RU2576380C2 - Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации - Google Patents
Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2576380C2 RU2576380C2 RU2013147449/04A RU2013147449A RU2576380C2 RU 2576380 C2 RU2576380 C2 RU 2576380C2 RU 2013147449/04 A RU2013147449/04 A RU 2013147449/04A RU 2013147449 A RU2013147449 A RU 2013147449A RU 2576380 C2 RU2576380 C2 RU 2576380C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- benzopyran
- dimethoxymethyl
- ylmethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- -1 1H-imidazol-2-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 35
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 23
- XPQNJJQQAZIHMI-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-6-amino-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 XPQNJJQQAZIHMI-QZNHQXDQSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- WRTISOPNOLBBOG-JBRSBNLGSA-N (2r,3r,4s)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3-dimethylanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 WRTISOPNOLBBOG-JBRSBNLGSA-N 0.000 claims description 3
- HKNNSTGWMLCXIN-JBRSBNLGSA-N (2r,3r,4s)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3-dimethylanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1N([C@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 HKNNSTGWMLCXIN-JBRSBNLGSA-N 0.000 claims description 3
- WRTISOPNOLBBOG-CUYJMHBOSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3-dimethylanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 WRTISOPNOLBBOG-CUYJMHBOSA-N 0.000 claims description 3
- HBTDFFREZYIMID-CUYJMHBOSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 HBTDFFREZYIMID-CUYJMHBOSA-N 0.000 claims description 3
- HKNNSTGWMLCXIN-CUYJMHBOSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3-dimethylanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 HKNNSTGWMLCXIN-CUYJMHBOSA-N 0.000 claims description 3
- WBZJSVSRFVEDES-CUYJMHBOSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 WBZJSVSRFVEDES-CUYJMHBOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- JLQKHQBWLVTSJJ-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[4-fluoro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 JLQKHQBWLVTSJJ-GIWBLDEGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 22
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 21
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- IUCVZCYPEDRIRJ-GVXVVHGQSA-N (1as,2s,7bs)-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound O([C@]1(C)C(OC)OC)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@H]2[C@@H]1O2 IUCVZCYPEDRIRJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IUCVZCYPEDRIRJ-NQBHXWOUSA-N (1ar,2r,7br)-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound O([C@@]1(C)C(OC)OC)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@@H]2[C@H]1O2 IUCVZCYPEDRIRJ-NQBHXWOUSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 7
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 7
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIFYJEQOTXUWFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=NC=CN1 SIFYJEQOTXUWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 3
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- KWRNCEDVXKEPDS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC=CC(NCC=2NC=CN=2)=C1 KWRNCEDVXKEPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNOTHJPJDWGJQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NCC1=NC=CN1 QMNOTHJPJDWGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- GCSLYJLASLZQHM-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(NCC=2NC=CN=2)=C1C GCSLYJLASLZQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVFOXRZJGADKR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCC1=NC=CN1 RFVFOXRZJGADKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMCCBWOOYLQDK-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NCC1=NC=CN1 IVMCCBWOOYLQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYFALMHIHJUOC-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NCC1=NC=CN1 OYYFALMHIHJUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCGAWWFSIMHMAS-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methoxyaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=NC=CN1 UCGAWWFSIMHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- IUCVZCYPEDRIRJ-WZRBSPASSA-N (1ar,2s,7br)-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound O([C@]1(C)C(OC)OC)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@@H]2[C@H]1O2 IUCVZCYPEDRIRJ-WZRBSPASSA-N 0.000 description 1
- IUCVZCYPEDRIRJ-GMXVVIOVSA-N (1as,2r,7bs)-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound O([C@@]1(C)C(OC)OC)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@H]2[C@@H]1O2 IUCVZCYPEDRIRJ-GMXVVIOVSA-N 0.000 description 1
- ITMHPCUIFIBMNM-OBJOEFQTSA-N (1as,2s,7bs)-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound O([C@]1(C)C(OC)OC)C2=CC=C(C#N)C=C2[C@H]2[C@@H]1O2 ITMHPCUIFIBMNM-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 1
- KGEQBFQGVAJSED-WMTXJRDZSA-N (2r,3r,4s)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 KGEQBFQGVAJSED-WMTXJRDZSA-N 0.000 description 1
- JLECFBVORFJGOV-BFLUCZKCSA-N (2r,3r,4s)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-propan-2-ylanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(C)C)C=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JLECFBVORFJGOV-BFLUCZKCSA-N 0.000 description 1
- JWVPCFYQYPMKIT-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)anilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JWVPCFYQYPMKIT-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- VORVYVDTNDCKLK-WMTXJRDZSA-N (2r,3r,4s)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methoxyanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 VORVYVDTNDCKLK-WMTXJRDZSA-N 0.000 description 1
- WAFFZYFALNFIGA-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-4-[3-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 WAFFZYFALNFIGA-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- JFFOXJFVRJVPMX-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-4-[4-bromo-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JFFOXJFVRJVPMX-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- DTVKEHIRQHDEEO-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 DTVKEHIRQHDEEO-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- PHEFOCMZYVJEDK-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)anilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 PHEFOCMZYVJEDK-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- GUCYQVAGPLOJSY-WMTXJRDZSA-N (2r,3r,4s)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methoxyanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 GUCYQVAGPLOJSY-WMTXJRDZSA-N 0.000 description 1
- QDKVWUGUPJCQRX-QZNHQXDQSA-N (2r,3r,4s)-6-amino-4-[4-bromo-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 QDKVWUGUPJCQRX-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- DTVKEHIRQHDEEO-FUPPJEDESA-N (2r,3s,4r)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 DTVKEHIRQHDEEO-FUPPJEDESA-N 0.000 description 1
- DTVKEHIRQHDEEO-XJUOHMSHSA-N (2s,3r,4s)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 DTVKEHIRQHDEEO-XJUOHMSHSA-N 0.000 description 1
- SKLVPLXABOCYQL-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[4-fluoro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 SKLVPLXABOCYQL-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- KGEQBFQGVAJSED-GPXNEJASSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 KGEQBFQGVAJSED-GPXNEJASSA-N 0.000 description 1
- JLECFBVORFJGOV-USZFVNFHSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-propan-2-ylanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(C)C)C=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JLECFBVORFJGOV-USZFVNFHSA-N 0.000 description 1
- JWVPCFYQYPMKIT-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)anilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JWVPCFYQYPMKIT-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- YDHPXNAQISFKNA-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)anilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 YDHPXNAQISFKNA-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- VORVYVDTNDCKLK-GPXNEJASSA-N (2s,3s,4r)-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methoxyanilino]-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 VORVYVDTNDCKLK-GPXNEJASSA-N 0.000 description 1
- WAFFZYFALNFIGA-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-4-[3-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 WAFFZYFALNFIGA-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- JFFOXJFVRJVPMX-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-4-[4-bromo-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 JFFOXJFVRJVPMX-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- DTVKEHIRQHDEEO-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)[N+]([O-])=O)CC1=NC=CN1 DTVKEHIRQHDEEO-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- HLMRTTJPCVCTLW-GPXNEJASSA-N (2s,3s,4r)-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-3-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)C#N)CC1=NC=CN1 HLMRTTJPCVCTLW-GPXNEJASSA-N 0.000 description 1
- TXHHZWPDFKJGMV-GPXNEJASSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxyanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 TXHHZWPDFKJGMV-GPXNEJASSA-N 0.000 description 1
- BQGKREKBNDNMQW-USZFVNFHSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-propan-2-ylanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(C)C)C=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 BQGKREKBNDNMQW-USZFVNFHSA-N 0.000 description 1
- PHEFOCMZYVJEDK-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethoxy)anilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 PHEFOCMZYVJEDK-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- VJYLHVYFQVOBLB-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)anilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 VJYLHVYFQVOBLB-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- GUCYQVAGPLOJSY-GPXNEJASSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-2-(dimethoxymethyl)-4-[n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-methoxyanilino]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 GUCYQVAGPLOJSY-GPXNEJASSA-N 0.000 description 1
- QDKVWUGUPJCQRX-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-4-[4-bromo-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 QDKVWUGUPJCQRX-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- XPQNJJQQAZIHMI-GIWBLDEGSA-N (2s,3s,4r)-6-amino-4-[4-chloro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)anilino]-2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N([C@@H]1C2=CC(N)=CC=C2O[C@]([C@H]1O)(C)C(OC)OC)CC1=NC=CN1 XPQNJJQQAZIHMI-GIWBLDEGSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MLNCTBWBNCOSJB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C(OC)OC)(C)CCC2=C1 MLNCTBWBNCOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNYGOFCVPTFRD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCC1=NC=CN1 GYNYGOFCVPTFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IRKLUODRRSQNTC-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NCC1=NC=CN1 IRKLUODRRSQNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBIGENKYDKZQN-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCC1=NC=CN1 NMBIGENKYDKZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000016776 visual perception Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащее бензопирановые производные формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента, где R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2, R2 соответствует 
, R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb, Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и * соответствует хиральному центру. Также изобретение относится к препарату глазных капель на основе соединения формулы 1. Технический результат: получена фармацевтическая композиция на основе бензопирана, полезная при лечении макулярной дегенерации. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 10 пр.
<Формула 1>
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая содержит бензопирановые производные, замещенные вторичными аминами, включающими имидазол, либо к его фармацевтически приемлемым солям в качестве активного компонента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нервная ткань, расположенная в центральной части сетчатки глаза, называется макулой (желтым пятном). Желтое пятно содержит большинство фоторецепторных клеток, реагирующих на световую стимуляцию, и изображение объекта фокусируется в центре желтого пятна. Таким образом, макула играет важную роль в поддержании зрительного восприятия. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - хроническое заболевание, которое проявляется в дегенерации пигментного эпителия и мембраны Бруха в области желтого пятна, а также капиллярной сетки сосудистой оболочки глаза. С анатомической точки зрения сенсорный отдел сетчатки расположен перед пигментным эпителием. Трофика, опорная функция, преобразование и переработка отходов сенсорного отдела сетчатки зависят от пигментного эпителия. Мембрана Бруха, имеющая пятислойную структуру, размещена между сосудистой оболочкой и пигментным эпителием. Внутренний слой является базальной мембраной пигментного эпителия, внешний слой - базальной мембраной сосудистой оболочки. Таким образом, макулярная дегенерация - дегенеративное заболевание, проявляющееся в комплексе пигментного эпителия сетчатки, мембраны Бруха и капиллярной сетки сосудистой оболочки.
Заболевание, которое развивается преимущественно у пациентов старше 50 лет, является основной причиной слепоты у населения в возрасте 60 и более лет в западных странах; также наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости в Южной Корее. Хотя причина возрастной макулярной дегенерации все еще не выяснена, в число факторов риска входит возраст (особенно резкое увеличение заболеваемости наблюдается среди пациентов 75 лет и старше), курение (наиболее значимый экзогенный фактор риска), повышенное артериальное давление, ожирение, генетическая предрасположенность, избыточное воздействие ультрафиолета, низкая концентрация антиоксидантных веществ в крови и т.п.
Выделяют два типа макулярной дегенерации: сухая (неэкссудативная) и влажная (экссудативная) макулярная дегенерация. Сухая макулярная дегенерация (сухая ВМД, неэкссудативная ВМД или не-неоваскулярная ВМД) связана с образованием под сетчаткой желтых отложений (друз). Избыточное образование друз приводит к нарушениям поступления крови к сетчатке, в особенности к области желтого пятна, что приводит к затуманиванию зрения и снижению остроты зрения. Хотя сухая макулярная дегенерация не приводит к внезапной потере зрения, не исключена возможность последующего развития влажной макулярной дегенерации. Под слоем сетчатки расположена сосудистая оболочка, содержащая капиллярную сеть, скрытую внутри волокнистой соединительной ткани, и пигментный эпителий, покрывающий сосудистую оболочку. Влажная макулярная дегенерация (влажная ВМД, экссудативная ВМД или неоваскулярная ВМД) связана с ангиогенезом в области сосудистой оболочки под сетчаткой. Рост таких некрепких молодых сосудов приводит к кровоизлияниям и экссудации с последующей дегенерацией в области желтого пятна сетчатки и, как следствие, к снижению остроты зрения. По причине крайне быстрого развития влажной макулярной дегенерации зрение может ухудшиться через несколько недель; или такая потеря зрения может происходить от 2 месяцев до 3 лет.
Для лечения макулярной дегенерации в настоящее время применяется фотодинамическая терапия (ФДТ) и инъекционное введение антител к ангиогенному фактору роста. Фотодинамическая терапия - это метод, при котором в кровеносные сосуды вводят фотосенсибилизатор визидин с последующим облучением глазного яблока специальным лазерным лучом, воздействующим только на фотосенсибилизатор, во время его поступления к новообразованным сосудам сетчатки, чтобы добиться селективного разрушения новообразованных сосудов. Однако фотодинамическая терапия не позволяет избежать рецидивов, требующих проведения повторных терапевтических сеансов. Кроме того, недостатком таких повторных терапевтических сеансов является то, что они приводят к повреждению сетчатки самой по себе. Терапия с применением антител - это метод лечения, который заключается в прямом введении в сетчатку антител к фактору роста эндотелия сосудов (ФРЭС), которые селективно связываются с ФРЭС, необходимом для формирования и роста новых сосудов, и ингибируют их образование и пролиферацию. В качестве белковых препаратов в методе лечения с введением антител используются Люсентис и Авастин. Люсентис был одобрен FDA в качестве лекарственного средства для лечения влажной макулярной дегенерации. Помимо того, что Авастин одобрен в качестве противоопухолевого препарата, в клинической практике его также используют для лечения влажной ВМД.
Метод лечения с введением антител имеет некоторые недостатки, например, высокую стоимость лечения, местный характер применения (в особенности непосредственное введение в глазное яблоко) и необходимость в повторном введении. Таким образом, с точки зрения комплаентности пациента к лекарству, стоимости лечения и т.д., существует необходимость в разработке (неинъекционного) препарата глазных капель на основе низкомолекулярных синтетических соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
В настоящее время учеными проведен ряд исследований в целях разработки эффективных соединений для профилактики и лечения макулярной дегенерации. В результате ученые выяснили, что определенные бензопирановые производные, известные ранее, эффективные при лечении опухолевых заболеваний, ревматоидного артрита и пр., могут быть использованы для приготовления препарата глазных капель на основе низкомолекулярных соединений и успешно применены в целях профилактики и лечения макулярной дегенерации, не требуя при этом непосредственного введения в очаг поражения, как при терапии с применением антител.
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлось получение фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащей определенное бензопирановое производное в качестве активного компонента.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ
В контексте заявленного изобретения разработана фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая представлена соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества:
где
R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2,
R2 соответствует 
R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb,
Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,
Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и
* соответствует хиральному центру.
В одном из вариантов осуществления заявляемого изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.
В качестве другого варианта осуществления заявляемого изобретения предложен препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Препарат глазных капель может быть представлен в виде раствора или суспензии.
ДОСТИГАЕМЫЙ РЕЗУЛЬТАТ
В ходе работы над представленным изобретением выяснилось, что соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль может успешно применяться в целях профилактики и лечения макулярной дегенерации, дегенеративного заболевания сосудистой оболочки сетчатки глаза. В частности обнаружено, что при нанесении (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана или его фармацевтически приемлемой соли на роговицу глаза в виде глазных капель он поступает в сетчатку, не приводя к ингибированию естественной регенерации эпителиоцитов роговицы. Таким образом, соединение Формулы 1, включающее (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль, может эффективно применяться в виде глазных капель в целях профилактики или лечения макулярной дегенерации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ.1 представлены результаты (фотографии), полученные при оценке ингибирующего воздействия на ангиогенез роговицы в моделях поражения роговицы у животных.
На ФИГ.2 и 3 представлены результаты (диаграммы), полученные при оценке ингибирующего воздействия на ангиогенез роговицы в моделях поражения роговицы у животных.
На ФИГ.4 представлены результаты, полученные при измерении ингибирующего воздействия на экспрессию рецептора 2 ФРЭС (FLK-1).
На ФИГ.5 представлены результаты (фотографии), полученные при оценке воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы.
На ФИГ.6 представлены результаты (диаграммы), полученные при оценке воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы.
На ФИГ.7 представлены результаты (фотографии), полученные при изучении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке серых крыс.
На ФИГ.8 представлены результаты (диаграммы), полученные при изучении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке серых крыс.
На ФИГ.9 представлены результаты (фотографии), полученные при измерении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке карликовых свиней.
На ФИГ.10 представлены результаты (диаграммы), полученные при измерении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке карликовых свиней.
На ФИГ.11 представлены результаты (фотографии), полученные при измерении ингибирующего воздействия глазных капель в виде раствора и в виде суспензии на ангиогенез в сетчатке.
На ФИГ.12 представлены результаты (диаграммы), полученные при измерении ингибирующего воздействия глазных капель в виде раствора и в виде суспензии на ангиогенез в сетчатке.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Разработана лекарственная форма для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая представлена соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества:
где
R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2,
R2 соответствует
R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb,
Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,
Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и
* соответствует хиральному центру.
В соответствии с представленным изобретением, соединение Формулы 1 может быть выбрано из следующей группы:
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран; и
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
Среди соединений Формулы 1 наиболее предпочтительным является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемая соль. Таким образом, в качестве одного из вариантов осуществления заявляемого изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.
Соединение Формулы 1 может использоваться как фармацевтически приемлемая соль, включая, например, кислотно-аддитивную соль, полученную на основе фармацевтически приемлемых свободных кислот, соль щелочных металлов (натриевая соль, калиевая соль и пр.) и соль щелочноземельных металлов (кальциевая соль, магниевая соль и пр.). Свободная кислота включает неорганическую кислоту и органическую кислоту. Неорганическая кислота включает хлорводородную кислоту, бромводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту и пр. Органическая кислота включает лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, щавелевую кислоту, (Д)- или (L)- яблочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту и пр. Примеры фармацевтически приемлемой соли Формулы 1 включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, фамоат, фосфат/гидрофосфат, фосфат/дигидрофосфат, фосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, алюминиевую соль, аргининовую соль, бензатиновую соль, кальциевую соль, холиновую соль, диэтиламиновую соль, диоламиновую соль, глициновую соль, лизиновую соль, магниевую соль, меглуминовую соль, оламиновую соль, калиевую соль, натриевую соль, трометаминовую соль, цинковую соль и пр. Среди них предпочтительны соляная кислота и/или трифторацетат.
Фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы 1 может быть приготовлена традиционными методами. Например, кислотно-аддитивная соль может быть подготовлена посредством растворения соединения Формулы 1 в смешиваемом с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением избытка органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты, чтобы выделить в осадок или кристаллизовать конечную соль. Соответственно, кислотно-аддитивную соль можно выделить с помощью испарения растворителя или избытка кислоты и последующим высушиванием конечного остатка, а также с использованием вакуумной фильтрации осажденной соли.
Кроме того, соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль включает его изомеры, гидраты и сольваты.
Соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет ингибирующее действие в отношении ангиогенеза в роговице и ингибирующее действие в отношении экспрессии маркера ангиогенеза в роговице FLK-1 (ФИГ.1-4). Естественная способность к заживлению (регенерации) эпителиоцитов роговицы не угнетается под действием лекарственного средства, представленного в настоящем изобретении (ФИГ.5, 6). Также соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет высокую активность при профилактике или лечении макулярной дегенерации - заболевания, вызванного дегенерацией капиллярной сетки сосудистой оболочки сетчатки (ФИГ.7-10). В частности, в ходе разработки изобретения выяснилось, что соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата глазных капель для наружного местного применения, которые проявляют высокую активность при профилактике или лечении макулярной дегенерации без необходимости введения в пораженную область (ФИГ.11, 12). Кроме того, в ходе разработки изобретения выяснилось, что при нанесении препарата глазных капель на роговицу активный ингредиент эффективно проникает в сетчатку при поступлении в кровь его незначительной доли (Таблица 1).
Таким образом, представленное изобретение включает в свой объем препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, который содержит соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества. В качестве варианта осуществления заявляемого изобретения предложен препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Препарат глазных капель может быть в виде раствора или суспензии.
Например, препарат глазных капель в виде раствора может включать солюбилизатор, например, полиэтиленгликоль 400, глицерин и пр.; стабилизатор, например, ЭДТА и пр.; буферную систему, например, борную кислоту и пр.; регулятор pH, например, соляную кислоту, гидроксид натрия и пр., в дополнение к соединению Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли (например, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его соль). Также препарат глазных капель в виде суспензии может включать регулятор вязкости, например, поливинилпирролидон с поперечными связями (например, повидон К-25) и пр.; регулятор изотонии, например, хлорид натрия и пр.; стабилизатор, например, ЭДТА и пр.; буферную систему, например, борную кислоту, боракс и пр.; регулятор pH, например, соляную кислоту, гидроксид натрия и пр., в дополнение к соединению Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли (например, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его соль). При необходимости фармацевтическую композицию в виде препарата глазных капель можно стерилизовать с помощью традиционных методов либо добавлять вспомогательные вещества, например, консервант, гидратирующую добавку, эмульгатор, солюбилизатор, соль для регулировки осмотического давления и/или буферную систему.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Применение композиции может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.
Представленное изобретение включает в свой объем соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, необходимое для производства лекарственного вещества для профилактики или лечения макулярной дегенерации.
где R1, R2, R3 и R4 такие же, как описанные выше; и * обозначает хиральный центр.
В использовании представленного изобретения предпочтительным вариантом соединения Формулы 1 является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран. Лекарственное средство может быть представлено раствором или суспензией. При использовании представленного изобретения соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Применение композиции может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.
Представленное изобретение также включает в свой объем метод профилактики или лечения макулярной дегенерации у пациентов, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества следующего соединения Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:
где, R1, R2, R3 и R4 такие же, как описанные выше; и * обозначает хиральный центр.
В методе профилактики или лечения макулярной дегенерации согласно представленному изобретениию предпочтительным вариантом соединения Формулы 1 является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран. Соединение может вводиться в виде препарата глазных капель, представленного раствором или суспензией. В методе профилактики или лечения макулярной дегенерации согласно представленному изобретениию соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Введение препарата может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.
Ниже приведено подробное описание представленного изобретения со ссылкой на следующие примеры приготовления соединений и примеры. Примеры приготовления соединений и примеры приведены только в иллюстративных целях и не призваны ограничить объем представленного изобретения.
Пример приготовления 1: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана
Эпоксидное соединение (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран (437 мг, 1,55 ммоль) и (4-хлорфенил)(1H-имидазол-2-илметил)амин (323 мг, 1,55 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл). К полученному раствору добавляли безводный хлорид кобальта (CoCl2) (202 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл) с последующей экстракцией с использованием этилацетата (30 мл). Слой органических соединений промывали солевым раствором, сушили с использованием безводного Na2SO4 и затем концентрировали при низком давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 2:1) для получения указанного в заголовке соединения (304 мг, 40%).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 4,32 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14(ушир. с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 2Н), 6,97 (м, 4Н), 7,27 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример приготовления 2: Приготовление (2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (76 мг, 34%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (129 мг, 0,46 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (95 мг, 0,46 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,66 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (ушир. с, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример приготовления 3: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (2,13 г, 64%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (1,038 г, 3,7 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (766 мг, 3,7 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 4,32 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14 (ушир. с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 2Н), 6,97 (м, 4Н), 7,27 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример приготовления 4: Приготовление (2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (269 мг, 63%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (250 мг, 0,88 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (183 мг, 0,88 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,66 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (ушир. с, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).
Пример приготовления 5: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (146 г, 22%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (356 мг, 1,26 ммоль) и (4-трифторметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина(305 мг, 1,26 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,51 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 4,32 (м, 3Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14 (ушир. с, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,38 (д, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,05 (дд, 2Н), 8,42 (м, 1Н).
Пример приготовления 6: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (280 г, 28%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (591 мг, 2,10 ммоль) и (4-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (427 мг, 2,10 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 6,67-6,78 (м, 4Н), 6,89-7,26 (м, 3Н), 8,04 (м, 2Н).
Пример приготовления 7: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (181 мг, 47%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (200 мг, 0,71 ммоль) и (4-трифторметоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил) амина (183 мг, 0,71 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,2-4,50 (м, 2Н), 4,58-5,65 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,91-6,95 (м, 7Н), 8,00 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н).
Пример приготовления 8: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (310 г, 41%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (4-бромфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (359 мг, 1,42 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,70-7,01 (м, 6Н), 7,21 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н).
Пример приготовления 9: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (231 мг, 33%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2,4-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (287 мг, 1,42 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,39 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 4,15-4,82 (м, 5Н), 6,80-6,89 (м, 5Н), 7,58 (д, 1Н), 7,94-7,99 (дд, 1Н), 8,62 (м, 1Н).
Пример приготовления 10: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (140 мг, 20%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2-изопропилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (306 мг, 1,42 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,29 (м, 10Н), 3,60 (д, 6Н), 4,07-4,63 (м, 5Н), 6,79-7,35 (м, 6Н), 7,78 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,61 (м, 1Н)
Пример приготовления 11: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (253 мг, 37%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2,3-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (287 мг, 1,42 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,39 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,26-4,74 (м, 5Н), 6,76-6,95 (м, 4Н), 6,98 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н).
Пример приготовления 12: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (416 мг, 49%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,77 ммоль) и (2,3-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (358 мг, 1,77 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,39 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,26-4,74 (м, 5Н), 6,76-6,95 (м, 4Н), 6,98 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н).
Пример приготовления 13: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (570 мг, 60%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (4-бромфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (450 мг, 1,78 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,70-7,01 (м, 6Н), 7,21 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н).
Пример приготовления 14: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (446 мг, 86%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (300 мг, 1,06 ммоль) и (4-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (216 мг, 1,06 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 6,67-6,78 (м, 4Н), 6,89-7,26 (м, 3Н), 8,04 (м, 2Н).
Пример приготовления 15: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (650 мг, 48%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (800 мг, 2,84 ммоль) и (4-фторфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (380 мг, 1,8 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,30 (м, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,76-6,97 (м, 7Н), 7,95 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н)
Пример приготовления 16: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (500 г, 58%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (2-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (253 мг, 1,25 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,38 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,60-4,84 (м, 3Н), 6,80-7,03 (м, 6Н), 7,58 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,86 (м, 1Н)
Пример приготовления 17: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (72 мг, 42%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (100 мг, 0,35 ммоль) и (2-изопропилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (75 мг, 0,35 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,29 (м, 10Н), 3,60 (д, 6Н), 4,07-4,63 (м, 5Н), 6,79-7,35 (м, 6Н), 7,78 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,61 (м, 1Н).
Пример приготовления 18: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (580 мг, 67%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (2-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (231 мг, 1,78 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,3 8 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,60-4,84 (м, 3Н), 6,80-7,03 (м, 6Н), 7,58 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,86 (м, 1Н).
Пример приготовления 19: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (337 мг, 39%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,77 ммоль) и (3-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (366 мг, 1,77 ммоль).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,51 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,20-4,57 (м, 2Н), 4,57-4,59 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 6,69-6,73 (м, 3Н), 6,94-7,01 (м, 4Н), 7,89 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).
Пример приготовления 20: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (280 мг, 35%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (450 мг, 1,6 ммоль) и (3-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина(232 мг, 1,1 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,51 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,20-4,57 (м, 2Н), 4,57-4,59 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 6,69-6,73 (м, 3Н), 6,94-7,01 (м, 4Н), 7,89 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).
Пример приготовления 21: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (155 мг, 40%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (200 мг, 0,71 ммоль) и (4-трифторметоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина 183 мг (0,71 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,58-5,65 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,91-6,95 (м, 7Н), 7,99 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).
Пример приготовления 22: Приготовление (2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (106 мг, 28%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-циано-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (210 мг, 0,8 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (167 мг, 0,8 ммоль).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,16 (ушир. с, 1Н), 6,81-6,93 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1Н).
Пример приготовления 23: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Нитропроизводное (521 мг, 1,07 ммоль), полученное в Примере приготовления 3, растворили в метаноле (3 мл), после чего добавили 10% Pd/C (50 мг). Гидрогенизацию смеси выполнили под давлением Hz в 3 атмосферы в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, чтобы удалить твердую фракцию, с последующей концентрацией фильтрата. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (метанол : дихлорметан = 5:95) для получения указанного в заголовке соединения (368 мг, 75%).
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,42 (с, 3Н), 3,61 (с, 6Н), 4,27 (м, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,58 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,98 (м, 3Н), 7,41 (м, 2Н).
Пример приготовления 24: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Нитропроизводное (177 мг, 0,36 ммоль), полученное в Примере приготовления 1, растворили в метаноле (2 мл), после чего добавили 0,4 М водного раствора Cu(OAc)2 (0,38 мл, 0,15 ммоль). Борогидрид натрия (113 мг, 3,0 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, после чего добавляли этилацетат (5 мл). Черный преципитат удаляли с использованием фильтрации, после чего к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой органических соединений промывали солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и затем концентрировали в вакууме, чтобы удалить растворитель. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (n-гексан : этилацетат = 1:4), чтобы получить указанное в заголовке соединение (58 мг, 35%).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,42 (с, 3Н), 3,61 (с, 6Н), 4,27 (м, 2Н), 4,52 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,58 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,98 (м, 3Н), 7,41 (м, 2Н).
Пример приготовления 25: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (34 мг, 57%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 24, но с использованием нитропроизводного (65 мг, 0,12 ммоль), полученного в Примере приготовления 5.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,38 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 4,06-4,85 (м, 3Н), 4,41 (с, 1Н), 5,06 (ушир. с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,57 (д, 2Н), 6,80-7,18 (м, 7Н)
Пример приготовления 26: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (23 мг, 24%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,19 ммоль), полученного в Примере приготовления 21.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,60 (дд, 2Н), 6,70-6,96 (м, 6Н)
Пример приготовления 27; Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 15%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (135 мг, 0,28 ммоль), полученного в Примере приготовления 12.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,60 (с, 6Н), 4,41-4,63 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,70-7,19 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н)
Пример приготовления 28: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (21 мг, 23%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,21 ммоль), полученного в Примере приготовления 14.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,36 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 4,20-4,60 (м, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,00 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).
Пример приготовления 29: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (50 мг, 53%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,19 ммоль), полученного в Примере приготовления 13.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,33-7,15 (м, 9Н).
Пример приготовления 30: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (35 мг, 54%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (70 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере приготовления 11.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,60 (с, 6Н), 4,41-4,63 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,70-7,19 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).
Пример приготовления 31: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (74 мг, 66%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (80 мг, 0,16 ммоль), полученного в Примере приготовления 16.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,30 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,70-7,00 (м, 7Н), 7,40 (д, 1Н).
Пример приготовления 32: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (74 мг, 77%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (103 мг, 0,21 ммоль), полученного в Примере приготовления 6.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,36 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 4,20-4,60 (м, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,00 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).
Пример приготовления 33: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (54 мг, 67%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (86 мг, 0,18 ммоль), полученного в Примере приготовления 9.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,26 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,58 (с, 6Н), 4,36-4,54 (м, 3Н), 4,60 (м, 2Н), 6,56 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,15 (м, 6Н), 7,36 (д, 1Н).
Пример приготовления 34: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (30 мг, 73%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (45 мг, 0,09 ммоль), полученного в Примере приготовления 10.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,29 (м, 9Н), 3,60 (д, 6Н), 4,10-4,62 (м, 5Н), 6,50-6,77 (м, 2Н), 6,85-7,30 (м, 6Н), 7,60 (м, 1Н).
Пример приготовления 35: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (34 мг, 72%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 7.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,60 (дд, 2Н), 6,70-6,96 (м, 6Н).
Пример приготовления 36: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (41 мг, 88%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 8.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,33-7,15 (м, 9Н).
Пример приготовления 37: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана
Указанное в заголовке соединение (44 мг, 95%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 15.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,30 (м, 4Н), 4,98 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,55 (дд, 2Н), 6,60-6,92 (м, 6Н).
Пример 1. Оценка ингибирующего воздействия на ангиогенез у подопытных животных с поражением роговицы
Исследования выполнены на крысах породы Спрэг-Доули (самцы возрастом 8 недель) с поражением роговицы (15 крыс в подопытной группе и 1 крыса в здоровой группе, соответственно). Поражение роговицы индуцировали посредством наложения хлопчатобумажного тампона, смоченного нитратом серебра, на поверхность роговицы крыс, чтобы получить очаг поражения диаметром 2 мм в центральной части роговицы. На третий день после индуцирования поражений роговицы мы подтвердили развитие индуцированного ангиогенеза в роговице подопытных животных, после чего субконъюнктивально ввели раствор (20 мкл), полученный при растворении соединения, полученного в Примере приготовления 23, т.е. (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (KR-31831) в фосфатно-солевом буфере (PBS), содержащем 10% ПЭГ 400, в концентрации 0,3 мг/мл. Животным контрольной группы субконъюнктивально вводили PBS (20 мкл), содержащий 10% ПЭГ 400. Для группы достоверного контроля готовили раствор (20 мкл) путем разведения авастина (используемого в качестве ингибитора ангиогенеза) в PBS в концентрации 10 мг/мл для субконъюнктивального введения. Через 1 неделю после введений лекарства были сделаны фотографии ангиогенеза в роговице, представленые на ФИГ.1. Анализ фотографий на ФИГ.1, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.2.
Как показано на ФИГ.1, у подопытных животных, которым ввели представленное в настоящем изобретении соединение, наблюдался менее интенсивный ангиогенез в роговице по сравнению с животными в составе контрольной группы, которым вводили PBS, и группы достоверного контроля, которым вводили авастин. Кроме того, как показано на ФИГ.2, у животных группы, в которой вводили представленное в настоящем исследовании соединение (KR), и группы, в которой вводили авастин (Авастин), соответственно, наблюдается угнетение ангиогенеза в роговице на 52,6±10% и 66,4±10,6%, по сравнению с темпами ангиогенеза в роговице (100%) у животных контрольной группы (Контроль). Таким образом, очевидно, что даже при введении соединения, представленного в настоящем изобретении, в более низкой концентрации, по сравнению с авастином, он проявляет более выраженный ингибирующий эффект в отношении ангиогенеза в роговице (ФИГ.2).
Пример 2. Оценка ингибирующего воздействия на ангиогенез у подопытных животных с поражением роговицы
Оценку ингибирующего действия на ангиогенез проводили в соответствии с теми же методами, как в Примере 1, за тем исключением, что (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран и авастин готовили в виде соединения для субконъюнктивальной инъекции и глазных капель. Для субконъюнктивальной инъекции мы использовали раствор (20 мкл), полученный растворением (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана в PBS, содержащем 10% ПЭГ400, в концентрации 0,3 мг/мл, и раствор (20 мкл), полученный при растворении авастина в PBS в концентрации 10 мг/мл. Для глазных капель мы использовали растворы (50 мкл, одна капля), полученные растворением каждого лекарства в PBS, содержащем 30% по весу ПЭГ (полиэтиленгликоль 400) и 10% по весу ДМСО (диметилсульфоксид) в такой же концентрации, как указано выше, с последующей коррекцией рН конечного раствора с использованием соляной кислоты до получения с pH=7. Результаты приведены на ФИГ.3.
Как показано на ФИГ.3, по сравнению с интенсивностью ангиогенеза (100%) в контрольной группе (Контроль), ангиогенез, интенсивностью 29,3±8,6%, наблюдался в группе животных, которым вводили авастин (Авастин) и ангиогенез, интенсивностью 25,1±10,8%, наблюдался в группе животных, которым вводили соединение по настоящему изобретению (KR). Таким образом, очевидно, что даже при введении соединения, представленного в настоящем изобретении, в более низкой концентрации, по сравнению с авастином, он проявляет более выраженный ингибирующий эффект в отношении ангиогенеза (ФИГ.3), такой же, как в Примере 1.
Пример 3. Измерение экспрессии рецептора 2 ФРЭС (FLK-1)
Были проведены тесты с использованием маркера для подтверждения ангиогенеза в роговице. В раствор Trizole™ (200 мкл) погружали каждый образец ткани роговицы, отобранный у крыс Примера 1. Выделяли общую РНК и затем синтезировали кДНК с использованием обратной транскриптазы. Каждую кДНК (5 мкл) смешивали с набором праймеров FLK-1, после чего проводили ПЦР-амплификацию в термоциклере при следующих условиях: денатурация при 94°C в течение 5 минут, затем 35 циклов денатурации при 94°C в течение 20 секунд, аннилинга при 58°C в течение 1 минуты и элонгации (вообще-то, по-английски элонгация - «elongation») при 72°C в течение 25 секунд. Каждый продукт ПЦР погружали в 1% агарозный гель и определяли результирующие флуоресцентные полосы бромистого этидия. Результаты приведены на ФИГ.4.
Как показано на ФИГ.4, видно, что у животных группы (KR), которым субконъюнктивально вводили раствор (20 мкл) соединения, представленного в настоящем изобретении, т.е. (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран в концентрации 0,3 мг/мл, наблюдается значительно низкая (около 30%) экспрессия FLK-1 в роговице, по сравнению с экспрессией FLK-1 в роговице (100%) животных контрольной группы (Контроль), которым вводили PBS (20 мкл), и экспрессией FLK-1 в роговице (около 59%) животных группы (Авастин), которым вводили авастин (20 мкл) в концентрации 10 мг/мл.
Пример 4. Оценка воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы у подопытных животных
Повреждение эпителиоцитов роговицы у подопытных животных проводилось путем анестезии животных (возраст 8 мес., масса от 200 г до 250 г) смесью растворов ромпуна и золетила (1 мл/кг) и последующим соскабливанием хирургическим ножом эпителиоцитов роговицы в центре роговицы в форме круга, имеющего диаметр 2 мм. Удаление эпителиоцитов роговицы было подтверждено 1% раствором флуоресцеина. Препарат глазных капель (50 мл), использованный в Примере 2, применяли дважды в сутки, т.е. каждые 12 часов. Внешний вид роговицы через 0 часов, 18 часов, 36 часов после применения показан на ФИГ.5. Анализ фотографий на ФИГ.5, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.6.
Как показано на ФИГ.5 и 6, когда каждый размер очага поражения эпителия роговицы сравнили с общей площадью роговицы, в контрольной группе (Контроль) скорость заживления через 0 часов после применения составила 51±9%, через 18 часов после применения - 54±10% и через 36 часов после введения - 92±6%, соответственно. В группе (капли KR), в которой применяли препарат глазных капель, содержащий представленное в настоящем изобретении соединение, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через 0 часов после введения скорость заживления составила 52±9%, через 18 часов после введения - 55±9% и через 36 часов после введения - 94±8%, соответственно. Таким образом, мы видим, что естественная скорость заживления эпителиоцитов роговицы не снижается при применении препарата глазных капель, содержащего соединение, представленное в настоящем изобретении.
Пример 5. Изучение лечащего эффекта в отношении макулярной дегенерации у подопытных животных с поражением сетчатки
Исследования выполнены на серых крысах (самцы возрастом 8 недель) с поражением сетчатки (15 крыс в подопытной группе и 1 крыса в здоровой группе, соответственно). Мембрану Бруха сетчатки каждой серой крысы повреждали, используя луч лазерной установки Zeicc 532S при интенсивности излучения 200 мВ в течение 30 мсек. На третий день после лазерного повреждения в стекловидное тело (интравитреально) вводили лекарство, чтобы изучить сосуды сетчатки. Представленное в настоящем изобретении соединение, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, вводили в растворах (10 мкл каждого раствора), полученных растворением в PBS, содержащем 30% ПЭГ 400 и 10% ДМСО, в концентрации 0,1 мг/мл и 0,3 мг/мл. Авастин вводили в виде раствора (10 мкл), полученного растворением в PBS в концентрации 2,5 мг/мл. Животным контрольной группы вводили PBS (10 мкл). Кроме того, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, вводили интраперитонеально (в брюшную полость) в растворе, полученном растворением в PBS, содержащем 30% ПЭГ 400 и 10% ДМСО, дозами по 25 мг/кг. Через 2 недели после введения лекарства ФИТЦ-декстран вводили в левый желудочек в дозе 25 мг/кг с последующим удалением глазного яблока через 5 минут после введения и затем стерилизацией его в 10% растворе формалина. От стерилизованного глазного яблока отделяли роговицу и хрусталик, которые затем изучали под флуоресцентным микроскопом. Ангиогенез идентифицировали по интенсивности/яркости и рассеиванию ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения. Полученные результаты представлены на ФИГ.7. Анализ фотографий на ФИГ.7, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.8.
Как показано на ФИГ.7, сетчатая форма наблюдалась в кровеносных сосудах сетчатки здоровой группы (Норма) при окрашивании ФИТЦ-декстраном, в то время как рассеивание ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения наблюдалось в контрольной группе (Контроль). Однако видно, что в группе, в которой вводили соединение, представленное в настоящем изобретении, область рассеивания ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения была меньше по сравнению с контрольной группой и группой, в которой вводили авастин.
На ФИГ.8 представлены результаты анализа, выраженные в количественных показателях, интенсивности флуоресценции на фотографиях, представленных на ФИГ.7. Принимая интенсивность флуоресценции прилегающих сосудов за 100, в контрольной группе (Контроль), в которой вводили стерильный физиологический раствор, интенсивность флуоресценции составила 67±3; в группе (Авастин), в которой вводили авастин - 46±3. В противоположность этому, среди групп, в которых вводили представленное в настоящем изобретении соединение, интенсивность флуоресценции 53±2,8 наблюдалась в группе, в которой в стекловидное тело/(интравитреально) (СТ) вводили раствор в дозе 0,1 мг/мл; интенсивность флуоресценции 45±3,1 наблюдалась в группе, в которой в стекловидное тело/(интравитреально) (СТ) вводили раствор в дозе 0,3 мг/мл (СТ); интенсивность флуоресценции 51±5 наблюдалась в группе, в которой интраперитонеально/(в брюшную полость) (ИП) вводили раствор в дозе 25 мг/мг. Таким образом, видно, что в группах, в которых вводили раствор, представленный в настоящем изобретении, наблюдалась значительно более низкая интенсивность флуоресценции, при этом даже когда соединение, представленное в настоящем изобретении, вводили в меньшей концентрации по сравнению с концентрацией авастина, известного как ингибитор ангиогенеза, отмечен аналогичный или более выраженный эффект. Кроме того, полученные в ходе интраперитонеального введения результаты продемонстрировали также наличие терапевтического эффекта, видно, что эффективность с точки зрения способа применения выше по сравнению с традиционными лекарственными средствами.
Пример 6. Измерение лечащего эффекта в отношении макулярной дегенерации у подопытных животных с поражением сетчатки
Исследования проведены на карликовых свиньях породы Юкатан (самцы массой 3 кг) в качестве подопытных животных с поражением сетчатки (15 животных в составе подопытной группы). Для моделирования макулярной дегенерации сетчатки использовали те же процедуры, что и в экспериментах с серыми крысами, описанными в Примере 5. Препарат глазных капель (100 мкл, 0,9 мг/мл) готовили по процедуре, описанной в Примере 2, и вводили четыре раза в сутки в течение 2 недель. При инъекции в стекловидное тело раствор того же состава (20 мкл, 0,3 мг/мл) вводили в стекловидное тело один раз. Через 2 недели после применения внутривенно вводили 1% раствор флуоресцеина для изучения участка индуцированного лазером поражения и эффектов применения соединения, представленного в настоящем изобретении, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана. Результаты приведены на ФИГ.9. Анализ фотографий на ФИГ.9, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.10.
Как показано на ФИГ.9 и 10, принимая интенсивность флуоресценции у животных контрольной группы, которым вводили препарат, не содержащий лекарства, за 1, в группе с применением препарата глазных капель (4 раза в сутки, 2 недели) (Глазные капли) интенсивность флуоресценции составила 0,46±0,17; в группе с введением соединения в стекловидное тело (инъекция в стекловидное тело) интенсивность флуоресценции составила 0,36±0,14. Таким образом, соединение, представленное в настоящем изобретении, эффективно при лечении макулярной дегенерации. Особенно следует отметить, что даже при использовании соединения, представленного в настоящем изобретении, в виде препарата глазных капель наблюдается превосходный терапевтический эффект в отношении макулярной дегенерации.
Пример 7. Измерение проникновения препарата глазных капель в сетчатку подопытных животных
Мы изучали, проникает ли препарат глазных капель, содержащий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через роговицу и поступает ли затем в сетчатку. В эксперименте использованы серые крысы (возрастом 8 недель), и к подопытным животным были применены те же процедуры, что и в экспериментах с серыми крысами, описанными в Примере 5. Препараты глазных капель (100 мкл каждого препарата), в соответствии с Примерами приготовления 1-3 (т.е., препараты глазных капель в виде раствора, описанные в Примерах приготовления 1 и 2, и препарат глазных капель в виде суспензии, описанные в Примере приготовления 3) вводили четыре раза в сутки в течение 2 недель, соответственно. Через 2 недели после применения внутривенно вводили 1% раствор флуоресцеина для изучения участка индуцированного лазером поражения и эффектов применения соединения, представленного в настоящем изобретении, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана. Результаты приведены на ФИГ.11. Анализ фотографий на ФИГ.11, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.12.
Как показано на ФИГ.11 и 12, принимая интенсивность флуоресценции у животных контрольной группы, которым вводили препарат не содержащий лекарства, за 100%, в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде раствора, имеющего концентрацию 0,9 мг/мл (Раствор 0,9 мг/мл), интенсивность флуоресценции составила 64,3±9,7; в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде раствора, имеющего концентрацию 0,6 мг/мл (Раствор 0,6 мг/мл) интенсивность флуоресценции составила 75,8±11,6; в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде суспензии, имеющей концентрацию 0,6 мг/мл (Суспензия 0,6 мг/мл) интенсивность флуоресценции составила 71,57±11,58%. Таким образом видно, что даже при наружном и местном применении препаратов глазных капель, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, проявляется превосходный терапевтический эффект в отношении макулярной дегенерации.
Пример 8. Измерение проникновения препарата глазных капель в сетчатку подопытных животных
Мы изучали, проникает ли препарат глазных капель, содержащий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через роговицу и поступает ли затем в сетчатку. В эксперименте использованы крысы (возрастом 8 недель). Препарат глазных капель (50 мкл), приготовленный в соответствии с Примером приготовления 1, капали в глаз каждой крысы. Уровень проникновения соединения в сетчатку был измерен, и результаты эксперимента приведены в Таблице 1.
| [Таблица 1] | ||||
| Время | Внутриглазная жидкость | Стекловидное тело | Сетчатка | Плазма |
| 30 минут | 1250 нг/мл | 195 нг/мл | 846 нг/мл | НО |
| 120 минут | 827 нг/мл | 194 нг/мл | 225 нг/мл | 0,9 нг/мл |
| НО: не обнаружено | ||||
Как показано в Таблице 1, через 30 минут после введения соединение во внутриглазной жидкости было обнаружено на уровне 1250 нг/мл, в стекловидном теле - 195 нг/мл и в сетчатке - 846 нг/мл, соответственно. Через 120 минут после введения соединение во внутриглазной жидкости было обнаружено на уровне 827 нг/мл, в стекловидном теле - 194 нг/мл и в сетчатке - 225 нг/мл, соответственно. Через 30 минут после введения соединение в плазме крови не обнаружено; через 120 минут после введения соединение обнаружено на уровне 0,9 нг/мл. Таким образом, показано, что, когда соединение, представленное в настоящем изобретении, закапывают в глаз, оно проникает в сетчатку, и что только пренебрежительно малое количество соединения поступает в кровь.
Соединение Формулы 1 или его соль согласно настоящему изобретению может быть приготовлено в виде форм с различным дозированием в соответствии с потребностями, предпочтительно в виде препарата глазных капель. Препарат глазных капель может быть представлен в виде раствора или суспензии. Приведенные ниже Примеры препаратов иллюстрируют представленные примеры препаратов глазных капель в виде раствора или суспензии, но не ограничивают этим настоящее изобретение.
Примеры препаратов 1 и 2: Приготовление препаратов глазных капель в виде раствора
Препараты глазных капель в виде раствора были приготовлены в соответствии с компонентами и их количеством, представленными в Таблице 2. Каждое количество в Таблице 2 представляет количество соответствующего компонента в 1 мл общего объема. Соединение, полученное в Примере приготовления 23, полиэтиленгликоль 400, глицерин, ЭДТА и борную кислоту растворяли в стерильной воде. Показатель рН доводили до 6,5±0,5 разведенной соляной кислотой, после чего к раствору добавляли стерильную воду до конечного объема.
| [Таблица 2] | ||
| Компонент | Пример препарата 1 | Пример препарата 2 |
| Компонент Формулы 1 (Пример приготовления 23) | 0,9 мг | 0,6 мг |
| Полиэтиленгликоль 400 | 150 мг | 150 мг |
| Глицерин | 120 мг | 120 мг |
| ЭДТА | 0,5 мг | 0,5 мг |
| Борная кислота | 10 мг | 10 мг |
| Разведенная соляная кислота | q.s. | q.s. |
Пример препарата 3: Приготовление препарата глазных капель в виде суспензии
Препарат глазных капель в виде суспензии был приготовлен в соответствии с компонентами и их количеством, представленными в Таблице 3. Каждое количество в Таблице 3 представляет количество соответствующего компонента в 1 мл общего объема. Соединение, полученное в Примере приготовления 23, повидон К-25, ЭДТА, борную кислоту, боракс и хлорид натрия диспергировали в стерильной воде. Показатель pH доводили до 7,0±0,5 разведенной соляной кислотой, после чего к суспензии добавляли стерильную воду до конечного объема.
| [Таблица 3] | |
| Компонент | Пример препарата 3 |
| Компонент Формулы 1 (Пример приготовления 23) | 0,6 мг |
| Повидон К-25 | 20 мг |
| ЭДТА | 0,5 мг |
| Борная кислота | 10 мг |
| Боракс | 1 мг |
| Хлорид натрия | 2 мг |
| Разведенная соляная кислота | q.c. |
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества:
<Формула 1>
где
R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2,
R2 соответствует,
R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb,
Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,
Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и
* соответствует хиральному центру.
<Формула 1>
где
R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2,
R2 соответствует
R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb,
Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,
Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и
* соответствует хиральному центру.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.1, где соединение Формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран; и
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран; и
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения макулярной дегенерации по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество поступает в сетчатку при нанесении препарата глазных капель на роговицу глаза.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения макулярной дегенерации по п.1, отличающаяся тем, что естественная регенерация эпителиоцитов роговицы не подавляется действием фармацевтической композиции.
5. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащий соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества.
6. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.5 в виде раствора или суспензии.
7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.
8. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.
9. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.8 в виде раствора или суспензии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2011-0028946 | 2011-03-30 | ||
| KR20110028946 | 2011-03-30 | ||
| PCT/KR2012/002310 WO2012134187A2 (ko) | 2011-03-30 | 2012-03-29 | 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013147449A RU2013147449A (ru) | 2015-05-10 |
| RU2576380C2 true RU2576380C2 (ru) | 2016-03-10 |
Family
ID=46932137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013147449/04A RU2576380C2 (ru) | 2011-03-30 | 2012-03-29 | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140018402A1 (ru) |
| EP (1) | EP2692345B1 (ru) |
| JP (1) | JP6099209B2 (ru) |
| KR (1) | KR101891078B1 (ru) |
| CN (2) | CN103501782A (ru) |
| AU (1) | AU2012237066B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013022124A2 (ru) |
| CA (1) | CA2831025C (ru) |
| DK (1) | DK2692345T3 (ru) |
| ES (1) | ES2643377T3 (ru) |
| HU (1) | HUE036473T2 (ru) |
| PL (1) | PL2692345T3 (ru) |
| PT (1) | PT2692345T (ru) |
| RU (1) | RU2576380C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012134187A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140018402A1 (en) * | 2011-03-30 | 2014-01-16 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration |
| KR102484846B1 (ko) * | 2015-11-27 | 2023-01-05 | 한림제약(주) | 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 |
| KR102478553B1 (ko) * | 2018-02-28 | 2022-12-16 | 한림제약(주) | 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 |
| KR102282535B1 (ko) * | 2019-11-21 | 2021-07-27 | 한국화학연구원 | 방사선 조사에 의한 조직 또는 세포 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0648758A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-Arylamino-benzopyran and related compounds |
| RU2260009C2 (ru) * | 1999-11-05 | 2005-09-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве лекарственных средств |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084464A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd | Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100492252B1 (ko) * | 2002-08-09 | 2005-05-30 | 한국화학연구원 | 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법 |
| US20070254871A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-11-01 | Neurotec Pharma, S.L. | Compounds for the Treatment of Inflammation of the Central Nervous System |
| BRPI0619057A2 (pt) * | 2005-11-29 | 2011-09-20 | Smithkline Beecham Corp | formulação farmacêutica de uso tópico, uso de um ou mais compostos, e, compostos |
| KR20080081175A (ko) * | 2005-12-19 | 2008-09-08 | 코멘티스, 인코포레이티드 | 안구 투여를 위한 국소 메카밀라민 제형 및 그것의 사용 |
| CN105998028A (zh) * | 2007-02-22 | 2016-10-12 | 科尔比制药公司 | 羟胺化合物及其用法 |
| KR20100016140A (ko) * | 2007-05-25 | 2010-02-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제 |
| WO2009116076A2 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-24 | M. J. Biopharm Pvt.Ltd. | Sterile opthalmic preparations and a process for preparation thereof |
| TW201105363A (en) * | 2009-07-14 | 2011-02-16 | Univ Yamagata | Eye drop for macular edema treatment |
| US20140018402A1 (en) * | 2011-03-30 | 2014-01-16 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration |
-
2011
- 2011-03-29 US US14/008,112 patent/US20140018402A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-29 KR KR1020120032161A patent/KR101891078B1/ko active Active
- 2012-03-29 HU HUE12764888A patent/HUE036473T2/hu unknown
- 2012-03-29 CN CN201280014218.1A patent/CN103501782A/zh active Pending
- 2012-03-29 PT PT127648889T patent/PT2692345T/pt unknown
- 2012-03-29 AU AU2012237066A patent/AU2012237066B2/en active Active
- 2012-03-29 WO PCT/KR2012/002310 patent/WO2012134187A2/ko not_active Ceased
- 2012-03-29 ES ES12764888.9T patent/ES2643377T3/es active Active
- 2012-03-29 CN CN201510780754.8A patent/CN105380946A/zh active Pending
- 2012-03-29 RU RU2013147449/04A patent/RU2576380C2/ru active
- 2012-03-29 DK DK12764888.9T patent/DK2692345T3/en active
- 2012-03-29 CA CA2831025A patent/CA2831025C/en active Active
- 2012-03-29 PL PL12764888T patent/PL2692345T3/pl unknown
- 2012-03-29 EP EP12764888.9A patent/EP2692345B1/en active Active
- 2012-03-29 BR BR112013022124A patent/BR112013022124A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-29 JP JP2014502468A patent/JP6099209B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-30 US US15/941,856 patent/US10485786B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0648758A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-Arylamino-benzopyran and related compounds |
| RU2260009C2 (ru) * | 1999-11-05 | 2005-09-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве лекарственных средств |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2692345B1 (en) | 2017-07-19 |
| EP2692345A2 (en) | 2014-02-05 |
| US20180221343A1 (en) | 2018-08-09 |
| PT2692345T (pt) | 2017-10-19 |
| CN103501782A (zh) | 2014-01-08 |
| KR101891078B1 (ko) | 2018-08-23 |
| ES2643377T3 (es) | 2017-11-22 |
| RU2013147449A (ru) | 2015-05-10 |
| CN105380946A (zh) | 2016-03-09 |
| US10485786B2 (en) | 2019-11-26 |
| KR20120112162A (ko) | 2012-10-11 |
| WO2012134187A2 (ko) | 2012-10-04 |
| EP2692345A4 (en) | 2014-08-27 |
| DK2692345T3 (en) | 2017-10-30 |
| US20140018402A1 (en) | 2014-01-16 |
| CA2831025C (en) | 2018-09-04 |
| JP6099209B2 (ja) | 2017-03-22 |
| AU2012237066B2 (en) | 2016-08-25 |
| PL2692345T3 (pl) | 2018-03-30 |
| BR112013022124A2 (pt) | 2019-09-10 |
| HUE036473T2 (hu) | 2018-07-30 |
| CA2831025A1 (en) | 2012-10-04 |
| WO2012134187A3 (ko) | 2012-12-06 |
| AU2012237066A1 (en) | 2013-09-26 |
| JP2014509643A (ja) | 2014-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7475395B2 (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| RU2470635C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза | |
| JP6254090B2 (ja) | 軸索再生および神経機能を促進するための方法および組成物 | |
| JP5605659B2 (ja) | 細胞保護剤 | |
| JP2008505173A (ja) | 痛みおよび他のα２アドレナリン作動性仲介状態を処置するための方法および組成物 | |
| JP2008247898A (ja) | トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤 | |
| JP2018521120A (ja) | 翼状片を治療するための組成物及び方法 | |
| US10485786B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration | |
| JP7049254B2 (ja) | 化学療法で誘導される末梢神経障害の治療に使用するためのｉｌ－８阻害剤 | |
| EP3747471A1 (en) | Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability | |
| CN106604730B (zh) | 角膜厚度调节剂 | |
| EP4495122A1 (en) | Artemisinin derivatives, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JP2012006918A (ja) | イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤 | |
| TW201625264A (zh) | 水晶體硬化抑制劑 | |
| US20190330250A1 (en) | Phospholidines that are Bcl Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated By Senescent Cells and for Treating Cancer | |
| RU2585400C2 (ru) | Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола | |
| Le | The Neuroprotective Effects of SA-10 PLGA Nanoparticles in a Mouse Model of Retinal Ischemia/Reperfusion Injury | |
| CN119013014A (zh) | 视网膜血管扩张剂及药物组合物 | |
| JP2014193854A (ja) | テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防または治療剤 | |
| WO2010029958A1 (ja) | 侵害受容性疼痛の新規治療用医薬組成物 | |
| HK1214526A1 (zh) | 眼底疾病治疗剂 |