[go: up one dir, main page]

RU2572549C2 - Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы - Google Patents

Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы Download PDF

Info

Publication number
RU2572549C2
RU2572549C2 RU2013133874/04A RU2013133874A RU2572549C2 RU 2572549 C2 RU2572549 C2 RU 2572549C2 RU 2013133874/04 A RU2013133874/04 A RU 2013133874/04A RU 2013133874 A RU2013133874 A RU 2013133874A RU 2572549 C2 RU2572549 C2 RU 2572549C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ingenol
carboxylate
compound
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2013133874/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013133874A (ru
Inventor
Гуннар ГРУЭ-СЕРЕНСЕН
Сифу Лян
Томас ХЕГБЕРТ
Кристоффер МОНССОН
Пер ВЕДСЕ
Томас ВИФИАН
Original Assignee
Лео Лэборетериз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Лэборетериз Лимитед filed Critical Лео Лэборетериз Лимитед
Publication of RU2013133874A publication Critical patent/RU2013133874A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2572549C2 publication Critical patent/RU2572549C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией. В формуле (I) R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7; или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8; или R обозначает X; R7 представляет галоген; или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С2-С4) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, С6-арил (C1-C4) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C1-C4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С3) циклоалкил (С1-С4) алкил, где указанные (C1-С4) алкил или С6-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9; или R7 представляет -ORa; Ra представляет (C1-C4) алкил; Rc представляет (C1-C4) алкил; X представляет -NR11R12, Rf представляет (C1-C4) алкил. Значения радикалов R8-R13, Rd приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов и на индукцию некроза. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 753 пр.

Description

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола и его производным и их применению в качестве лекарственного средства и при терапии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ингенол-3-ангелат (PEP005, ингенол мебутат) представляет собой сложный эфир дитерпена семейства ингенола, который выделяется из различных видов Euphorbia, в частности из Euphorbia peplus. Соединение в настоящее время подвергается клинической разработке для лечения актинового кератоза и немеланомного рака кожи.
В Международном патенте WO 99/08994 описано выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при раке и других неопластических заболеваниях, таких как актиновый кератоз или солнечный кератоз.
Ингенол-3-ацилаты, главным образом, длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, небольшое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтезом (B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из производных ингенола были описаны и тестированы как сильные раздражители и агенты, активно стимулирующие развитие опухолей [B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].
Кроме алифатических сложных эфиров ингенола известны ароматические сложные эфиры ингенола. Был описан милламин C, производное ингенол-3-антранилоата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Также был описан ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung , (1982), 37b, 748-56).
Ранее не были описаны гетероароматические или гетероциклические производные 3-O-ацилингенола.
Ранее не были описаны ингенол-3-карбаматы. Различным образом замещенные карбаматы ингенола были упомянуты в патентах США №№ 5955501, 5891906, 5891870 и Международном патенте WO 9202484.
Ангеликовая кислота и сложные эфиры ангеликовой кислоты, присутствующие в ингенол-3-ангелате, склонны к изомеризации двойной связи для образования сложного эфира тиглата, особенно при основном pH [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563].
Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются неустойчивыми, поскольку они перегруппируются для получения ингенол-5-ацилатов и ингенол-20-ацилатов [Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756].
Считают, что ингенол-3-ангелат имеет двойной тип действия: 1) Индукция гибели клеток прямой цитотоксичностью или индукция апоптоза и 2) иммуностимулирующее воздействие с преобладанием вовлечения и активации нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации агента вызывают активацию и модуляцию классической и новых изоформ протеинкиназы C (PKC) при особом значении РКСдельта. Посредством активации РКСдельта агент индуцирует апоптоз у восприимчивых клеток (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC, агент также индуцирует провоспалительные эффекты, включая высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132), активацию сосудистого эндотелия (Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индукции интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие специфических противораковых иммунных реакций клетками CD8+ посредством адъювантных свойств на экспериментальных моделях у животных (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).
Соединения, оказывающие двойной тип действия индукцией гибели клеток прямым цитотоксическим действием или индукцией апоптоза и иммуностимулирующим эффектом, включающим вовлечение и активацию нейтрофилов, могут применяться для лечения состояний, связанных с гиперплазией и неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптозный эффект, могут уменьшать нежелательный клеточный рост и удалять нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и адъювантных эффектов может усилить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.
Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут применяться для лечения косметических состояний, поскольку эти соединения могут вызвать гибель или удаление нежелательной ткани или клеток.
Существует потребность в обнаружении производных ингенола, которые вызывают гибель клеток цитотоксичностью или апоптозом и/или вызывают иммуностимулирующий эффект.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным 3-O-ацилингенола и 3-O-карбамоилингенола, которые могут применяться для лечения состояний, связанных с применением ингенол-3-ангелата, или полезных при состояниях, на которые воздействует индукция гибели клеток цитотоксичностью или индукцией апоптоза и/или иммуностимулирующим эффектом.
Соединения по настоящему изобретению стимулируют окислительный выброс нейтрофилов, который является частью врожденного иммунного ответа.
Соединения по настоящему изобретению стимулируют высвобождение IL-8 (интерлейкина-8) кератиноцитов, таким образом, вызывая иммуностимулирующий эффект.
Некоторые соединения по настоящему изобретению вызывают быстрый некроз.
Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют активность на модели мышиной меланомы B16, указывая на то, что соединения обладают противоопухолевой активностью и способны вызвать гибель неопластических и трансформированных клеток.
Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляют благоприятные свойства устойчивости.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы I:
Figure 00000001
где R обозначает гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;
или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
или R обозначает X;
R7 представляет галоген, циано или гидроксил;
или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C3-C7)циклоалкилалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкилалкил или (C3-C7)циклоалкилалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;
R9 представляет галоген, циано, гидрокси (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;
R8 представляет галоген, циано или гидроксил;
или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb или -C(O)N(Ra)O-Rb;
R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;
Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rc представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-Cx)алкил, циано(C1-Cx)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
X представляет -NR11R12
где R11 и R12 независимо представляют водород,
или
где R11 и R12 независимо представляют (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;
R13 представляет галоген, циано или гидроксил,
или R13 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанные (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R14
или R13 представляет -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe или -C(O)N(Rd)-ORe
где Rd и Re независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rf представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства при лечении.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой I для получения фармацевтического соединения.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для топического введения, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения при лечении или облегчении косметических расстройств.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I для получения лекарственного средства для лечения или облегчения косметических расстройств.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или облегчения косметических расстройств введением нуждающемуся в нем индивиду описанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или его гидролизируемый in vivo сложный эфир в комбинации с одним или более другими терапевтически активными средствами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I:
Figure 00000002
где R обозначает гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;
или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
или R обозначает X;
R7 представляет галоген, циано или гидроксил;
или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa или -NRaRb;
R9 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;
R8 представляет галоген, циано или гидроксил;
или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb или -C(O)N(Ra)O-Rb;
R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa или =O;
Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rc представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-Cx)алкил, циано(C1-Cx)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
X представляет -NR11R12
где R11 и R12 независимо представляют водород,
или
где R11 и R12 независимо представляет (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, алкиларил, алкилгетероарил или алкилгетероциклоалкил, которые могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;
R13 представляет галоген, циано или гидроксил,
или R13 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, (C3-C7)циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R14,
или R13 представляет -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe или -C(O)N(Rd)-Ore,
где Rd и Re независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Rf представляет водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R14 представляет водород, гидроксил, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкокси, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd или =O;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.
Другой вариант осуществления изобретения относится к описанному соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, который может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7,
или R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8,
R7 представляет галоген, циано, гидроксил;
или R7 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, каждый из которых может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa;
R9 представляет галоген, циано, гидрокси (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;
R8 представляет галоген, циано или гидроксил;
или R8 представляет (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;
R10 представляет галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O;
Ra и Rb представляют водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил;
Rc представляет (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, гидраты и сольваты.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил или 1,2-бензоксазолил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-тиазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил или оксадиазолил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой фурил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет (C1-C4)алкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет (C1-C2)алкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где гетероарил представляет собой изоксазолил или фурил, и где R7 представляет (C1-C2)алкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет фенил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой изоксазолил, фурил, пиразолил, тиенил или пирролил, и где R7 представляет фенил или (C1-C4)алкил, и где R9 представляет (C1-C4)алкил, галоген или -ORa.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил. Один вариант осуществления изобретения относится к соединению общей формулы I, где R обозначает гетероарил, и где указанный гетероарил представляет собой индолил, индазолил или тетрагидроиндазолил, и где R7 представляет (C1-C4)алкил или -ORa.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4)алкила, арила или галогена.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила, арила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила, (C3-C7)циклоалкилалкила, (C3-C7)циклоалкила, -COORc, -ORa или галогена.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, Cl или Br.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, т-бутила, пиперидила, трет-бутоксикарбонила, бензила, тетрагидропиранилметила, -OCH3, циклопропила, аллила, циклопропилметила, Cl, Br или I.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген или -ORa.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает галоген, -ORa, (C1-C4)алкил или -SO2Ra.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F или -OCH3.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R9 обозначает Cl, F, -OCH3, метил или метилсульфонил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где гетероциклоалкил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 5-оксабицикло[2.2.2]октан.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C1-C4)алкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, и где указанный гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октанил, оксаспиро[4.5]дец-1-енил, оксо-тиазолил, дигидротиазолил, оксо-пиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, дигидрохинолинил, индолинил или дигидрохиноксалинил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R обозначает гетероциклоалкил, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой индолинил, бензоксазинил или дигидрохинолинил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает метил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R8 обозначает (C1-C4)алкил, арил или =O.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R обозначает -NR11R12.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил или циклоалкилакил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил, циклоалкил, арилалкил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, (C2-C6)алкенил или (C2-C6)алкинил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6)алкил, арил или арилалкил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, циклоалкил, фенил или бензил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C4)алкил, фенил или бензил, где указанный (C1-C4)алкил, фенил или бензил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R13, где R13 представляет водород, (C1-C4)алкил или -ORa.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил или пиразолил.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил, пиразолил, изоксазолилметил, циклопентил, циклопропил, пиридил, пиперидил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил, циклобутил, аллил, пропинил или тиазолил.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R13 представляет (C1-C4)алкил, циано или F.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет (C1-C4)алкил, циано, галоген, =O, -ORa или -COORf.
Один вариант осуществления изобретения относится к описанному выше соединению формулы I, где R13 представляет метил, циано, F, =O, -OCH3 или -COOC(CH3)3.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, где R11 и R12 независимо представляют водород.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой:
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1S-камфанат) или
Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-этилкарбамат) или
Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) или
Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) или
Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) или
Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) или
Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) или
Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) или
Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-йод-3-метилизотиазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) или
Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-(4-хлор-фенил)-N-метил-карбамат) или
Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) или
Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) или
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) или
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) или
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) или
Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) или
Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат).
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, причем указанное соединение представляет собой ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В настоящем контексте, термин «(Ca-Cb)алкил», где a и b обозначают целые числа, относится к прямо- или разветвленноцепочечному алкильному радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 1-7 или 1-6, в частности, 1-4 или 1-3 атома углерода. Таким образом, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогескил и гептил.
Термин «карбоциклический» относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему до 13 кольцевых атомов, например, 3-13 или 3-10 кольцевых атома, все из которых представляют собой углерод, и включает арил, циклоалкил и циклоалкенил.
Термин «циклоалкил» относится к моно-, би- или трициклическому насыщенному циклоалкановому радикалу, содержащему 3-13 атомов углерода, в частности, 3-10, в частности, 3-8, в частности, 3-5 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и адамантил.
Термин «(Ca-Cb)алкенил», где a и b обозначают целые числа, относится к моно-, ди- или три-ненасыщенному прямо- или разветвленноцепочечному алкениловому радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 2-7 или 2-6, или 2-4, или 2-3 атома углерода. Так, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает этенил, аллил, пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил; 1-, 2-, 3- или 4-пентенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил.
Термин «циклоалкенил» относится к моно-, ди- или три-ненасыщенным не ароматическим циклическим углеводородным радикалам, включающим полициклические радикалы, содержащие 3-13 атомов углерода, такие как 3-10, в частности, 3-8, в частности, 3-5 атомов углерода, и включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклексенил.
Термин «(Ca-Cb)алкинил», где a и b обозначают целые числа, относится к прямо- или разветвленноцепочечному углеводородному радикалу, имеющему от a до b атомов углерода, например, 2-7 или 2-6, или 2-4, или 2-3 атома углерода, содержащему 1-2 тройных связи C-C. Так, когда, например, a=1, а b=7, то термин включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.
Термин «гетероциклический» относится к карбоциклическому радикалу, как определено выше, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, и включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил.
Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, включающему полициклические радикалы, необязательно, конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S.
Термин «гетероциклоалкил», кроме того, относится к циклоалкильному радикалу, включающему полициклические радикалы, необязательно, конденсированные с карбоциклическими кольцами, включающими арил, при условии, что точка присоединения представлена через не ароматическое кольцо, причем циклоалкильный радикал содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S. Например, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октан, дигидрохинолинил, индолинил, дигидрохиноксалинил, оксо-тиазолил, оксо-пиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, индолинил или тетрагидропиранил, в частности, тетрагидрофуранил, пирррлидинил, диоксалинил, морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил или 5-оксабицикло[2.2.2]октан.
Термин «гетероциклоалкенил» относится к циклоалкенильному радикалу, как определено выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, дигидропиранил, дигидротиазолил.
Термин «арил» относится к радикалу ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-10 атомов углерода, в частности, фенил, и необязательно конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, в частности, 5- или 6-членные кольца. Так, термин включает, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, фенил, нафтил, инденил или инданил, в частности, фенил, нафтил, инденил или инданил.
Термин «гетероарил» относится к радикалам ароматических карбоциклических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 1-12 атомов углерода, например, 1-4 гетероатома и 1-6 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членными кольцами с 1-4 гетероатомами, или необязательно конденсированным бицикическим кольцам с 1-4 гетероатомами, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Так, термин включает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидизолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил, оксадиазолил, в частности, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразиниил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил или, в частности, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил.
Термин «галоген» предназначен для указания заместителя из 7-ой основной группы периодической таблицы, предпочтительно, фтора, хлора и брома.
Термин «алкокси» предназначен для указания радикала формулы -OR, где R обозначает алкил, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.
Термин «галоидалкокси» предназначен для указания радикала формулы -O-R-X(1-3), где R обозначает алкил, как указано выше, и X обозначает галоген, как указано выше, например, трифторметокси.
Термин гидроксиалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-OH, где R обозначает алкил, как указано выше, например, гидроксиметил или гидроксиэтил.
Термин цианоалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-CN, где R обозначает алкил, как указано выше, например, цианометил или цианоэтил.
Термин галоидалкил предназначен для указания первичного, вторичного или третичного радикала формулы -R-X(1-3), где R обозначает алкил, как указано выше, и X обозначает галоген, как указано выше, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторметил.
Когда два или более из определенных выше терминов используются в комбинации, такие как арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и тому подобные, то следует понимать, что первый указанный радикал представляет собой заместитель на последнем указанном радикале, где точка присоединения к другой части молекулы находится на последнем радикале.
Термин «алкоксиалкил» предназначен для указания алкильного радикала, как определено выше, который замещен алкокси радикалом, как определено выше, т.е., -R-O-R, где каждый R обозначает алкил, одинаковые или различные, как указано выше, например, метоксиметил, этоксиметил.
Термин «циклоалкилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-циклоалкил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000003
Термин «циклоалкенилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000004
Термин «арилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-Ar, где R' обозначает алкил, как определено выше, и Ar обозначает арил, как определено выше, такой как:
Figure 00000005
Термин «гетероарилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-Het, где R' обозначает алкил, как определено выше, и Het обозначает гетероарил, как определено выше, такой как:
Figure 00000006
Термин «гетероциклоалкилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-гетероциклоалкил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000007
Термин «гетероциклоалкенилалкил» предназначен для указания радикала формулы -R'-гетероциклоалкенил, где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000008
Термин алкилциклоалкил предназначен для указания радикала формулы -циклоалкил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000009
Термин «алкилциклоалкенил» предназначен для указания радикала формулы -циклоалкенил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000010
Термин «алкиларил» предназначен для указания радикала формулы -Ar-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, и Ar обозначает арил, как определено выше, такой как:
Figure 00000011
Термин «алкилгетероарил» предназначен для указания радикала формулы -Het-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, и Het обозначает гетероарил, как определено выше, такой как:
Figure 00000012
Термин «алкилгетероциклоалкил» предназначен для указания радикала формулы гетероциклоалкил-R', где R' обозначает алкил, как определено выше, такой как:
Figure 00000013
Термин «замещенный», применяемый к любой составляющей в настоящем описании, предназначен для указания замещения совместимыми заместителями.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для указания солей, полученных взаимодействием соединения формулы I, содержащим основную составляющую, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, холиновая, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотную составляющую, могут быть также получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак, или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламины или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.
Настоящее изобретение, кроме того, включает пролекарства соединений общей формулы I, такие как сложные эфиры, ацетали, кетали или другие производные, которые подвергаются биотрансформации in vivo перед проявлением их фармакологических эффектов.
Термин «сольват» предназначен для указания вида, образованного взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные виды представлены в твердой форме. Когда растворителем является вода, то указанный вид именуется гидратом.
Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме или непосредственно концентрацией из органического растворителя, или кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и совместного растворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены, по существу, в лишенной растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Термин «рак» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата рака кожи, такого как рак кожи, кроме меланомы, злокачественная меланома, карцинома из клеток Меркеля, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома. Базальноклеточные карциномы охватывают также поверхностные базальноклеточные карциномы, такую как узловая базальноклеточная карцинома. Плоскоклеточная карцинома охватывает плоскоклеточную карциному in situ (болезнь Боуена), инвазивную плоскоклеточную карциному, кожную плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному слизистых оболочек, плоскоклеточную карциному головы и шеи. Другие типы рака включают гематологические злокачественные заболевания, такие как миелоидные злокачественные заболевания, такие как острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз; рак предстательной железы и мочевого пузыря, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, внутриэпителиальную карциному, карцинома мочевого пузыря, аденокарциному предстательной железы и почечноклеточную карциному. Другие виды рака включают рак, связанный со СПИДом, неому слухового нерва, аденокистозную карциному, рак коры надпочечников, агногенную миелоидную метаплазию, облысение, альвеолярную саркому мягких тканей, анальный рак, ангиосаркому, апластическую анемию, астроцитому, атаксию-телеангиэктазию, базальноклеточную карциному (bcc), рак мочевого пузыря, злокачественные поражения костей, рак кишечника, глиому ствола мозга, злокачественные поражения мозга и ЦНС, рак молочных желез, злокачественные поражения ЦНС, карциноидные злокачественные поражения, рак шейки матки, злокачественные поражения мозга в детском возрасте, рак у детей, саркому мягких тканей у детей, хондросаркому, хориокарциному, колоректальные злокачественные поражения, кожную T-клеточную лимфому, выступающую дерматофибросаркому, десмопластический мелко-круглоклеточный рак, карциному протоков, эндокринные злокачественные поражения, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Эвинга, рак внепеченочных желчных протоков, рак глаз, глазную меланому, ретинобластому, рак фаллопиевых труб, анемию Фанкони, фибросаркому, рак желчного пузыря, рак желудка, злокачественные поражения желудочно-кишечного тракта, карциноидный рак желудочно-кишечного тракта, злокачественные поражения мочеполовых органов, зародышевоклеточные злокачественные поражения, трофобластическую болезнь беременности, глиому, гинекологические злокачественные заболевания, гематологические злокачественные заболевания, включая острый миелоидный лейкоз, рак головые и шеи, печеночно-клеточный рак, наследственный рак молочных желез, гистиоцитоз, болезнь Ходжкина, вирус папилломы человека, пузырный занос, гиперкальцемию, рак гортаноглотки, внутриглазную меланому, островковый T-клеточный рак, саркому Капоши, рак почек, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейомиосаркому, синдром Ли-Фраумени, рак губы, липосаркому, рак печени, рак легких, лимфедему, лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак грудных желез у мужчин, злокачественный рабдоидный рак почек, медуллобластому, мезотелиому, метастатический рак, рак ротовой полости, множественную эндокринную неоплазию, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелому, миелопролиферативные расстройства, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофиброматоз, синдром хромосомной поломки Ниймегена, немелкоклеточный рак легких (nsclc), раковые заболевания глаз, рак пищевода, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яичника с наложением стомы, рак поджелудочной железы, рак околоносовых пазух, рак паращитовидной железы, рак околоушной железы, рак полового члена, периферические нейроэктодермальные злокачественные поражения, рак гипофиза, истинную полицитемию, рак предстательной железы, редкие формы злокачественных заболеваний и связанные с ними расстройства, ретинобластому, рабдомиосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак слюнных желез, саркому, шванному, синдром Сезари, мелкоклеточный рак легких (sclc), рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, злокачественные заболевания спинного мозга, рак желудка, синовиальную саркому, рак яичек, рак тимуса, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак (мочевого пузыря), переходноклеточный рак (почек-тазовых органов-/-мочеточников), трофобластический рак, рак уретры, рак мочевыводящей системы, уроплакины, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и рак Вильмса. Солидный рак, который лечат с использованием способов по настоящему изобретению, может представлять собой первичное поражение или может быть результатом метастазирования первичного рака. Кроме того, если солидный рак является метастазом первичного рака, то первичный рак может быть или первичным солидным раком, как описано выше, или может представлять собой распространенный первичный рак.
В одном варианте осуществления изобретения «рак» представляет собой рак кожи.
В вариантах осуществления изобретения, рак кожи представляет собой рак кожи, кроме меланомы, злокачественную меланому, карциному из клеток Меркеля, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, такую как поверхностные базальноклеточные карциномы или узловая базальноклеточная карцинома.
Фраза «физиологические расстройства или заболевания, связанные с гиперплазией или неоплазией» в контексте настоящего изобретения предназначена для охвата расстройств или заболеваний, таких как кожные бородавки, включая обычные бородавки (Verruca vulgaris), подошвенные бородавки (Verruca plantaris) и плоские бородавки (verruca plana); генитальные бородавки (condyloma acuminatum), пиогенная гранулема, гемангиома, склеродермия; раковые и предраковые поражения, такие как актиновый кератоз, плоскоклеточная карцинома, включая плоскоклеточную карциному in situ (болезнь Боуена), инвазивную плоскоклеточную карциному, кожную плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному слизистых оболочек, плоскоклеточную карциному головы и шеи; базальноклеточная карцинома, включая поверхностную базальноклеточную карциному и узловую базальноклеточную карциному; рак мочевого пузыря, злокачественное лентиго, дисплазия шейки матки, дисплазия вульвы и анальная дисплазия, первичная меланома in situ, рак головы и шеи, кожные метастазы любой формы рака, саркома Капоши, кератоакантома, опухоль из клеток Меркеля, рак предстательной железы, фунгоидный микоз, внутриэпителиальные неоплазии, включая внутриэпителиальные неоплазии анальной области, шейки матки, протоков, ротовой полости, перианальной области, предстательной железы, полового члена, влагалища и вульвы.
Термин «косметические показания» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата таких показаний как: фотоповрежденная кожа, себоррейный кератоз, рубцы, келоиды, мелазма, пойкилодермия Киветта, удаление татуировок, невусы и кожные метки.
Термин «фотоповрежденная кожа» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата тонких линий, морщин и вызванного УФ облучением старения кожи. Вызванное УФ облучением старение кожи часто проявляется увеличением толщины эпидермиса или атрофией эпидермиса и, наиболее существенно, солнечным эластозом, накоплением содержащего эластин материала непосредственно под соединением дермы-эпидермиса. Коллаген и эластические волокна становятся фрагментированными и дезорганизованными. На косметическом уровне это может наблюдаться как покраснение и/или утолщение кожи, что приводит к непохожему внешнему виду, хрупкости кожи и неравномерной пигментации, потери тонуса и эластичности, а также сморщиванию, сухости, появлению веснушек и образованию глубоких морщин.
Термин «вирусные инфекции» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата инфекций HPV, приводящих к образованию бородавок на теле, например, на коже, половых органах и в ротовой полости. HPV относится к вирусу папилломы человека. Другие вирусы выбраны из адено-, папова-, герпес-вирусов (таких как вирус простого герпеса), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра CMV (цитомегаловирус), вирус оспы (такой как натуральная оспа), вирус коровьей оспы, вирус гепатита A, гепатита B, гепатита C, риновирус, вирус полиомиелита, вирус краснухи, арбовирус, вирус бешенства, вирус гриппа A и B, вирус кори, вирус эпидемического паротита и ВИЧ, HTLV I и II (вирус Т-клеточного лейкоза человека I и II). В одном варианте осуществления изобретения инфекция HPV относится к обычным бородавкам или генитальным бородавкам.
Термин «бактериальные инфекции» в контексте настоящего изобретения предназначен для охвата прокариотических и эукариотических бактериальных инфекций и грамположительных и грамотрицательных и грамвариабельных бактерий и внутриклеточных бактерий. Примеры бактерий включают Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordeteila, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Proprionibacterium, Mycobacterium, Ureaplasma и Listeria. В частности, виды: Treponema pallidum, Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordeteila pertussis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acne, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Listeriare monocytogenes. Низшие эукариотические организмы включают дрожжи и грибы, такие как Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton и Microsporum. Сложные эукариотические организмы включают червей, насекомых, паукообразных, нематод, амеб, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium или Leishmania.
В контексте настоящего изобретения термин «заживление ран» означает: уменьшение или минимизацию образования рубцовой ткани или улучшение косметического или функционального исхода в уменьшении раны или рубца, где рана является кожной, хронической или, например, связанной с сахарным диабетом, и включает порезы и рваные раны, хирургические разрезы, проколы, ссадины, царапины, пролежни, экскориации, раны вследствие трения, хронические раны, язвы, раны вследствие термических воздействий, химические раны, раны в результате патогенных инфекций, участки взятия и имплантации кожных трансплантатов донора и реципиента, состояния иммунного ответа, раны ротовой полости, раны желудка или кишечника, поврежденный хрящ или кость, стороны ампутации и роговичные поражения.
Соединения по настоящему изобретению предусматриваются при лечении рака, актинового кератоза, себоррейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, при заживлении ран и лечении фотоповрежденной кожи.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы (BCC), узловой BCC, плоскоклеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы in situ (SCCIS).
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении актинового кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении себоррейного кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении фотоповрежденной кожи.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поражений, вызванных ВИЧ инфекцией.
В одном варианте осуществления изобретения поражения представляют собой обычные бородавки или генитальные бородавки.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении плоскоклеточной карциномы in situ или инвазивной плоскоклеточной карциномы.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении кожной плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы слизистой оболочки или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы или узловой базальноклеточной карциномы.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении кожных бородавок или генитальных бородавок.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении злокачественного лентиго.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается применение соединений по изобретению при лечении острого миелоидного лейкоза.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, актинового кератоза, себоррейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, заживления ран и лечения фотоповрежденной кожи введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения актинового кератоза введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения себоррейного кератоза введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения фотоповрежденной кожи введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения поражений, вызванных ВИЧ инфекцией, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения обычных бородавок или генитальных бородавок введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения кожной плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы слизистых оболочек или плоскоклеточной карциномы головы и шеи введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения злокачественного лентиго введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится способу лечения внутриэпителиальной неоплазии шейки матки или внутриэпителиальной неоплазии вульвы введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 кератиноцитов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению описанного выше соединения в соответствии с формулой I при получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики расстройств или заболеваний, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, реагирующих на стимуляцию высвобождения IL-8 кератиноцитов, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, реагирующих на индукцию некроза, введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на высвобождение IL-8 кератиноцитов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения острого миелоидного лейкоза введением нуждающемуся в нем индивиду указанного выше соединения формулы I.
В одном варианте осуществления изобретение относится соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного препарата для лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с актиновым кератозом, себоррейным кератозом, раком, фотоповрежденной кожей или поражениями, вызванными ВИЧ инфекцией, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения формулы I.
Фармацевтические композиции
Для применения при лечении, соединения по настоящему изобретению обычно представлены в форме фармацевтической композиции. Поэтому изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Эксципиент должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для ее реципиента.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, суппозитории или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, глазного, трансдермального, внутрисуставного, топического, легочного, назального, буккального или ректального введения или любым другим образом, целесообразным для препаративной формы или соединений по изобретению, и в соответствии с принятыми практическими способами, такими как описанные в руководстве Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы, соединение формулы I может для удобства комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Кроме того, к смеси при целесообразности могут добавляться подходящие связывающие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, ароматизирующие агенты и красящие вещества. Подходящие связывающие агенты включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, смолу акации, смолу трагаканта, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобные. Смазывающие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобные. Разрыхлители включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу или тому подобное. Дополнительные эксципиенты для капсул включают макроголы или липиды.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы I смешивают с одним или более эксципиентов, такими как эксципиенты, описанные выше, и другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения твердой перспективной в качестве лекарственного препарата композиции, содержащей однородную смесь соединения формулы I. Под термином «однородная» следует понимать, что соединение формулы I равномерно диспергировано по всей композиции с тем, чтобы композицию можно было легко подразделить на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы.
В виде стандартной лекарственной формы, соединение можно вводить один или более раз в день через соответствующие интервалы, однако всегда в зависимости от состояния пациента и в соответствии с назначением медицинского работника. Обычно, стандартная лекарственная форма препаративной формы содержит от 0,01 мг до 200 мг, предпочтительно, от 0,01 мг до 20 мг, например, 0,01-5 мг соединения формулы I.
Подходящая дозировка соединения по изобретению зависит, наряду с другими факторами, от возраста и состояния пациента, тяжести подлежащего лечению заболевания и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение может вводиться или перорально, парентерально или топически в соответствии с различными схемами введения, например, ежедневно или один раз в неделю. В целом, одна доза находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг массы тела. Соединение может вводиться в виде болюса (т.е., вся дневная доза вводится сразу) или дробными дозами два или более раз в день.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, то рекомендации по применяемым дозировкам указанных соединений можно найти в руководстве Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995. Соединение по настоящему изобретении с одним или более других активных соединений можно вводить или одновременно, или последовательно.
Жидкие препаративные формы для или перорального, или парентерального введения соединения по изобретению включают, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло хлопковых семян, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные смолы, такие как трагакант, альгинат, акация, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.
Для парентерального введения, например, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит соединение формулы I, растворенное или солюбилизированное в соответствующем, фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения соединение по изобретению может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности, воду, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор или другой растворитель, обычно используемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композиция может быть стерилизована, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента к композиции, облучением композиции или нагреванием композиции. Альтернативно, соединение по изобретению может быть представлено в виде стерильного, твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением. Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать обычные добавки, такие как стабилизаторы, буферы или консерванты, например, антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или тому подобные.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в форме суппозитории, включающей активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы. Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть представлены в форме стерильного водного препарата активного ингредиента, который может быть представлен в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные препаративные формы или биоразлагаемые полимерные системы могут также использоваться для представления активного ингредиента и для внутрисуставного, и глазного введения.
Композиции, подходящие для топического введения, включая офтальмологическое лечение, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, примочки, эмульсии масла в воде или воды в масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмологического лечения могут предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин. Композиции, подходящие для введения в носовую или щечную полость или для ингаляции, включают порошок, препаративные формы в виде прямоточных средств и спрея, таких как аэрозоли и распылители.
Кожа человека, в частности, наружный слой, ороговевающий слой, обеспечивает эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсических химических веществ. Хотя это свойство кожи в целом благоприятно, оно осложняет трансдермальное введение фармацевтических средств тем, что большое количество, если не большая часть активного ингредиента, нанесенного на кожу пациента, страдающего кожным заболеванием, может не проникнуть в жизнеспособные слои кожи, где он оказывает свое действие.
Проникновению через кожу содействует добавление усилителей проникновения, которые включают изопропиловый спирт, сульфоксиды, азоны, пирролидины и гликоли. В вариантах осуществления изобретения усилители проникновения включают DMSO, лаурокапрам, 2-пирролидон, деканол и пропиленгликоль. В одном варианте осуществления изобретения усилитель проникновения представляет собой изопропиловый спирт.
В вариантах осуществления изобретения терапевтически активное соединение растворяют в подходящем растворителе. Подходящими растворителями являются гликоли, кетон, ацетаты и простые эфиры. Было показано, что соединения ингенола имеют достаточную устойчивость в спиртах, таких как бензиловый спирт и изопропиловый спирт. В целом, ранее было показано, что соединения ингенола имеют достаточную устойчивость при низком pH. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 7. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 6. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,0. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,5 и не менее чем 2,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической препаративной формы составляет ниже 4,0 и не менее чем 2,5. Предпочтительный диапазон pH может быть получен включением соответствующего буфера. В одном варианте осуществления изобретения буфер представляет собой ацетатный буфер. В вариантах осуществления изобретения используется цитратный буфер. В вариантах осуществления изобретения используется смешанный цитратно-фосфатный буфер.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой мазь. В соответствии с современной классификацией FDA (Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным средствам), мазь представляет собой полутвердую лекарственную форму, которая может содержать воду и летучие вещества, в количестве до 20% масс., и которая содержит более чем 50% масс. углеводорода, восков или полиолов в носителе. Таким образом, в соответствии с изобретением, мазь может представлять собой композицию вода в масле, и в этом случае к липофильной композиции может добавляться наносуспензия сама по себе с тем, чтобы композиция содержала до 10% масс., или предпочтительно, до 5% масс. водной фазы. Альтернативно, композиция может представлять собой неводную мазь, которая содержит свободную воду в количестве менее чем примерно 2%, предпочтительно, менее чем 1% масс. композиции.
Мазевой носитель может подходящим образом содержать парафин, выбранный из парафинов, состоящих из углеводородов с длинами цепей C5-60 и их смесей. Часто используемым мазевым носителем является вазелин или белый мягкий парафин, который состоит из углеводородов с различными длинами цепей с максимумом примерно при C40-44, или смесь вазелина и жидкого парафина (состоящая из углеводородов с различными длинами цепей с максимумом при C28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию обрабатываемой поверхности кожи, снижая трансдермальную потерю воды и потенцируя лечебный эффект активного ингредиента в композиции, он имеет тенденции вызывать ощущение маслянистости и/или липкости, которое сохраняется в течение некоторого времени после нанесения, и его нелегко размазывать. Поэтому может быть предпочтительно использование парафина, состоящего из углеводородов с несколько меньшей длиной цепи, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длинами цепи с максимумом при C14-16, C18-22, C20-22, C20-26 или их смесей. Было обнаружено, что такие парафины являются более косметически приемлемыми в том, что они являются менее липкими и/или жирными при нанесении и более легко размазываются. Поэтому ожидают, что они приведут к улучшенному соблюдению пациентами назначенного лечения. Подходящие парафины этого типа выпускает компания Sonneborn, и они имеются в продаже под торговым названием Sonnecone, например, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 и Sonnecone HV. Эти парафины дополнительно описаны и охарактеризованы в заявке на Международный патент WO08/141078, который включен в настоящее описание путем ссылки. (Углеводородная композиция парафинов была определена газовой хроматографией).
Для придания желательной вязкости композиции, она может подходящим образом включать липофильный увеличивающий вязкость ингредиент, такой как воск. Воск может представлять собой минеральный воск, состоящий из смеси углеводородов с высокой молекулярной массой, например, насыщенных C35-70 алканов, таких как микрокристаллический воск. Альтернативно, воск может представлять собой растительный или животный воск, например, сложные эфиры C14-32 жирных кислот и C14-32 жирные спирты, такие как пчелиный воск. Количество увеличивающего вязкость ингредиента может варьироваться в соответствии с придающей вязкость способностью ингредиента, но может обычно находиться в диапазоне примерно 1-20% масс. композиции. Когда увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой микрокристаллический воск, то он обычно присутствует в количестве в диапазоне примерно 5-15% масс., например, примерно 10% масс. композиции.
Для поддержания достаточной физической устойчивости композиции, в частности, во избежание разделения в ней водной и липидной фазы, может быть предпочтительным включение эмульгатора воды в масле с показателем HLB (водно-липидного баланса) 3-8. Примерами таких эмульгаторов являются простые C8-22 алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, простой цетиловый эфир полиоксиэтилена, простой олеиловый эфир полиоксиэтилена или простой лауриловый эфир полиоксиэтилена. Количество эмульгатора обычно находится в диапазоне 2-10% масс./масс. композиции.
В другом варианте осуществления композиция представляет собой крем, который может содержать компоненты, подобные мази, но которая обычно представляет собой эмульсию масло в воде, содержащую существенное количество воды.
Композиция может также содержать другие компоненты, обычно используемые в кожных препаративных формах, например, антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, такие как бензиловый спирт, эдетат натрия, пигменты, смягчающие кожу средства, средства для заживления кожи и средства, улучшающие состояние кожи, такие как мочевина, аллантоин или бисаболол, см. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992. В одном варианте осуществления изобретения консервант представляет собой бензиловый спирт.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой гель. Подходящие желатинирующие агенты включают растворимые в воде происходящие из целлюлозы полимеры, такие как полимеры гидроксиалкилцеллюлозы. В вариантах осуществления изобретения полимеры представляют собой гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Другие желатинирующие агенты представляют собой целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза, карбомер, такой как карбопол и каррагинаны. В вариантах осуществления изобретения желатинирующий агент происходит из целлюлозы. В вариантах осуществления изобретения целлюлоза представляет собой гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксиэтилцеллюлоза.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит активное соединение, усилитель проникновения, консервант, желатинирующий агент и буфер при pH ниже 4 и не менее чем 2,5. Для топического применения соединение формулы I может обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 20% масс. композиции, таком как от 0,01% до примерно 10%. В вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации 0,05-1%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации 0,01-0,5%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в концентрации примерно 0,1%. В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит 0,005-0,1% активного соединения, 20-40% изопропилового спирта, 0,5-10% бензилового спирта, 0,5-5% гидроксилэтилцеллюлозы и цитратный буфер до 100%.
Препаративная форма производных ингенола в геле для топического введения была описана в заявке на Международный патент WO 07/068963, которая включена в настоящее описание путем ссылки.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения формулы I могут, например, быть получены с использованием реакций и технологий, описанных ниже, вместе со способами синтетической органической химии, известными в данной области, или их вариантами, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают без ограничения способы, описанные ниже. Реакции проводятся в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для осуществляемых трансформаций. Также следует понимать, что в описанных ниже синтетических способах все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосфера реакции, температура реакции, длительность эксперимента и процедуры выделения продукта реакции выбраны так, чтобы представлять собой стандартные условия данной реакции, которые должны быть вполне понятны специалисту в данной области. Не все соединения, подпадающие под данный класс, могут быть совместимы с некоторыми из условий реакций, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакций, вполне очевидны для специалиста в данной области, и могут использоваться альтернативные способы. Если требуется, соединения по настоящему изобретению или любое промежуточное соединение могут быть очищены с использованием стандартных способов, хорошо известных специалисту в области синтетической органической химии, например, способов, описанных в руководстве W. Armarego «Purification of Laboratory Chemicals», Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009. Исходные соединения представляют собой или известные соединения, имеющиеся в продаже, или они могут быть получены обычными синтетическими способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Соединения по изобретению могут быть, например, получены в соответствии со следующими не ограничивающими общими способами и примерами.
Схема 1
Figure 00000014
Схема 2
Figure 00000015
Схема 3
Figure 00000016
Схема 4
Figure 00000017
Соединения общей формулы I могут, например, быть синтезированы в соответствии со схемами 1, 2, 3 или 4 взаимодействием ингенола с агентом, защищающим гидроксил, или с агентом, защищающим дигидроксил, для получения защищенных производных ингенола a или c в соответствии со способами, описанными в руководствах «Protective Groups in Organic Synthesis», 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или P.J. Kocienski, «Protecting Groups», 3rd ed. G. Thieme, 2003 и в приведенных в них ссылках, но не ограничиваясь ими.
Например, соединение a, где защитная группа (Pg) представляет собой трифенилметил, может быть синтезировано взаимодействием ингенола с трифенилметильным реагентом, таким как трифенилметилпиридиний фторборат или трифенилметил хлорид в подходящем растворителе, таком как пиридин, N,N-диметилформамид или дихлорметан, в присутствии или в отсутствие основания (например, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878). Соединение a, где защитная группа (Pg) представляет собой силил, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с силилхлоридом, таким как трет-бутилдиметилсилил хлорид, трет-бутилдифенилсилил хлорид или триизопропилсилил хлорид в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, пиридин, дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил в присутствии подходящего основания, такого как имидазол, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (например, Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47), или взаимодействием соединения (II) с силилтрифлатом, таким как трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.
Соединение a, где Pg представляет собой 2-тетрагидропиранил, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с дигидропираном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. Соединение c, где защитная группа (Pg) представляет ацеталь, такой как, например, бензилиден-ацеталь, может быть получено взаимодействием ингенола с бензальдегидом или диметилацеталь бензальдегидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота. Соединение c, где защитная группа (Pg) представляет кеталь, такой как изопропилиденкеталь, может, например, быть синтезировано взаимодействием ингенола с кетоном, таким как ацетон, или диметоксикеталем, таким как 2,2-диметоксипропан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота (например, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Ацетон и 2,2-диметоксипропан могут также действовать в качестве растворителей.
Как изображено на схеме 1 и 2, защищенные производные ингенола a или c могут быть эстерифицированы для получения соединений общей формулы b или d в соответствии со способами эстерификации гидроксильных групп, описанными в руководстве «Эстерификация» J. Otera, Wiley-VCH, 2003 и приведенных в нем ссылках, но не ограничивающихся ими. Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c активированным производным кислоты, таким как галид кислоты, такой как хлорид кислоты. Эстерификация взаимодействием с хлоридом кислоты может происходить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, без активатора, или она может происходить в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (например, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с активированным производным кислоты, таким как ангидрид кислоты. Эстерификация взаимодействием с ангидридом кислоты может происходить без катализатора (например, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878), или в присутствии кислотного катализатора с использованием кислоты, такой как хлорная кислота, или кислоты Льюиса, такой как трифлат скандия (III) или трифлат висмута (III) трифлат, или в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин.
Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с активированным производным кислоты, таким как смешанный ангидрид кислоты, такой как трихлорбензойная кислота. Эстерификация взаимодействием со смешанным ангидридом может происходить в подходящем растворителе без катализатора или в присутствии кислотного катализатора с использованием кислоты, такой как хлорная кислота, или кислота Льюиса, такая как трифлат скандия(III) или трифлат висмута(III), в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с кислотой в присутствии реагента соединения, такого как карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, в присутствии и в отсутствие основания, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, и с катализатором или без катализатора, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (например, Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). Реагенты соединения на твердой подложке также могут использоваться на стадии эстерификации [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545, или «Esterification» by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].
Соединения формулы b, d или I представленной выше схемы 1 или 2, могут, например, быть синтезированы ферментативной эстерификацией взаимодействием соединения a, c или ингенола с донором ацила, таким как ангидрид кислоты, сложный эфир, такой как сложный виниловый эфир, или тиоэфир, в присутствии фермента, такого как липаза или эстераза.
Как изображено на схеме 3 и 4 защищенные производные ингенола a или c могут быть карбамоилированы для получения соединений общей формулы b или d в соответствии со способами карбамоилирования гидроксильных групп, описанными без ограничения в публикациях H. Eckert в главе «Functions Containing a Carbonyl Group and at Least One Chalcogen (but not Halogen)» в монографии «Comprehensive Organic Functional Group Transformations II» Издательства A.R., Katritzky and R.J.K. Taylor, Vol 6, p. 440-444, Elsevier, 2005, и в приведенных в них ссылках. Соединения b или d могут, например, быть синтезированы взаимодействием соединения a или c активированным производным карбаминовой кислоты, таким как карбамоил галид, такой как карбамоил хлорид. Карбамоилирование взаимодействием с карбамоил хлоридом может происходить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или толуол, без активатора, или оно может происходить в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, карбонат калия или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.
Соединение b или d может, например, быть синтезировано взаимодействием соединения a или c с изоцианатом для получения N-монозамещенных карбаматов. Образование карбамата взаимодействием с изоцианатом может происходить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, без катализатора, или оно может происходить в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Соединения формулы I могут быть получены селективным удалением защитных групп Pg из соединений общей структуры b или d без ограничения в соответствии со способами снятия защиты гидроксильных или дигидроксильных защитных групп, описанными в публикациях «Protective Groups in Organic Synthesis», 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или в P.J. Kocienski, «Protecting Groups», 3rd ed. G. Thieme, 2003, и в приведенных в них ссылках.
Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы d, где Pg представляет ацеталь, такую как бензилиден-ацеталь, или кеталь, такую как изопропилиден-кеталь, расщеплением защитной группы в присутствии подходящей кислоты, такой как водный гидрохлорид, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол или водный тетрагидрофуран. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет алкоксиалкил, такой как 2-тетрагидропиранил, расщеплением ацетальной составляющей, например, катализируемым кислотой расщеплением в присутствии подходящей кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет силил, такой как трет-бутилдиметилсилил, взаимодействием соединения b с подходящей кислотой, такой как гидрохлорид, в подходящем растворителе, таком как метанол, или взаимодействием с источником фторида, таким как тетра-н-бутиламмоний фторид или тетрафторсилан, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил. Соединения общей формулы I могут, например, быть получены из соединений общей формулы b, где Pg представляет трифенилметил, взаимодействием соединения b с подходящей кислотой, такой как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как простой эфир, метанол или дихлорметан.
ПРИМЕРЫ
Общая часть
Пока нет иного описания, все используемые исходные материалы имеются в продаже. Для спектров 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР), величины химического сдвига (δ) даны (в м.д.); тетраметилсилан (δ=0,00) используется в качестве стандарта. Дана величина определенного синглета (s), дублета (d), триплета (t), квартета (q)) или диапазон (m). Карбаматы могут проявлять сдвоенные сигналы ввиду существования син/анти ротамеров. Пока нет иных определений, все использованные органические растворители были безводными. Флэш-хроматографию выполняли на силикагеле. Пока нет иных примечаний, использовали соответствующие смеси этилацетата и гептана. Соединения выявляли на пластинах для TLC (тонкослойной хроматографии) проявлением водным раствором перманганата калия.
Figure 00000018
Ингенол-5,20-ацетонид
Ингенол (1,00 г, 2,30 ммоль) растворяли в растворе моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне (0,47 мг/мл, 22,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. К этому раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,2 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток собирали в рассол и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 19:1 → гептан/этилацетат 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (616 мг, 69%). (См. также: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,91 (кв., J=1,5 Гц, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,20-4,07 (м, 3H), 3,93 (с, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,57-2,41 (м, 2H), 2,25 (ддд, J=15,7, 8,4, 2,9 Гц, 1H), 1,85 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,77 (дт, J=15,8, 5,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00-0,87 (м, 4H), 0,70 (тд, J=8,4, 6,4 Гц, 1H).
Общие процедуры получения соединений общей формулы II:
Figure 00000019
Процедура a
Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)-пиридина (0,0025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане в течение 20-24 ч. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Процедура b
Смесь ацилхлорида (0,0625 ммоль), диизопропилэтиламина (0,075 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,070 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при 55°C в тетрагидрофуране в течение 6-20 ч. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Процедура c
Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°C в ацетонитриле в течение 5 мин. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Процедура d
Смесь ацилхлорида (0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,250 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°C в ацетонитриле в течение 10-30 мин. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Общая процедура получения соединений общей формулы I:
Figure 00000020
Процедура e
Ингенол-5,20-ацетонид-3-ацилат или ингенол-5,20-ацетонид-3-карбамат (0,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,47 мл) в атмосфере аргона. Добавляли водный раствор HCl (4 М, 4,7 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20-27 ч. Тетрагидрофуран может быть замещен метанолом, и время реакции при комнатной температуре укорочено до 0,5 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 5:1 → гептан/этилацетат 3:7), получая указанное в заголовке соединение. Для более полярных соединений использовали градиент дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5.
Общая процедура получения карбамоил хлоридов:
Figure 00000021
Процедура f
К раствору вторичного амина (1,2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляли гидрокарбонат калия (3,0 ммоль) или третичный амин, такой как триэтиламин или пиридин, с последующим добавлением трифосгена (1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Общие процедуры получения ингенол-5,20-ацетонид-3-карбаматных соединений общей формулы III:
Figure 00000022
Процедура g
Смесь карбамоил хлорида (0,390 ммоль), карбоната калия (0,616 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали при 80°C в ацетонитриле в течение 16-24 ч. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.
Процедура h
Смесь карбамоилхлорида (0,390 ммоль), карбоната калия (0,616 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 160°C в ацетонитриле в течение 10 мин. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.
Процедура i
Смесь изоцианата (0,231 ммоль), карбоната калия (0,385 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,077 ммоль) перемешивали при 80°C в ацетонитриле в течение 16-24 ч. Смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан→ гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.
Процедура j
К раствору ингенол-5,20-ацетонида (0,10 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°C в атмосфере аргона по каплям добавляли 1 М литийбис(триметилсилил)амид в THF (0,10 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляли карбамоилхлорид (0,20 ммоль), растворенный в 0,2 мл THF, и реакционную смесь медленно возвращали к комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 2 капли воды с последующим добавлением дихлорметана (1 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая указанное в заголовке соединение.
Общая процедура для получения 4-арил-замещенных 1-метилпиразол-5-карбоновых кислот
Процедура k:
Figure 00000023
Использовали способ, описанный G. C. Fu et al Angew. Chem. 2006, 118, 1304-1306.
Гетерогенную смесь 1-метил-4-бромпиразол-5-карбоновой кислоты (1 ммоль), Трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,1 ммоль), трициклогексилфосфина (0,2 ммоль), фосфата калия (3 ммоль) и соответствующей фенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), воды (2 мл) и диоксана (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона в микроволновой печи при 180°C в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично выпаривали, добавляли 5N водный NaOH (1 мл), промывали 3 раза простым диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляли 4N HCl, осадок отделяли фильтрацией и сушили для получения неочищенной 4-арил-замещенной 1-метилпиразол-5-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
Figure 00000024
Получение соединения 601:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-изоксазол-4-карбоксилат (Соединение 601)
Соединение 601 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 5-Метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбонил хлорид. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,85-5,84 (д, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,23-4,06 (м, 3H), 3,94 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,82 (с, 3H), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,61 (д, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,66-0,58 (м, 1Н).
Figure 00000025
Получение соединения 602:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 602)
Соединение 602 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 5-Метил-3-фенилизоксазол-4-карбонил хлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,53 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 3H), 5,95 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,23-4,04 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,77 (с, 3H), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,71 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000026
Получение соединения 603
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1S-камфанат) (Соединение 603)
Соединение 603 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: (1S)-Камфановый хлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,25-4,11 (м, 3H), 4,02 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,65 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,86 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1H).
Figure 00000027
Получение соединения 604:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 604)
Соединение 604 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-фенилтриазол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000028
Получение соединения 605:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 605)
Соединение 605 получали в соответствии с Процедурой h, где «карбамоил хлорид» был замещен 2-фенилпиразол-3-карбонил хлоридом.
Figure 00000029
Получение соединения 606:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 606)
Соединение 606 получали в соответствии с Процедурой h, где «карбамоил хлорид» был замещен 1-метилиндазол-3-карбонил хлоридом.
Figure 00000030
Получение соединения 607:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-этил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 607)
Соединение 607 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Этил-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,89 (кв., 2H), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000031
Получение соединения 608:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 608)
Соединение 608 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоновая кислота.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (с, 1Н), 5,81-5,80 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,27-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 4H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000032
Получение соединения 609:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 609)
Соединение 609 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1-метилиндол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000033
Получение соединения 610:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 610)
Соединение 610 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Фенилтиофен-2-карбоновая кислота.
Figure 00000034
Получение соединения 611:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 611)
Соединение 611 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 5-Фенилизоксазол-3-карбонил хлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,83-7,78 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 3H), 6,90 (с, 1Н), 6,16-6,15 (м, 1Н), 5,81 (м, 2H), 4,28-4,08 (м, 4H), 3,29 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,82-1,75 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000035
Получение соединения 612:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 612)
Соединение 612 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: Изохинолин-1-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1Н), 8,58 (д, 1H), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,29-4,22 (м, 3H), 4,10 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 1,90 (д, 3H), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,77-0,69 (м, 1Н).
Figure 00000036
Получение соединения 613:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 613)
Соединение 613 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: Хинолин-4-карбоновая кислота.
Figure 00000037
Получение соединения 614:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 614)
Соединение 614 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: Циннолин-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,71 (с, 1Н), 8,94-8,91 (м, 1Н), 8,67-8,64 (м, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2H), 6,21-6,20 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 4,32-4,13 (м, 4H), 3,36 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,53 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,09 (С, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н).
Figure 00000038
Получение соединения 615:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 615)
Соединение 615 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Фенилимидазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,48-7,45 (м, 3H), 7,35-7,32 (м, 2H), 6,00-5,99 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,22-4,07 (м, 3H), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 4H), 1,40 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000039
Получение соединения 616:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 616)
Соединение 616 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 5-Фенилоксазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95-7,91 (м, 3H), 7,48-7,42 (м, 3H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2H), 4,24-4,08 (м, 3H), 4,03-4,02 (м, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,91-0,84 (м, 1Н) 0,84 (д, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).
Figure 00000040
Получение соединения 617:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 617)
Соединение 617 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1,2-Бензоксазол-3-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 1Н), 6,21-6,19 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,83-5,81 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 4H), 3,34 (с, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000041
Получение соединения 618:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-изопропил-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 618)
Соединение 618 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Изопропил-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,10 (м, 3H), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,46 (септет, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,33 (д, 3H), 1,31 (д, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000042
Получение соединения 619:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-(2-метоксифенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 619)
Соединение 619 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-(2-Метоксифенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,35 (м, 2H), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,96-6,92 (д, 1Н), 5,93-5,91 (м, 1Н), 5,75-5,72 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,20-4,13 (м, 2H), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,76 (с, 3H), 2,98 (с, 1Н), 2,74 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,69 (д, 3H), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,42 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88-0,80 (м, 1Н), 0,76 (д, 3H), 0,66-0,58 (м, 1Н).
Figure 00000043
Получение соединения 620:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-2-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 620)
Соединение 620 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 4-Бром-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000044
Получение соединения 621:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-2-этил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 621)
Соединение 621 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 4-Бром-2-этил-пиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000045
Получение соединения 622:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-2-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 622)
Соединение 622 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 4-Хлор-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000046
Получение соединения 623:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 623)
Соединение 623 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 40 мин.
Исходный материал: 5-Бромпиримидин-4-карбонил хлорид, полученный из 5-бромпиримидин-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,83-5,80 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 3H), 4,07-4,06 (м, 1Н), 3,44 (с, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000047
Получение соединения 624:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 624)
Соединение 624 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 40 мин.
Исходный материал: 3-Бромпиридин-2-карбонил хлорид, полученный из 3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентами оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 4,20-4,15 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,73-0,85 (м, 1Н).
Figure 00000048
Получение соединения 625:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 625)
Соединение 625 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 5-Метилтиазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,79-5,77 (м, 2H), 4,25-4,13 (м, 3H), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,78 (с, 3H), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000049
Получение соединения 626:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-1-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 626)
Соединение 626 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 4-Хлор-1-метилпиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000050
Получение соединения 627:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 627)
Соединение 627 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 2,4-Диметилтиазол-5-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, 3H), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 2,70 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000051
Получение соединения 628:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 628)
Соединение 628 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 2,5-Диметилоксазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,27-4,12 (м, 3H), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000052
Получение соединения 629:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 629)
Соединение 629 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 2,4-Диметилфуран-3-карбонил хлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,05 (кв., 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,80-6,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,13 (д, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000053
Получение соединения 630:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 630)
Соединение 630 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 3,5-диэтилфуран-4-карбонил хлорид, полученный из 3,5-диэтилфуран-4-карбоновой кислоты, взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1H), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, 3H), 4,05 (м, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,09 (кв., 2H), 2,89 (кв., 2H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,29 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000054
Получение соединения 631:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 631)
Соединение 631 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1H-Индол-7-карбоновая кислота.
Figure 00000055
Получение соединения 632:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-трет-бутил-5-метил-пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 632)
Соединение 632 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.
Исходный материал: 2-трет-Бутил-5-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,28-4,10 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 4H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,70 (с, 9H), 1,47 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000056
Получение соединения 633:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 633)
Соединение 633 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.
Исходный материал: 5-трет-Бутил-2-метил-пиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000057
Получение соединения 634:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 634)
Соединение 634 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.
Исходный материал: 6-Метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоновая кислота.
Figure 00000058
Получение соединения 635:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 635)
Соединение 635 получали в соответствии с Процедурой c, но замещая ацетонитрил N,N-диметилформамидом.
Исходный материал: 2-Метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота.
Figure 00000059
Получение соединения 636:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 636)
Соединение 636 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 2,4,5-Триметилфуран-3-карбоновая кислота.
Figure 00000060
Получение соединения 637:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 637)
Соединение 637 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Метилтиофен-2-карбоновая кислота.
Figure 00000061
Получение соединения 638:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат (Соединение 638)
Соединение 638 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 2-Метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбонил хлорид, полученный из 2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 5,80-5,76 (м, 2H), 4,26-4,4,10 (м, 6H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 2,99-2,83 (м, 4H), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,76-1,51 (м, 7H), 1,49 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000062
Получение соединения 639:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 639)
Соединение 639 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2H), 4,25-4,03 (м, 5H), 3,46 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,32 (д, 6H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000063
Получение соединения 640:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 640)
Соединение 640 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 4-Хлор-2,5-диметил-пиразол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000064
Получение соединения 641:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 641)
Соединение 641 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1,2,4-Триметилпиррол-3-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,28 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2H), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,46 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,20 (с, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000065
Получение соединения 642:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 642)
Соединение 642 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1,3,5-Триметилпиррол-2-карбоновая кислота.
Figure 00000066
Получение соединения 643:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 643)
Соединение 643 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1-Этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоновая кислота.
Figure 00000067
Получение соединения 644:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 644)
Соединение 644 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1-трет-Бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоновая кислота.
Figure 00000068
Получение соединения 645:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 645)
Соединение 645 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.
Исходный материал: (2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота.
Figure 00000069
Получение соединения 646:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 646)
Соединение 646 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 160°C.
Исходный материал: 1-Изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбонил хлорид, полученный из 1-изопропил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,42 (септет, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,52 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48-1,44 (м, 12H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000070
Получение соединения 647:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 647)
Соединение 647 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.
Исходный материал: 5-Этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000071
Получение соединения 648:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 648)
Соединение 648 получали в соответствии с Процедурой a, но замещая дихлорметан ацетонитрилом и проводя реакцию при 90°C в течение 18 ч.
Исходный материал: 2-метилиндазол-3-карбоновая кислота.
Figure 00000072
Получение соединения 649:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 648)
Соединение 649 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 5-Метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоновой кислоты.
Figure 00000073
Получение соединения 650:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 650)
Соединение 650 получали в соответствии с Процедурой c, но удерживая температуру реакции при 140°C в течение 1 ч.
Исходный материал: 2-Метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоновая кислота.
Figure 00000074
Получение соединения 651:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-трет-бутил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 651)
Соединение 651 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 1-трет-Бутил-3,5-диметил-пиразол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000075
Получение соединения 652:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 652)
Соединение 652 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3,5-Диметилизотиазол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000076
Получение соединения 653:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 653)
Соединение 653 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 5-Йод-3-метил-изотиазол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000077
Получение соединения 654:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 654)
Соединение 654 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 4-(4-Метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(4-Метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (4-метоксифенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,88-6,82 (м, 2H), 5,95-5,94 (м, 1Н), 5,76-5,71 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (с, 3H), 4,20-4,00 (м, 3H), 3,96 (т, 1Н), 3,81 (с, 3H), 3,07 (с, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 4H), 1,52-1,45 (м, 4H), 1,41 (с, 3H), 1,02 (с, 6H), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Figure 00000078
Получение соединения 655:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 655)
Соединение 655 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.
Исходный материал: 4-(2-Метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(2-этилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (2-метилфенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,37 (с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 4H), 5,83-5,82 (м, 1Н), 5,74-5,72 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,21-3,99 (м, 3H), 3,91 (с, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 2,14 (с, 3H), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,72-1,67 (м, 1Н), 1,58-1,53 (д, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,03 (с, 6H), 0,84-0,77 (м, 1Н), 0,69 (д, 3H), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000079
Получение соединения 656:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 656)
Соединение 656 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.
Исходный материал: 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислотой в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,97-7,89 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 2H), 7,51 (с, 1H), 5,98-5,96 (м, 1H), 5,78-5,75 (м, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 4,20-3,98 (м, 4H), 3,18 (с, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,92-1,87 (м, 1H), 1,69 (д, 3H), 1,59-1,50 (м, 1H), 1,48 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,86-0,79 (м, 1H), 0,68 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1H).
Figure 00000080
Получение соединения 657:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 657)
Соединение 657 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 100°C.
Исходный материал: 2-метил-4-фенилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме. 2-Метил-4-фенилпиразол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с Процедурой k с фенилбороновой кислотой в качестве исходного материала.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5H), 5,91 (м, 1Н), 5,75-5,73 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,23-3,94 (м, 7H), 3,08 (с, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,67 (д, 3H), 1,52-1,44 (м, 4H), 1,41 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,84-0,78 (м, 1Н), 0,65 (д, 3H), 0,62-0,54 (м, 1Н).
Figure 00000081
Получение соединения 658:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 658)
Соединение 658 получали в соответствии с Процедурой d, но при температуре реакции 140°C.
Исходный материал: 3,5-Диметил-1-фенилпиразол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,37 (м, 5H), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,81-5,78 (м, 2H), 4,27-4,12 (м, 3H), 4,07 (с, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,53 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,68 (м, 1Н).
Figure 00000082
Получение соединения 659:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 659)
Соединение 659 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 1,5-Диметил-3-фенилпиразол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,46 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 3H), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,74-5,71 (м, 2H), 4,16-3,94 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,12 (с, 1Н), 2,60 (с, 3H), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,52-1,46 (м, 4H), 1,39 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,67 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Figure 00000083
Получение соединения 660:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 660)
Соединение 660 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-Бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,25 (м, 3H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,24 (с, 2H), 4,26-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,47 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000084
Получение соединения 661:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 661)
Соединение 661 получали нагреванием смеси ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилата) (15 мг), 4-йодметил-тетрагидро-2H-пирана (80 мг) и карбоната калия (40 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при 120°C в микроволновой печи в течение 20 мин. Добавление воды и экстракция дихлорметаном с последующим выпариванием растворителя давали неочищенный продукт, который очищали хроматографией, как описано в Процедуре c, для получения указанного в заголовке соединения. Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат) получали Процедурой c с 3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислотой в качестве исходного материала.
Figure 00000085
Получение соединения 662:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 662)
Соединение 662 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 4-Метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000086
Получение соединения 663:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 663)
Соединение 663 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,06 (м, 7H), 3,30 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 5H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,66 (м, 8H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000087
Получение соединения 664:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 664)
Соединение 664 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1,2-диметилиндол-3-карбонилхлорид, полученный из 1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 3H), 6,14 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,55 (с, 1Н), 2,84-2,77 (м, 4H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,06-1,03 (м, 9H), 0,93-87 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000088
Получение соединения 665:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 665)
Соединение 665 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 75 мин.
Исходный материал: 5-Метокси-1,2-диметилиндол-3-карбонилхлорид, полученный из 5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1H), 4,26-4,07 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,63 (с, 1Н), 2,81-2,75 (м, 4H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,71-0,63 (м, 1H).
Figure 00000089
Получение соединения 666:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 666)
Соединение 666 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1,3,5-Триметилпиразол-4-карбонилхлорид, полученный из 1,3,5-триметилпиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,05 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,39 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,49 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000090
Получение соединения 667:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 667)
Соединение 667 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 4-Метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000091
Получение соединения 668:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 668)
Соединение 668 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбонилхлорид, полученный из 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000092
Получение соединения 669:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 669)
Соединение 669 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 4,5-Диметилизоксазол-3-карбонилхлорид, полученный из 2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000093
Получение соединения 670:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 670)
Соединение 670 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 4-Бром-1-метилпиразол-3-карбонилхлорид, полученный из 4-бром-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000094
Получение соединения 671:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 671)
Соединение 671 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1,3-Диметилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000095
Получение соединения 672:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 672)
Соединение 672 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 5-Метокси-1,3-диметилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000096
Получение соединения 673:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 673)
Соединение 673 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 2,4-Диметил-6-оксопиран-3-карбоновая кислота.
Figure 00000097
Получение соединения 674:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 674)
Соединение 674 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-метил-3-фенилиндол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-метил-3-фенилиндол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000098
Получение соединения 675:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 675)
Соединение 675 получали в соответствии с Процедурой c.
Исходный материал: 3-Метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоновая кислота.
Figure 00000099
Получение соединения 676:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 676)
Соединение 676 получали в соответствии с Процедурой c, но изменяя условия реакции на 60 мин при 140°C.
Исходный материал: 1,3-Диметилпиррол-2-карбоновая кислота.
Figure 00000100
Получение соединения 677:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 677)
Соединение 677 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 3,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбонилхлорид, полученный из 2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,11-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,61 (кв., 2H), 4,27-4,05 (м, 4H), 3,35 (с, 1Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,56 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000101
Получение соединения 678:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 678)
Соединение 678 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 60 мин.
Исходный материал: 1-Циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,16 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,18-4,13 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 4H), 1,80-1,71 (м, 4H), 1,46 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,13-1,07 (м, 5H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 3H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000102
Получение соединения 679:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 679)
Соединение 679 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 100 мин.
Исходный материал: 1,2,5-Триметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1,2,5-триметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,73 (м, 2H), 4,19-4,14 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,40 (с, 3H), 3,38 (с, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000103
Получение соединения 680:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,4-диметил-1Η-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 680)
Соединение 680 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 2,4-Диметил-1H-пиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,40 (ушир.с, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,96-5,95 (м, 1Н), 5,86-5,83 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4H), 3,72 (ушир.с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 4H), 1,87-1,76 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н).
Figure 00000104
Получение соединения 681:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 681)
Соединение 681 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-Метилпиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000105
Получение соединения 682:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 682)
Соединение 682 получали в соответствии с Процедурой d, но удлиняя время реакции до 75 мин.
Исходный материал: 4-Метил-1H-пиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 4-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (ушир.с, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2H), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 2,12 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000106
Получение соединения 683:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 683)
Соединение 683 получали в соответствии с Процедурой c, но удлиняя время реакции до 40 мин.
Исходный материал: 1,5-Диметилпиррол-2-карбоновая кислота.
Figure 00000107
Получение соединения 684:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 684)
Соединение 684 получали в соответствии с Процедурой c, но удлиняя время реакции до 40 мин.
Исходный материал: 3-Метил-1H-пиррол-2-карбоновая кислота.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,93 (ушир.с, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,12-6,08 (м, 2H), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,26-4,13 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,35-2,23 (м, 4H), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000108
Получение соединения 685:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 685)
Соединение 685 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-Циклопропилпиррол-2-карбонилхлорид, полученный из 1-циклопропилпиррол-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,92 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,79-5,75 (м, 2H), 4,24-4,13 (м, 3H), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05-0,88 (м, 11H), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000109
Получение соединения 686:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 686)
Соединение 686 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-Этил-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,33-6,32 (м, 1H), 6,06-6,04 (м, 1H), 5,77-5,75 (м, 2H), 4,21-4,17 (м, 3H), 4,04 (с, 1H), 3,81 (т, 2H), 3,54 (с, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,82 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,33 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1H), 0,72-0,64 (м, 1H).
Figure 00000110
Получение соединения 687:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 687)
Соединение 687 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-Аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000111
Получение соединения 688:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-(циклопропилметил)-2r4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 688)
Соединение 688 получали в соответствии с Процедурой d. Исходный материал: 1-(Циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
Figure 00000112
Получение соединения 689:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 689)
Соединение 689 получали в соответствии с Процедурой d.
Исходный материал: 1-(2-Метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбонилхлорид, полученный из 1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоновой кислоты взаимодействием с 1,25 эквивалентом оксалилхлорида в дихлорметане и каплей диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,36 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,77-5,75 (м, 2H), 4,21-4,14 (м, 3H), 4,04 (с, 1Н), 3,94 (т, 2H), 3,58 (т, 2H), 3,53 (с, 1Н), 3,33 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,51 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,20 (д, 3H), 1,81 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000113
Получение соединения 801:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-этил-карбамат) (Соединение 801)
Соединение 801 получали в соответствии с Процедурой i. Исходный материал: Этилизоцианат.
Figure 00000114
Получение соединения 802:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 802)
Соединение 802 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: N,N-Диметилкарбамоилхлорид.
Figure 00000115
Получение соединения 803:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 803)
Соединение 803 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: Морфолин-4-карбонилхлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,23-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,70-3,63 (м, 4H), 3,50-3,47 (м, 5H), 2,52-2,47 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000116
Получение соединения 804:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 804)
Соединение 804 получали в соответствии с Процедурой g. Исходный материал: Пирролидин-1-карбонилхлорид.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 3H), 3,96 (С, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,44-3,33 (м, 4H), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 4H), 1,79 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000117
Получение соединения 805:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 805)
Соединение 805 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: N-Метил-N-фенил-карбамоилхлорид.
Figure 00000118
Получение соединения 806:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 806)
Соединение 806 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: N,N-Диэтилкарбамоилхлорид.
Figure 00000119
Получение соединения 807:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 807)
Соединение 807 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: Пиперидин-1-карбонилхлорид.
Figure 00000120
Получение соединения 808:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 808)
Соединение 808 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: N-Бензил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-бензил-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000121
Получение соединения 809:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 809)
Соединение 809 получали в соответствии с Процедурой g.
Исходный материал: N-Циклогексил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-циклогексил-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000122
Получение соединения 810:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 810)
Соединение 810 получали в соответствии с Процедурой i.
Исходный материал: Циклогексилизоцианат.
Figure 00000123
Получение соединения 811:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 811)
Соединение 811 получали в соответствии с Процедурой i.
Исходный материал: Фенилизоцианат.
Figure 00000124
Получение соединения 812:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 812)
Соединение 812 получали в соответствии с Процедурой i.
Исходный материал: Изоцианат-1-индан.
Figure 00000125
Получение соединения 813:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 813)
Соединение 813 получали в соответствии с Процедурой i.
Исходный материал: 3,3-Диметилпиперидин-1-карбонилхлорид, полученный из 3,3-диметилпиперидина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000126
Получение соединения 814:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 814)
Соединение 814 получали в соответствии с Процедурой i.
Исходный материал: N-Метил-N-тетралин-1-илкарбамоилхлорид, полученный из N-метил-N-(тетралин-1-ил)амина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000127
Получение соединения 815:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 815)
Соединение 815 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000128
Получение соединения 816:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-((S)-фенэтил)карбамат) (Соединение 816)
Соединение 816 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-N-((S)-1-фенилэтил)амина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000129
Получение соединения 817:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 817)
Соединение 817 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-(Циклопропилметил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-(циклопропилметил)-N-метиламина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,02 (м, 1H), 5,76-5,74 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,30-3,13 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,56 (ушир.с, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1H), 0,72-0,65 (м, 1H), 0,53-0,48 (м, 2H), 0,24-0,16 (м, 2H).
Figure 00000130
Получение соединения 818:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 818)
Соединение 818 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(3-Фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 3-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f с пиридином в качестве третичного амина.
Figure 00000131
Получение соединения 819:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 819)
Соединение 819 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N,1,3-триметил-1H-пиразол-5-амина, в соответствии с Процедурой f.
1H NM (300 МГц, CDCl3) δ 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 4,21-4,05 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3H), 1,84-1,74 (м, 4H), 1,57 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,75 (ушир.д, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).
Figure 00000132
Получение соединения 820:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 820)
Соединение 820 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 1-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилметанамина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05 (с, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,11 (м, 4H), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,78 (с, 3H), 2,50 (ушир.с, 1Н), 2,37 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,78 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,94-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000133
Получение соединения 821:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 821)
Соединение 821 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N,1,5-триметилпиразол-3-амина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,21-4,05 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,85 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, 3H), 0,68-0,60 (м, 1Н).
Figure 00000134
Получение соединения 822:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 822)
Соединение 822 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Циклопентил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклопентанамина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000135
Получение соединения 823:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 823)
Соединение 823 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Циклопропил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклопропанамина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,27 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, 3H), 2,65-2,57 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 1Н), 1,16-1,08 (м, 5H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 4H).
Figure 00000136
Получение соединения 824:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 824)
Соединение 824 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(2-пиридил)карбамоилхлорид, полученный из N-метилпиридин-2-амина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,11 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,44 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, 3H), 0,69-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000137
Получение соединения 825:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 825)
Соединение 825 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 4-Оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбонилхлорид, полученный из 2,3-дигидро-1H-хинолин-4-она, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000138
Получение соединения 826:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 826)
Соединение 826 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-карбонилхлорид, полученный из 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, 1Н), 7,16-6,98 (м, 3H), 6,03 (д, 1Н), 5,77-5,75 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,82-3,72 (м, 2H), 3,39 (с, 1Н), 2,79 (т, 2H), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,71-1,63 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,83 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000139
Получение соединения 827:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 827)
Соединение 827 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: Индолин-1-карбонилхлорид, полученный из индолина, в соответствии с Процедурой f.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 2H), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, 3H), 4,08-4,02 (м, 3H), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (с, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000140
Получение соединения 828:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 828)
Соединение 828 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: Азепан-1-карбонилхлорид, полученный из азепана, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,49-3,27 (м, 4H), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 12H), 1,46 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000141
Получение соединения 829:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 829)
Соединение 829 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(4-Хлорфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 4-хлор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31 (д, 2H), 7,20 (д, 2Η), 5,94 (с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,21-4,07 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,29 (с, 3H), 3,22 (с, 1H), 3,14 (д, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 1,75 (д, 3H), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1H), 0,76 (д, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Figure 00000142
Получение соединения 830:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 830)
Соединение 830 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(4-Фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 4-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,24-7,19 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 3H), 3,95 (с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 3,23 (ушир.с, 1Н), 3,13 (д, 1H), 2,12-2,08 (м, 1Н), 1,74 (д, 3H), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Figure 00000143
Получение соединения 831:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 831)
Соединение 831 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(2-Метоксифенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-метокси-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000144
Получение соединения 832:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 832)
Соединение 832 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(2-Метилфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-метил-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000145
Получение соединения 833:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 833)
Соединение 833 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 3-Оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбонилхлорид, полученный из 3,4-дигидро-1H-хиноксалин-2-она, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,15-7,01 (м, 2H), 6,90 (дд, 1Н), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,25-4,09 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000146
Получение соединения 834:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 834)
Соединение 834 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-этил-N-фенил-карбамоилхлорид, полученный из N-этиланалина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,32 (м, 2H), 7,28-7,18 (м, 3H), 5,89 (с, 1Н), 5,73-5,70 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,17-4,14 (м, 2H), 4,04 (ушир.д, 1Н), 3,94-3,93 (м, 1Н), 3,79-3,64 (м, 2H), 3,16 (ушир.с, 1Н), 2,04-1,78 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,54-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,17 (т, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,81 (м, 1Н), 0,70-0,56 (м, 4H).
Figure 00000147
Получение соединения 835:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 835)
Соединение 835 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 2-(Трифторметил)пирролидин-1-карбонилхлорид, полученный из 2-(трифторметил)пирролидина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000148
Получение соединения 836:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 836)
Соединение 836 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 3-Азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбонилхлорид, полученный из 3-азабицикло[3.2.2]нонана, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000149
Получение соединения 837:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 837)
Соединение 837 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 2,3-Дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбонилхлорид, полученный из 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000150
Получение соединения 838:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 838)
Соединение 838 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из 2-фтор-N-метиланилина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,21 (м, 2H), 7,14-7,06 (м, 2H), 5,87 (ушир.с, 1H), 5,73-5,72 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,16-4,14 (м, 2H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,21 (с, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,73 (ушир.с, 4H), 1,52-1,45 (м, 4H), 1,38 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88-0,82 (м, 1H), 0,65-0,55 (м, 4H).
Figure 00000151
Получение соединения 839:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 839)
Соединение 839 (смесь диастереомеров) получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 3-Метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбонилхлорид, полученный из 3-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000152
Получение соединения 842:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 842)
Соединение 842 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: трет-Бутил-4-(хлоркарбонил(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат, полученный из трет-Бутил-4-метиламинопиперидин-1-карбоксилата, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,27-4,10 (м, 5H), 3,98 (с, 1Н), 3,49-3,38 (м, 2H), 3,28 (ушир.с, 1Н), 2,78 (ушир.с, 4H), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 8H), 1,46 (с, 9H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000153
Получение соединения 843:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 843)
Соединение 843 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(3-метилфенил)карбамоилхлорид, полученный из N,3-диметиланилина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000154
Получение соединения 844:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 844)
Соединение 844 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: 3,4-Дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонилхлорид, полученный из 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,27-3,94 (м, 9H), 3,34 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,92-0,84 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000155
Получение соединения 845:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 845)
Соединение 845 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: Изоиндолин-2-карбонилхлорид, полученный из изоиндолина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,25 (м, 4H), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,79-4,72 (м, 4H), 4,20-4,13 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000156
Получение соединения 846:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) (Соединение 846)
Соединение 846 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-1-тетрагидропиран-4-илметанамина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000157
Получение соединения 847:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 847)
Соединение 847 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамоилхлорид, полученный из N-метилтетрагидропиран-4-амина, в соответствии с Процедурой f.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1H), 5,77-5,75 (м, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,22-3,98 (м, 7H), 3,45 (ушир.с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,33-2,24 (м, 1H), 1,85-1,58 (м, 8H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1H), 0,73-0,65 (м, 1H).
Figure 00000158
Получение соединения 848:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 848)
Соединение 848 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(3-метоксифенил)карбамоилхлорид, полученный из N-метил-3-метоксианилина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000159
Получение соединения 849:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 849)
Соединение 849 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Циклобутил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилциклобутанамина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000160
Получение соединения 850:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 850)
Соединение 850 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Аллил-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилпроп-2-ен-1-амина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000161
Получение соединения 851:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 851)
Соединение 851 получали в соответствии с Процедурой h.
Исходный материал: N-Метил-N-проп-2-инилкарбамоилхлорид, полученный из N-метилпроп-2-ин-1-амина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000162
Получение соединения 852:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 852)
Соединение 852 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-Метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамоилхлорид, полученный из N,4-диметилтиазол-2-амина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000163
Получение соединения 853:
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 853)
Соединение 853 получали в соответствии с Процедурой j.
Исходный материал: N-(4-Цианофенил)-N-метилкарбамоилхлорид, полученный из N-метил-4-цианоанилина, в соответствии с Процедурой f.
Figure 00000164
Пример 501:
Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 501)
Соединение 501 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 601.
1H NM (300 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,46 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, 3H), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,83 (с, 3H), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,64 (д, 3H), 1,59 (с, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Figure 00000165
Пример 502:
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502)
Соединение 502 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 602.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,56-7,53 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 3H), 6,00 (д, 1Н), 5,94-5,93 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16-4,01 (м, 3H), 3,98 (д, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,77 (с, 3H), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,74 (д, 3H), 1,27 (с, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,71 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000166
Пример 503
Ингенол 3-(1S-камфанат) (Соединение 503)
Соединение 503 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 603.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,09-6-05 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,21-4,12 (м, 3H), 4,03 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 2H), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 1,09 (с, 6H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,86 (м, 7H), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000167
Пример 504
Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 504)
Соединение 504 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 604.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,28 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 5H), 6,05 (м, 1Н), 6,02-6,01 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,15-4,10 (м, 3H), 4,01 (м, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,40-2,37 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,74-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,92-0,85 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000168
Пример 505
Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 505)
Соединение 505 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 605.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 7,82 (д, 1Н), 7,49-7,45 (м, 5H), 7,03 (д, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,70 (д, 3H), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,80-0,70 (м, 4H), 0,62-0,54 (м, 1Н).
Figure 00000169
Пример 506
Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 506)
Соединение 506 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 606.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,22-4,27 (м, 1Н), 4,17 (с, 3H), 3,99-3,89 (м, 2H), 3,72 (д, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 1,79 (д, 3H), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 6H), 0,95 (д, 3H), 0,85-0,77 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Figure 00000170
Пример 507
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507)
Соединение 507 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 507 получали в виде аморфного соединения.
Исходный материал: Соединение 607.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,15 (м, 3H), 4,11 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,88 (кв., 2H), 2,66 (с, 3H), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,29 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000171
Пример 508
Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 508)
Соединение 508 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 608.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 3H), 4,11 (с, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,66 (с, 3H), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 2,36-2,26 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 4H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,89 м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000172
Пример 509
Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 509)
Соединение 509 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 609.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,39-7,28 (м, 3H), 6,10 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 3,69 (с, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000173
Пример 510
Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 510)
Соединение 510 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 610.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,57 (д, 1Н), 7,45-7,35 (м, 5H), 7,09 (д, 1Н), 5,96-5,97 (м, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,04-3,94 (м, 4H), 3,31 (с, 1Н), 2,59 (ушир.с, 1Н), 2,10-2,04 (м, 2H), 1,77 (д, 3H), 1,64-1,55 (м, 1Н), 1,01 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 0,90-0,82 (м, 4H), 0,66-0,58 (м, 1Н).
Figure 00000174
Пример 511
Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 511)
Соединение 511 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 611.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,82-7,77 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 3H), 6,92 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,20-4,09 (м, 4H), 3,86 (с, 1Н), 2,68-2,60 (м, 2H), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 4H), 1,06 (с, 3H), 1,05-1,02 (м, 6H), 1,00-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000175
Пример 512
Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 512)
Соединение 512 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).
Исходный материал: Соединение 612.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,81-7,71 (м, 2H), 6,16-6,15 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 3H), 3,60 (д, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 2H), 1,94 (д, 3H), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,17 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,02-0,95 (м, 4H), 0,78-0,70 (м, 1Н).
Figure 00000176
Пример 513
Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 513)
Соединение 513 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).
Исходный материал: Соединение 613.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,04 (д, 1Н), 8,84-8,80 (м, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,29-4,19 (м, 4H), 3,84 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2H), 1,88 (д, 3H), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н).
Figure 00000177
Пример 514
Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 514)
Соединение 514 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).
Исходный материал: Соединение 614.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (с, 1Н), 8,89-8,86 (м, 1Н), 8,65-8,61 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 2H), 6,14 (с, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 5,93-5,92 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2H), 3,73 (д, 1Н), 2,64-2,57 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,93 (д, 3H), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Figure 00000178
Пример 515
Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 515)
Соединение 515 получали в соответствии с Процедурой e. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5).
Исходный материал: Соединение 615.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,14-4,10 (м, 3H), 3,98 (ушир.с, 1Н), 3,53 (с, 1Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,15 (м, 2H), 1,73-1,65 (м, 4H), 1,04 (с, 6H), 0,93-0,85 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000179
Пример 516
Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 516)
Соединение 516 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 616.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,92-7,88 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 3H), 5,92 (с, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 5,86-5,85 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,64 (д, 1Н), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,75 (д, 3H), 1,51-1,44 (м, 1Н), 1,01 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,77-0,70 (м, 4H), 0,58-0,50 (м, 1Н).
Figure 00000180
Пример 517
Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 517)
Соединение 517 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 617.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1Н), 6,19-6,18 (м, 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,26-4,16 (м, 3H), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,06-1,03 (м, 9H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000181
Пример 518
Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 518)
Соединение 518 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 618.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23-4,18 (м, 3H), 4,11 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,44 (септет, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,35-2,22 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000182
Пример 519
Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 519)
Соединение 519 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 619.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,46-7,36 (м, 2H), 7,04 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,91-5,90 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,14-4,06 (м, 2H), 3,98 (дд, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,77 (с, 3H), 3,26 (с, 1Н), 2,75 (с, 3H), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,04 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,74 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000183
Пример 520
Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 520)
Соединение 520 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 620.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,52 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,21-4,05 (м, 7H), 3,85 (с, 1Н), 2,77-2,73 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000184
Пример 521
Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 521)
Соединение 521 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 621.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,54 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,86 (s 1Н), 4,68-4,55 (м, 2H), 4,24-4,13 (м, 4H), 4,07 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,44 (т, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000185
Пример 522
Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 522)
Соединение 522 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 622.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,48 (с, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 7H), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,83 (с, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,81-1,72 (м,1H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000186
Пример 523
Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 523)
Соединение 523 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 623.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,21 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 4H), 4,06-4,04 (м, 2H), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98-0,90 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000187
Пример 524
Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 524)
Соединение 524 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 624.
1Η ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,58 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 6,11-6,13 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,00 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 2,56-2,48 (м, 2H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,91 (д, 3H), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,92 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000188
Пример 525
Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 525)
Соединение 525 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 625.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,59 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2H), 5,70 (с, 1Н), 4,21-4,14 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,66-2,59 (м, 2H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000189
Пример 526
Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 526)
Соединение 526 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 626.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,47 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2H), 5,82 (с, 1Н), 4,18-4,12 (м, 3H), 4,04 (д, 1Н), 3,96 (с, 3H), 3,87 (с, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2H), 1,87 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000190
Пример 527
Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 527)
Соединение 527 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 627.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,21-4,15 (м, 3H), 4,08 (с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 2,70 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000191
Пример 528
Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 528)
Соединение 528 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 628.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,03-6,00 (м, 2H), 5,74 (с, 1Н), 4,51-4,47 (м, 2H), 4,25-4,10 (м, 3H), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000192
Пример 529
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат (Соединение 529)
Соединение 529 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 529 получали в виде аморфного соединения.
Исходный материал: Соединение 629.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,06 (кв., 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,62 (м, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-4,13 (м, 3H), 4,12-4,09 (м, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 2,39 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,12 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000193
Пример 530
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530)
Соединение 530 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 630.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 4,23-4,18 (м, 3H), 4,12-4,11 (м, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,09 (дкв., 2H), 2,89 (дкв., 2H), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,31 (т, 3H), 1,29 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н); наблюдается 0,5 моль этилацетата: 4,12 (кв., 0,5 × 2H), 2,04 (с, 0,5 × 3H), 1,26 (т, 0,5 × 3H).
Figure 00000194
Пример 531
Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 531)
Соединение 531 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 631.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 10,13 (ушир.с, 1Н), 7,90-7,85 (м, 2H), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,62-6,60 (м, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,27-4,16 (м, 4H), 3,85 (с, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н)
Figure 00000195
Пример 532
Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 532)
Соединение 532 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 632.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,65 (с, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,20-4,13 (м, 3H), 4,08 (д, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 5H), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,70 (с, 9H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000196
Пример 533
Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 533)
Соединение 533 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 633.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,63 (с, 1Н), 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,20-4,15 (м, 3H), 4,13 (с, 3H), 4,10 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,31 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000197
Пример 534
Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 534)
Соединение 534 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 634.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,09 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,24-4,17 (м, 4H), 4,14-4,13 (м, 1Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,59 (м, 5H), 2,33-2,25 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000198
Пример 535
Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 535)
Соединение 535 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 635.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,37 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,19-6,08 (м, 2H), 5,80 (с, 1Н), 4,33-4,17 (м, 4H), 3,43 (ушир.с, 2H), 2,72-2,63 (м, 4H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (д, 3H), 0,97-0,85 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000199
Пример 536
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536)
Соединение 536 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 636.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,04 (м, 2H), 5,63 (с, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,20-4,14 (м, 3H), 4,09 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,17 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000200
Пример 537
Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 537)
Соединение 537 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 637.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,42 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 3H), 4,09-4,08 (м, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000201
Пример 538
Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 538)
Соединение 538 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 638.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,36 (с, 1Н), 6,10-6,07 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,23-4,13 (м, 3H), 4,10 (с, 3H), 4,01 (с, 1Н), 2,97-2,82 (м, 4H), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,87 (д, 3H), 1,84-1,59 (м, 8H), 1,55-1,49 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,98-0,94 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000202
Пример 539
Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 539)
Соединение 539 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 639.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,09-6,05 (м, 2H), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,08 (м, 5H), 4,04-3,98 (м, 2H), 2,64-2,55 (м, 2H), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,34 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000203
Пример 540
Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 540)
Соединение 540 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 640.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,21-4,04 (м, 8H), 3,85 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,86 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000204
Пример 541
Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 541)
Соединение 541 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 641.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,29 (м, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2H), 5,55 (с, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4H), 3,68 (с, 1Н), 3,47 (с, 3H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,18 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000205
Пример 542
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 542)
Соединение 542 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 642.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,06-6,05 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,29-2,24 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000206
Пример 543
Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 543)
Соединение 543 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 643.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,05 (м, 2H), 5,81 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,32-4,24 (м, 2H), 4,17-4,09 (м, 4H), 3,67 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,34 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 7H), 1,84 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,27 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000207
Пример 544
Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 544)
Соединение 544 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 644.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) показал смесь соединений.
Figure 00000208
Пример 545
Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 545)
Соединение 545 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.
Исходный материал: Соединение 645.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,27-7,21 (м, 2H), 6,72 (т, 1Н), 6,54 (д, 2H), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,88-3,83 (м, 2H), 3,49-3,37 (м, 3H), 2,70 (с, 1Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,13-1,96 (м, 3H), 1,75 (д, 3H), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,89-0,81 (м, 4H), 0,62-0,54 (м, 1Н).
Figure 00000209
Пример 546
Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 546)
Соединение 546 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 646.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,07-6,04 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,43 (септет, 1Н), 4,19-4,10 (м, 4H), 3,70 (с, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1Н), 2,52 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,46 (д, 6H), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,97-0,90 (д, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000210
Пример 547
Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 547)
Соединение 547 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.
Исходный материал: Соединение 647.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,23-4,17 (м, 3H), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 3,45 (септет, 1Н), 3,12-3,04 (м, 2H), 2,58-2,46 (м, 2H), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, 3H), 1,32 (д, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000211
Пример 548
Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 548)
Соединение 548 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями:
Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.
Исходный материал: Соединение 648.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,54 (с, 3H), 4,26-4,18 (м, 4H), 3,80 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2H), 1,91 (д, 3H), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,07 (д, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000212
Пример 549
Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 549)
Соединение 549 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 649.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,15 (м, 3H), 4,12 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,62 (с, 3H), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,44 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000213
Пример 550
Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 550)
Соединение 550 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями:
Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.
Исходный материал: Соединение 650.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,26-4,11 (м, 4H), 3,72 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,45-2,42 (м, 1Н), 2,31-2,13 (м, 5H), 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,78-1,67 (м, 7H), 1,58-1,50 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000214
Пример 551
Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 551)
Соединение 551 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 651.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,10 (м, 4H), 3,65 (с, 1Н), 2,71 (с, 3H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,21 (м, 5H), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,65 (с, 9H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000215
Пример 552
Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 552)
Соединение 552 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 652.
Figure 00000216
Пример 553
Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 553)
Соединение 553 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 653.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,25-4,12 (м, 4H), 3,75 (с, 1Н), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000217
Пример 554
Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 554)
Соединение 554 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 654.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,90-6,83 (м, 2H), 6,02-6,00 (м, 1Н), 5,95-5,93 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,22 (с, 3H), 4,16-4,08 (м, 4H), 4,02-3,95 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,23 (с, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,75 (д, 3H), 1,58-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,41 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,69 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Figure 00000218
Пример 555
Ингенол 3-(4-(2-метилфенил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 555)
Соединение 555 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 655.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,37 (с, 1Н), 7,24-7,11 (м, 4H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,16-4,06 (м, 2H), 3,97-3,88 (м, 3H), 3,00 (с, 1Н), 2,36 (ушир.с, 1Н), 2,15 (с, 3H), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,66 (д, 3H), 1,61-1,48 (м, 2H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,72 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000219
Пример 556
Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 556)
Соединение 556 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 656.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3 CDCl3) 7,91 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,51 (с, 1Н), 6,02-6,01 (д, 1Н), 5,96-5,95 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,25 (с, 3H), 4,16-4,03 (м, 5H), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,07 (с, 3H), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,33-1,29 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000220
Пример 557
Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 557)
Соединение 557 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 657.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,47 (с, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5H), 6,01 (д, 1Н), 5,92-5,91 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,24 (с, 3H), 4,16-4,11 (м, 2H), 4,01-3,95 (м, 3H), 3,17 (с, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,41 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,88-0,81 (м, 1Н), 0,67 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Figure 00000221
Пример 558
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 558)
Соединение 558 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 658.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,53-7,37 (м, 5H), 6,10-6,09 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4H), 3,75 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,86 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000222
Пример 559
Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 559)
Соединение 559 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 659.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,49-7,45 (м, 2H), 7,38-7,33 (м, 3H), 5,98 (д, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,11-4,08 (м, 2H), 3,99-3,94 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,21 (с, 1Н), 2,60 (с, 3H), 2,46 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,73 (д, 3H), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,50-1,42 (м, 1Н), 1,02 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,84 (м, 1Н), 0,68 (д, 3H), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Figure 00000223
Пример 560
Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 560)
Соединение 560 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 660.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,37-7,28 (м, 3H), 7,16-7,13 (м, 2H), 6,08-6,05 (м, 2H), 5,61 (с, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,52 (ушир.с, 1Н), 4,18-4,10 (м, 4H), 3,67 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H), 2,44-2,41 (с, 4H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000224
Пример 561
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 561)
Соединение 561 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 661.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,60 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 4H), 4,00-3,95 (м, 2H), 3,87 (д, 2H), 3,67 (с, 1Н), 3,40-3,32 (м, 2H), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,51 (С, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,32-2,13 (м, 2H), 1,84 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,35 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с; 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000225
Пример 562
Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 562)
Соединение 562 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 662.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 11,91 (ушир.с, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 5,88-5,86 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,41 (д, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,63-3,58 (м, 1Н), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,33-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 4H), 1,03 (с, 6H), 0,89 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000226
Пример 563
Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 563)
Соединение 563 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 663.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, 7H), 3,71 (с, 1Н), 2,71-2,57 (м, 6H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,81-1,70 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000227
Пример 564
Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 564)
Соединение 564 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 664.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,33-7-19 (м, 3H), 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,19-4,13 (м, 4H), 3,81 (с, 1Н), 3,68 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 5H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,89 (д, 3H), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9H), 0,99-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000228
Пример 565
Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 565)
Соединение 565 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 665.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,56 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1H); 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,18-4,13 (м, 4H), 3,83 (с, 1Н), 3,82 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,90 (д, 3H), 1,76-1,69 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000229
Пример 566
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 566)
Соединение 566 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 630.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,62 (с, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,19-4,10 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,71 (с, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000230
Пример 567
Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 567)
Соединение 567 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 667.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23-4,10 (м, 4H), 3,71 (с, 1Н), 2,66-2,60 (м, 4H), 2,31-2,21 (м, 2H), 1,86 (д, 3H), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000231
Пример 568
Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 568)
Соединение 568 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 668.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,08-6,05 (м, 2H), 5,65 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,13 (м, 3H), 4,06 (с, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 3,33 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000232
Пример 569
Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 569)
Соединение 569 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 669.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,23-4,13 (м, 3H), 4,05 (д, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,65-2,59 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,14 (с, 3H), 1,85 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000233
Пример 570
Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 570)
Соединение 570 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 670.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,50 (с, 1Н), 6,11-6,09 (м,1H), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,18-4,11 (м, 3H), 4,04 (д, 1Н), 3,98 (с, 3H), 3,88 (с, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,88 (д, 3H), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (С, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000234
Пример 571
Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 571)
Соединение 571 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 671.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,68-7,65 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,13 (м, 4H), 4,01 (с, 3H), 3,76 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,59 (с, 3H), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,78-1,67 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000235
Пример 572
Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 572)
Соединение 572 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 672.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,58 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,14 (м, 4H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,75 (с, 1Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000236
Пример 573
Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 573)
Соединение 573 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 673.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,76 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,18 (м, 3H), 4,12 (с, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 2,33-2,26 (м, 1Н), 2,23 (д, 3H), 2,11 (ушир.с, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000237
Пример 574
Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 574)
Соединение 574 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 674.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,46-7,34 (м, 8H), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,12-4,11 (м, 5H), 3,98-3,91 (м, 2H), 3,81-3,79 (д, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,35 (ушир.с, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,70-1,66 (д, 4H), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,89-0,82 (м, 1Н), 0,74 (д, 3H), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000238
Пример 575
Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 575)
Соединение 575 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 675.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,25-4,14 (м, 3H), 4,10 (с, 1Н), 3,08 (ушир.с, 3H), 2,57-2,48 (м, 4H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 6H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000239
Пример 576
Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 576)
Соединение 576 получали в соответствии с Процедурой e со следующими изменениями: Тетрагидрофуран замещали метанолом, и время реакции при комнатной температуре составило 0,5 ч.
Исходный материал: Соединение 676.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,71 (д, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2H), 5,98 (д, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-4,09 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,72 (с, 1Н), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000240
Пример 577
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 577)
Соединение 577 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 677.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,62 (кв., 2H), 4,22-4,12 (м, 4H), 3,77 (с, 1Н), 2,97 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,55 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000241
Пример 578
Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 578)
Соединение 578 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 678.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,04-6,00 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,16-4,05 (м, 4H), 3,60 (с, 1Н), 2,93-2,87 (м, 1Н), 2,76 (ушир.с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 4H), 2,28-2,19 (м, 4H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,15-1,08 (м, 2H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,88 (м, 3H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000242
Пример 579
Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 579)
Соединение 579 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 679.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,23-6,22 (м, 1Н), 6,05-6,00 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16-4,06 (м, 4H), 3,57 (с, 1Н), 3,41 (с, 3H), 2,60-2,54 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,28-2,19 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000243
Пример 580
Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 580)
Соединение 580 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 680.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 10,51 (ушир.с, 1Н), 6,09-6,05 (м, 2H), 5,95 (д, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,23-4,07 (м, 4H), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 4H), 1,82 (д, 3H), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Figure 00000244
Пример 581
Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 581)
Соединение 581 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 681.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,96 (дд, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,64 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000245
Пример 582
Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 582)
Соединение 582 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 682.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,54 (с, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2H), 6,06-6,02 (м, 2H), 5,69 (с, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,26-4,07 (м, 4H), 3,80 (с, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,11 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000246
Пример 583
Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 583)
Соединение 583 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 683.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,91 (д, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2H), 5,94 (д, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,17-4,05 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,64 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000247
Пример 584
Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 584)
Соединение 584 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 684.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,33 (с, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2H), 5,66 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,23-4,10 (м, 4H), 3,81 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,34-2,23 (м, 4H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000248
Пример 585
Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 585)
Соединение 585 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 685.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,95 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,70 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, 4H), 3,73 (м, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,03-0,91 (м, 8H), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000249
Пример 586
Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 586)
Соединение 586 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 686.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,34-6,33 (м, 1Н), 6,05-6,02 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,81 (кв., 2H), 3,73 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,33 (т, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000250
Пример 587
Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 587)
Соединение 587 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 687.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,32 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,94-5,81 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,23-5,18 (м, 1Н), 5,03-4,96 (м, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,39-4,36 (м, 2H), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,74 (с, 1Н), 2,81 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,19 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000251
Пример 588
Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 588)
Соединение 588 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 688.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,42 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,58 (с, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,73 (с, 1Н), 3,63 (д, 2H), 2,74 (с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,50 (с, 3H), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,20 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,13-1,08 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,59 (м, 3H), 0,34-0,29 (м, 2H).
Figure 00000252
Пример 589
Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 589)
Соединение 589 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 689.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,37 (с, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4H), 3,94 (т, 2H), 3,71 (с, 1Н), 3,58 (т, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (с, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000253
Пример 701:
Ингенол 3-(N-этилкарбамат) (Соединение 701)
Соединение 701 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 801.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,98 (т, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2H), 5,37 (с, 1Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,95-3,84 (м, 2H), 3,57-3,5 (м, 2H) (совпал с водопоглощением), 3,05-3,00 (м, 2H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,71 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (т, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000254
Пример 702:
Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 702)
Соединение 702 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 802.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,84 (м, 2H), 5,45 (с, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2H), 3,57-3,55 (м, 1Н), 2,84 (с, 6H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000255
Пример 703:
Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 703)
Соединение 703 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 803.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,85 (м, 2H), 5,51 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2H), 3,60-3,53 (м, 5H), 3,40-3,32 (м, 4H), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с; 3H), 0,87 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000256
Пример 704:
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704)
Соединение 704 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 804.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,83 (м, 2H), 5,45 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2H), 3,56 (д, 1Н), 3,43-3,39 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 3H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 4H), 1,72-1,65 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,83-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000257
Пример 705:
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705)
Соединение 705 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 705 получали в виде аморфного соединения.
Исходный материал: Соединение 805.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,37-7,30 (м, 4H), 7,22-7,16 (м, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,97-3,82 (м, 2H), 3,57 (д, 1Н), 3,24 (с, 3H), 2,24-2,16 (м, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,68 (д, 3H), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,76-0,70 (м, 1Н), 0,65 (д, 3H), 0,58-0,50 (м, 1Н).
Figure 00000258
Пример 706:
Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 706)
Соединение 706 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 806.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,87-5,84 (м, 2H), 5,49 (с, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 3,38-3,10 (м, 4H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05 (т, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,88-0,74 (м, 1Н 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000259
Пример 707:
Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 707)
Соединение 707 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 807.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,84 (м, 2H), 5,47 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, 2H), 3,57 (д, 1Н), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, 3H), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,40 (м, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,84-0,75 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Figure 00000260
Пример 708:
Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 708)
Соединение 708 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 808.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,31-7,24 (м, 5H), 5,86-5,82 (м, 2H), 5,53 (с, 1Н), 5,34-5,28 (м, 1Н), 5,03 (с, 0,4H), 4,91 (с, 0,6H), 4,61 (т, 1Н), 4,54-4,32 (м, 2H), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,58 (д, 1Н), 2,84 (с, 3H), 2,37-2,18 (м, 2H), 1,73-1,47 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,90-0,70 (м, 4H), 0,61-0,53 (м, 1Н).
Figure 00000261
Пример 709:
Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 709)
Соединение 709 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 809.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,86-5,85 (м, 2H), 5,50 (с, 1Н), 5,27-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,92 (м, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,75 (м, 3H), 3,58 (д, 1Н), 2,72 (с, 3H), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,09 (м, 14H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,88 (д, 3H), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000262
Пример 710:
Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 710)
Соединение 710 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 810.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,90 (д, 1Н), 5,85-5,81 (м, 2H), 5,35 (с, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,81 (м, 2H), 3,50 (д, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н) (совпало с растворителем поглощения), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, 10H), 1,30-1,09 (м, 4H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,87 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000263
Пример 711:
Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 711)
Соединение 711 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 811.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (с, 1Н), 7,50 (д, 2H), 7,29 (т, 2H), 6,99 (т, 1Н), 5,91-5,87 (м, 2H), 5,55 (с, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2H), 3,60 (д, 1Н), 2,60-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 1,76 (д, 3H), 1,74-1,66 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,91 (д, 3H), 0,82-0,75 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Figure 00000264
Пример 712:
Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 712)
Соединение 712 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 812.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,43 (д, 1Н), 7,26-7,18 (м, 4H), 5,86-5,84 (м, 2H), 5,46 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,01 (кв., 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,54 (д, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,84-2,73 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,62 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,86 (д, 3H), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).
Figure 00000265
Пример 713:
Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 713)
Соединение 713 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 813.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,19-5,17 (м, 1Н), 4,78-4,69 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, 3H), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,49-3,05 (м, 4H), 2,66 (ушир.с, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 1,78 (м, 3H), 1,70-1,55 (м, 3H), 1,42-1,31 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,82 (м, 10H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000266
Пример 714:
Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 714)
Соединение 714 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 814.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,19-7,10 (м, 4H), 6,06-5,95 (м, 2H), 5,50-5,20 (м, 2H), 4,74-4,50 (2 ушир.с, 1Н), 4,18-3,55 (м, 5H), 2,77-1,59 (м, 16H), 1,16-1,05 (м, 6H), 0,97-0,82 (м, 4H), 0,72-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000267
Пример 715:
Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 715)
Соединение 715 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 815.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,01 (м, 2H), 5,26 (с, 1Н), 4,84-4,38 (м, 2H), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,03 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, 1Н), 2,91-2,83 (м, 3H), 2,64-2,42 (м, 3H), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40-1,35 (м, 2H), 1,11-1,10 (м, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,98 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000268
Пример 716:
Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) (Соединение 716)
Соединение 716 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 816.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,27 (м, 5H), 6,05-6,04 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,57-5,40 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,73-4,45 (2 ушир.с, 1Н), 4,13-4,08 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,76-3,69 (2 ушир.с, 1Н), 2,73-2,17 (м, 6H), 1,81 (д, 3H), 1,80-1,54 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,95-0,84 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Figure 00000269
Пример 717:
Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 717)
Соединение 717 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 817.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,06 (м, 3H), 4,02 (м, 1Н), 3,83-3,77 (м, 1Н), 3,29-3,10 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,88 (м, 5H), 0,73-0,65 (м, 1Н), 0,56-0,50 (м, 2H), 0,26-0,19 (м, 2H).
Figure 00000270
Пример 718:
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718)
Соединение 718 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 718 получали в виде аморфного соединения.
Исходный материал: Соединение 818.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 3H), 3,99 (д, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 3,32 (с, 3H), 2,45 (т, 1Н), 2,19-2,12 (м, 2H), 1,76 (д, 3H), 1,70-1,62 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, 3H), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Figure 00000271
Пример 719:
Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 719)
Соединение 719 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 819.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,02 (ушир.д, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,20-4,04 (м, 4H), 3,96 (м, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,41 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,22 (с, 3H), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,92-0,86 (м, 1Н), 0,77 (ушир.д, 3H), 0,69-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000272
Пример 720:
Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 720)
Соединение 720 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 820.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,28 (с, 1Н), 4,79 (ушир.с, 1Н), 4,37-4,24 (м, 2H), 4,14-4,10 (м, 3H), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 2,80 (с, 4H), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,38 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 4H), 1,83-1,69 (м, 4H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000273
Пример 721:
Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 721)
Соединение 721 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 821.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,20-5,87 (м, 4H), 5,53 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 3H), 3,89 (д, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 5H), 1,85 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,13 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00-0,93 (м, 1Н), 0,85 (д, 3H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000274
Пример 722:
Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 722)
Соединение 722 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 822.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (ушир.с, 1Н), 5,16 (2×с, 1Н), 4,70 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 4H), 3,77 (с, 1Н), 3,32-3,27 (м, 1Н), 2,81 (с, 3H), 2,53-2,50 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 8H), 1,33-1,13 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000275
Пример 723:
Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 723)
Соединение 723 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 823.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4H), 3,72 (с, 1Н), 3,36-3,28 (м, 3H), 2,92 (с, 1Н), 2,60-2,50 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,90 (м, 4H), 0,77-0,65 (м, 5H).
Figure 00000276
Пример 724:
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 724)
Соединение 724 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 824.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,34 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,13 (м, 3H), 3,90 (д, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,44 (с, 3H), 2,49 (т, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,18 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,78 (д, 3H), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000277
Пример 725:
Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 725)
Соединение 725 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 825.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,05 (м, 5H), 3,83 (с, 1Н), 2,85-2,75 (м, 3H), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,84 (д, 3H), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000278
Пример 726:
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 726)
Соединение 726 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 826.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,17-7,00 (м, 3H), 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,14-4,09 (м, 3H), 4,03 (д, 1Н), 3,84-3,72 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000279
Пример 727:
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727)
Соединение 727 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 827.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,18 (д, 2H), 6,99 (т, 1Н), 6,06-6,05 (м, 2H), 5,41 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 6H), 3,80 (с, 1Н), 3,17 (т, 2H), 2,57 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85 (с, 3H), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000280
Пример 728:
Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 728)
Соединение 728 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 828.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,20-5,19 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 3H), 4,03-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,47-3,26 (м, 4H), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,75-1,56 (м, 9H), 1,11 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,94 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000281
Пример 729:
Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 729)
Соединение 729 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 829.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,23-7,20 (м, 2H), 6,00 (д, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 3H), 3,98 (с, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,62 (ушир.с, 1Н), 2,15-2,10 (м, 1Н), 1,75 (с, 3H), 1,70-1,64 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,86 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Figure 00000282
Пример 730:
Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 730)
Соединение 730 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 830.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,01 (м, 4H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,11-4,04 (м, 3H), 3,97 (д, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,29 (с, 3H), 2,71 (ушир.с, 1Н), 2,12 (ушир.с, 1Н), 1,74 (с, 3H), 1,60 (ушир.с, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73 (ушир.с, 3H), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Figure 00000283
Пример 731:
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 731)
Соединение 731 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 831.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2H), 5,99 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,68 (ушир.с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,12 (с, 2H), 3,98 (д, 1Н), 3,88-3,80 (м, 4H), 3,30-3,24 (м, 4H), 2,40 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,55-1,48 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,87 (м, 1Н), 0,64-0,55 (м, 4H).
Figure 00000284
Пример 732:
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 732)
Соединение 732 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 832.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,16 (м, 4H), 6,04-5,80 (м, 2H), 5,41 (с, 1Н), 4,11-3,90 (м, 4H), 3,24-3,16 (м, 4H), 2,29-2,19 (м, 4H), 1,77 (с, 3H), 1,72-1,45 (м, 4H), 1,06-1,02 (м, 6H), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 4H).
Figure 00000285
Пример 733:
Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 733)
Соединение 733 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 833.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (ушир.с, 1Н), 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2H), 5,57 (с, 1Н), 4,72 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20-4,11 (м, 3H), 4,02-4,00 (м, 2H), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,17 (м, 2H), 1,82 (д, 3H), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,84 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H).
Figure 00000286
Пример 734:
Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 734)
Соединение 734 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 834.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,20 (м, 5H), 5,99-5,97 (д, 1Н), 5,88 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,09-3,93 (м, 5H), 3,76-3,66 (дкв., 2H), 3,44 (ушир.с, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,01 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,53 (м, 5H), 1,18 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,58 (м, 4H).
Figure 00000287
Пример 735:
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 735)
Соединение 735 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 835.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,00 (м, 2H), 5,31 (с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 4,49-4,40 (ушир.д, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4H), 3,83-3,47 (м, 3H), 2,90 (ушир.с, 1Н), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,13-1,91 (м, 4H), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,10-1,09 (2×с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,89 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000288
Пример 736:
Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 736)
Соединение 736 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 836.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,77 (ушир.с, 1Н), 4,12-4,07 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 2H), 2,60 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,06-2,01 (ушир.д, 2H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 9H), 1,11 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,90 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000289
Пример 737:
Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 737)
Соединение 737 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 837.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2H), 6,06-6,05 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,29 (т, 2H), 4,17-4,11 (м, 3H), 4,05-3,86 (м, 3H), 3,75 (с, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,06 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,94-0,86 (м, 4H), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Figure 00000290
Пример 738:
Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 738)
Соединение 738 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 838.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,24 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,18-3,92 (м, 6H), 3,53 (с, 1Н), 3,28 (с, 3H), 2,68 (с, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,8-1,7 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,89 (м, 1Н), 0,68-0,60 (м, 4H).
Figure 00000291
Пример 739:
Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 739)
Соединение 739 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 839.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98-7,95 (д, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,91-6,85 (м, 2H), 6,08-5,96 (м, 2H), 5,48 (с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,73-4,68 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 6H), 3,83 (с, 1Н), 2,75 (с, 1H), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,38-2,29 (м, 1H), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,25 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000292
Пример 740:
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) (Соединение 740)
Соединение 740 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 740 было первым изомером, подлежащим сбору, в результате хроматографической очистки.
Исходный материал: Соединение 835.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,26 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,14-3,97 (м, 4H), 3,86-3,51 (м, 3H), 2,50-2,02 (м, 7H), 1,81 (с, 3H), 1,80-1,71 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,95-0,90 (м, 1H), 0,73-0,66 (м, 1H).
Figure 00000293
Пример 741:
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) (Соединение 741)
Соединение 741 получали в соответствии с Процедурой e. Соединение 741 было вторым изомером, подлежащим сбору, в результате хроматографической очистки.
Исходный материал: Соединение 835.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,00 (м, 2H), 5,25 (с, 1H), 4,59-4,43 (м, 2H), 4,14-4,03 (м, 4H), 3,72-3,52 (м, 3H), 2,50-2,02 (м, 7H), 1,81-1,72 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 4H), 0,71-0,66 (м, 1H).
Figure 00000294
Пример 742:
Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 742)
Соединение 742 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 842.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1H), 6,00 (ушир.с, 1H), 5,26-5,22 (м, 1H), 4,75-4,68 (м, 1H), 4,20-4,02 (м, 7H), 3,74 (с, 1H), 2,80-2,51 (м, 7H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 5H), 1,47 (с, 9H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1H).
Figure 00000295
Пример 743:
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 743)
Соединение 743 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 843.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,09-7,04 (м, 3H), 5,98-5,97 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,11-3,94 (м, 5H), 3,48 (ушир.с, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,54 (ушир.с, 1Н), 2,35 (с, 3H), 2,03 (ушир.с, 1Н), 1,77 (с, 3H), 1,65-1,56 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,75 (м, 4H), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Figure 00000296
Пример 744:
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 744)
Соединение 744 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 844.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.д, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2H), 6,07-6,05 (м, 2H), 5,50 (с, 1Н), 4,64 (д, 1Н), 4,19-3,96 (м, 9H), 3,78 (с, 1Н), 2,39-2,22 (м, 3H), 1,84 (д, 3H), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96-0,85 (м, 4H), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Figure 00000297
Пример 745:
Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 745)
Соединение 745 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 845.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,25 (м, 4H), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,36 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,75 (с, 4H), 4,17-4,04 (м, 5H), 3,94 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, 3H), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000298
Пример 746:
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) (Соединение 746)
Соединение 746 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 846.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,01 (м, 2H), 5,20 (д, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,11-3,95 (м, 6H), 3,78 (д, 1Н), 3,41-3,31 (м, 2H), 3,23-3,11 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,59-1,54 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000299
Пример 747:
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 747)
Соединение 747 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 847.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,25 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,01 (м, 6H), 3,75 (с, 1Н), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,52 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,82-1,65 (м, 8H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000300
Пример 748:
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 748)
Соединение 748 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 848.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 3H), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,16-3,93 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,31 (с, 3H), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,05 (ушир.с, 2H), 1,80-1,57 (м, 4H), 1,08 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, 3H), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Figure 00000301
Пример 749:
Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 749)
Соединение 749 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 849.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,60-4,35 (ушир.с, 1Н), 4,12-4,00 (м, 4H), 3,79 (с, 1Н), 2,89 (с, 3H), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 4H), 1,79 (д, 3H), 1,78-1,62 (м, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 4H), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000302
Пример 750:
Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 750)
Соединение 750 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 850.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,83-5,73 (м, 1Н), 5,25-5,14 (м, 3H), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,12-3,76 (м, 7H), 2,94 (с, 3H), 2,56-2,50 (м, 2H), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,80 (д, 3H), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97-0,88 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000303
Пример 751:
Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 751)
Соединение 751 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 851.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,21-4,01 (м, 7H), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,02 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 2H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,90 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Figure 00000304
Пример 752:
Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 752)
Соединение 752 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 852.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,53-6,52 (м, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,41 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 5H), 3,61 (с, 3H), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,35 (д, 3H), 2,34-2,25 (м, 2H), 1,85 (д, 3H), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Figure 00000305
Пример 753:
Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 753)
Соединение 753 получали в соответствии с Процедурой e.
Исходный материал: Соединение 853.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (м, 2H), 7,49-7,44 (м, 2H), 6,02-6,00 (м, 1H), 5,99-5,97 (м, 1H), 5,41 (с, 1H), 4,76 (д, 1H), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,03-4,01 (м, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,73 (т, 1H), 2,28-2,19 (м, 2H), 1,77 (д, 3H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,95-0,82 (м, 4H), 0,72-0,64 (м, 1H).
Пример 1
Окислительный выброс нейтрофилов:
PMN (полиморфоядерные лейкоциты) выделяли и очищали из свежих лейкоцитарных пленок последовательным осаждением, центрифугированием в градиенте плотности и лизисом загрязняющих эритроцитов. Лейкоцитные пленки инкубировали с 2% метоцелем в течение 30-45 мин для дифференциального осаждения эритроцитов. Обогащенный лейкоцитами супернатант переносили в центрифужные пробирки «Lymphoprep» для удаления мононуклеарных клеток центрифугированием в градиенте плотности (400 × g, 30 мин). Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали, и остающиеся эритроциты лизировали, используя 0,2% NaCl, в течение 30 сек перед восстановлением изотоничности добавлением 1,2% NaCl. Эту стадию повторяли до тех пор, пока клеточный осадок после центрифугирования ни оказывался относительно свободным от эритроцитов. Клетки ресуспендировали в DPBS (забуференном фосфатом солевом растворе Дульбекко) (без Ca2+, Mg2+), и концентрацию доводили до 1,4×106 клеток/мл в HBSS (сбалансированном солевом растворе Хэнкса) (с Ca2+, Mg2+), содержащем 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) и 5 мМ глюкозы непосредственно перед началом анализа. Титрованные эталонные и тестируемые соединения предварительно смешивали с HE (гидроэтидином) (конечная аналитическая концентрация 10 мкМ) перед добавлением в 96-луночные планшеты, содержащие 2,5×105 клеток. После 40 мин инкубации при комнатной температуре, оценивали изменения респираторного взрыва измерением флуоресценции при 579 нм (возбуждение: 485 нм), используя планшетный ридер Envision.
Титровочные кривые тестируемого соединения подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (5×10-7 M PEP0005). Rel EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, продуцирующую эффект, который находится посередине между верхней и нижней точками подогнанной кривой. Abs EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального эффекта, связанного с положительным контролем (5×10-7 М PEP0005).
Пример 2
Высвобождение цитокина из клеток HeKa (IL-8)
Первичные человеческие эпидермальные кератиноциты, клетки HeKa, высевали (10000 клеток/лунку) в 96-луночных планшетах за день до анализа. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO (диметилсульфоксиде) и дополнительно разбавляли в аналитической среде и пипеткой переносили в лунки 96-луночных планшетов, содержащие клетки HeKa. Планшеты инкубировали в течение 6 × при 37°C в увлажненном воздухе с 5% CO2. Планшеты кратковременно центрифугировали для осаждения клеток при 4°C, супернатант удаляли, и цитокины анализировали в 4 пятнах Meso Scale Discovery (MSD) с использованием сверхчувствительного набора (Proinflammatory II Ultra Sensitive kit, MSD, MD, USA). В анализе MSD используется формат сэндвич-иммуноанализа, где захватывающие антитела покрываются по моделируемому образцу на дно лунок планшета 4-Spot-Multi-MSD. Стандартные образцы также инкубировали в планшетах MULTI-SPOT, и цитокин (IL-8) связывался с пятном его соответствующего захватывающего антитела. Уровень цитокина количественно определяли на визуализирующем устройстве SECTOR™ Imager с использованием специфического выявляющего антитела к цитокину, меченного реагентом MSD SULFO-TAGTM.
Титровочные кривые тестируемых соединений подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (1,5 × 10-7 M PEP0005). Rel EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, продуцирующую эффект, который находится посередине между верхней и нижней точками подогнанной кривой. Abs EC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального эффекта, связанного с положительным контролем (1,5 × 10-7 М PEP0005).
Пример 3
Анализ некроза
Клетки HeLa (ATCC CCL-002) выращивали в минимальной эссенциальной среде (Каталог № 42360 Invitrogen), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 пкг/мл стрептомицина. 4000-6000 клеток высевали в 96-луночные черные планшеты ViewPlates с прозрачным дном (Perkin Elmer) в 100 мкл среды и инкубировали в течение ночи. Соединения растворяли и предварительно разбавляли в DMSO в 96-луночных полипропиленовых планшетах (Greiner) в диапазоне концентрации от 15 мкМ до 600 мкМ. Во время эксперимента клеточные планшеты помещали на нагревательные блоки при 37°C, среду удаляли и добавляли 40 мкл свежей, предварительно согретой среды на лунку. Клетки инкубировали в течение 15 мин перед добавлением соединений. Параллельно, 3 мкл соединений разбавляли 197 мкл ростовой среды на установке для пипетирования Tecan freedom-EVO, используя скорость пипетирования 250 мкл/с, для обеспечения эффективного смешивания высоко концентрированных растворов соединений с водной фазой. Эти планшеты после предварительного разбавления затем уравновешивали на нагревательных блоках при 37°C в течение 10 мин. 80 мкл предварительно разбавленного соединения вручную переносили в соответствующие лунки, содержащие клетки HeLa, получая концентрации соединения от 10 мкМ до 400 мкМ. Контрольные условия представляли собой 1% DMSO в ростовой среде (жизнеспособность 100%) и 400 мкМ ингенола мебутата в ростовой среде (жизнеспособность 0%). Планшеты инкубировали на нагревательных блоках при 37°C в течение 30 мин. В конце инкубации в каждую лунку добавляли 10 мкл реагента PrestoBlue (Invitrogen), планшеты герметично укупоривали черным герметизирующим уплотнителем с последующей инкубацией при 37°C в течение 10 мин при осторожном встряхивании (150 об/мин). Затем планшеты помещали при комнатной температуре на 20-30 мин. Планшеты сразу считывали на считывающем устройстве Envision Fluorescence (Perkin Elmer) с возбуждением при 535 нм и эмиссии при 630 нм. Титровочные кривые тестируемых соединений подгоняли к четырехпараметрической сигмоидальной кривой после нормализации эффекта тестируемого соединения к эффекту положительного контроля (4×10-4 M PEP0005/ингенол мебутат). AbsEC50 обозначает концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% эффект.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе окислительного выброса нейтрофилов в соответствии с описанием в примере 1, в анализе высвобождения цитокина клетками HeKa в соответствии с описанием в примере 2 и анализе некроза в соответствии с описанием в примере 3.
Соединения по настоящему изобретению проявляют величины Rel EC50 ниже 10000 нМ в анализе окислительного выброса нейтрофилов и величины Rel EC50 ниже 10000 нМ в анализе высвобождения цитокина клетками HeKa.
Диапазоны величин Rel EC50 окислительного выброса нейтрофилов:
* указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥100 нМ
** указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥20 нМ и <100 нМ
*** указывает, что величины Rel EC50 составляют <20 нММ
Диапазоны величин Rel EC50 высвобождения цитокина (IL-8) клетками HeKa:
* указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥100 нМ
** указывает, что величины Rel EC50 составляют ≥20 нМ и <100 нМ
*** указывает, что величины Rel EC50 составляют <20 нМ
Диапазоны величин EC50 некроза клеток HeLa
* указывает, что величины EC50 составляют ≥350 мкМ
** указывает, что величины EC50 составляют ≥150 мкМ и <350 мкМ
*** указывает, что величины EC50 составляют <150 мкМ
Результаты показаны ниже в таблице.
Название и номер соединения Диапазон величин Rel EC50 окислительного выброса нейтрофилов Диапазон величин Rel EC50 высвобождения цитокина (IL-8) клетками HeKa Диапазон величин EC50 некроза клеток HeLa
Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 501) ** *** ***
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502) *** *** ***
Ингенол 3-(1S-камфанат) (Соединение 503) ** - -
Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат) (Соединение 504) ** ** -
Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 505) *** *** ***
Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 506) *** *** ***
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507) *** *** **
Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 508) *** *** **
Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 509) *** *** -
Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 510) ** *** ***
Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 511) ** - ***
Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 512) ** - ***
Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат) (Соединение 513) *** - ***
Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат) (Соединение 514) * * ***
Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат) (Соединение 515) *** - ***
Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 516) *** ** ***
Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 517) ** * ***
Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 518) *** *** ***
Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 519) *** *** ***
Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 520) *** - -
Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 521) *** *** ***
Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 522) *** *** **
Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат) (Соединение 523) ** * *
Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат) (Соединение 524) ** - **
Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 525) ** * *
Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 526) ** * *
Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 527) *** ** **
Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 528) ** * *
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 529) *** *** ***
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530) *** *** ***
Ингенол 3-(1H-индол-7-карбоксилат) (Соединение 531) ** *** ***
Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 532) ** *** ***
Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 533) *** *** ***
Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 534) *** *** **
Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат) (Соединение 535) *** - **
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536) *** *** **
Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат) (Соединение 537) *** *** **
Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат) (Соединение 538) *** ** **
Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропилтиазол-4-карбоксилат) (Соединение 539) ** *** ***
Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 540) *** *** ***
Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 541) *** *** **
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 542) *** *** ***
Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 543) *** - ***
Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 544) * * **
Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат) (Соединение 545) ** - **
Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 546) *** *** **
Ингенол 3-(5-этил-3-изопропилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 547) ** *** ***
Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 548) ** *** **
Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутил-изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 549) *** *** -
Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) (Соединение 550) *** *** ***
Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 551) *** *** -
Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 552) ** ** **
Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат) (Соединение 553) *** *** **
Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 554) *** *** ***
Ингенол 3-(4-(2-метилфенил-2-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 555) *** *** ***
Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 556) ** ** **
Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 557) *** *** ***
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 558) *** *** ***
Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 559) *** *** **
Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 560) *** *** ***
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 561) ** - **
Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тиазол-5-карбоксилат) (Соединение 562) ** - *
Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат) (Соединение 563) *** *** ***
Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 564) *** *** ***
Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат) (Соединение 565) *** *** ***
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат) (Соединение 566) ** ** *
Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат) (Соединение 567) ** * *
Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат) (Соединение 568) ** ** **
Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат) (Соединение 569) ** - **
Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат) (Соединение 570) ** * **
Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 571) *** *** ***
Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат) (Соединение 572) *** *** ***
Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат) (Соединение 573) ** ** -
Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат (Соединение 574) *** *** ***
Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 575) *** *** ***
Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 576) *** *** ***
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат) (Соединение 577) ** *** **
Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 578) *** *** ***
Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 579) *** *** **
Ингенол 3-(2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилат) (Соединение 580) * * **
Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 581) *** *** **
Ингенол 3-(4-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 582) *** *** **
Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 583) *** *** **
Ингенол 3-(3-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат) (Соединение 584) *** *** **
Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат) (Соединение 585) *** *** ***
Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 586) *** *** ***
Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 587) *** *** ***
Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 588) *** *** ***
Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат) (Соединение 589) ** *** ***
Ингенол 3-(N-этилкарбамат) (Соединение 701) ** - -
Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат) (Соединение 702) ** * -
Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат) (Соединение 703) ** * -
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704) ** * -
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705) *** *** **
Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат) (Соединение 706) *** ** *
Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 707) *** ** -
Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) (Соединение 708) ** *** -
Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) (Соединение 709) *** *** **
Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат) (Соединение 710) *** ** -
Ингенол 3-(N-фенилкарбамат) (Соединение 711) ** *** -
Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат) (Соединение 712) ** ** -
Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат) (Соединение 713) ** *** **
Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-илкарбамат) (Соединение 714) * *** ***
Ингенол 3-N-(2-циано-1-метилэтил)-N-метилкарбамат) (Соединение 715) * - *
Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат) (Соединение 716) ** *** ***
Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат) (Соединение 717) *** *** *
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718) *** *** **
Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 719) * - *
Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 720) ** - *
Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат) (Соединение 721) ** ** *
Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) (Соединение 722) *** ** *
Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат) (Соединение 723) *** ** *
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат) (Соединение 724) - ** *
Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат) (Соединение 725) *** - **
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоксилат) (Соединение 726) ** *** ***
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727) *** *** ***
Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат) (Соединение 728) ** ** -
Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 729) *** *** **
Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 730) - - **
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил)карбамат) (Соединение 731) ** - **
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат) (Соединение 732) *** *** **
Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 733) * - **
Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат) (Соединение 734) ** *** **
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 735) *** - **
Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) (Соединение 736) *** *** **
Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 737) *** *** ***
Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 738) *** ** **
Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Соединение 739) *** *** ***
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A) (Соединение 740) *** ** -
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B) (Соединение 741) ** ** *
Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат) (Соединение 742) ** - **
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат) (Соединение 743) *** *** **
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбоксилат) (Соединение 744) ** ** **
Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат) (Соединение 745) *** *** **
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат) Соединение 746) ** * *
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат) (Соединение 747) ** * *
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат) (Соединение 748) *** ** **
Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) (Соединение 749) *** - *
Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат) (Соединение 750) *** - *
Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат) (Соединение 751) ** - *
Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) (Соединение 752) *** *** **
Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 753) ** ** **
Ингенол мебутат, ингенол-3-ангелат *** *** **
Пример 4
Модель мышиной меланомы B16-F0 для оценки противоопухолевой эффективности
Клетки мышиной меланомы B16-F0 (номер ATCC® CRL-6322TM) культивировали в среде RPMI-1640 glutaMAX (Invitrogen, каталожный номер 61870-010) с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки и 1% пенициллином-стрептомицином (Invitrogen, каталожный номер 15140-122) при 37°C в увлажненном воздухе с 5% CO2. В 0-ой день эксперимента клетки B16-F0 (слившиеся на 70-90%) собирали трипсинизацией TrypLE (Invitrogen, каталожный номер 12605-010), промывали, ресупендировали в среде RPMI-1640 glutaMAX и держали на льду в пределах 30 минут, объем 50 мкл, содержащий 0,5 × 106 жизнеспособных клеток B16-F0, инъецировали интрадермально в выбритые бока 10-недельных самок мышей линии C57BL/6JBomTac, по одной инъекции на мышь. На 4-ый день эксперимента опухоли измеряли цифровым штангенциркулем (Mahr 16 Ex H100207), и объемы опухолей оценивали, используя формулу: Объем опухоли = 1/2*(самый большой диаметр)*(ортогональный диаметр)^2. Мыши с опухолями в диапазоне от 9 до 60 мм3 были включены в исследование и стратифицированы в группы лечения в соответствии с размером опухоли. Опухоли топически обрабатывали 20 мкл раствора, содержащего 0,1% тестируемого соединения, один раз в день в течение 2 последовательных дней. Носитель включали в каждый эксперимент в качестве отрицательного контроля. Опухоли измеряли ежедневно, и мышей подвергали эвтаназии, когда превышали оцененный объем 250 мм3. Мышей с изъязвляющимися опухолями или ухудшенным состоянием подвергали эвтаназии, независимо от размера опухоли, и включали в анализ данных в качестве объектов просмотра. Эксперимент заканчивали на 90-день хода эксперимента, и мышей с опухолями менее 250 мм3 в этот день также включали в анализ данных в качестве объектов просмотра. Строили кривые выживания Каплана-Мелера при опухолях >250 мм3 в виде заменителя события смерти и выполняли сравнение кривых выживания логарифмическим ранговым критерием. В частности, рост опухоли в каждой группе лечения сравнивали с ростом опухоли в группе носителя, чтобы оценить эффективность каждого соединения для лечения опухолей или задержки роста опухоли. Представленные ниже величины P менее 0,05 считали статистически значимыми.
Некоторые соединения по настоящему изобретению тестировали на модели мышиной меланомы B16-F0. Ниже в таблице перечислены соединения, оказывающие эффект, который значительно лучше, чем эффект носителя.
Соединения, оказывающие эффект, который значительно лучше, чем эффект носителя, на модели мышиной меланомы B16-FO  
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 530)  
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 529)  
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 507)  
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат) (Соединение 705)  
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат) (Соединение 727)  
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Соединение 536)  
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) (Соединение 502)  
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат) (Соединение 704)  
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат) (Соединение 718)  

Claims (36)

1. Соединение общей формулы I:
Figure 00000306

где R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7;
или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
или R обозначает X;
R7 представляет галоген;
или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С2-С4) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, С6-арил (C1-C4) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C1-C4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С3) циклоалкил (С1-С4) алкил, где указанные (C1-С4) алкил или С6-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -ORa;
R9 представляет галоген, (C1-C4) алкил, -SO2Ra или -ORa;
R8 представляет (C1-C4) алкил или С6-арил, где указанный (C1-С4) алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -COORc или =0;
R10 представляет галоген;
Ra представляет (C1-C4) алкил;
Rc представляет (C1-C4) алкил;
X представляет -NR11R12
где R11 и R12 независимо представляют водород,
или
где R11 и R12 независимо представляют (С1-С6) алкил, (С2-С6) алкенил, (С2-С6) алкинил, (С3-С6) циклоалкил, (С6-С10) арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, С6-арил (C1-C4) алкил, (С3) циклоалкил (C1-С4) алкил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членный гетероциклоалкил (С1-С4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, где указанные (C1-C6) алкил, С6-арил, 5-6-членный гетероарил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил или 6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R13;
R13 представляет галоген или циано или (C1-C4) алкил;
или R13 представляет -COORf или -ORd,
где Rd представляет (C1-C4) алкил;
Rf представляет (C1-C4) алкил.
2. Соединение по п. 1,
где R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7,
или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил может необязательно быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R8,
R7 представляет галоген;
или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С2-С4) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, где (C1-C4) алкил или С6-арил которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R9;
или R7 представляет -ORa;
R9 представляет галоген, (С1-С4) алкил, -SO2Ra или -ORa;
R8 представляет (C1-C4) алкил или С6-арил, где (C1-C4) алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R10,
или R8 представляет -COORc или =O;
R10 представляет галоген;
Ra представляет (C1-C4) алкил;
Rc представляет (C1-C4)алкил.
3. Соединение по п. 1, где R обозначает 5-10-членный моно-или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N или S.
4. Соединение по п. 3, где гетероарил представляет изоксазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, индазолил, циннолил, 1,2-бензоксазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, пирролил, изотиазолил, тетрагидроиндазолил или оксадиазолил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R7 независимо выбран один или более раз из группы (C1-C4) алкила, (С2-С4) алкенила, С6-арила, С6-арил(C1-C4) алкила, 6-членного гетероциклоалкил (C1-С4)алкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из О, (С3)-циклоалкил (С1-С4) алкила, (С3)-циклоалкила, -ORa или галогена.
6. Соединение по п. 5, где R7 выбран из фенила, метила, этила, изопропила, т-бутила, пиперидила, трет-бутилоксикарбонила, бензила, тетрагидропиранилметила, -ОСН3, циклопропила, аллила, циклопропилметила, Cl, Br или I.
7. Соединение по любому из пп. 1-4, где R9 обозначает галоген, -ORa, (C1-C4) алкил или -SO2Ra.
8. Соединение по п. 7, где R9 обозначает Cl, F, -ОСН3, метил или метилсульфонил.
9. Соединение по п. 1, где R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S.
10. Соединение по п. 9, где гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил представляет пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, 5-оксабицикло[2.2.2]октанил, оксаспиро[4.5]дец-1-енил, оксотиазолил, дигидротиазолил, оксопиранил, азепанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, бензоксазинил, хиноксалинил, изоиндолинил, дигидрохинолинил, индолинил или дигидрохиноксалинил.
11. Соединение по любому из пп. 1,2 или 9, где R8 обозначает (С1-С4) алкил, С6-арил или =O.
12. Соединение по п. 11, где R8 обозначает метил, фенил или =O.
13. Соединение по п. 1, где R представляет -NR11R12.
14. Соединение по любому из пп. 1 или 13, где R11 и R12 независимо представляют водород, (C1-C6) алкил, (С6-С10) арил, (С3-С6) циклоалкил, С6-арил (C1-C4) алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, (С3) циклоалкил (С1-С4) алкил, 5-членный гетероарил (C1-C4) алкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N и О, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O, 6-членный гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O, (С2-С6) алкенил или (С2-С6) алкинил.
15. Соединение по п. 14, где R11 и R12 независимо представляют водород, метил, этил, изопропил, фенил, бензил, циклогексил, инданил, тетралинил, фенилэтил, циклопропилметил, пиразолил, изоксазолилметил, циклопентил, циклопропил, пиридил, пиперидил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил, циклобутил, аллил, пропинил или тиазолил.
16. Соединение по п. 1 или 13, где R13 представляет метил, циано, F, =O, -OCH3 или -СООС(СН3)3.
17. Соединение по любому из пп. 1 или 13, где R11 или R12 независимо представляет водород.
18. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13, выбранное из группы, состоящей из:
Ингенол 3-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксилат) или
Ингенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1S-камфанат),
Ингенол 3-(3-фенилтриазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-фенилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-этил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-фенилтиофен-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-этил-карбамат),
Ингенол 3-(N,N-диметилкарбамат),
Ингенол 3-(морфолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(пирролидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(N,N-диэтилкарбамат),
Ингенол 3-(пиперидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклогексилкарбамат),
Ингенол 3-(N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(индан-1-ил)карбамат),
Ингенол 3-(3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-тетралин-1-ил--карбамат),
Ингенол 3-(N-(2-циано-1-метил-этил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенэтил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(циклопропилметил)карбамат),
Ингенол 3-(изохинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(хинолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(циннолин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-фенилимидазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-фенилоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-(2-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-2-этилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-бромпиримидин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-бромпиридин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метилтиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-1-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметилтиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(3-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(1Н-индол-7-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метилтиофен-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-(1-пиперидил)пиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-хлор-5-изопропил-тиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2,4-триметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-трет-бутилоксикарбонил-3,3-диметилпирролидин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-((2S)-1-фенилпирролидин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-изопропил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-этил-3-изопропил-изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метилиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метил-3-трет-бутилизоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспиро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметилизотиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-йод-3-метил-изотиазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-(4-метоксифенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-(2-метилфенил)-2-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонилфенил)пиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4-фенилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,5-диметил-3-фенилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-2-оксо-3Н-тиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2-диметилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3,5-триметилпиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-метокси-4-метилтиазол-5-карбоксилат),
Ингенол 3-(4,5-диметилизоксазол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-бром-1-метилпиразол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3-диметилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(5-метокси-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметил-6-оксопиран-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метил-3-фенилиндол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,3-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-циклопропил-2,5-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,2,5-триметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-метилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1,5-диметилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-циклопропилпиррол-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-аллил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-(циклопропилметил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(1-(2-метоксиэтил)-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(1,5-диметилпиразол-3-ил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-циклопропил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-пиридил)карбамат),
Ингенол 3-(4-оксо-2,3-дигидрохинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(индолин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(азепан-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(4-хлорфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-(4-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифенил) карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(2-метилфенил)карбамат),
Ингенол 3-(3-оксо-2,4-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-этил-N-фенилкарбамат),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат),
Ингенол 3-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-(2-фторфенил)-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(3-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР A),
Ингенол 3-(2-трифторметилпирролидин-1-карбоксилат) (ИЗОМЕР B),
Ингенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метилфенил)карбамат),
Ингенол 3-(3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбоксилат),
Ингенол 3-(изоиндолин-2-карбоксилат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-илметил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(тетрагидропиран-4-ил)карбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифенил)карбамат),
Ингенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-аллил-N-метилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-проп-2-инилкарбамат),
Ингенол 3-(N-метил-N-(4-метилтиазол-2-ил)карбамат) или
Ингенол 3-(N-(4-цианофенил)-N-метилкарбамат).
19. Соединение по п. 1, представляющее собой ингенол 3-(3,5-диэтилизоксазол-4-карбоксилат).
20. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении, предотвращении, облегчении течения или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
21. Соединение по п. 20, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, актинового кератоза, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для получения фармацевтического лекарственного препарата для лечения, предотвращения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
23. Применение по п. 22, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
24. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
25. Способ по п. 24, где расстройство или заболевание выбрано из кожных бородавок, генитальных бородавок, плоскоклеточной карциномы (SCC), базальноклеточной карциномы (ВСС), злокачественного лентиго, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, анальной внутриэпителиальной неоплазии или внутриэпителиальной неоплазии вульвы.
26. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
27. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов.
28. Применение по п. 22 для получения фармацевтической композиции для лечения или облегчения течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
29. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
30. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
31. Способ предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологического заболевания или расстройства, реагирующего на индукцию некроза, введением нуждающемуся в нем индивиду соединения по любому из пп. 1-4, 9 или 13.
32. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов.
33. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов.
34. Соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13 для применения при лечении или облегчении течения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на индукцию некроза.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-4, 9 или 13, или его фармацевтически приемлемый стереоизомер или соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, для лечения, предотвращения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где композиция подходит для местного введения.
RU2013133874/04A 2010-12-22 2011-12-22 Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы RU2572549C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426378P 2010-12-22 2010-12-22
US61/426,378 2010-12-22
US201161448350P 2011-03-02 2011-03-02
US61/448,350 2011-03-02
US201161534055P 2011-09-13 2011-09-13
US61/534,055 2011-09-13
PCT/DK2011/000154 WO2012083953A1 (en) 2010-12-22 2011-12-22 Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013133874A RU2013133874A (ru) 2015-01-27
RU2572549C2 true RU2572549C2 (ru) 2016-01-20

Family

ID=45491187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013133874/04A RU2572549C2 (ru) 2010-12-22 2011-12-22 Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы

Country Status (18)

Country Link
US (3) US9102687B2 (ru)
EP (1) EP2655323B1 (ru)
JP (2) JP5845283B2 (ru)
KR (1) KR20140010372A (ru)
CN (2) CN104529827B (ru)
AU (2) AU2011348637B2 (ru)
BR (1) BR112013015855A2 (ru)
CA (1) CA2822310A1 (ru)
ES (1) ES2659739T3 (ru)
IL (2) IL226904A (ru)
MX (1) MX339823B (ru)
MY (1) MY160501A (ru)
NZ (2) NZ612446A (ru)
RU (1) RU2572549C2 (ru)
SG (2) SG191196A1 (ru)
TW (2) TWI548616B (ru)
WO (1) WO2012083953A1 (ru)
ZA (1) ZA201304281B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
IN2014DN11023A (ru) 2012-06-26 2015-09-25 Leo Lab Ltd
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
BR102012028120B8 (pt) * 2012-11-01 2022-08-02 Amazonia Fitomedicamentos Ltda Uso de um ou mais derivados de ingenol, composição farmacêutica e medicamento
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
CN105017080B (zh) * 2013-09-26 2016-10-12 三井化学株式会社 1,4－双(异氰酸甲酯基)环己烷、多异氰酸酯组合物、眼镜材料、眼镜框以及镜片
US20150119433A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Leo Laboratories Limited Method of treating actinic keratosis on the full balding scalp with ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US20170258770A1 (en) * 2014-11-28 2017-09-14 Leo Laboratories Limited Method for Topically Treating Actinic Keratosis on the Full Face or 250 cm2 on the Chest with Ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
WO2016083564A1 (en) * 2014-11-28 2016-06-02 Leo Laboratories Limited A method for topically treating actinic keratosis on the trunk (except chest) and extremities with ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
US20170258756A1 (en) * 2014-11-28 2017-09-14 Leo Laboratories Limited A Method for Topically Treating Actinic Keratosis on the Scalp with Ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016173651A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 Leo Laboratories Limited Formulations comprising ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
WO2016191837A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-3-hexanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano
WO2016191835A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-5,20-acetonida, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0] heptano-2-carbaldeído, método de preparação do composto 2,2-dimetil-4-etinil-5 -trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano e composto intermediário
WO2016191836A1 (pt) * 2015-06-03 2016-12-08 Amazônia Fitomedicamentos Ltda. Método de preparação de ingenol-3-dodecanoato, método de preparação de 3-etinil-3-hidroxi-4.7.7-trimetilbiciclo[4.1.0]heptano-2-carbaldeído e método de preparação de 2,2-dimetil-4-etinil-5-trifenilfosforanilideno-1,3-dioxano
WO2017089300A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Leo Laboratories Limited 3-alkylamido-3-deoxy-ingenols
WO2017089301A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Leo Laboratories Limited 3-triazolo-3-deoxy-ingenols
WO2017108927A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Leo Laboratories Limited Process for preparation of ingenol 3-(3.5-diethylisoxazole-4-carboxylate)
WO2017130156A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ingenol analogs, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN106619600B (zh) * 2016-03-28 2019-10-18 中国科学院遗传与发育生物学研究所 巨大戟醇及其衍生物在增强溶酶体生成中的应用
CN106083771A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途
JP2019526637A (ja) * 2016-09-06 2019-09-19 インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ 固体形態のインゲノール ３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）及びその調製方法
WO2018209062A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 The Board Of Trustees Of The Lealand Stanford Junior University Prodrug derivatives of protein kinase c modulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112125918B (zh) * 2020-07-16 2021-10-01 中国科学院南海海洋研究所 芳香聚酮类化合物Talaromyoxaones A和B及其制备方法和应用
CN113150162A (zh) * 2021-03-11 2021-07-23 广东康辉集团有限公司 一种氨基甲酸酯类农药的抗体的制备方法和应用
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114349707B (zh) * 2022-01-20 2024-01-09 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种n-取代脲类化合物及其制备方法和应用
DE102022131737A1 (de) 2022-11-30 2024-06-06 Technische Universität München, Körperschaft des öffentlichen Rechts Pyrrol-Verbindung und Verfahren zur Herstellung einer Pyrrol-Verbindung

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08245505A (ja) * 1994-09-09 1996-09-24 Tosoh Corp ジテルペン誘導体、その製造法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤
CA2541903A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-20 Peplin Research Pty. Ltd. A method of diagnosis and treatment
EA009669B1 (ru) * 2004-01-01 2008-02-28 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции, содержащие экстракт euphorbia prostrata
WO2008131491A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Peplin Research Pty Ltd Treatment of virally induced lesions

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145842A (en) * 1986-06-11 1992-09-08 Alder Research Center Limited Partnership Protein kinase c. modulators. d.
US5891906A (en) 1986-06-11 1999-04-06 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses
IL82811A0 (en) * 1986-06-11 1987-12-20 Alder Res Center Corp Anti-inflammatory compositions containing methanol derivatives and novel compounds contained therein
US5891870A (en) 1986-06-11 1999-04-06 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators Q
US5955501A (en) 1986-06-11 1999-09-21 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators O
DE69131667D1 (de) * 1990-07-30 1999-11-04 Procyon Pharm Inc Proteinkinase-c-modulatoren mit entzündungshemmender und antiviraler aktivität
JPH07165600A (ja) 1993-10-18 1995-06-27 Souyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk 抗ウイルス剤
JPH08245379A (ja) * 1995-01-12 1996-09-24 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk 抗ウイルス剤
JPH08268961A (ja) * 1996-02-28 1996-10-15 Procyon Pharmaceut Inc 抗炎症組成物
AUPO864097A0 (en) 1997-08-19 1997-09-11 Peplin Pty Ltd Anti-cancer compounds
AUPQ801700A0 (en) * 2000-06-07 2000-06-29 Peplin Research Pty Ltd Enzyme and viral activation
WO2006116897A1 (fr) * 2005-04-30 2006-11-09 Nihon University Diterpenes provenant de euphorbia kansui et leur utilisation
WO2007009055A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Salvia Sciences, Inc. Ester prodrugs of prostratin and related phorbol compounds
CA2629899A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Peplin Research Pty Ltd Methods for wound healing
GB0525680D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Peplin Ltd Therapeutic compositions
AU2006201661A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-08 Peplin Research Pty Ltd A method of diagnosis and treatment
WO2008141078A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Sonneborn Inc. Petrolatums having silicone-like properties
AU2010200429A1 (en) * 2009-02-05 2010-08-19 Ecobiotics Ltd Method of reducing or preventing blowfly strike

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08245505A (ja) * 1994-09-09 1996-09-24 Tosoh Corp ジテルペン誘導体、その製造法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤
EA009669B1 (ru) * 2004-01-01 2008-02-28 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции, содержащие экстракт euphorbia prostrata
CA2541903A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-20 Peplin Research Pty. Ltd. A method of diagnosis and treatment
WO2008131491A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Peplin Research Pty Ltd Treatment of virally induced lesions

Also Published As

Publication number Publication date
CN103402977B (zh) 2016-01-20
EP2655323B1 (en) 2017-12-20
MX339823B (es) 2016-06-13
SG10201510566UA (en) 2016-01-28
JP2016029081A (ja) 2016-03-03
EP2655323A1 (en) 2013-10-30
US20140303150A1 (en) 2014-10-09
AU2011348637B2 (en) 2015-08-20
JP2014512331A (ja) 2014-05-22
ZA201304281B (en) 2014-08-27
AU2011348637A1 (en) 2013-05-02
IL238396A0 (en) 2015-06-30
CA2822310A1 (en) 2012-06-28
ES2659739T3 (es) 2018-03-19
TW201623223A (zh) 2016-07-01
AU2015210441A1 (en) 2015-09-03
CN103402977A (zh) 2013-11-20
NZ612446A (en) 2015-09-25
TWI591047B (zh) 2017-07-11
TW201249787A (en) 2012-12-16
SG191196A1 (en) 2013-07-31
JP5845283B2 (ja) 2016-01-20
KR20140010372A (ko) 2014-01-24
CN104529827A (zh) 2015-04-22
NZ710133A (en) 2016-08-26
CN104529827B (zh) 2016-08-24
HK1206004A1 (en) 2015-12-31
HK1191319A1 (zh) 2014-07-25
IL226904A (en) 2015-05-31
AU2015210441B2 (en) 2016-10-06
BR112013015855A2 (pt) 2018-06-05
US9708286B2 (en) 2017-07-18
JP6111308B2 (ja) 2017-04-05
WO2012083953A1 (en) 2012-06-28
MX2013006995A (es) 2013-10-03
RU2013133874A (ru) 2015-01-27
US20170217910A1 (en) 2017-08-03
MY160501A (en) 2017-03-15
US20150291551A1 (en) 2015-10-15
US9102687B2 (en) 2015-08-11
TWI548616B (zh) 2016-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2572549C2 (ru) Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы
US9422309B2 (en) 3-O-heteroaryl-ingenol
HK1206004B (en) Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
HK1191319B (en) Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
UA112171C2 (uk) Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати
RU2575350C2 (ru) 3-ацилингенолы ii
JP2024538954A (ja) 皮膚および眼の障害を処置するための化合物および方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181223