during storage.
Технический результат: повышение точности дозирования.Effect: increasing the accuracy of dosing.
Технический результат достигается подобранным составом вспомогательных веществ и соотношением компонентов при производстве.The technical result is achieved by the selected composition of excipients and the ratio of components in the production.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующим примером.The possibility of carrying out the invention can be demonstrated by the following example.
Пример 1Example 1
Просеивание сырьяScreening Raw Material
Серии получаемых со склада ингредиентов должны соответствовать сериям, указанным в аналитическом листке хим. лаборатории ОКК. При получении сырья необходимо обращать внимание на целостность упаковки, внешний вид, однородность сырья, отсутствие посторонних примесейThe series of ingredients obtained from the warehouse must correspond to the series indicated on the chemical analytical sheet. OKK laboratories. Upon receipt of raw materials, it is necessary to pay attention to the integrity of the packaging, the appearance, uniformity of the raw materials, the absence of impurities
Полученные со склада в емкостях - 0,010 кг финголимода гидрохлорида, 2,143 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,061 кг карбоксиметилкрахмала натрия, 0,018 кг кальция стеарата просеивают на вибросите с сеткой №38 по OCT 17-46-82. Просеивание порошков ведут раздельно, очищая сито после каждого вида сырья. Полученные просевы в приемных емкостях передают на стадию ТП 3 для получения массы для капсулирования. Отсевы собирают в ОП-2-11 и отправляют в отвал.Received from the warehouse in containers - 0.010 kg of fingolimod hydrochloride, 2.143 kg of microcrystalline cellulose, 0.061 kg of sodium carboxymethyl starch, 0.018 kg of calcium stearate are sieved on a vibrating screen with mesh No. 38 according to OCT 17-46-82. The sifting of the powders is carried out separately, cleaning the sieve after each type of raw material. The resulting screenings in the receiving containers are passed to the stage of TP 3 to obtain the mass for encapsulation. Screenings are collected in OP-2-11 and sent to the dump.
Смешивание ингредиентовMixing ingredients
Перед началом работы проверяют исправность заземления, чистоту V-смесителя-опудривателя и емкости для капсульной массы.Before starting work, check the serviceability of grounding, the purity of the V-mixer-duster and the capacity for the capsule mass.
Из емкостей загружают в смеситель просеянные ингредиенты. Плотно закрывают крышку смесителя и включают смеситель на 5 минут.The sifted ingredients are loaded from the containers into the mixer. Close the mixer lid tightly and turn on the mixer for 5 minutes.
Контролер ОКК берет пробу для анализа (Кх ТП 3.2.2.). После анализа на количественное содержание смесь передают на операцию «Капсулирование» для наполнения капсул.The OKC controller takes a sample for analysis (Kx TP 3.2.2.). After analysis for quantitative content, the mixture is transferred to the operation "Encapsulation" to fill the capsules.
КапсулированиеEncapsulation
На бункер капсульной машины прикрепляют этикетку с указанием капсулируемого препарата и средней массы содержимого капсулы (0,125 г), номера серии.A label is attached to the hopper of the capsule machine indicating the capsule preparation and the average weight of the contents of the capsule (0.125 g), series number.
На пульте управления задают следующие параметры:The following parameters are set on the control panel:
Наименование препарата, дата капсулирования, скорость капсулирования - 10 тыс кап./час. Размер капсул - номер 3.The name of the drug, the date of encapsulation, the rate of encapsulation is 10 thousand drops / hour. The size of the capsules is number 3.
Массу для капсулирования засыпают в бункер и приступают к пробному наполнению. После настройки массы содержимого капсулы проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса капсулы и ее содержимого, отклонение от средней массы, распадаемость, растворение.The mass for encapsulation is poured into the hopper and proceed to the test filling. After setting the mass of the contents of the capsule is checked for quality indicators: appearance, average weight of the capsule and its contents, deviation from the average weight, disintegration, dissolution.
Среднюю массу капсул определяют взвешиванием 20 капсул на электронных весах КП 9-2 через каждые 60 минут. Каждую капсулу вскрывают, тщательно освобождают от содержимого и взвешивают пустую капсулу.The average weight of the capsules is determined by weighing 20 capsules on an electronic balance KP 9-2 every 60 minutes. Each capsule is opened, carefully emptied and the empty capsule is weighed.
Для капсулирования используют выпускаемые промышленностью капсулы. Примером может быть состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (El71), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), метилпарагидроксибензоат, ропилпарагидроксибензоат, уксусная кислота, желатин. Еще одним примером может быть состав: титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), желатин.For encapsulation, commercial capsules are used. An example would be the composition of a hard gelatin capsule: titanium dioxide (El71), quinoline yellow (E104), dye "sunset" yellow (E110), methyl parahydroxybenzoate, ropyl parahydroxybenzoate, acetic acid, gelatin. Another example may be the composition: titanium dioxide (E171), quinoline yellow (E104), dye "sunset" yellow (E110), gelatin.
Оценку внешнего вида производят на основании осмотра невооруженным глазом 50-100 капсул. Капсулы не должны иметь выщербленных мест, правильную форму, поверхность должна быть гладкой и однородной.Assessment of appearance is made on the basis of examination with the naked eye of 50-100 capsules. Capsules should not have jagged places, the correct shape, the surface should be smooth and uniform.
Распадаемость капсул определяют в начале капсулирования и в процессе работы, но не менее 2-х раз в смену.Disintegration of the capsules is determined at the beginning of encapsulation and during operation, but at least 2 times per shift.
Годные капсулы ссыпают в емкости с этикеткой, на которой указано наименование препарата, № серии, масса капсул, фамилия оператора и дата изготовления капсул. Некондиционные капсулы, не соответствующие ГФ XI по внешнему виду, массе и т.д., собирают в отдельную емкость и передают на утилизацию.Suitable capsules are poured into a container with a label that indicates the name of the drug, series number, capsule weight, operator name and capsule manufacturing date. Substandard capsules that do not correspond to HF XI in appearance, weight, etc., are collected in a separate container and transferred for disposal.
Анализ и отбраковка капсулCapsule analysis and rejection
Контролер ОКК из готовых капсул отбирает среднюю пробу на анализ, о чем ведется регистрация в специальном журнале (Кх ТП 4.1.). Капсулы подвергают контролю качества согласно ГФ XI, т.2 и ФСП. При соответствии финголимод капсул 0,5 мг требованиям НД их передают на операцию УМО 5 «Упаковка»The OCC controller from the finished capsules takes an average sample for analysis, which is recorded in a special journal (Kx TP 4.1.). Capsules are subjected to quality control according to GF XI, v.2 and FSP. If finimolimod capsules 0.5 mg are in compliance with the requirements of ND, they are transferred to the operation UMO 5 “Packaging”
Фасовка и упаковка капсул в контурные ячейковые упаковкиFilling and packaging of capsules in blisters
Расфасовка капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридно с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.Packing capsules in blister strip packaging from a film of combined polyvinyl chloride / polyvinylidene chloride on one side and aluminum foil of the FGPL A5T brand on the other.
Устанавливают температурные значения пластин предварительного нагрева и сварочного ролика:Set the temperature values of the preheating plates and the welding roller:
- верхней и нижней пластины предварительного нагрева 115°C- upper and lower preheating plate 115 ° C
- сварочного ролика 187°C- welding roller 187 ° C
Температура достигает заданной величины в течение 10 минут.The temperature reaches the set value within 10 minutes.
Пленку ПВХ/ПВДХ с подающего барабана через обводной ролик и штангу подают на формующие плиты. Фольга с подающего барабана проходит через обводной ролик, верхний неприводной горячий валок и поступает на склейку с ПВХ/ПВДХ. Пленка ПВХ/ПВДХ с отформованными ячейками подается на стол машины, где производится заполнение ячеек капсулами, поступающими из вибропитателя с системой обеспыливания капсул через узел укладки. На столе осуществляется автоматический контроль заполнения ячеек капсулами. Верхний неприводной горячий валок прижимает фольгу к ПВХ/ПВДХ с заполненными ячейками и производит склеивание. Склеенное полотно, огибая ролик-качалку и обводной ролик, подается протяжным механизмом к прессу маркировки и далее - к вырубному штампу.The PVC / PVDC film from the feed drum is fed to the forming plates through the bypass roller and the rod. The foil from the feed drum passes through the bypass roller, the upper non-drive hot roll and enters the gluing with PVC / PVDC. A PVC / PVDC film with molded cells is fed to the machine table, where the cells are filled with capsules coming from a vibrating feeder with a capsule dedusting system through the stacking unit. On the table, automatic control of filling the cells with capsules is carried out. The top non-driven hot roll presses the foil to the PVC / PVDC with the filled cells and glues it. The glued web, enveloping the rocking roller and the bypass roller, is fed by a lingering mechanism to the marking press and then to the die cutting die.
Контроль массы при дозировании показал, что отклонение средней массы капсул, полученных заявленным способом, составляет менее 3,5%, капсул по прототипу 7%.Weight control during dosing showed that the deviation of the average weight of the capsules obtained by the claimed method is less than 3.5%, of the capsules of the prototype 7%.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015113034/15A RU2577230C1 (en) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015113034/15A RU2577230C1 (en) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2577230C1 true RU2577230C1 (en) | 2016-03-10 |
Family
ID=55654449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015113034/15A RU2577230C1 (en) | 2015-04-09 | 2015-04-09 | Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2577230C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011131368A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
| WO2013019872A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod |
| RU2475237C2 (en) * | 2003-04-08 | 2013-02-20 | Новартис Аг | Oral pharmaceutical composition |
| RU2487703C2 (en) * | 2006-09-26 | 2013-07-20 | Новартис Аг | Pharmaceutical compositions containing s1p receptor modulator |
| RU2506949C1 (en) * | 2012-06-13 | 2014-02-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Pharmaceutical composition of sip receptor agonist for treating demyeliniating diseases |
-
2015
- 2015-04-09 RU RU2015113034/15A patent/RU2577230C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475237C2 (en) * | 2003-04-08 | 2013-02-20 | Новартис Аг | Oral pharmaceutical composition |
| RU2487703C2 (en) * | 2006-09-26 | 2013-07-20 | Новартис Аг | Pharmaceutical compositions containing s1p receptor modulator |
| WO2011131368A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Ratiopharm Gmbh | A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
| WO2013019872A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod |
| RU2506949C1 (en) * | 2012-06-13 | 2014-02-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Pharmaceutical composition of sip receptor agonist for treating demyeliniating diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2547552C2 (en) | High drug load mesalazine sachet | |
| KR101151011B1 (en) | Stable fixed-dose unitary formulations containing tenofovir, a surfactant, efavirenz and emtricitabine | |
| TWI453203B (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992 | |
| US20170080008A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir | |
| US20230190762A1 (en) | Stable varenicline dosage forms | |
| Pitchayajittipong et al. | Characterisation and functionality of inhalation anhydrous lactose | |
| EP3102187B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets | |
| RU2661402C2 (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| De Villiers | Oral conventional solid dosage forms: powders and granules, tablets, lozenges, and capsules | |
| CN102164585A (en) | Compositions comrrising amlodipine and bisoprolol | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| RU2577230C1 (en) | Method of producing capsules of fingolimod hydrochloride | |
| Wilson | Manufacturing platforms for patient-centric drug products | |
| EP3512505B1 (en) | Vildagliptin pharmaceutical compositions | |
| CA2406592C (en) | Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients | |
| EP2918268A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
| US20090162428A1 (en) | Immediate disintegration polyvalent polymeric matrix for modified release solid oral preparations and method of preparation thereof | |
| JP2009508855A (en) | Fine particle lipid composition for pharmaceuticals | |
| EP2913049A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
| RU2123330C1 (en) | Method of preparing a preparation tabletted form | |
| Mohylyuk et al. | High-Speed Tableting of High Drug-Loaded Tablets Prepared from Fluid-Bed Granulated Isoniazid. Pharmaceutics 2023, 15, 1236 | |
| EP2756841B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt | |
| Alvi et al. | Preparation of mucoahesive tablets of famotidine by wet granulation method and its in-vitro testing | |
| WO2024165628A1 (en) | An immediate-release oral pharmaceutical form of escitalopram or racemate thereof with increased api content | |
| CN104656691A (en) | Method for controlling different stacking densities of compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170410 |