RU2576033C2 - Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов - Google Patents
Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2576033C2 RU2576033C2 RU2012120833/15A RU2012120833A RU2576033C2 RU 2576033 C2 RU2576033 C2 RU 2576033C2 RU 2012120833/15 A RU2012120833/15 A RU 2012120833/15A RU 2012120833 A RU2012120833 A RU 2012120833A RU 2576033 C2 RU2576033 C2 RU 2576033C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antigen
- compound
- inflammatory
- pharmaceutically acceptable
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 57
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 192
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 192
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 192
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 54
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 claims description 3
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 claims description 3
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 206010061302 Myringitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008346 acute salpingitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 claims description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009838 otomycosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000024036 serous otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000025301 tympanitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000003646 skin sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025690 Otorhinolaryngologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract description 5
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 63
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 60
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 46
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 45
- 230000008859 change Effects 0.000 description 41
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 39
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 35
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 33
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical class O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 31
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 30
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 28
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 28
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 25
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 22
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 20
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- -1 Compound 14 sodium salt Chemical class 0.000 description 16
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 16
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCC(C1OC(C(C)C2O)OC(*)C2O)OC(CO)C1O Chemical compound CCC(C1OC(C(C)C2O)OC(*)C2O)OC(CO)C1O 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000435 effect on ear Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 239000009261 D 400 Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 2
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229940045627 porcine heparin Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDZVHCOEWJPOB-IVMDWMLBSA-N N-sulfo-D-glucosamine Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O PRDZVHCOEWJPOB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical compound OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000003371 phospholipase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO3H и РО3Н2, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H и РО3Н2; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер. Изобретение обеспечивает повышение эффективности композиции и улучшение всасываемости лекарственного препарата в кишечнике. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 26 ил., 2 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/266361, поданной 3 декабря 2009 года.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим гиперсульфатированный дисахарид формулы I, дополнительно описанный ниже, и агент доставки, выбранный из фармацевтически приемлемого носителя (добавки), который облегчает/улучшает пероральную доставку указанных соединений. Составы подходят для лечения ряда воспалительных нарушений и заболеваний у животных и людей и, в частности, легочных нарушений, выбранных из астмы и других состояний, связанных с воспалением легких и дыхательных путей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] В патенте США №7056898 (патент '898) предложены и заявлены конкретные гиперсульфатированные дисахариды и способы их применения для лечения конкретных воспалительных нарушений. В этом патенте конкретно описано применение предложенных соединений для лечения воспалительных заболеваний легких, включая астму и связанные с астмой патологии, такие как аллергические реакции или воспалительное заболевание или состояние. Соединения, описанные в этом патенте, способны предотвращать, обращать вспять и/или ослаблять симптомы астмы и связанных с астмой патологий, в частности, ответа поздней фазы у пациентов с астмой после стимуляции антигеном. Примеры и Фигуры, представленные в указанном патенте, в частности, относятся к внутривенным и ингаляционным способам введения представленных дисахаридов. В патенте '898 приведено общее описание перорального введения гиперсульфатированного дисахарида, обозначенного как 811-25-1, в дозе 0,5 мг/кг овцам, но конкретные данные не представлены. Также отсутствуют описание конкретного состава для перорального введения и любые данные, связанные с введением конкретного состава для перорального введения. Существует необходимость в улучшенном лекарственном средстве для лечения заболеваний легких или противовоспалительном лекарственном средстве, которые можно доставлять в небольших дозировках пациентам, нуждающимся в подобном лечении, удобным способом и которые не имеют побочных эффектов, связанных, например, с хроническим введением стероидов или антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как монтелукаст натрия.
[0004] Автор настоящего изобретения столкнулся с этой нерешенной проблемой и неожиданно обнаружил, что конкретные составы, содержащие гиперсульфатированные дисахариды, представленные в настоящем описании, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, а также других носителей, которые в настоящее время применяют для улучшения доставки крупных соединений (например, соединений, имеющих среднюю молекулярную массу, составляющую более 4500 дальтон), обладают повышенной всасываемостью/биодоступностью/эффективностью по сравнению с теми же соединениями, доставляемыми без предложенных добавок. Несмотря на то, что в литературе упоминается о том, что некоторые карбомеры увеличивают всасываемость в кишечнике низкомолекулярных гепаринов (НМГ), имеющих молекулярную массу, составляющую примерно 4500 дальтон, отсутствуют какие-либо сведения или предположения о том, что такие вещества можно применять для улучшения всасываемости низкомолекулярных дисахаридов. В действительности, как сообщалось в работе Тану с соавторами (Thanou et al., Pharmaceutical Research, 18 (11) 2001), указанные карбомеры добавляли вследствие большого размера НМГ, который, как полагали, будет затруднять прохождение через эпителий кишечника через трансцеллюлярный или трансклеточный пути (через каналы в плотных соединениях клеток), хотя в данном случае указанные затруднения меньше, чем в случае фракций с молекулярной массой 12000 дальтон. Это не относится к низкомолекулярным дисахаридам, которые, по сравнению с НМГ, представляют собой небольшие молекулы, способные с большей легкостью проходить через эпителий кишечника. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что низкомолекулярные дисахариды, в частности, низкомолекулярные гиперсульфатированные дисахариды (например, с массой 1000 дальтон), неожиданным образом имеют лучшую эффективность при объединении с полимерным веществом, имеющим по меньшей мере одно химическое и/или физическое свойство, присущее, например, карбополу 934Р (Carbopol 934Р) и/или другим карбомерам. Указанные полимеры имеют ионные группы, такие как боковые цепи карбоновых кислот и/или гидрофильные фрагменты, которые способствуют доставке гиперсульфатированных дисахаридов согласно настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого синтетического полимера или природного полимера, олигомера или другого агента, который способствует доставке или введению соединения формулы I в кровоток животного. Соединение, содержащееся в составе, представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO3H или РО3Н при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединение формулы I, где по меньшей мере три из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединения формулы I, где по меньшей мере четыре из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединения формулы I, где по меньшей мере пять из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где R1-R6 выбраны из SO3H. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединение формулы I, где Ri-Re независимо выбраны из SO3H или РО3Н. Изобретение дополнительно включает пролекарства, производные, активные метаболиты, частично ионизированные и полностью ионизированные производные соединений формулы I и его стереоизомеры. Мономеры, которые составляют дисахариды согласно настоящему изобретению, могут представлять собой D или L изомеры, а гидроксильные фрагменты или их сульфатированные или фосфатированные варианты при карбоциклическом кольце (или его ациклическом или промежуточном варианте) могут иметь альфа- или бета-расположение относительно любого конкретного стереоцентра. Линкерный атом кислорода между моносахаридными фрагментами также может иметь альфа- или бета-расположение. Молекулярная масса соединений согласно настоящему изобретению, как правило, составляет менее 1000 дальтон.
[0006] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3 независимо выбран из SО3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0007] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3 и R4 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0008] Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3, R4 и R5 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0009] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РO3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0010] Согласно предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли, где Ri представляет собой SO3H, a R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, и (ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0011] Согласно дополнительному предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой SO3H, R2 представляет собой Н, a R4, R5 и R6 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и (ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера. Наиболее предпочтительный вариант реализации относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R2 выбраны из SO3H.
[0012] Настоящее изобретение также относится к пероральным лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II, где R1-R6 имеют любое значение, представленное выше, и его фармацевтически приемлемые соли и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0013] Настоящее изобретение также охватывает способ лечения воспалительного состояния в организме, нуждающемся в подобном лечении, включающий введение фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1- R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н или Н при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РО3Н, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, олигомера или агента, который способствует доставке соединения формулы I в кровоток и/или целевой участок и который предотвращает или смягчает воспалительный ответ на антиген.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0014] Изобретение описано следующими чертежами.
[0015] На Фиг.1А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 1 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). MD1599-8 (соединение 14а) вводили за девяносто минут до введения антигена (т.е. - 1,5 ч). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена и MD1599-8 (соединение 14а).
[0016] На Фиг.1В представлена столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствителыюсти дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения (за 90 минут) единственной пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (1 мг/кг) в жидкой форме. PD400 определяют как провокационную дозу карбахола в дыхательных единицах, которая приводит к 400% увеличению SRL. Одна дыхательная единица соответствует вдыханию 1% раствора карбахола. PD400 является показателем чувствительности дыхательных путей.
[0017] На Фиг.2А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированиого дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена и MD1599-8. MD1599-8 вводили перорально в жидкой форме за 1,5 часа до воздействия антигена.
[0018] На Фиг.2 В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения (за 1,5 часа) жидкой пероральной дозой MD1599-8 (2 мг/кг).
[0019] На Фиг.3А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=4) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 1 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у четырех овец (n=4), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение двух дней (х 2 дня) перед воздействием антигена 3 дозами 1 мг/кг MD1599-8 (соединение 14а), которые вводили с 12-часовыми интервалами в жидкой форме. Введение антигена проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг.
[0020] На Фиг.3В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=4), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение двух дней (2 дня до воздействия) жидкой пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (1 мг/кг), проводимого 3 раза с 12-часовыми интервалами в течение 2 дней. Введение антигена проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг.
[0021] На Фиг.4А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена одной дозой 2 мг/кг MD1599-8, которую вводили по утрам (доза AM). Введение антигена проводили через 24 часа после последнего введения дозы 2 мг/кг.
[0022] На Фиг.4В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней перед воздействием жидкой пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (2 мг/кг), проводимого по утрам в течение трех дней (2 мг/кг/день). Введение антигена проводили через 24 часа после последнего введения дозы 2 мг/кг.
[0023] На Фиг.5А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=4) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у четырех овец (n=4), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена одной жидкой пероральной дозой 2 мг/кг MD1599-8, которую вводили по вечерам (доза РМ). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения дозы 2 мг/кг.
[0024] На Фиг.5В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=4), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней перед воздействием пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (2 мг/кг), проводимого по вечерам в течение трех последовательных дней (2 мг/кг/день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения дозы 2 мг/кг.
[0025] На Фиг.6А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (или соединения 14а)) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р NF (полые круги), и лактозный наполнитель, полученный состав обозначали 1599-14. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 15 мг натриевой соли соединения 14 (соединение 14а)/15 мг Carbopol 934Р NF, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг соединения 14а.
[0026] На Фиг.6В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (соединение 14а) (15 мг) и Carbopol 934Р NF (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг соединения 14а.
[0027] На Фиг.7А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении два раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. соединения 14а) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-14.
Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО(%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 30 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/30 мг Carbopol 93 4Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (2 капсулы в день, вводимые одновременно или непосредственно друг за другом). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 30 мг дозы.
[0028] На Фиг.7В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (соединение 14а) (15 мг) и Carbopol 934Р (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-14) в количестве двух капсул/день, что приводило к общему содержанию активного ингредиента, составляющему 30 мг/день, каждый день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 30 мг.
[0029] На Фиг.8А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении три раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. соединения 14а) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-14. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 45 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/45 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (3 капсулы в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 45 мг вечерней дозы.
[0030] На Фиг.8В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (15 мг) и Carbopol 934Р (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-14) в количестве трех капсул/день, что приводило к общему содержанию активного ингредиента, составляющему 45 мг/день, и Carbopol 934Р, каждый день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 45 мг вечерней дозы соединения 14а.
[0031] На Фиг.9А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении три раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг Carbopol 934Р в лактозном наполнителе (полые круги), полученный состав обозначали 1599-17. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без добавки, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 45 мг добавки Carbopol, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (3 капсулы в день х 3 дня).
[0032] На Фиг.9В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без добавки, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего Carbopol 934Р (15 мг в лактозном наполнителе на капсулу), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-17) в количестве трех капсул/день в течение трех дней, общая дозировка Carbopol составляла 45 мг/день.
[0033] На Фиг.10А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) и 21 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-19. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО( %) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 21 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/21 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы.
[0034] На Фиг.10В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (21 мг) и Carbopol 934Р (21 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-19) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы соединения 14а.
[0035] На Фиг.11А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) (полые круги), полученный состав обозначали 1599-20. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО(%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 21 мг натриевой соли соединения 14 (14а), которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы.
[0036] На Фиг.11В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (21 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-20) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы соединения 14а.
[0037] На Фиг.12А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении два раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (общее количество активного ингредиента) 42 мг) (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) (полые круги), полученный состав обозначали 1599-20, 42 мг. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 42 мг натриевой соли соединения 14 (14а), которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (2 капсулы в день, которые вводили одновременно). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 42 мг вечерней дозы.
[0038] На Фиг.12 В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (42 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-20, 42 мг) в количестве двух капсул/день, вводимых одновременно, в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 42 мг вечерней дозы соединения 14а.
[0039] На Фиг.13А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н2О/л/сек) (т.е. SRL) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида 14а (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1) и 30 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (жирные треугольники), полученный состав обозначали 1599-22. Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 15 мг натриевой соли соединения 14 (соединение 14а)/30 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг вечерней дозы.
[0040] На Фиг.13В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD400 (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (15 мг, соединение 14а) и Carbopol (30 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-22) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего вечернего введения 15 мг лекарственной формы. Капсулы, используемые выше для описания Фигур, были покрыты кишечно-растворимой оболочкой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0041] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам и их применениям, где состав содержит соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO3H или РО3Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, олигомера или агента, который способствует доставке соединения I в кровоток. Термин «фармацевтически приемлемый природный или синтетический полимер», в целом, означает фармацевтически приемлемый полученный из природных источников или синтетический полимер, состоящий из повторяющихся звеньев мономера или мономерного звена, содержащий углеродную цепь или остов (насыщенный или ненасыщенный или состоящий из ненасыщенных и насыщенных мономеров) и заместители в боковых цепях мономерного(ых) звена(ьев). Указанные полимеры могут представлять собой гомополимеры или сополимеры, состоящие из повторяющихся мономерных звеньев, где соседние мономеры могут быть одинаковыми или различными. Заместители в боковых цепях включают карбоксильные группы или другие полярные группы, выбранные из гидроксила или аминогрупп, которые могут быть дополнительно замещены, например, сульфатными или фосфатными группами. Полимеры могут быть сшитыми. Предпочтительным мономером является остаток акриловой кислоты, который образует карбомеры. Молекулярная масса указанных полимеров может составлять примерно от 500000 до 4 миллиардов. Молекулярная масса между узлами полимерной сетки (Мс) может составлять, например, в случае Carbopol 941, примерно 104400 г/моль. Дополнительно полимеры и агенты, улучшающие доставку лекарственных средств, описаны далее в настоящем описании.
[0042] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3 независимо выбран из SO3H или РO3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0043] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3 и R4 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0044] Изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н, a R3, R4 и R5 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0045] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к
фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0046] Согласно предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему
(i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли
где R1 представляет собой SO3H, a R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РO3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0047] Согласно дополнительному предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли
где R1 представляет собой SO3H, R2 представляет собой Н, a R4, R5 и R6 независимо выбраны из SO3H или РО3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0048] Настоящее изобретение также относится к пероральным лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II и его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R6 определены выше, и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0049] Настоящее изобретение также охватывает способ лечения или ослабления воспалительного состояния, включающий введение (i) фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н или Н при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РO3Н, и
(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
[0050] Настоящее изобретение предпочтительно относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 выбраны из переменных, показанных в Таблице 1, представленное в виде соединений 1-14, и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.
| Таблица 1 | ||||||
| Соединение | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| 1 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | H | H |
| 2 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | H |
| 3 | H | H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
| 4 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
| 5 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
| 6 | H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
| 7 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
| 8 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | H |
| 9 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
| 10 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
| 11 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
| 12 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
| 13 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
| 14 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
[0051] Согласно предпочтительному варианту реализации соединения, содержащиеся в составе, выбраны из металлической соли соединения формулы I, представленного выше в Таблице 1, где карбоксильная группа ионизирована и каждая сульфатная группа дисахарида ионизирована с образованием металлической соли, при этом металлы выбраны, например, из натрия. В дополнение, можно получать другие карбоксилатные или сульфатные соли, включая соли аминов. Наиболее предпочтительным соединением является соединение 14 в полностью ионизированной форме (соединение 14а).
[0052] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать согласно описанию примеров, представленных в настоящей заявке, например, из гепарина.
Несмотря на то, что в конкретном способе применяли свиной гепарин, для получения соединений согласно настоящему изобретению можно применять гепарин любых млекопитающих. В дополнение, соединения можно получать синтетически. В качестве источников представленных дисахаридов также можно применять различные другие полисахариды, включающие, но не ограничивающиеся ими, гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитинсульфат, пентозанполисульфат и другие глюкозаминогликаны и мукополисахариды.
[0053] Соединения в общем случае можно получить при помощи способа, который включает (1) растворение гепарина натрия в воде и доведение рН до слабо кислого (примерно рН 6), (2) обработку полученного раствора нитритом натрия (NaNO2) в водном растворе с получением азотистой кислоты для деполимеризации гепарина (и деаминирования, например, IdoA(2S)GlcNS(6S), с получением IdoA(2S)-aMan), (3) подщелачивание раствора деполимеризованного гепарина примерно до рН 7, (4) разбавление раствора деполимеризованного гепарина, (5) фильтрование указанного раствора для сбора фракций, обогащенных олигосахаридами гепарина с массой менее 3 кДа (3000 дальтон), (6) подщелачивание отфильтрованного раствора, содержащего деполимеризованный гепарин с массой менее 3 кДа, (7) обработку полученного подщелоченного раствора боргидридом натрия (NaBH4) для восстановления альдегидного карбонила, образовавшегося после подкисления и деполимеризации гепарина, до спирта, (8) обработку восстановленного продукта концентрированной кислотой, затем доведение рН примерно до 7, (9) дополнительное фракционирование полученных восстановленных олигомеров путем эксклюзионной хроматографии для получения аммонийных солей дисахарида, которые дополнительно обрабатывали в катионообменных смолах для получения натриевых солей, которые дополнительно фракционировали для получения, в качестве основного компонента, соединения формулы I в форме натриевой соли, где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой SO3 -, R4 представляет собой SO3 -, R5 представляет собой Н и R6 представляет собой Н, а карбоксильная группа (СО2Н) представляет собой CО2 -Na+ и, в качестве побочного компонента, соединения формулы I, где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой SO3 -, R4 представляет собой SO3 -, R5 представляет собой SO3 - и R6 представляет собой Н, а карбоксильная группа (СО2Н) представляет собой CO2 -Na+, (10) обработку полученных дисахаридов источником сульфатов (например, (СН3)3NSО3) в подходящих условиях для получения гиперсульфатированных дисахаридов, применяемых в составах согласно настоящему изобретению. Сульфатирующие агенты могут дополнительно включать SО3-комплексы, такие как SО3-пиридин, SО3-триэтиламин, SO3-диоксан и SО3-диметилформамид, и могут дополнительно включать хлорсульфокислоту, смеси хлорсульфокислоты и серной кислоты и N-сульфата пиперидина. Реакцию проводят в подходящем полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или в аналогичных растворителях. Температуру проведения реакции можно изменять от комнатной температуры до более высоких температур в диапазоне примерно от 20°С до 70°С.
[0054] Следует понимать, без ограничений, что в настоящем описании гепарин и другие углеводы или комплексы углеводов представляют собой хиральные молекулы, содержащие гидроксильные группы, а также сульфатные группы или карбоксильные группы, присоединенные к кольцу, имеющие смешанную или абсолютную стереохимию. Наиболее распространенным дисахаридным звеном гепарина является, например, IdoA(2S)-GlcNS(6S), которое представляет собой 2-О-сульфатироваиную идуроновую кислоту и 6-О-сульфатированный глюкозамин.
[0055] В целом, представляется очевидным, что источник полисахарида, который приводит к получению олигосахаридов и дисахаридов, применяемых в составах согласно настоящему изобретению, определяет, главным образом, абсолютную стереохимию хиральных центров углеводных колец. Дополнительные сульфатные группы присоединяют химически при помощи способа, в целом описанного выше, или при помощи активных фрагментов (гиперсульфатированных дисахаридов и их солей), которые дополнительно очищают для получения фармацевтически чистых дисахаридов, которые вводят в состав с добавкой и переводят в лекарственную форму, подходящую для введения млекопитающему или другому организму, нуждающемуся в подобном лечении.
[0056] ЯМР-визуализацию и/или другие известные способы идентификации структуры можно применять для определения химических структур молекул, полученных в результате деполимеризации гепарина (полученного из любых известных источников) или другого выбранного полисахарида. В том случае, если соединения получают синтетически или полусинтетически, специалисты могут применять традиционные способы органической химии для защиты целевого гидроксильного фрагмента при помощи защитных групп, известных специалистам в данной области.
[0057] Соединение формулы I, описанное выше, (или смеси соединений) затем вводят в состав совместно с добавкой (агентом доставки) для получения составов согласно настоящему изобретению. Добавку выбирают из группы, состоящей из любых природных или синтетических полимеров (дополнительно описанных ниже), при этом добавка улучшает доставку активного ингредиента пациенту или животному, нуждающемуся в лечении одного или более заболевания или состояния, представленного в настоящем описании. Термин «улучшение доставки» означает, что существует улучшение при количественном или качественном измерении доставки активного ингредиента или активного вещества лекарства (ADS) по сравнению с доставкой активного ингредиента, который вводили без добавки (например, ADS+ по сравнению с ADS-). Указанные измерения включают, но не ограничиваются ими, определение чувствительности дыхательных путей или сопротивления дыхательных путей, показанные на Фигурах, представленных в настоящем описании. Термин «фармацевтически приемлемый природный или синтетический полимер» означает, что полимер является безопасным при введении животным, включая человека, в лекарственной форме. Добавка или полимер предпочтительно имеют по меньшей мере одно общее химическое, и/или физическое, и/или биологическое свойство со многими химическими/физическими/биологическими свойствами полимера, выбранного из карбомера, такого как Carbopol 934Р. По меньшей мере одно «общее свойство» с полимером предпочтительно представляет собой содержание боковых групп или цепей, которые являются ионизируемыми. Указанные группы включают, например, карбоксильные группы или другие ионизируемые фрагменты, такие как сульфатные или фосфатные предшественники (например, С-ОН группы, замещенные -SO3H или -РО3Н боковыми цепями или переменными). Относительное процентное содержание карбоксильных групп или других ионизируемых или нейтрализуемых групп полимера в пересчете на массу сухого вещества предпочтительно находится в диапазоне 40-80%. Другие общие свойства включают, но не ограничиваются ими, гидрофильность, и/или набухаемость, и/или гелеобразование, и/или вязкость (т.е. вязкость водного раствора, выраженная в мПасек). Carbopol 934Р имеет вязкость водного раствора в 0,5% (масс./об.) растворе, составляющую 29400-39400 мПа·сек. Общие свойства могут быть химическими, физическими или биологическими. Общие биологические свойства включают, например, общие с полимером Carbopol свойства доставки через клеточную мембрану или ткань при помощи внеклеточных или параклеточных способов, например, через дуоденальную ткань или другую ткань эпителия. Добавка или полимер могут иметь более чем одно общее свойство с карбомером. Процентное содержание добавки или агента в составе по сравнению с активным ингредиентом может находиться в диапазоне примерно от 0,1% до 80% или более в пересчете на процентное соотношение (масс./масс.). Предпочтительное соотношение масс добавки и активного вещества составляет 1:1 или более (например, 1:1; 1,5:1; 2:1; 2,5:1; 3:1 и т.д.).
[0058] Фармацевтически приемлемый полимер можно выбирать из природного полимера, такого как альгинат или смеси альгиновой кислоты и комплексных солей альгиновой кислоты, которые могут быть растворимы в воде или нерастворимы в воде. Природные альгиновые кислоты и их комплексы в целом описаны, например, в патенте США №4842866. Альгинатные камеди или природные полимеры или камеди, аналогичные альгинатным камедям (например, камедь каррагинана, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, камедь рожкового дерева, гуаровую камедь или любые другие полимерные комплексы, полученные из растительных микробных или других природных источников, которые являются фармацевтически приемлемыми), можно применять в составах согласно настоящему изобретению.
[0059] Фармацевтически приемлемый синтетический полимер может быть выбран из гидрофобного или гидрофильного полимера. Полимер может быть растворимым в воде, незначительно растворимым в воде или нерастворимым в воде. Растворимые в воде гидрофильные полимеры можно выбрать из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, сополимеров винилацетат/кротоновая кислота, полимеров и сополимеров метакриловой кислоты, сополимеров малеиновый ангидрид/метилвиниловый эфир и их производных и смесей. Полимеры могут представлять собой полимеры с низкой вязкостью в диапазоне от 50 сПз до 200 сПз и могут включать коммерчески доступные полимеры, такие как Methocel™ K100 LV и аналогичные полимеры производства Dow Chemical Company. Растворимые в воде гидрофильные полимеры также можно выбрать, например, из карбоксиметилцеллюлозы натрия или других аналогичных анионных растворимых в воде полимеров. Эти полимеры могут включать полигидроксиалкилметакрилаты, анионные или катионные гидрогели, поливиниловый спирт или высокомолекулярные полиэтиленоксиды, описанные в различных патентах, например патенте США №4837111.
[0060] Фармацевтически приемлемые синтетические полимеры также можно выбирать из гидрофильных нерастворимых в воде полимеров. Эти полимеры могут легко абсорбировать воду, гидратироваться и/или набухать. Эти полимеры можно выбирать из карбомеров, которые включают различные гомополимеры Carbopol, такие как карбоксивиниловые полимеры и сополимеры карбоксиполиметилена или полиакриловой кислоты. Предпочтительными полимерами являются полимеры Carbopol акриловой кислоты, сшитые полиалкенильными эфирами или дивинилгликолем. Эти полимеры набухают, а также могут образовывать гели в различных условиях. Предпочтительные полимеры Carbopol включают Carbopol 934Р NF; Carbopol 974Р NF; Carbopol 97IP NF и Carbopol 71G. Другие ионные полимеры, подходящие для применения в составах, включают альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия или сополимер метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты. Полимеры Carbopol применяют в пероральных суспензиях, но также в сухих составах, например, в виде капсул, которые включают или содержат дисахарид, полимер Carbopol и наполнитель, такой как лактоза. Таким образом, настоящее изобретение также относится к пероральным суспензиям или капсулам или другим твердым лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II, описанное выше, и добавку, выбранную из полимера, который набухает при взаимодействии с водой, или ионизируется или нейтрализуется, или содержит химическую группу, которая способствует доставке или транспорту активного ингредиента к месту действия. Капсулы или таблетки могут быть покрыты дополнительными наполнителями или полимерами, включая кишечно-растворимые полимеры. Вещества оболочек можно выбирать, например, из кишечно-растворимых оболочек, таких как ацетат фталат целлюлозы, ацетат тримеллиат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (например, Eudagrit L30D), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетат фталат. Предпочтительные оболочки являются высокостабильными в кислой среде желудка, но разрушаются в более основной среде тонкого кишечника.
[0061] Гидрофобные полимеры или добавки можно выбрать, например, из этилцеллюлозы, полимерных эфиров метакриловой кислоты, ацетата бутирата целлюлозы, поли(этилен-со-винилацетат)а, гидроксиэтилцеллюлозы и метакрилатных полимеров, выбранных из полимеров Eudagrit. Дополнительно гидрофобные добавки можно выбирать из восков или сложных эфиров жирных кислот. Предпочтительно, чтобы указанные гидрофобные полимеры набухали или дополнительно содержали полимеры, которые образуют комбинации или смеси, которые набухают или ионизуются при воздействии воды или «геля». Дополнительные «агенты», которые улучшают доставку гиперсульфатированных дисахаридов, включают, но не ограничиваются ими, полианионные соли (такие как полианионные соли глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты); глюкозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; модифицированные аминокислоты; модифицированные производные аминокислот; щелочные набухающие модификаторы реологии; полиоксиэтиленгликоли; сложные эфиры жирных кислот; хитозан (высоко- и низкомолекулярный хитозан, описанный в патенте США №7291598), полиглутаминовая кислота и их наночастицы; соли желчных кислот и желчные кислоты индивидуально или в комбинации с поверхностно-активными веществами и, возможно, вещества, увеличивающие растворимость; поливалентные фосфолипидные катионы; ингибиторы фосфолипазы С; моиоламеллярные везикулы; сульфатированные хитиновые полимеры; реагенты, увеличивающие проницаемость, выбранные из иминодиуксусной кислоты, нитрилоуксусной кислоты, этилендиаминомоноуксусной кислоты, этилендиаминодиуксусной кислоты, этилендиаминотетрауксусной кислоты, тауродигидрофузидата натрия, капрата натрия, гликохолата натрия, холилсаркозина, изопропилмиристата, частично гидролизованных триглицеридов, производных сахаров и жирных кислот и производных олеиновой кислоты; и биоразлагаемые полимеры, такие как поли(лактид-со-гликолид). Указанные агенты описаны в следующих публикациях или патентах, которые включены в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки: патенты США №5498410; 5827512; 5908637; 5990096; 6458383; 6461643; 6635702; 6855332; 7291598; 7329638; заявки на патент США №20010024658; 20020037316; 20020115641; 20030180348; 20040038870; 20040086550; 20040096504; 20070287683 и 20090082321. Эти агенты можно добавлять вместо описанных выше природных или синтетических полимеров или совместно с ними.
[0062] Составы согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту или другому организму при помощи любых известных способов. Процентное содержание добавки и тип добавки, добавляемой к составу, по отношению к активному ингредиенту и другим наполнителям зависят от желаемого типа состава. Например, для состава в виде пероральной суспензии, доставляемой пациенту или организму, нуждающемуся в подобном лечении, носитель может представлять собой пероральную жидкость или пероральную капсулу. Предпочтительным составом является пероральная капсула.
0063] Композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемые наполнители и/или вещества-наполнители и расширители, такие как лактоза или другие сахара, включающие, но не ограничивающиеся ими, глюкозу, сахарозу, маннит и т.д., и смазки, такие как стеарат магния, тальк, стеарат кальция, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. Количество наполнителя или смазки или другой известной фармацевтически приемлемой добавки зависит от типа состава и способа обработки или получения состава.
[0064] Композиции согласно настоящему изобретению можно доставлять или вводить перорально в форме таблеток, капсул или суспензий. Таблетки или капсулы, которые можно получать при помощи способов, известных в данной области, содержат терапевтически эффективное количество гиперсульфатированного дисахарида формулы I или II согласно настоящему изобретению в дополнение к представленному агенту доставки, включая, например, полимерную добавку. Таблетки и пилюли или другие подходящие составы можно получать с кишечно-растворимыми оболочками или другими оболочками, контролирующими высвобождение. Оболочки можно добавлять для обеспечения незначительной защиты или набухаемости. Капсулы и таблетки или суспензии могут содержать добавки, которые улучшают вкус лекарственного средства.
[0065] Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, а также соединения формулы I и их соли и добавки, выбранные из фармацевтически приемлемых полимеров. Указанные составы могут дополнительно содержать адъюванты, включая увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.
[0066] Соединения формулы I и II образуют, как утверждается выше, фармацевтически приемлемые соли. Соли металлов включают, например, соли, содержащие Na, К, Са, Mg или Ва или Al, Zn, Си, Zr, Ti, Bi, Мn или Os, или соли, образованные в результате взаимодействия соединений формулы I или II с органическим основанием, таким как аминокислота, или любой амин. Предпочтительной солью является натриевая соль.
[0067] Таким образом, предпочтительные составы согласно настоящему изобретению содержат соединения, показанные в Таблице 1, которые представляют собой гиперсульфатированные дисахариды натрия, и дополнительно содержат агент доставки, выбранный, например, из добавки, выбранной из ионного набухающего гидрофильного нерастворимого полимера, такого как Carbopol 934Р. Предпочтительные составы вводят в форме капсул или пероральных суспензий.
[0068] Указанные составы подходят для лечения ряда воспалительных заболеваний и состояний. Типы респираторных заболеваний или состояний, описанные в настоящей заявке, включают аллергический ринит, который характеризуется сезонным или постоянным чиханием, ринореей, заложенностью носа и часто конъюнктивитом и фарингитом; острый ринит, характеризуемый отеком слизистой носа, выделениями из носа и слизистой. Заболевания легких, такие как наследственная или приобретенная бронхиальная астма, любые воспалительные заболевания легких, острый или хронический бронхит, легочные воспалительные реакции, вызванные хроническим бронхитом, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз легких, синдром Гудпасчера, а также любые заболевания или состояния легких, при которых белые кровяные тельца могут иметь значение, включающие идиопатический фиброз легких, и любые другие аутоиммунные нарушения легких подвергаются лечению составом согласно настоящему изобретению.
[0069] Расстройства уха, горла и носа, такие как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха, подвергаются лечению составами согласно настоящему изобретению. Другие состояния включают респираторные заболевания, такие как травматический и инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит и острый и хронический синусит.
[0070] Составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения воспаления легких. Термин «воспаление легких» охватывает любые воспалительные заболевания легких, острый и хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, фиброз легких, синдром Гудпасчера и любые легочные состояния, при которых могут иметь значение белые кровяные тельца, включающие, но не ограничивающиеся ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких.
[0071] Составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения астмы и связанных с астмой патологий. Термин «астма» означает состояние аллергической природы, симптомы которого включают непрерывное или проявляющееся в припадках затруднение дыхания, сопровождающееся свистящим дыханием, чувством сжатия в груди и часто кашлем или одышкой. Термин «связанные с астмой патологии» означает состояния, симптомы которых, главным образом, имеют воспалительную природу, связанную с бронхоспазмами. Астма и связанные с астмой патологии характеризуются симптомами, которые включают сужение дыхательных путей, изменяющееся в короткие периоды времени спонтанно или в результате лечения, которое приводит к различным степеням сокращений (спазмов) гладких мышц, эдеме слизистой и образованию слизи в полостях бронхов и бронхиолей. В целом, эти симптомы вызываются локальным высвобождением спазмогенов и сосудосужающих веществ (например, гистамина или конкретных лейкотриенов или простагландинов) в результате аллергического ответа. Неограничивающие примеры связанных с астмой патологий включают неастматические состояния, характеризующиеся гиперчувствительностью дыхательных путей (например, хронический бронхит, эмфизема и муковисцидоз). Главной характеристикой астмы является бронхоспазм или сужение дыхательных путей: у пациентов с астмой происходит учащенное сокращение гладких мышц крупных и малых дыхательных путей, увеличивается продуцирование слизи и увеличивается воспаление. Воспалительный ответ при астме является типичным для тканей, покрытых слизистой, и характеризуется расширением сосудов, выделением плазмы, рекрутингом клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы в места воспаления, и высвобождением медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами), или в результате миграции клеток воспаления (Дж.К Хогг (J.C.Hogg), "Pathology of Asthma," Asthma and Inflammatory Disease, под ред. П.О'Бирена (P.O'Byren (ed.)), Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990, pp.1-13).
[0072] Астма может вызываться рядом различных причин, таких как ответ на аллергены, вторичное воздействие инфекционных агентов, промышленное воздействие или воздействие, связанное с характером работы, прием внутрь химических веществ, физические нагрузки и/или васкулит (Харгрив с соавторами (Hargreave et al.), J.Allergy Clinical Immunol. 83:1013-1026, 1986). Как обсуждается в этой работе, существует две фазы аллергического приступа астмы - ранняя фаза и поздняя фаза, которая наступает через 4-6 часов после стимуляции бронхов (Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edl, под ред. Фаучи с соавторами (Fauci et al. (eds)), McGraw Hill, New York, NY 1998, pp.1419-1426). Ранняя стадия, которая, как правило, происходит спонтанно, включают немедленный воспалительный ответ, включающий ответ, вызванный высвобождением клеточных медиаторов из мастоцитов. Реакции поздней фазы развиваются часами и характеризуются гистологически ранним поступлением полиморфонуклеарных лимфоцитов и отложениями фибринов после инфильтрации эозинофилов. У определенной части пациентов наблюдают «двойной ответ», т.е. развиваются и ранняя острая, и поздняя фаза ответа. При двойном ответе за острой фазой через 4-14 часов следует вторичное повышение сопротивления дыхательных путей («поздняя фаза ответа» или LPR или «поздний ответ дыхательных путей» или LAR). Пациенты с поздним ответом и двойным ответом имеют повышенный клинический интерес, так как в комбинации с воспалением дыхательных путей пациенты с поздней фазой ответа имеют длительную гиперреактивность дыхательных путей (AHR), приступы астмы или гиперчувствительность, ухудшение симптомов и, в целом, более тяжелую форму клинической астмы, которая может длиться в течение дней или месяцев у некоторых субъектов, что требует агрессивной терапии. Фармакологические исследования подверженных аллергии животных показали, что не только ответ, приводящий к сужению бронхов, но также поступление клеток воспаления и высвобождение медиаторов у пациентов с двойным ответом значительно отличаются от пациентов с острым ответом.
[0073] Увеличение бронхиальной гиперреактивности (AHR), главный симптом более тяжелой формы астмы, может быть вызвано антигенными и неантигенными стимулами.
При поздней фазе ответа вызванную аллергенами астму и постоянную гиперчувствительность связывали с рекрутингом лейкоцитов и, в частности, эозинофилов, в воспаленные ткани легких (В.М.Абрахам с соавторами (W.M.Abraham et al.), Am. Rev. Respir. Dis. 138:1565-1567, 1988). Эозинофилы высвобождают некоторые медиаторы воспаления, включая 15-НЕТЕ, лейкотриен С4, ФАТ, катионные белки и эозинофилпероксидазу.
[0074] Кроме того, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения поздней фазы реакций и воспалительного ответа во внелегочных заболеваниях, таких как аллергический дерматит, воспалительная болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие болезни соединительных тканей, гломерулонефрит, воспалительные заболевания и состояния кожи; и саркоидоз.
[0075] Используемый в настоящем описании термин «лечение или ослабление симптомов» означает снижение, профилактику или обратное развитие симптомов у индивидуума, которому вводили состав согласно настоящему изобретению, по сравнению с симптомами у индивидуума, которому не проводили лечение. Таким образом, состав согласно настоящему изобретению, который излечивает или ослабляет симптомы астмы или связанных с астмой патологий, снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие ранней фазы астматического ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом, более предпочтительно снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие поздней фазы астматического ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом, наиболее предпочтительно снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие ранней и поздней фазы ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом. Это «лечение» или «ослабление» предпочтительно выражено в виде значительного изменения в процентах данных LAR и AHR для представленных составов, показанного на животных моделях, представленных в настоящем описании.
[0076] Термины «антиген» и «аллерген» используют взаимозаменяемо для описания веществ, таких как пыль или пыльца, которые могут вызывать аллергическую реакцию и/или вызывать случаи астмы или симптомы астмы у индивидуумов, страдающих от указанного состояния. Таким образом, индивидуум «подвергается воздействию», когда аллерген или антиген присутствуют в достаточном количестве для вызывания астматического ответа у этого индивидуума.
[0077] Также следует понимать, что составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения любого заболевания или состояния, сопровождающегося реакциями поздней фазы (LPR). Дыхательные пути являются исключительно прототипами органов или тканей, подверженных действию указанных LPR. В медицинской литературе было установлено, что поздняя фаза сужения бронхов и AHR, которую наблюдают у астматиков с двойным ответом, не является признаком, присущим только пациентам с астмой или заболеваниями легких. Таким образом, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения любого заболевания или состояния, сопровождающегося LPR, включая кожные, назальные, глазные и системные проявления LPR в дополнение к LPR, связанным с легкими. Клинические заболевания (кожи, легких, носа, глаз или других органов), для которых определены аллергические механизмы развития, имеют гистологический воспалительный компонент, который следует за немедленной аллергической реакцией или гиперчувствительностью, которые возникают при воздействии антигенов. Полагают, что этот порядок ответа, который связывают с мастоцитными медиаторами, распространяется другими резидентными клетками, расположенными внутри целевых органов, или клетками, рекрутированными в места дегрануляции мастоцитов или базофилов. Таким образом, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, гломерулонефрита и воспалительных заболеваний кожи. Настоящее изобретение, тем самым, относится к способу лечения пациента или организма, нуждающегося в подобном лечении, который страдает от заболевания или состояния, характеризуемого аллергическими реакциями поздней фазы, включающих, в качестве примера и без ограничений, легочные, назальные кожные, глазные и системные LPR, и/или заболевания или состояния, характеризуемого воспалительными реакциями, включающему введение при помощи известных способов состава, содержащего соединение формулы I или II и агент доставки, например, полимерную добавку, указанному пациенту или организму.
[0078] Термин «воспалительное состояние» означает заболевание, состояние или симптом, выбранные из группы, состоящей из воспаления легких, такого как астма и/или связанные с астмой патологии; пневмония, туберкулез, ревматоидный артрит, аллергические реакции, которые воздействуют на легочный круг кровообращения, ранней и поздней фазы ответа на астму и связанные с астмой патологии, заболеваний малых и крупных дыхательных путей, бронхоспазмов, воспаления, повышенного продуцирования слизи, состояний, при которых происходит расширение сосудов, выделение плазмы, рекрутинг клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы и/или высвобождение медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами); состояний и симптомов, которые вызваны аллергенами, вторичными ответами на инфекцию, промышленным воздействием или воздействием, связанным с характером работы, приемом внутрь конкретных химических веществ или пищи, лекарственных средств, физической нагрузкой или васкулитом; состояний или симптомов, которые включают острое воспаление дыхательных путей, длительную гиперреактивность дыхательных путей, увеличение гиперреактивиости бронхов, приступы астмы, гиперчувствительность; состояний или симптомов, которые включают высвобождение медиаторов воспаления, таких как 15-НЕТЕ, лейкотриена С4, ФАТ, катионных белков или эозинофилпероксидазы; состояний или симптомов, которые связаны с кожными, назальными глазными или системными проявлениями поздней фазы аллергических ответов; клинических заболеваний кожи, легких, носа, глаз или горла или других органов, в которых задействованы аллергические механизмы и которые содержат гистологический воспалительный компонент, вызванный воздействием антигена; аллергического ринита, респираторных заболеваний, характеризуемых сезонным или постоянным чиханием; ринореи, конъюнктивита, фарингита, наследственной или приобретенной бронхиальной астмы, любых воспалительных заболеваний легких, острого и хронического бронхита, воспалительных реакций в легких, вызванных острым и хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), фиброза легких, синдрома Гудпасчера, любых легочных состояний, в которых имеют значение белые кровяные тельца, включающих, но не ограничивающихся ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких; нарушений ушей, носа и горла, таких как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха; респираторных заболеваний, таких как травматический или инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит, острый и хронический синусит; внелегочных состояний, выбранных из любых реакций и воспалительных ответов поздней фазы, таких как аллергический ринит; аллергический дерматит; аллергический конъюнктивит; внелегочных заболеваний, при которых происходит воспаление и/или воспалительный ответ играет важную роль, включая воспалительную болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани; гломерулонефрит; воспалительных заболеваний кожи и саркоидоза и воспалений сердечно-сосудистой системы, описанных ниже.
[0079] Составы согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения воспалительных состояний, связанных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Известно, что существуют серьезные побочные эффекты, связанные с действием традиционных противовоспалительных агентов, таких как глюкокортикостероиды и циклофосфамид, что делает их неподходящими при выборе лечения для атеросклеротического воспаления. С другой стороны, составы, содержащие полисульфатированные дисахариды согласно настоящему изобретению, обладают преимуществом, заключающимся в небольшом количестве побочных эффектов, сопровождающих противовоспалительные свойства. Было явно показано, что атеросклеротические повреждения возникают в результате хронического воспаления или имеют множество свойств, связанных с хроническим воспалением, включая присутствие макрофагов, лимфоцитов и дендритных клеток, которые накапливаются в специфических участках и вызывают и/или усиливают повреждения (Л.К.Кертисс (L.К.Curtiss), N.Engl. J.Med. 360; 11 1144-1146 (2009)). Составы согласно настоящему изобретению, таким образом, подходят для лечения артериосклеротических нарушений у пациентов, имеющих указанные нарушения или состояния, а также подходят для лечения или профилактики рестеноза, вызванного инвазивной сосудистой хирургией или трансплантацией органов. Составы, подходящие для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, можно вводить при помощи любых известных способов, включая энтеральное или парентеральное введение. Настоящее изобретение охватывает способ лечения воспаления сердечно-сосудистой системы, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы I, где R1-R6 определены в настоящем описании, и его фармацевтически приемлемые соли и агент доставки, пациенту, нуждающемуся в подобном лечении. Настоящее изобретение дополнительно охватывает комбинации соединения формулы I, где R1-R6 определены в настоящем описании, и лекарственного средства против сердечно-сосудистых заболеваний, выбранного из ингибитора HMGCoA редуктазы или другого лекарственного средства против сердечно-сосудистых заболеваний или лекарственных средств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. «Комбинация» может находиться в единственной лекарственной форме, содержащей по меньшей мере два активных ингредиента, где один из активных ингредиентов представляет собой гиперсульфатированный дисахарид согласно настоящему изобретению, а другой активный ингредиент выбран из ингибитора HMGCoA редуктазы, такого как ловастатин, симвастатин, аторвастатин или розавастатин кальция. Согласно предпочтительному варианту реализации комбинация включает состав согласно настоящему изобретению, содержащий соединение формулы I или II, где RpRe определены в настоящем описании, совместно с агентом доставки и вторым активным ингредиентом, выбранным из ингибитора HMGCoA редуктазы.
[0080] Было обнаружено, что составы согласно настоящему изобретению являются эффективными при исследованиях животных, которые позволяют прогнозировать применение у людей, а также других животных. Исследования животных показывают, что составы подходят для (а) профилактики вызванного антигенами сужения бронхов и гиперреактивности бронхов (также называемой гиперчувствительностью дыхательных путей (AHR)) и (b) снижения AHR, вызванной воздействием антигенов у животных, подвергнутых лечению. Сопротивление потоку воздуха в легких измеряли путем воздействия на подверженных аллергии овец, у которых ранее был подтвержден двойной ответ, представляющий сужение бронхов, антигеном Ascaris suum. Овцам интубировали назотрахеальную трубку с манжетой и измеряли сопротивление потоку воздуха в легких (RL) при помощи баллонного катетера для пищевода, при этом объем газов в легких измеряли путем плетизмографии тела. Данные выражали в виде специфического RL (SRL, определенного как RL, умноженное на объем газов в легких (Vtg)). Чувствительность дыхательных путей определяли по интегральной кривой зависимости «доза-эффект» вдыхаемого карбахола (агонист сужения) в первом приближении путем измерения SRL до и после ингаляции буферного солевого раствора и после каждого из 10 вдохов карбахола с увеличивающимися концентрациями (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0% (масс/об.) растворы). Чувствительность дыхательных путей измеряли путем определения кумулятивной провокационной дозы (PD400) карбахола (в дыхательных единицах), которая увеличивает SRL до 400% по сравнению с исходным уровнем. Одну дыхательную единицу определяли как один вдох 1% раствора карбахола.
[0081] При необходимости в соответствии с заданным способом введения составы согласно настоящему изобретению можно вводить до, во время или после воздействия антигена на организм или пациента в зависимости от конкретного заболевания или состояния, требующего лечения. Дозы активного ингредиента (гиперсульфатированных дисахаридов формулы I) могут находиться в диапазоне от менее чем 1 мг до 1000 мг в день. Подходящие дозы также могут находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг/день до 100 мг/кг/день или более для организма, подвергающегося лечению. Предпочтительная доза находится в диапазоне от 0,1 мг/кг/день до 1 мг/кг/день. Специалисты в данной области могут модифицировать дозировку для пациента или группы пациентов для лечения заболеваний или состояний, представленных в настоящем описании. Капсулы, таблетки или суспензии можно вводить в составы для введения один или два раза в день в дозировках, включающих 5 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг активного ингредиента. Капсулы или таблетки или пероральные суспензии дополнительно содержат по меньшей мере 0,1% (масс./масс.) агента доставки, такого как добавка, которая выбрана из полимера (природного или синтетического) или другого/дополнительного агента, который улучшает доставку активного лекарственного средства, представленного в настоящем описании.
[0082] Составы согласно настоящему изобретению можно вводить индивидуально или в комбинации с другими подходящими лекарственными средствами или активными ингредиентами в зависимости от конкретного заболевания или состояния, требующего лечения. Согласно предпочтительному варианту реализации составы или соединения согласно настоящему изобретению вводят утром или вечером. Таким образом, настоящее изобретение охватывает способ лечения заболевания или состояния, связанного с воздействием антигена, которое включает раннюю и позднюю фазу ответа, включающий введение организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, где R1-R6 определены в настоящем описании (т.е. соответствуют по меньшей мере двум сульфатным группам) и агент, улучшающий доставку, где состав вводят утром или вечером. Изобретение дополнительно охватывает способ лечения заболевания или состояния, связанного с воздействием антигена, которое включает раннюю и позднюю фазу ответа, включающий введение организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, где R1-R6 определены в настоящем описании, и природного или синтетического полимера или другого/дополнительного агента, улучшающего доставку, образующих состав, где указанный состав вводят в организм утром или вечером. Дополнительные активные ингредиенты, которые можно вводить в виде комбинированной терапии или в виде единственной лекарственной формы, содержащей по меньшей мере два активных ингредиента, где первое активное вещество представляет собой соединение формулы I или II, где R1-R6 определены в настоящем описании, а второе активное вещество выбрано из любого лекарственного средства или медикамента, которое применяют в качестве терапии первой линии для лечения астмы или связанного с астмой нарушения или состояния или другого воспалительного состояния, представленного в настоящем описании. Указанные лекарственные средства включают противовоспалительные средства, антагонисты или модификаторы лейкотриенов, антихолинергические средства, стабилизаторы мастоцитов, кортикостероиды, иммуномодуляторы, бета-адренергические агонисты (кратковременного действия и длительного действия), метилксантины и другие общие или специфические лекарственные средства, применяемые для лечения указанных нарушений, включающие, но не ограничивающиеся ими, монтелукаст натрия; албутерол; левоалбутерол; салметерол; формотерол, флутиказона пропионат; будезонид; цететризин; лоратадин; дезлоратадин; теофиллин, ипратропий, кромолин, недокромил, беклометазон, флунизолид, мометазон, триаминоклон, преднизолин, преднизон, зафирлукаст, зилейтон или омализумаб.
[0083] Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и являются неограничивающими.
[0084] Пример 1 - Получение гиперсульфатированных дисахаридов
Соединения, применяемые в составах согласно настоящему изобретению, получали путем первоначальной деполимеризации гепарина натрия. Исходное вещество для получения активного вещества лекарства, представляло собой, например, гепарин слизистой свиного кишечника (полидисперсный сульфатированный сополимер 1-4 связанных остатков глюкозамина или уроновой кислоты). Было показано, что активное вещество лекарства (ADS), гиперсульфатированный дисахарид, описанный в настоящей заявке, имело противоаллергическую активность в модели у овец. Получение ADS проводили, как показано далее:
1) Контролируемая деполимеризация свиного гепарина в азотистой кислоте;
2) Восстановление терминальной альдегидной группы при помощи NaBH4 до спирта;
3) Эксклюзионная хроматография (SEC) для получения аммонийной соли выделенного дисахарида;
4) Взаимодействие аммонийной соли дисахарида с комплексом пиридина и триоксида серы для получения суперсульфатированного дисахарида;
5) SEC с последующим катионообменом для получения конечного продукта в виде натриевой соли.
Предпочтительный продукт, полученный при помощи этого способа, представлял собой гиперсульфатированный дисахарид, содержащий шесть сульфатных групп, в форме натриевой соли, показанный ниже (соединение 14а)
Соединение 14а имело растворимость>0,5 г/мл. Следующий способ описывает один из многих возможных путей получения соединений, описанных в настоящей заявке. При комнатной температуре 250 г коммерчески доступного свиного гепарина Na (полученного из коммерчески доступных источников, включая, например, SPL of Waunakee, Wisconsin) добавляли в химический стакан, содержащий три литра воды, и перемешивали до образования суспензии, после чего дополнительно добавляли два литра воды для полного растворения соли гепарина.
[0085] рН раствора гепарина затем доводили примерно до рН 6 (5,98). К этому раствору добавляли 17,25 г NaNO2 (0,25 ммоль, J.T.Baker, осч) для проведения контролируемой деполимеризации гепарина в азотистой кислоте. Перемешивание продолжали в течение 10 минут, медленно добавляя примерно 35,1 мл 37% НС1 при температуре, составляющей примерно 23°С, для доведения рН примерно до 3 (3,00). Температуру и рН раствора отслеживали в течение двух часов (120 минут), после чего температура снижалась до 20°С, и рН снижался до 2,16. Реакцию затем гасили путем медленного добавления примерно 23 мл 50% NaOH для доведения рН до 6,75, что приводило к получению раствора деполимеризованного гепарина.
[0086] Раствор деполимеризованного гепарина, полученный выше, разбавляли до конечного объема 8 л дист. Н2О и фильтровали (Millipore (Bedford, Mass.), Pelicon 2,3k PLBC-C с площадью поверхности 0,5 м2 (Cassett: номер в каталоге Р2 PLBCC 05) (пропускаемая молекулярная масса 3 кДа) для сбора фракции, обогащенной олигосахаридами гепарина с массой не более 3 кДа (3000 дальтон) (т.е. отфильтрованный раствор состоял из олигосахаридов с массой менее 3000 дальтон). Оставшийся раствор, который содержал фракции с массой более 3000 дальтон, подвергали повторной обработке азотистой кислотой для деполимеризации с применением 20М раствора для дальнейшего прохождения разложения гепарина. После ультрафильтрации полученного дважды обработанного олигосахаридного препарата на фильтре того же типа (пропускаемая молекулярная масса 3000 дальтон) полученный фильтрат (с молекулярной массой менее 3 кДа) добавляли к фильтрату, полученному в результате первой ультрафильтрации, а затем всю партию концентрировали при помощи обратного осмоса для снижения конечного объема до 2,5 литров, а затем лиофилизировали.
[0087] Лиофилизированный олигосахаридный препарат (50 г) растворяли в 1 л очищенной воды, а затем охлаждали на ледяной бане до 2-10°С. NаНСО3 (21 г) добавляли к охлажденному раствору олигосахарида и препарат перемешивали до полного растворения. 0,5М раствор боргидрида натрия (NaBH4) в 400 мл 0,01М раствора NaOH получали и медленно добавляли к охлажденному раствору олигосахарида/NаНСО3 в течение 60 минут. Обработку 0,5М раствором NaBH4 проводили для восстановления альдегида, образовавшегося при пятичленном кольце (которое образовалось после деаминирования), до спиртового фрагмента. Реакционную смесь перемешивали при 2-10°С в течение 3 часов, затем гасили концентрированной НС1 до рН 4,0. рН раствора затем доводили до 6,75 при помощи NaOH и, наконец, концентрировали до минимального объема при помощи обратного осмоса и лиофилизировали для получения восстановленных олигосахаридов. Препарат, содержащий восстановленные олигосахариды с массой менее 3 кДа, затем фракционировали путем эксклюзионной хроматографии (SEC) на смоле Bio-Rad Biogel Р6 (элюирование 0,2М NH4HCO3) для фракционирования смеси олигомеров и для сбора аммонийных солей дисахаридов. Собранные фракции анализировали с применением карбазольных красителей, график зависимости ADS530 от фракции определял характеристики собранных фракций. Сходные фракции собирали и лиофилизировали для получения отдельных фракций в виде аммонийных солей и для удаления NH4HCO3. Катионообмен с применением катионообменной смолы Amberlite IR120 Plus (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich) переводил аммонийную(ые) соль(и) в форму натриевой соли. Два дисахарида, полученные из этих фракций, определяли как соединения А (85 масс.%) и В (3-5 масс.%):
Соединение А:
Соединение В:
[0088] Фракции, содержащие представленные выше соединения А и В, дополнительно обрабатывали для получения гиперсульфатированных дисахаридов. Применяли два неограничивающих способа. Согласно Способу 1 раствор полученной выше фракции, содержащей 2,5 грамма дисахарида, в 50 мл воды подкисляли путем взаимодействия с кислотной смолой Dowex 500WX200, коммерчески доступной в Sigma-Aldrich, согласно инструкции производителя. Кислотный фильтрат нейтрализовали при помощи гидроксида тетрабутиламмония и раствор лиофилизировали для получения соли тетрабутиламмония (Bu4N+) в виде хлопьев. Безводный ДМФ (50 мл) затем добавляли к смеси аммонийной соли дисахарида и (СН3)3NSO3 (5,22 грамма) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 100 мл насыщенного раствора ацетата натрия в этаноле и смесь перемешивали в течение двадцати минут при комнатной температуре, разбавляли 2,5 л воды, а затем фильтровали через мембрану с порогом задержки 500 дальтон (т.е. 0,5 кДа). Оставшийся раствор (содержащий фракции с массой более 0,5 кДа) лиофилизировали; повторно суспендировали в 0,2М растворе NH4HCO3, хроматографировали на смоле Bio-Rad Biogel Р6 (Bio-Rad, Hercules, CA) согласно инструкции производителя и элюировали 0,2М NH4HCO3 с получением соли NH4 + гиперсульфатированного дисахарида (3,5 грамма). Часть этой соли (2,4 грамма) превращали в форму соли Na+ путем взаимодействия с катионообменной смолой Amberlite IR120 Plus (коммерчески доступной в Sigma-Aldrich) согласно инструкции производителя для получения натриевой соли соединения 14, показанного в Таблице 1 и ниже в виде соединения 14а:
Соединение 14а:
Это соединение также получали при помощи Способа 2. Согласно Способу 2 смесь 0,5 граммов фракции, содержащей соединения А и В, и 3 грамма (СН3)3NSО3 в 15 мл ДМФ в атмосфере аргона нагревали при 60°С в течение 48 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20 мл 10% водного раствора ацетата натрия и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре, добавляли 100 мл этанола и реакционную смесь концентрировали в глубоком вакууме с получением твердого остатка. Остаток растворяли в 500 мл воды и фильтровали через мембрану с порогом задержки 500 дальтон (промывая 3 х Н2О). Оставшийся раствор натриевой соли, который содержал гиперсульфатированный продукт 14а, лиофилизировали с получением беловатого твердого вещества.
[0089] Пример 2 - Оценка эффективности лечения заболеваний легких на животной модели (овцы)
Для иллюстрации эффективности составов согласно настоящему изобретению при лечении и ослаблении связанных с аллергенами заболеваний и состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, конкретные заболевания и состояния, представленные в настоящем описании, овец подвергали нескольким экспериментам, в которых проводили сравнение различных составов, не содержащих полимер или добавку, и предложенных составов, содержащих соединение формулы I (в виде соединения 14а) совместно с добавкой, выбранной из полимера. Для измерения сопротивления потоку воздуха в легких овцам интубировали назотрахеальную трубку с манжетой и измеряли сопротивление потоку воздуха в легких (RL) при помощи методики баллонного катетера для пищевода, при этом объем газов в легких измеряли путем плетизмографии тела. Эти способы общеприняты и хорошо известны в литературе. Данные выражали в виде специфического RL (SRL, определенное как RL х объем газа в легких (Vg)).
[0090] Для определения чувствительности дыхательных путей строили интегральные кривые зависимости «доза-эффект» вдыхаемого карбахола путем измерения SRL до и после вдыхания солевого буферного раствора и после каждого из 10 вдохов карбахола в увеличивающейся концентрации (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0 масс./об. раствор). Чувствительность дыхательных путей измеряли путем определения кумулятивной провокационной дозы (PD400) карбахола (в дыхательных единицах), которая приводила к увеличению SRL на 400% по сравнению с исходным уровнем. Одну дыхательную единицу определяли как один вдох 1% раствора карбахола.
[0091] Для исследований дыхательных путей определяли исходный уровень чувствительности дыхательных путей (PD400) у каждого животного, а затем в различные дни проведения экспериментов исследуемых овец подвергали воздействию на дыхательные пути антигена Ascaris suum. SRL измеряли для определения исходного уровня, затем измеряли снова непосредственно после воздействия антигена и каждый час в течение восьми часов, PD400 после воздействия измеряли через 24 часа после воздействия антигена. Для всех Фигур, представленных в настоящем описании, Фигуры 1А, 2А, 3А и т.д., на которых представлены полученные на второй день данные, измеряемые каждый час в течение восьми часов, содержат данные контроля (жирные круги) и данные после введения лекарственного средства (полые круги). Эксперименты с введением лекарственных средств проводили на животных, используемых в контрольных исследованиях, но через несколько недель после измерений PD400 на 3 день. Фигуры 1В, 2В, 3В и т.д. содержат данные исходного уровня PD400 на первый день и данные PD400 на третий день после воздействия антигена у контрольных или подвергнутых лечению животных.
[0092] Данные выражены или могут быть выражены в виде (а) среднего изменения SRL+/-СКО(%) и (b) PD400 в дыхательных единицах. Данные также выражены в виде (с) % предотвращения раннего ответа дыхательных путей (EAR в течение 0-4 часов) и позднего ответа дыхательных путей (EAR, 4-8 часов), определяемого при помощи площадей под кривыми EAR и LAR, соответственно, и (d) % предотвращения 
Например, на Фигуре 11В, Исходный PD400 - PD400 после лекантиген составлял 22-20,7; Исходный PD400 - PD400 после контрантиген составлял 24-12,3. 1,3/11,7×100=10. 100-10=90% предотвращения AHR.
[0093] В исследованиях, представленных на Фигурах 1А - 5В, данные представлены в виде изменения в % SRL и PD400 в дыхательных единицах между контрольными исследованиям ответа на антиген и исследованиями ответа на антиген после введения лекарственного средства. Животным, которых подвергали лечению, жидкие пероральные дозы вводили без полимерной добавки. На Фигуре 1А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили пероралыю соединение 14а в дозировке 1 мг/кг (MD1599-8). На Фигуре 1А видно, что отсутствует значительное действие на EAR (0-4 ч), вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR (4-8 ч) после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=38%). На Фигуре 1В видно, что пероральная дозировка 1 мг/кг также оказывала незначительное положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=19%).
[0094] На Фигуре 2А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8). На Фигуре 2А видно, что существует некоторое действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и, но существует более выраженное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=82%). На Фигуре 2В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг также оказывала более выраженное положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=85%) по сравнению с дозой 1 мг/кг.
[0095] На Фигуре 3А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 1 мг/кг (MD1599-8) в течение 2 дней с 12-часовыми интервалами (3 дозы по 1 мг/кг 14а). Воздействие антигеном проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг. На Фигуре 3А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=48%). На Фигуре 3В видно, что пероральная дозировка 1 мг/кг также оказывала выраженное положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=100%), что подтверждало кумулятивный эффект введения лекарственного средства.
[0096] На Фигуре 4А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8), введение проводили овцам по утрам в течение трех дней. Воздействие антигеном проводили через 24 часа после последнего введения AM дозы 2 мг/кг. На Фигуре 4А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=78%). На Фигуре 4 В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг, которую вводили представленным выше способом, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=100%).
[0097] На Фигуре 5А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8), введение проводили овцам по вечерам (РМ) в течение трех дней перед воздействием антигена. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения вечерней дозы 2 мг/кг. На Фигуре 5А видно, что существует некоторое действие па EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=75%). На Фигуре 5В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг также оказывала положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=75%).
[0098] На Фигурах 6А-13 В показано изменение в % SRL и PD400 у животных, которых подвергали воздействию антигена без введения лекарственного средства и антигена после введения лекарственного состава и/или соответствующих контрольных испытаний. Аналогично, Фигуры А и В представлены парами и содержат данные контрольных испытаний или данные после введения лекарственного средства, которые получали в первый трехдневный период, а затем во второй трехдневный период с интервалом, составляющим несколько недель между двумя периодами лечения. Каждый лекарственный состав, который содержал конкретное дозированное количество соединения 14а и имел конкретное массовое содержание полимера и лактозы, вводили в виде кишечно-растворимой капсулы. Масса овец, используемых в исследованиях, составляла 30-40 кг (средняя масса 35 кг). Таким образом, для сравнения, 20 мг доза, которую вводили один раз в день, соответствовала средней дозе, составляющей примерно 0,6 мг/кг/день, т.е. 20 мг/35 кг/день.
[0099] На Фигуре 6А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 15 мг соединения 14а и 15 мг Carbopol 934Р в виде заполненной лактозой кишечно-растворимой капсулы (состав MD1599-14) (1:1 масс./масс.) в течение трех дней по ночам (РМ), воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 15 мг дозы. На Фигуре 6А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=32%). На Фигуре 6В видно, что пероральная дозировка 15 мг х 3 дня, которую вводили по ночам, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=80%).
[0100] На Фигуре 7А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 30 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-14) в виде двух 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 30 мг дозы. На Фигуре 7А видно некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=77%). На Фигуре 7В видно, что пероральная дозировка 30 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=96%).
[0101] На Фигуре 8А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили пероралыю 45 мг соединения 14а и 45 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-14) в виде трех 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 45 мг дозы. На Фигуре 8А видно, что существует значительное положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=77%). На Фигуре 8В видно, что пероральная дозировка 45 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=90%).
[0102] На Фигуре 9А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально плацебо, состоящее из 45 мг Carbopol 934Р и лактозного наполнителя (состав MD1599-17) в виде трех 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 45 мг дозы. На Фигуре 9А видно, что отсутствует положительное действие на EAR, вызванное введением плацебо, по сравнению с контролем и отсутствует положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением плацебо (% предотвращения LAR=0). На Фигуре 9В видно, что пероральная дозировка 45 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также не оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=0).
[0103] На Фигуре 10А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 21 мг соединения 14а и 21 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-19) в виде одной 21 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 21 мг дозы. На Фигуре 10А видно, что имеется некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=78%). На Фигуре 10В видно, что пероральная дозировка 21 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=95%).
[0104] На Фигуре 11А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 21 мг соединения 14а в лактозном наполнителе (состав MD1599-20) в виде одной 21 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 21 мг дозы. На Фигуре 11А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и имеется некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=54%). На Фигуре 11В видно, что пероральная дозировка 21 мг также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=89%). Положительное действие на LAR неожиданно оказалось меньшим по сравнению с составом, содержащим 21 мг лекарственного средства и Carbopol (см. Фигуру 10А, где показано 78% предотвращение LAR по сравнению с 54% без Carbopol). Другими словами, состав, содержащий гиперсульфатированный дисахарид, такой как соединение 14а, и агент доставки, выбранный, например, из Carbopol, неожиданно обеспечивал более высокую защиту исследуемых субъектов от LAR в неограничивающей и представленной исключительно для сравнения пероральной дозировке 0,5 мг/кг, которую вводили перорально в виде капсул (10А), а также обеспечивали более высокую защиту по сравнению с пероральной жидкой формой даже в большей дозе, составляющей 1 мг/кг (см. Фигуру 3А, на которой показано 48% предотвращения LAR).
[0105] На Фигуре 12А также показано, что две капсулы, содержащие по 21 мг каждая (42 мг) соединения 14а без Carbopol оказывали положительной действие на LAR (% предотвращения LAR=76%), которое было сравнимым с действием одной капсулы (21 мг), содержащей соединение 14а и Carbopol (% предотвращения LAR=78%), представленным на Фиг.10A, тем самым подтверждая, что Carbopol в два раза увеличивает биодоступность гиперсульфатированного дисахарида по сравнению с составом, который не содержит Carbopol.
[0106] На Фигуре 13А показано изменение SRL в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 15 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol 934Р (соотношение 1:2 масс./масс.) (состав MD1599-22) в виде одной 15 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 15 мг дозы. На Фигуре 13А видно, что имеется некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=81%). Это значительно лучше по сравнению с 32% предотвращением LAR, наблюдаемым при введении 15 мг пероральной капсулы с соотношением соединения 14а и Carbopol 1:1 (масс./масс.), представленным на Фиг.6А. На Фигуре 13В видно, что пероральная дозировка 15 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol (соотношение 1:2 масс./масс.) также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=95%). Представленные данные показывают, что значительное увеличение % предотвращения LAR и AHR возникает при введении составов, имеющих более высокое соотношение (масс./масс.) содержания полимера и лекарственного средства.
[0107] Несмотря на то, что заявленное изобретение описано подробно со ссылкой на конкретные варианты реализации, специалистам в данной области должно быть очевидно, что различные изменения и модификации можно проводить в заявленном изобретении в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, например, специалисты в данной области могут предложить или выявить при помощи традиционных экспериментов различные варианты реализации заявленного изобретения, которые не описаны явно в настоящем описании. Указанные варианты реализации включены в рамки настоящего изобретения.
Claims (20)
1. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO3H и РО3Н2, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H и РО3Н2; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO3H и РО3Н2, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H и РО3Н2; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере три из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере четыре из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере пять из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
6. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H и РО3Н2, a R3 независимо выбран из SO3H и РО3Н2, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H и РО3Н2, a R3 независимо выбран из SO3H и РО3Н2, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
7. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н2, a R3 и R4 независимо выбраны из SO3H или РО3Н2, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2, R5 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н2, a R3 и R4 независимо выбраны из SO3H или РО3Н2, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
8. Фармацевтический состав, содержащий
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н2, a R3, R4 и R5 независимо выбраны из SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли
где R1, R2 и R6 независимо выбраны из Н, SO3H или РО3Н2, a R3, R4 и R5 независимо выбраны из SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
9. Фармацевтический состав, содержащий: (i) соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
10. Состав для лечения воспалительных легочных нарушений, содержащий соединение формулы I, в котором R1-R6 представляют собой:
и его фармацевтически приемлемые соли, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
и его фармацевтически приемлемые соли, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
11. Состав по п. 10, отличающийся тем, что карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой карбопол 934Р (Carbopol 934Р).
12. Способ лечения или ослабления воспалительного состояния у млекопитающего, нуждающегося в лечении, включающий введение
(i) фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н2 или Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РО3Н2, и
(ii) агента доставки, представляющего собой карбоксиполиметиленовый полимер.
(i) фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н2 или Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РО3Н2, и
(ii) агента доставки, представляющего собой карбоксиполиметиленовый полимер.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой карбопол 934Р (Carbopol 934Р).
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере три из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере четыре из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере пять из R1-R6 выбраны из SO3H или РО3Н2.
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что R1-R6 выбраны из SO3H, а агент доставки представляет собой карбоксиполиметиленовый полимер.
18. Способ по п. 12, отличающийся тем, что воспалительное состояние выбрано из воспаления легких, такого как астма и/или связанные с астмой патологии; пневмонии, туберкулеза, ревматоидного артрита, аллергических реакций, воздействующих на легочную систему, ответа ранней и поздней фазы при астме и связанных с астмой патологиях, заболеваний малых и крупных дыхательных путей в легких, бронхоспазмов, воспаления, повышенной выработки слизи, состояний, при которых происходит расширение сосудов, выделение плазмы, рекрутинг клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы, и/или высвобождение медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами); состояний или симптомов, вызываемых аллергенами, вторичными ответами на инфекцию, промышленным воздействием или воздействием, связанным с характером работы, приемом внутрь определенных химических веществ или пищи, лекарственных средств, физической нагрузкой или васкулитом; состояний или симптомов, которые включают острое воспаление дыхательных путей, длительную гиперреактивность дыхательных путей, увеличение гиперреактивности бронхов, обострения астмы, гиперчувствительность; состояний или симптомов, которые включают высвобождение медиаторов воспаления, таких как 15-НЕТЕ, лейкотриен С4, ФАТ, катионных белков или эозинофилпероксидаз; состояний или симптомов, которые связаны с кожными, назальными, глазными или системными проявлениями аллергических ответов поздней фазы; клинических заболеваний кожи, легких, носа, глаз или горла или других органов, в которых задействованы аллергические механизмы, включающие гистологический воспалительный компонент, вызванный воздействием антигена; аллергического ринита, респираторных заболеваний, характеризуемых сезонным или постоянным чиханием; ринореи, конъюнктивита, фарингита, наследственной или приобретенной бронхиальной астмы, любых воспалительных заболеваний легких, острого хронического бронхита, воспалительных реакций в легких, вызванных острым хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), фиброза легких, синдрома Гудпасчера, любых легочных состояний, в которых участвуют белые кровяные тельца, включая, но не ограничиваясь ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких; расстройств уха, горла и носа, таких как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха; респираторных заболеваний, таких как травматический и инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит, острый и хронический синусит; внелегочных состояний, выбранных из любых реакций и воспалительных ответов поздней фазы, таких как аллергический ринит; аллергический дерматит; аллергический конъюнктивит; внелегочных заболеваний, при которых происходит воспаление и/или при которых важную роль играет воспалительный ответ, включая воспалительную болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани; гломерулонефрит; воспалительные заболевания кожи и саркоидоза, и воспаления сердечно-сосудистой системы.
19. Способ по п. 12, отличающийся тем, что млекопитающее, нуждающееся в лечении, представляет собой человека.
20. Пероральная лекарственная форма, содержащая
(i) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
где R1-R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н2 или Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
(i) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
где R1-R6 независимо выбраны из SO3H, РО3Н2 или Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 представляют собой SO3H или РО3Н2, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26636109P | 2009-12-03 | 2009-12-03 | |
| US61/266,361 | 2009-12-03 | ||
| PCT/US2010/057787 WO2011068721A1 (en) | 2009-12-03 | 2010-11-23 | Hypersulfated disaccharide formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012120833A RU2012120833A (ru) | 2014-01-10 |
| RU2576033C2 true RU2576033C2 (ru) | 2016-02-27 |
Family
ID=44082618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012120833/15A RU2576033C2 (ru) | 2009-12-03 | 2010-11-23 | Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8546351B2 (ru) |
| EP (1) | EP2506711B1 (ru) |
| JP (2) | JP5860811B2 (ru) |
| KR (1) | KR101763440B1 (ru) |
| CN (1) | CN102711463B (ru) |
| CA (1) | CA2781923C (ru) |
| MX (1) | MX2012006265A (ru) |
| RU (1) | RU2576033C2 (ru) |
| TW (1) | TWI481408B (ru) |
| WO (1) | WO2011068721A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5860811B2 (ja) * | 2009-12-03 | 2016-02-16 | オプコ ヘルス インコーポレイテッド | 高硫酸化二糖製剤 |
| RU2013116520A (ru) * | 2010-10-29 | 2014-12-10 | Опко Хелс, Инк. | Гиперсульфатированные дисахариды для лечения нарушений, связанных с эластазой |
| JP5871500B2 (ja) * | 2011-06-20 | 2016-03-01 | 公益財団法人先端医療振興財団 | α−Ｋｌｏｔｈｏ／ＦＧＦ２３複合体形成阻害化合物 |
| EP3115766A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-11 | 3Scan Inc. | Spatial multiplexing of histological stains |
| JP6741277B2 (ja) * | 2015-12-30 | 2020-08-19 | シェンツェン ヘパリンク ファーマスーティカル グループ カンパニー リミテッドＳｈｅｎｚｈｅｎ Ｈｅｐａｌｉｎｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 硫酸化ヘパリン由来オリゴ糖及びその調製法と施用 |
| WO2018035050A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5443833A (en) * | 1986-12-23 | 1995-08-22 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| WO2001032165A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor |
| US20030087875A1 (en) * | 2001-04-16 | 2003-05-08 | Tahir Ahmed | Hypersulfated disaccharides and methods of using the same for the treatment of inflammations |
| US20050136107A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Mahendra R. | Extended release antibiotic composition |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3583799D1 (de) | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| GB8723896D0 (en) * | 1987-10-12 | 1987-11-18 | Aps Research Ltd | Controlled-release formulation |
| US5990096A (en) | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5498410A (en) | 1991-04-22 | 1996-03-12 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of eosinophil-associated conditions with anionic polymers |
| US5681555A (en) | 1991-04-22 | 1997-10-28 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers |
| US6610329B2 (en) | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5639469A (en) | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
| US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
| US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
| US6551616B1 (en) | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US5827886A (en) * | 1997-05-07 | 1998-10-27 | Thione International, Inc. | Composition for relief of arthritis-induced symptoms |
| US5968822A (en) * | 1997-09-02 | 1999-10-19 | Pecker; Iris | Polynucleotide encoding a polypeptide having heparanase activity and expression of same in transduced cells |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US6635702B1 (en) | 2000-04-11 | 2003-10-21 | Noveon Ip Holdings Corp. | Stable aqueous surfactant compositions |
| AU6124601A (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| CA2425215C (en) | 2000-10-10 | 2009-12-29 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for enhancing paracellular permeability across epithelial and endothelial barriers |
| US6824559B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-11-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices |
| US6663880B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-12-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery |
| US20030180348A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-09-25 | Levinson R. Saul | Transcellular drug delivery system |
| AU2003230985A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-11-03 | Stephen H. Embury | Method and composition for preventing pain in sickle cell patients |
| US6855332B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-02-15 | Lyfjathroun Hf. | Absorption promoting agent |
| US7265097B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-09-04 | Chitogenics, Inc. | Methods of drug delivery using sulphated chitinous polymers |
| US7329638B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-02-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug delivery compositions |
| WO2005075490A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Ivax Corporation | Synthesis of polysulfated uronic acid glycosides |
| WO2006017727A2 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-16 | Ivax Corporation | Glycosides and salts thereof |
| AU2005271349B2 (en) | 2004-08-05 | 2011-10-27 | Ivax Drug Research Institute Ltd | Polysulfated glycosides and salts thereof |
| US20090215717A1 (en) | 2004-08-05 | 2009-08-27 | Ivax Drug Research Institute Ltd. | Sulfated oligosaccharides |
| US7291598B2 (en) | 2005-01-04 | 2007-11-06 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for protein drug delivery |
| US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
| EP2019843A2 (en) | 2006-05-25 | 2009-02-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Low molecular weight heparin composition and uses thereof |
| JP5860811B2 (ja) * | 2009-12-03 | 2016-02-16 | オプコ ヘルス インコーポレイテッド | 高硫酸化二糖製剤 |
-
2010
- 2010-11-23 JP JP2012542094A patent/JP5860811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-23 RU RU2012120833/15A patent/RU2576033C2/ru active
- 2010-11-23 WO PCT/US2010/057787 patent/WO2011068721A1/en not_active Ceased
- 2010-11-23 CN CN201080059542.6A patent/CN102711463B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-23 KR KR1020127016469A patent/KR101763440B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-23 EP EP10834963.0A patent/EP2506711B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-23 CA CA2781923A patent/CA2781923C/en active Active
- 2010-11-23 MX MX2012006265A patent/MX2012006265A/es active IP Right Grant
- 2010-11-24 US US12/953,831 patent/US8546351B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 TW TW099142239A patent/TWI481408B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-28 US US14/011,807 patent/US9006211B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-14 JP JP2015160206A patent/JP6158259B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-13 US US15/153,962 patent/US20160250242A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5443833A (en) * | 1986-12-23 | 1995-08-22 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| WO2001032165A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor |
| US20030087875A1 (en) * | 2001-04-16 | 2003-05-08 | Tahir Ahmed | Hypersulfated disaccharides and methods of using the same for the treatment of inflammations |
| US20050136107A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Mahendra R. | Extended release antibiotic composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Харкевич А.Д. / Фармакология с общей рецептурой / Издание второе, Москва, 2005, c.31. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2506711A1 (en) | 2012-10-10 |
| US8546351B2 (en) | 2013-10-01 |
| CN102711463A (zh) | 2012-10-03 |
| TWI481408B (zh) | 2015-04-21 |
| JP6158259B2 (ja) | 2017-07-05 |
| JP5860811B2 (ja) | 2016-02-16 |
| EP2506711A4 (en) | 2013-04-10 |
| WO2011068721A1 (en) | 2011-06-09 |
| RU2012120833A (ru) | 2014-01-10 |
| CA2781923A1 (en) | 2011-06-09 |
| TW201124142A (en) | 2011-07-16 |
| JP2016028039A (ja) | 2016-02-25 |
| US9006211B2 (en) | 2015-04-14 |
| US20110136757A1 (en) | 2011-06-09 |
| JP2013512904A (ja) | 2013-04-18 |
| MX2012006265A (es) | 2012-07-25 |
| EP2506711B1 (en) | 2019-04-03 |
| CN102711463B (zh) | 2015-05-13 |
| KR101763440B1 (ko) | 2017-08-14 |
| CA2781923C (en) | 2018-08-14 |
| US20160250242A1 (en) | 2016-09-01 |
| KR20120104583A (ko) | 2012-09-21 |
| US20130345167A1 (en) | 2013-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6334506B2 (ja) | 部分的および完全硫酸化ヒアルロナンの用途 | |
| JP6158259B2 (ja) | 高硫酸化二糖製剤 | |
| US20120058161A1 (en) | Alkylated semi synthetic glycosaminoglycosan ethers, and methods for making and using thereof | |
| US10179147B2 (en) | Applications of partially and fully sulfated hyaluronan | |
| JP2024020460A (ja) | 硫酸コンドロイチン多糖類、その半合成調製方法および使用 | |
| US20240041918A1 (en) | Oligosaccharide Compound for Inhibiting Intrinsic Coagulation Factor X-Enzyme Complex, and Preparation Method Therefor and Uses Thereof | |
| US20110245197A1 (en) | Hypersulfated glucopyranosides | |
| HK1172210B (en) | Hypersulfated disaccharide formulations | |
| HK1172210A (en) | Hypersulfated disaccharide formulations | |
| WO2000069917A1 (fr) | Compositions medicinales destinees a inhiber le systeme kallikreine-kinine ou la phospholipase a¿2? | |
| US20130203695A1 (en) | Hypersulfated disaccharides to treat elastase related disorders | |
| JPH10265503A (ja) | 骨格筋成長剤 |