RU2568115C2 - Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix - Google Patents
Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix Download PDFInfo
- Publication number
- RU2568115C2 RU2568115C2 RU2013134480/04A RU2013134480A RU2568115C2 RU 2568115 C2 RU2568115 C2 RU 2568115C2 RU 2013134480/04 A RU2013134480/04 A RU 2013134480/04A RU 2013134480 A RU2013134480 A RU 2013134480A RU 2568115 C2 RU2568115 C2 RU 2568115C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- treatment
- compounds
- compound according
- carbonic anhydrase
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 title claims description 32
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 title claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 title description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 25
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 R5 can represent H Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 abstract 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 5
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000006539 extracellular acidification Effects 0.000 description 5
- 230000007951 extracellular acidosis Effects 0.000 description 5
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 4
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 4
- 101710094325 Carbonic anhydrase 12 Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 4
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical group [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PBAHHCUVLKOILA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl sulfamate Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOS(N)(=O)=O PBAHHCUVLKOILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYDGDUVFDYKZMY-UHFFFAOYSA-N 22813-32-7 Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O TYDGDUVFDYKZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOKXMIUBZRWQT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)pyrido[3,4-e][1,2,4]triazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN=C(C=CN=C2)C2=N1 MTOKXMIUBZRWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033007 Carbonic anhydrase 14 Human genes 0.000 description 2
- 101710094327 Carbonic anhydrase 14 Proteins 0.000 description 2
- 102100024644 Carbonic anhydrase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710167916 Carbonic anhydrase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101710167912 Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100036368 Carbonic anhydrase 7 Human genes 0.000 description 2
- 101710167910 Carbonic anhydrase 7 Proteins 0.000 description 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WUOFFGDZUYMRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-nitroimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WUOFFGDZUYMRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMATWHWTSTWTSA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitro-1h-imidazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 SMATWHWTSTWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOOWXZQFKFLQR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-4-yl]-1-(3-sulfamoylphenyl)thiourea Chemical compound NCCN1C(C)=NC(N(C(N)=S)C=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O VJOOWXZQFKFLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQAVPPCMORKKU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-4-yl]-1-(4-sulfamoylphenyl)thiourea Chemical compound NCCN1C(C)=NC(N(C(N)=S)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FGQAVPPCMORKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAEOSAPRUGBTNI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-4-yl]-1-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]thiourea Chemical compound NCCN1C(C)=NC(N(CC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C(N)=S)=C1[N+]([O-])=O VAEOSAPRUGBTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXCPULFHYHBQH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-4-yl]-1-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]thiourea Chemical compound NCCN1C(C)=NC(N(CCC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C(N)=S)=C1[N+]([O-])=O QAXCPULFHYHBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMCVZVPPBSJEO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroimidazol-1-yl)-n-(3-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CN2C(=NC=C2)[N+]([O-])=O)=C1 QXMCVZVPPBSJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVDSGFVZXBKLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroimidazol-1-yl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CN1C([N+]([O-])=O)=NC=C1 ZYVDSGFVZXBKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSMSXHPIYIKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-1-[2-(sulfamoylamino)ethyl]imidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCNS(N)(=O)=O AVSMSXHPIYIKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101001082567 Caenorhabditis elegans Hypoxia-inducible factor 1 Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CCO)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CCO)ncc1[N+]([O-])=O VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным нитроимидазола формулы (1) и к его фармацевтически приемлемым солям, где Z представляет собой Z1 с формулой (2а), или Z представляет собой Z2 с формулой (2b): (СН2)nCH2X, или Z представляет собой Z3 с формулой (2с), и R1 и R2 каждый независимо может представлять собой Н или СН3, R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид, R5 может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид, Х=сульфонамид, сульфамат или сульфамид, Y=S, и n=0, 1 или 2, и где, если n=0, R2=2-CH3, Z=Z1, R3=R4=R6=R7=H и R5=SO2NH2, то NO2 находится не в положении 4, и где если R5 представляет собой Н, то по меньшей мере один из R3, R4, R6 и R7 не является Н. Также изобретение относится к применению соединения формулы (1) и способу лечения болезни, отличающейся сверхэкспрессией одной или нескольких карбоангидраз. Технический результат: получены новые производные нитроимидазола, полезные при лечении раковых заболеваний. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., табл.1.
(1) (2а) (2с)
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам карбоангидразы IX, содержащим нитроимидазольный фрагмент, а также к их использованию при лечении рака, в частности при радиотерапии.
Уровень техники
Рак является ведущей причиной смерти и вызывает приблизительно 13% всех смертей в мире. В большинстве случаев злокачественные новообразования образуют в тканях солидные опухоли, как, например, в случае рака головы и шеи, толстой кишки, молочной железы, легких, печени и желудка, которые обычно характеризуются низкой концентрацией кислорода (гипоксией) и закислением микросреды вокруг опухолевых клеток. Гипоксия и закисление окружающей среды вне опухоли ассоциируются с агрессивным ростом опухоли, образованием метастазов и слабым откликом на радиотерапию, хирургическое лечение и/или на противоопухолевую химиотерапию. Наиболее важным сигнальным путем, оказывающим влияние на концентрацию кислорода, является 'путь индуцируемого гипоксией фактора-1' (путь HIF-1). В условиях гипоксии транскрипционный фактор HIF-1α стабилизируется и связывается с HIF-1β Образованный комплекс может перемещаться в ядро и связываться с реагирующими на гипоксию элементами (HRE) генов, вовлеченных в анаэробный обмен веществ, регуляцию pH, ангиогенез, пролиферацию и выживание клеток.
Карбоангидразы (CA) образуют большое семейство универсальных цинковых металлоферментов, имеющих большое физиологическое значение. В качестве катализаторов обратимой реакции гидратации диоксида углерода до бикарбоната и протонов 
эти ферменты участвуют в целом ряде биологических процессов, включая дыхание, кальцификацию, кислотно-щелочной баланс, костную резорбцию, образование внутриглазной жидкости. На сегодняшний день охарактеризовано 16 изоферментов, 15 из которых присутствуют у людей. У людей карбоангидразы присутствуют в нескольких тканях (например, в желудочно-кишечном тракте, половых путях, коже, почках, легких, глазах и т.д.) и локализуются в разных частях клетки. В целом, существует несколько цитоплазматических форм (CA I-III,CA VII), четыре мембраносвязанных изофермента (CA IV, CA IX, CA XII и CA XIV), одна митохондриальная форма (CA V), а также секретируемый CA изофермент, CA VI.
Было показано, что некоторые опухолевые клетки преимущественно экспрессируют только некоторые мембраносвязанные CA изоферменты, такие как CA IX и CA XII. CA демонстрируют широкое разнообразие в распределении в тканях, уровнях и предполагаемых или установленных биологических функциях. Некоторые из CA экспрессируются едва ли не во всех тканях (CA II), в то время как экспрессия других, по-видимому, является более ограниченной (например, CA VI и CA VII экспрессируются в слюнных железах).
Кроме того, можно допустить, что CA-активность также может использоваться в опухолях, поскольку опухоли зачастую демонстрируют обратный градиент pH в плазматической мембране по сравнению с нормальными тканями, что иллюстрирует вклад CA в предоставление протонов для подкисления внеклеточной окружающей среды и бикарбонатных ионов для поддержания нейтральной внутриклеточной среды. В дополнение к подкисляющему воздействию на внеклеточное значение pH карбоангидраза может влиять на поглощение противоопухолевых лекарственных средств и модулировать ответ опухолевых клеток на традиционную терапию, такую как лучевая терапия. Один из CA изоферментов, CA IX, ограниченно экспрессируется в нормальных тканях, но тесно связан с различными типами опухолей. CA IX, первоначально обнаруженный в клетках карциномы человека HeLa как антиген, регулируемый плотностью клеток (Pastorekova et al, 1992), сильно индуцируется при опухолевой гипоксии через транскрипционную активацию HIF-1-пути. Сильная связь между экспрессией карбоангидразы CA IX и внутриопухолевой гипоксией показана на карциномах. Распространение CA IX часто исследуют в связи со степенью некроза, как индикатора тяжелой гипоксии, и относительной плотности микрососудов, как показателя ангиогенеза. Кроме того, CA IX ассоциируется с худшими показателями безрецидивной выживаемости и общей выживаемости у пациентов с инвазивными опухолями. Кроме того, CA IX является важным прогностическим признаком общей выживаемости и выживаемости без метастазов после лучевой терапии и химиолучевой терапии.
Гипоксия связана с закислением внеклеточной окружающей среды, способствующим опухолевой инвазии, и CA IX, как полагают, играет некоторую роль в этом процессе посредством своей каталитической активности (Svastova et al, 2004). Было показано, что CA IX обладает очень высокой каталитической активностью с самой высокой скоростью переноса протонов среди всех известных CA, и что CA IX подкисляет внеклеточную окружающую среду и, как следствие, представляет собой интересную мишень для противоопухолевой терапии, предпочтительно в комбинации с обычными режимами лечения. Таргетирование CA DC может быть более предпочтительным, чем таргетирование HIF-1 - основного регулировщика транскрипционного ответа клеток млекопитающих на кислородную недостаточность, поскольку в уровне техники описывались противоречивые результаты, зависящие от использованного типа клеток, целевой субъединицы, местоположения опухоли и момента ингибирования HIF-1 (на ранней или поздней стадии развития опухоли). К тому же, так как большинство низкомолекулярных ингибиторов HIF-1 влияет на множество сигнальных путей и/или мишеней, косвенно связанных с HIF, оценка их активности как HIF-ингибиторов не может основываться на терапевтической эффективности, которая может быть не связана с ингибированием HIF (Melillo, 2006).
Недавно выяснилось, что ингибиторы карбоангидразы (CAI) могут иметь потенциал, в дополнение к доказанной роли диуретиков и лекарственных средств против глаукомы, для использования в качестве новых лекарственных средств против ожирения, противораковых и антибактериальных лекарственных средств. Существует 2 основных класса ингибиторов карбоангидраз: металл-комплексообразующие анионы и незамещенные сульфонамиды и их производные, которые связываются с ионом цинка фермента или путем замещения небелкового цинкового лиганда, или путем присоединения к металлической координационной сфере (Supuran, 2008). Однако существенной проблемой при разработке этих ингибиторов является большое число изоферментов, рассеянная локализация в тканях и отсутствие селективности к изоферментам у известных в настоящее время ингибиторов.
Все шесть классических CAI (ацетазоламид, метазоламид, этоксзоламид, дихлорфенамид, дорзоламид и дихлорфенамид), используемые в клинической медицине или в качестве средств диагностики, проявляют некоторые ингибирующие свойства в отношении роста опухолей. Большинство из упомянутых выше сульфонамидов, используемых в клинике, являются системно действующими ингибиторами, оказывающими некоторые нежелательные побочные действия вследствие ингибирования многих различных изоферментов CA, присутствующих в целевой ткани/органе (в настоящее время у человека известно 15 изоформ). Поэтому, в последнее время сообщалось о многих попытках разработки и синтеза новых сульфонамидов с целью избежать таких побочных эффектов. Изоферменты, связанные с клеточными мембранами (CA IV, CA IX, CA XII и CA XIV), в большинстве случаев с внеклеточно-ориентированным активным центром фермента, предоставляют рациональную основу для таргетирования. CA IX и CA XII располагаются внеклеточно на гипоксических опухолевых клетках, и поэтому являются наилучшими кандидатами.
Идеальные специфические CA IX ингибиторы должны демонстрировать относительно низкую константу ингибирования (Ki в наномолекулярном диапазоне) и должны быть относительно специфическими по отношению к цитозольным ферментам CA I и CA II. Был описан целый ряд ароматических сульфонамидов (смотри, например, WO 2004048544), которые специфически связываются с внеклеточными компонентами, в частности, фермента CAIX, обладающие более высокой специфичностью, чем известные ранее в данной области техники соединения. Терапевтические и диагностические сульфонамидные средства описаны в WO 2006137092. В WO 2008071421 было показано, что ингибирующий эффект гетероциклических сульфонамидов может быть дополнительно увеличен с помощью окислительных заместителей, в частности нитрозированных или нитрозилированных заместителей, поскольку такие группы могут повышать кислотность цинк-связывающих групп, и в связи с этим являются полезными для свойств ингибитора карбоангидразы. Металлические хелатные комплексы для визуализации на основе сульфонамида описаны в WO 2009089383. Однако, наблюдается большой разброс в константах ингибирования CA IX для указанных сульфонамидов, а также имеют место колебания в селективности ингибиторов. Сульфаматные и сульфамидные ингибиторы также предлагались в качестве кандидатов (Winum et al, 2009).
Традиционная противоопухолевая терапия, например хирургическое лечение, облучение и химиотерапия, используется для лечения раковых пациентов в виде комбинированного или отдельного лечения. Основным принципом облучения является повреждение раковых клеток до такой степени, чтобы они погибали. При этом образуются свободные радикалы, тут же повреждающие ДНК или реагирующие с кислородом, создавая активные формы кислорода, которые повреждают клетку и, более конкретно, ДНК в клетке. Однако в случае отсутствия кислорода или когда он присутствует в небольшом количестве, что часто наблюдается в гипоксических опухолях, образуется гораздо меньшее количество активных форм кислорода и облучение не является столь эффективным. Было показано, что для того, чтобы убить то же количество гипоксических клеток, что и клеток в условиях нормальных концентраций кислорода, необходима в три раза большая доза облучения. Представление о радиосенсибилизации гипоксических клеток появилось, когда были обнаружены определенные соединения, способные имитировать кислород и таким образом увеличивать повреждение при облучении. Первыми соединениями, которые продемонстрировали явление радиосенсибилизации, были нитробензолы, а затем нитрофураны и 2-нитроимидазолы, такие как мизонидазол (смотри, например, WO2006102759). Хотя на экспериментальных опухолевых моделях можно было наблюдать увеличение повреждения при облучении, большинство клинических исследований с применением мизонидазола оказалось неспособно продемонстрировать значительное улучшение ответа при облучении, хотя в некоторых подгруппах пациентов польза была видна (Overgaard, 1989). Наиболее вероятным объяснением этому факту является то, что дозы мизонидазола были слишком низкими ввиду их ограниченности риском появления нейротоксичности. В качестве альтернативы были синтезированы и протестированы более подходящие радиосенсибилизирующие лекарственные средства, такие как этанидазол и пимонидазол, однако их клинические результаты не показали значительного терапевтического эффекта. Менее токсичные лекарственные средства, такие как ниморазол, теоретически должны иметь более низкую сенсибилизирующую способность по сравнению с мизонидазолом, однако вследствие их значительно более низкой степени токсичности они могут быть использованы в значительно больших, клинически релевантных дозах. Только клинические исследования у пациентов с надъязычными и глоточными карциномами (DAHANCA 5) дали в результате значительное преимущество в плане улучшенного локорегионарного контроля опухоли и увеличенной выживаемости без признаков заболевания (Overgaard et al, 1998). Таким образом, более специфическое таргетирование гипоксических опухолевых клеток с использованием более низких доз является важным и необходимым свойством новых соединений.
В данной работе неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению, представленные формулой (1):
в которой Z представляет собой Z1, соответствующий формуле (2a):
или Z представляет собой Z2, соответствующий формуле (2b): (СН2)nCH2X,
или Z представляет собой Z3, соответствующий формуле (2c):
R1 и R2 каждый независимо может представлять собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, цианогруппу или атом галогена,
R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклическую группу, арил, атом галогена, цианогруппу, алкоксигруппу, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
R5 может представлять собой сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
X = сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Y=O или S,
и n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, демонстрируют не только более высокую специфичность к CA IX, чем любое известное в данной области техники соединение, но также обладают значительно увеличенным радиосенсибилизирующим действием. Это является в значительной степени неожиданным, так как стереохимическая ориентация различных активных групп в соединениях по изобретению значительно отличается от ориентации соединений, известных в данной области техники, будь то сульфонамиды или нитроимидазолы. Другими словами, неожиданно оказалось, что радиосенсибилизирующая активность нитроимидазолов сохраняется несмотря на то, что эта группа здесь является частью большой молекулы, а соединения являются менее токсичными.
Таким образом, соединения по изобретению имеют значительно улучшенный общий профиль для лечения солидных опухолей, таких как опухоли молочной железы, мозга, почки, толстой кишки, легких, головы и шеи, мочевого пузыря и т.д., по сравнению с известными в данной области ингибиторами карбоангидразы. Кроме того, в рамки применения соединений по изобретению попадают и другие терапевтические области, такие как лечение глазных болезней, в частности глаукомы, повышенного внутриглазного давления, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатиии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии, эпилепсии, высотной болезни и нервно-мышечных заболеваний.
Другой неожиданный факт заключается в том, что соединения по изобретению также оказывают неожиданное положительное действие на радиочувствительность. Полагают, что внеклеточный ацидоз является результатом избыточной выработки молочной кислоты. Однако, гликолитически-дефицитные клетки (клетки, в которых выработка молочной кислоты затруднена) дают в результате опухоли со сходной степенью внеклеточного ацидоза, что указывает на вовлечение других «игроков», кроме молочной кислоты. Некоторые исследования показывают, что внеклеточный ацидоз делает опухоли менее чувствительными к лечению облучением (Brizel et al, 2001; Quennet et al, 2006). Ингибирующие карбонангидразу сульфонамиды способны уменьшать внеклеточный ацидоз в опухолях и, следовательно, представляют собой возможный инструмент для улучшения чувствительности опухолей к облучению. В дополнение к этому, тот факт, что экспрессия CA IX в нормальной здоровой ткани ограничена, а в опухолях, напротив, чрезвычайно высока, делает изофермент карбонагидразы IX привлекательной мишенью в рамках данной концепции.
С другой стороны, гипоксические условия в опухолях делают их менее чувствительными к ионизирующему облучению, обычно используемому при радиотерапии (Thomlinson & Gray, 1955). Направляя CA-ингибирующие соединения к гипоксическим клеткам, можно было бы значительно увеличить возможный терапевтический эффект. Это может быть сделано с использованием нитроимидазолов, которые захватываются гипоксическими клетками после двукратного электронного восстановления в условиях низкого содержания кислорода.
Другими словами, с одной стороны существует необходимость увеличения антикислотных, антитуморогенных эффектов и специфичности CA IX-ингибирующих сульф(он)амидов, а с другой стороны существует необходимость специфического таргетирования гипоксических клеток с использованием замещенных нитроимидазолов, что делает эти соединения более подходящими для радиосенсибилизирующей терапии.
Эти потребности удовлетворяются настоящим изобретением, которое относится к многофункциональным двойственным нацеленным на CA IX лекарственным соединениям и препаратам для лечения рака у пациентов, нуждающихся в этом, содержащим соединения вышеуказанной формулы 1a-c.
Кроме того, дополнительными аспектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению формулы (1a-c) вместе с нетоксичными адьювантами и/или носителями, традиционно применяемыми в области фармацевтики.
Далее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на фигуры, где:
фиг.1 показывает синтез соединений 4a-d;
фиг.2 показывает синтез соединений 6a-d;
фиг.3 показывает предпочтительное соединение (7) по изобретению;
фиг.4 показывает другое предпочтительное соединение (9) по изобретению;
фиг.5a-b; показывает действие соединений (6a, 6c, 7 и 9) по изобретению на ацидоз на культуре опухолевых клеток in vitro;
фиг.6a-k показывает действие соединений по изобретению в комбинации с химиотерапевтическими средствами или облучением на опухолевой модели in vivo.
Фиг.1 представляет Схему 1.
Реактивы и условия: (i) 1 экв. 2-нитроимидазола, 1 экв. трет-бутил бромацетата, 4 экв. карбоната калия, MeCN, комнатная температура, 1 ночь; (ii) смесь трифторацетуксусная кислота/вода/тиоанизол 95/2,5/2,5 об./об., комнатная температура, 1 ночь; (iii) 1 экв. 4-диметиламинопиридина (DMAP), 1 экв. 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDC), N,N-диметилацетамид (DMA), комнатная температура, 2 дня.
Фиг.2 представляет Схему 2:
Реактивы и условия: (i) 1 экв. 1-(2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазол дигидрохлорид моногидрата, 1 экв. SCN-Ph-SO2NH2, 2 экв. триэтиламина, MeCN, комнатная температура, 1 час.
Фиг.3 представляет схему предпочтительного соединения по изобретению: Реактивы и условия: (i) 1 экв. 1-(2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазол дигидрохлорид моногидрата, 4 экв. триэтиламина, 1 экв. хлорсульфонилизоцианата, 1 экв. трет-бутанола, CH2Cl2, комнатная температура, 1 час; (iii) трифторуксусная кислота CH2Cl2 7/3, комнатная температура, 6 часов.
Фиг.4 представляет схему второго предпочтительного соединения по изобретению Реактивы и условия: (i) 1 экв. 2-метил-5-нитро-1-имидазолилэтанола, N,N-диметилацетамид, 3 экв. сульфамоилхлорида, комнатная температура, 1 ночь.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками. Все реактивы и растворители были рыночного качества и использовались без дополнительной очистки, если специально не указано иное. Все реакции проводили в инертной атмосфере азота. TLC-анализы выполняли на силикагелевых пластинах 60 F254 (Merck Art. 1.05554). Пятна визуализировали при освещении УФ 254 нм или путем опрыскивания раствором нингидрина. Точку плавления (тр) определяли на Büchi Melting Point 510 и представлены без поправок. Спектры 1H и 13C ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DRX-400, используя DMSO-d6 в качестве растворителя и тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта. Для спектров 1H ЯМР химические сдвиги выражали в δ (ppm) в сторону слабого поля от тетраметилсилана, а константы взаимодействия (J) выражали в Герцах (Hz). Масс-спектры ионизации электронами регистрировали в положительном или отрицательном режиме на приборе Water MicroMass ZQ.
Речь идет о прилагаемых фиг.1 и 2.
трет-бутил-(2-нитро-имидазол-1-ил) ацетат (2): К смеси 2-нитроимидазола 1 (17,7 ммоль; 1 экв.) и безводного карбоната калия (70,74 ммоль; 4 экв.) в 20 мл ацетонитрила по каплям добавили раствор трет-бутилбромацетата (17,7 ммоль; 1 экв.) в 10 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали одну ночь при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь CH2Cl2/MeOH 95/5 в качестве элюента, с получением ожидаемого соединения в виде белого порошка с выходом 71%. Тпл 95-97°С; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 4.99 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.17 (d, 1H, J=1.01 Hz). MS(ESI+/ESI-) m/z 226.15 [M-H]-, 262.13 [M+Cl]-, 250.20 [M+H]+.
(2-нитро-имидазол-1-ил) уксусная кислота (3): Соединение 2 (2,5 г) растворили в 20 мл смеси из TFA, воды, тиоанизола 95-2.5-2.5 и перемешивали при комнатной температуре в течение одной ночи. Затем смесь концентрировали под вакуумом и несколько раз выпаривали совместно с диэтиловым эфиром до образования порошка. После фильтрования осадок промывали дихлорметаном и ацетонитрилом с получением ожидаемого продукта в количественном отношении. Тпл 143°C (разложение); 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.21 (s, 2H), 7.21 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.01 Hz). 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 50.65, 127.69, 128.44, 168.56, 168.57; MS (ESI+/ESI-) m/z 170.12 [M-H]- 341.05 [2M-H]- 194.14 [M+Na]+.
Общий метод получения соединений (4a-d)
К раствору соединения 3 (1,17 ммоль; 1 экв.) в 8 мл N,N-диметилацетамида добавили аминоалкилбензол сульфонамид (1,17 ммоль; 1 экв.), 4-диметиламинопиридин (1,17 ммоль; 1 экв.) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (1,17 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивали два дня при комнатной температуре, затем разбавили этилацетатом и три раза промыли водой. Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, профильтровали и концентрировали под вакуумом. Затем остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорид - метанол 98-2 об. - об. как элюент.
2-(2-нитро-имидазол-1-ил)-]N-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (4a, DH296): Выход: 68%; Тпл 163-165°C; 1H ЯМР (DMSO-d6 400 MHz) δ 5.36 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.28 (s, 2H), 7.67 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 10.7 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 52.20, 118.70, 126.81, 127.57, 128.84, 138.76, 141.18, 144.79, 165.02; MS (ESI+/ESI-) m/z 324.09 [M-H]- 359.92 [M+Cl]-, 649.15 [2M-H]-, 685.01 [2M+Cl]-, 348.14 [M+Na]+.
2-(2-нитро-имидазол-1-ил)-N-(3-сульфамоилфенил)ацетамид (4b, DH304): Выход: 79%; Тпл 195-197°C; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.35 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.01Hz), 7.38 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.01H), 8.14 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); 13C (DMSO-d6 101 MHz) δ 52.16, 116.10, 120.72, 121.92, 127.59, 128.86, 129.67, 138.67, 144.72, 164.87, 167.75; MS (ESI+/ESI-) m/z 324.24 [M-H]-, 360.18 [M+Cl]-, 685.13 [2M+Cl]-, 326.24 [M+H]+, 348.07 [M+Na]+, 364.17 [M+K]+, 673.18 [2M+Na]+.
2-(2-нитро-имидазол-1-ил)-N-(4-сульфамоилбензил)ацетамид (4c, DH305): Выход: 83%; Тпл 181-183°C; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.37 (d, 2H, J=5.7 Hz), 5.22 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.35 (s, 2H), 7.43 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.15 (t, 1H, J=6.06 Hz); 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 41.81, 51.55, 106.87, 125.58, 127.39, 138.91, 142.66, 142.99, 156.82, 165.88; MS (ESI+/ESI-) m/z 338.15 [M-H]- 374.22 [M+Cl]- 713.16 [2M+Cl]- 340.15 [M+H]+, 362.17 [M+Na]+.
2-(2-нитро-имидазол-1-ил)-N-[2-(4-сульфамоилфенил)этил]ацетамид (4d, DH302): Выход: 89%; Тпл 139-141°C; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.80 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.16 (m 2H), 5.07 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.30 (s, 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.01 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.46 (t, 1H, J=5.6 Hz); 13C (DMSO-d6 101 MHz) δ 34.59, 51.49, 125.64, 127.38, 128.74, 129.09, 142.05, 143.39, 144.87, 165.57; MS (ESI+/ESI-) m/z 352.19 [M-H]- 388.07 [M+Cl]-, 354.12 [M+H]+, 376.09 [M+Na]+, 729.21 [2M+Na]+.
Общий метод получения соединений (6a-d): К раствору коммерчески доступного соединения 5 (0,76 ммоль; 1 экв.) в 10 мл ацетонитрила добавили соответствующий изотиоцианат (0,76 ммоль; 1 экв.). Реакцию перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре и затем смесь профильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а полученный осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида - метанола 95-5 в качестве элюента.
N-(4-сульфамоилфенил)-N-((2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазолил) тиомочевина (6a, DH307): Выход: 72%; Тпл 186-188°C; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.5 (t, 2H, J=5.68 Hz), 7.3 (s, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.7Hz), 8.05 (s, 2H), 10.0 (s, 1H); 13C (DMSO-d6 101 MHz) δ 13.81, 42.87, 44.86, 122.46, 126.30, 133.19, 138.66, 139.14, 141.88, 151.35, 180.88; MS (ESI+/ESI-) m/z 385.17 [M+H]+, 407.07 [M+Na]+, 769.22 [2M+H]+, 383.21 [M-H]- 419.18 [M+Cl]-, 767.16. [2M-H]-
N-(3-сульфамоилфенил)-N-((2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазолил) тиомочевина (6b, DH309): Выход: 75%; Тпл 66-68°C; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.43 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.49 (t, 2H, J=5.68Hz), 7.39 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (s, 1H, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); 13C (DMSO-d6 101 MHz) δ 13.81, 42.82, 44.99, 120.29, 121.39, 126.62, 129.09, 133.18, 138.65, 139.51, 144.35, 151.37, 181.28; MS (ESI+/ESI-) m/z 385.23 [M+H]+, 406.94 [M+Na]+, 791.19 [2M+Na]+, 383.12 [M-H]-, 419.09 [M+Cl]-, 767.26 [2M-H]-.
N-(4-сульфамоилбензил)-N-((2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазолил) тиомочевина (6c, DH310): Выход: 82%; Тпл 67-69°C; 1H ЯМР (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.37 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 4.43 (t, 2H, J=5.18 Hz), 4.70 (br s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 13.84, 30.64, 42.70, 45.44, 125.52, 127.23, 133.17, 138.61, 142.48, 151.41, 181.44; MS (ESI+/ESI-) m/z 399.23 [M+H]+, 421.16 [M+Na]+, 797.08 [2M+H]+, 819.26 [2M+Na]+, 397.10 [M-H]-, 433.09 [M+Cl]-, 795.33 [2M-H]-.
N-(4-сульфамоилфенилэтил)-N-((2-аминоэтил)-2-метил-5-нитроимидазолил) тиомочевина (6d; DH308): Выход: 86%; Тпл 75-77°C; 1H ЯМР (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.35 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.03 (s, 1H).; 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 13.78, 30.64, 45.4, 125.65, 129.05, 133.18, 138.54, 142.03, 143.45, 151.42, 180.83; MS (ESI+/ESI-) m/z 413.06 [M+H]+, 435.02 [M+Na]+, 825.09 [2M+H]+, 847.21 [2M+Na]+, 411.06 [M-H]-, 447.20 [M+Cl]-, 822.99 [2M-H]-, 859.26 [2M+Cl]-.
Предпочтительные соединения (7) и (9)
N-[2-(2-метил-5-нитро-имидазол-1-ил)этил]сульфамид (7; DH348): К раствору соединения 5 (3,83 ммоль; 1 экв.) и триэтиламина (30,63 ммоль; 4 экв.) в 10 мл метиленхлорида добавили раствор хлорсульфонилизоцианата (4,59 ммоль; 1.2 экв.), трет-бутанол (4,59 ммоль; 1.2 экв.) в 2 мл метиленхлорида (приготовленный с нуля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очистили с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида-метанола 98-2 в качестве элюента. Затем промежуточное соединение развели в растворе трифторуксусной кислоты в метиленхлориде (30% объем), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем смесь концентрировали под вакуумом и несколько раз выпаривали совместно с диэтиловым эфиром до получения искомого сульфамида в виде белого порошка. Общий выход: 70%; Тпл 122°C; 1H ЯМР (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.52 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 4.37 (t, 2H, J=5.81 Hz), 6.65 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 8.1 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 14.03, 41.8, 46.0, 132.68, 138.26, 151.65; MS (ESI+/ESI-) m/z 250.19 [M+H]+, 272.34 [M+Na]+, 499.32 [2M+H]+, 249.09 [M-H]-, 284.12 [M+Cl]-, 533.14 [2M+Cl]-.
N[2-(2-метил-5-нитро-имидазол-1-ил)этил]сульфамат (9; DH338): К раствору коммерчески доступного соединения 8 (1,75 ммоль; 1 экв.) в N,N-диметилцетамиде добавили сульфамоил хлорид (5,25 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавили этилацетатом и промыли водой три раза. Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, профильтровали и концентрировали под вакуумом. Вещество очистили с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида-метанола 9-1 в качестве элюента. Выход: 81%; Тпл 166-168°C; 1H ЯМР (DMSO-d6 400 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 4.35 (t, 2H, J=5.05 Hz), 4.61 (t, 2H, J=5.05 Hz), 7.57 (s, 2H), 8.06 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 101 MHz) δ 14.04, 44.98, 57.21, 133.10, 138.32, 151.82; MS (ESI+/ESI-) m/z 250.3 [M+H]+, 272.32 [M+Na]+, 521.30 [2M+Na]+, 770.16 [3M+Na]+.
Эксперименты in vitro
Эффект соединений по изобретению в отношении ингибирования CA и вытекающего из этого влияния на внеклеточный ацидоз были исследованы с помощью классических химических и биологических методов анализа.
CA-ингибирующая активность
В следующем эксперименте была исследована ингибирующая активность соединений по изобретению в отношении карбоангидразы.
Были определены константы ингибирования (Ki) соединений в отношении следующих изоферментов CA: CA I, II, IX и XII. Для оценки катализируемой CA гидратации CO2 использовался прибор Applied Photophysics (Оксфорд, Великобритания) для исследований в остановленном потоке (Khalifah, 1971). В качестве индикатора использовали феноловый красный (в концентрации 0,2 мМ), действующий при максимуме поглощения 557 нм, с использованием 10 мМ Hepes (pH 7,5) в качестве буфера, 0,1 M Na2SO4 (для поддержания постоянной ионной силы), с последующей CA-катализируемой реакцией гидратации CO2 в течение периода 10-100 сек. Для определения кинетических параметров и констант ингибирования использовали концентрации CO2 в пределах от 1,7 до 17 мМ. Для каждого ингибитора для определения начальной скорости использовали по меньшей мере шесть прогонов исходных 5-10% реакции. Некатализированные скорости определяли тем же способом и вычитали из общих наблюдаемых скоростей. Стоковые растворы ингибитора (1 мМ) были приготовлены в дистиллированной-деионизированной воде с 10-20% (об./об.) DMSO (который не является ингибирующим при этих концентрациях) и после этого были сделаны разведения дистиллированной-деионизированной водой вплоть до 0,1 нМ. Ингибитор и растворы ферментов предварительно до анализа инкубировали вместе в течение 15 мин при комнатной температуре, для того, чтобы образовался комплекс CA IX-ингибитор. Константы ингибирования, полученные с помощью нелинейного метода наименьших квадратов с использованием PRISM 3, представляют собой средние значения по меньшей мере из трех разных определений.
Результаты приводятся в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | ||||
| Соединения | K1 (нМ) | |||
| hCA I | hCA II | hCA IX | hCA XII | |
| 9 (DH 338) | 4435 | 33,8 | 8,3 | 8,9 |
| 7 (DH 348) | 9576 | 10,1 | 20,4 | 8,1 |
| 6a (DH 307) | 105 | 5,5 | 7,3 | 8,0 |
| 6d (DH 308) | 84 | 6,6 | 7,8 | 7,6 |
| 6b (DH 309) | 483 | 7,4 | 7,2 | 7,7 |
| 6c (DH 310) | 79 | 2,9 | 8,3 | 8,5 |
| 4a (DH 296) | 3203 | 330 | 70 | 64 |
| 4d (DH 302) | 101 | 3,8 | 7,3 | 8,0 |
| 4b (DH 304) | 107 | 37 | 7,9 | 8,1 |
| 4c (DH 305) | 79 | 4,8 | 8,0 | 6,7 |
Ацидоз
Действие соединений по изобретению на ацидоз в опухолевых клетках было измерено в следующем эксперименте.
Цель экспериментов in vitro заключалась в оценке эффективности 4 соединений (7, 9, 6a и 6c) в понижении внеклеточного закисления в результате гипоксии.
Эксперимент проводили, как описано в уровне техники (Dubois et al, 2007). Линии клеток колоректальной карциномы (НТ-29) (фиг.5а) и рака шейки матки (HeLa) (фиг.5b) исследовали при нормоксии (концентрация кислорода в среде с нормальным содержанием кислорода) и в условиях гипоксии (0,2% кислорода). Известно, что клетки HT-29 являются конститутивными гипоксия-индуцибельными клетками, экспрессирующими CA DC (CA IX экспрессия при нормоксии и повышенная CA IX экспрессия при гипоксии). Поэтому соединения добавляли после 1 часа воздействия гипоксии (чтобы обеспечить активную CA IX) и проводили инкубацию в течение дополнительных 23 часов (всего 24 часа гипоксии). Клетки HeLa являются гипоксия-индуцибельными (при более низкой плотности) клетками, экспрессирующими CA DC. Поэтому клетки HeLa сначала инкубировали при гипоксии 24 часа, чтобы сначала обеспечить экспрессию CA DC (момент времени, оцененный в серии экспериментов, связанных со временем). После этого добавляли соединения по изобретению и инкубировали клетки в течение последующих 24 часов.
Эксперименты проводили три раза для каждого условия. Описанные условия были выполнены и для НТ-29 и для HeLa при нормоксии и при гипоксии. Были оценены следующие условия:
- Холостой образец (пустой) 1 мМ или 0.1 мМ (без добавления соединения, только DMSO/PBS)
- DH307 1 мМ или 0.1 мМ
- DH310 1 мМ или 0.1 мМ
- DH338 1 мМ или 0.1 мМ
- DH 348 1 мМ или 0.1 мМ
- S=AEBS (4-(2-аминоэтилбензолсульфонамид); Sigma) 1 мМ или ОД мМ (известный как уменьшающий внеклеточное значение рН, как описано в Svastova et al, 2004).
Клетки высевали в чашки 6 см (HT-29: 10е6; HeLa: 4×105: чтобы компенсировать размер клеток) в 5 мл DMEM с добавлением 10% FCS. На следующий день среду заменяли на 3,6 мл свежеприготовленной DMEM/FCS 10%, в которой было измерено значение pH (pH при инкубации), после чего чашки помещали в гипоксическую камеру (чашки с нормоксией держали в атмосферном воздухе в инкубаторе: 37°c, влажность 95%, 5% CO2). Добавляли соединения (через 1 час для НТ-29 или 24 час для HeLa после начала действия гипоксии) так, чтобы получить окончательную концентрацию 1 мМ или 0,1 мМ путем добавления 400 мкл в чашки, начиная от 10 или 1 мМ стокового раствора (окончательная концентрация DMSO 0,1%). В холостые контроли добавляли DMSO/PBS без соединения.
Значение pH среды измеряли через 24 часа (НТ-29) или 48 часов (HeLa) внутри гипоксической камеры после калибровки электрода по пониженным концентрациям кислорода. Была вычислена разница значений pH (pH в конце воздействия гипоксии - pH замещающей среды до инкубации) и показана на графике Фиг.5a и 5b.
Далее описаны важные результаты:
- Гипоксия приводит к внеклеточному закислению. Среда является более кислой в условиях «холостого образца» после гипоксии по сравнению с нормоксией.
- Контрольное соединение (S) эффективно уменьшало внеклеточное подкисление после гипоксии при 1 мМ концентрации (меньше при 0,1 мМ) для обеих клеточных линий. Эффект не наблюдался при нормоксии.
- Все соединения были способны уменьшать внеклеточное закисление. В отношении клеток HT-29 DH348 (соединение 7) и DH338 (соединение 9) давали самые лучшие результаты (1 мМ). При 0,1 мМ DH348 дает дополнительное снижение по сравнению с другими соединениями. В отношении клеток HeLa - все соединения эффективно уменьшали внеклеточное закисление. Соединение DH310 даже делало среду щелочной (1 мМ) и, кроме того, при 0,1 мМ вызывало сильное восстановление. Так как этот эффект не наблюдался на НТ-29, интерпретировать эти данные следует с осторожностью. DH348 продемонстрировал самые лучшие результаты на HeLa, и подтвердил данные, полученные для HT-29.
Эксперименты in vivo.
Целью этих экспериментов являлась оценка in vivo терапевтического эффекта DH348 в комбинации с обычными методами лечения, такими как радиотерапия и химиотерапия. Авторы предположили, что блокирование CA IX может одновременно уменьшить внутриклеточный ацидоз и таким образом увеличить эффект облучения, а также увеличить поглощение слабощелочного доксорубицина и, следовательно, его терапевтический эффект. Кроме того, разрешенный для применения в клинике сульфонамид ацетазоламид (AZA) - известный общий ингибитор карбонангидразы (что означает отсутствие специфичности по отношению к какой-либо одной CA) - использовался для того, чтобы подтвердить CA IX специфичность исследуемых соединений.
Использовали две экспериментальные модели. Первые эксперименты были проведены на исходных HT-29-ксенотрансплантатах. Вторые эксперименты были выполнены на НТ-29-ксенотрансплантатах, нокаутных по CA IX. shPHK конструкт против CA IX был введен в клетки НТ-29 с использованием pRETRO-супервектора. После селекции и скрининга клетки с эффективностью 95% нокаутные по CA IX были отобраны и обозначены как KD-клетки. В качестве контроля использовали scrambled (кодированный) конструкт shPHK, и эти клетки были обозначены как EV-клетки. Эти клетки по-прежнему демонстрировали экспрессию мРНК и белка CA. Ксенотрансплантаты опухолей получали путем инъецирования клеток колоректальной карциномы (1,5 10е6) подкожно в бок мышей NMRI-nu (весом 28-32 г). Рост опухоли контролировали, измеряя три раза в неделю размеры опухолей в 3-х взаимоперпендикулярных направлениях. Делали поправку измерений с учетом толщины кожи (-0,5 мм), а объем опухолей вычисляли с использованием формулы A×B×C pi/6, где A, B и C представляют собой взаимоперпендикулярные диаметры. DH348 вводили внутривенно (5×5 мг/кг внутривенно) в боковую хвостовую вену при достижении среднего объема опухолей 250 мм3. На 3 день животным давали анестезию фенобарбиталом натрия (нембутал, 0,1 мл/100 г веса тела), помещали их в поле облучения, используя изготовленный на заказ шаблон, и облучали однократной дозой 10 Грэй (15 мэВ электронный пучок) с использованием линейного ускорителя (Siemens). В другой группе животных на 3 день начинали лечение доксорубицином (5 мг/кг внутривенно, 1x/неделю в течение 3 недель). Контролировали рост опухолей и возможную токсичность лечения (3 раза в неделю) путем ежедневной оценки веса тела. Когда опухоли достигали четырехкратного объема по сравнению с исходным объемом, животных умерщвляли, а опухоли извлекали для дополнительного гистопатологического исследования. В целом, были использованы следующие лечебные группы, а результаты представлены на фигурах:
6a: HT-29 исходные опухоли (WT): действие одного облучения 10 Грэй по сравнению с отсутствием лечения (контроль)
6b: HT-29 исходные опухоли (WT): действие комбинированного лечения (DH348 + облучение 10 Грэй) по сравнению с DH348, облучением или отсутствием лечения
6c: Действие облучения 10 Грэй по сравнению с отсутствием лечения на HT-29 sh-scrambled (EV) и shCA IX (KD) опухолях
6d: Действие лечения DH348 по сравнению с отсутствием лечения на EV и KD опухолях
6e: Действие лечения AZA по сравнению с отсутствием лечения на EV и KD опухолях
6f: Действие комбинированного лечения DH348 и облучения 10 Грэй по сравнению с отдельными видами лечения на EV опухолях
6g: Действие комбинированного лечения DH348 и облучения 10 Грэй по сравнению с отдельными видами лечения на KD опухолях
6h: Действие комбинированного лечения AZA и облучения 10 Грэй по сравнению с отдельными видами лечения на EV опухолях
6i: Действие комбинированного лечения AZA и облучения 10 Грэй по сравнению с отдельными видами лечения на KD опухолях
6j: HT-29 исходные опухоли (WT): действие лечения доксорубицином по сравнению с отсутствием лечения (контроль)
6k: HT-29 исходные опухоли (WT): действие комбинированного лечения (DH348 + доксорубицин) по сравнению с отдельными видами лечения.
Кривые роста опухолей показаны на фиг.6a-6d. Объемы опухолей нормировали по отношению к началу обработки = 100 мм3. Значительной токсичности лечения не наблюдалось, что видно по изменению веса тела во время лечения. Лечение соединениями данного изобретения давало в результате задержку роста по сравнению с отсутствием лечения. Совмещение с обычными клинически доступными режимами лечения приводило к повышению чувствительности к радиотерапии и в меньшей степени к химиотерапии. На это указывает увеличение задержки роста при комбинированном лечении по сравнению с отдельными видами лечения. Кроме того, подобные результаты наблюдаются для исходных и несущих scrambled shPHK опухолей. Что более важно, показано специфическое действие соединений на CA IX, так как (1) соединение не оказывало терапевтического действия на CA IX shRNA (KD) опухоли и (2) не наблюдалось увеличения задержки роста при комбинировании с облучением по сравнению с облучением в отдельности. Специфичность соединения для CA DC была дополнительно подтверждена с помощью оценки общего CA ингибитора AZA, который также продемонстрировал воздействие на KD-опухоли. Так как в здоровой ткани присутствуют некоторые другие изоферменты CA, кроме CA IX, а AZA обладает по отношению к ним ингибирующими свойствами, можно ожидать токсичности для нормальных тканей при длительном лечении, это явление может быть существенно уменьшено при использовании CA DC-специфических соединений по настоящему изобретению.
Фармацевтические препараты
Суточная доза активного ингредиента может быть введена субъекту как однократная доза, или это может быть эффективное количество, поделенное на несколько более мелких доз, которые вводятся на протяжении всего дня. Фармакотерапевтический режим для лечения вышеперечисленных болезней соединением по настоящему изобретению и/или фармацевтическими композициями по настоящему изобретению может быть выбран в соответствии с целым рядом факторов, включая, например, возраст, вес тела, пол и медицинское состояние пациента, а также тяжесть болезни, способ введения, фармакологические соображения и возможную сопутствующую терапию другими лекарственными средствами. В некоторых случаях могут быть достаточными уровни дозировки ниже или выше указанного ранее предела и/или более частые дозировки, и это, по логике вещей, находится в рамках компетенции врача и будет зависеть от состояния болезни. Соединения по изобретению могут вводиться перорально, парентерально, ректально или местно, путем ингаляции спреем или аэрозолем, в стандартных лекарственных формах, содержащих, при необходимости, обычные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители. Препараты для местного применения могут применяться в виде растворов, суспензий или эмульсий (дисперсий) в подходящем носителе.
Местное введение также касается использования чрескожного введения, например трансдермальных пластырей или ионтофоретических устройств. Термин "парентеральное введение" при использовании в описании включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции и вливания. Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут заключаться в состав согласно уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих веществ. Стерильные препараты для инъекций также могут быть стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. К числу подходящих разбавителей и растворителей относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Суппозитории для ректального применения лекарственных средств можно изготовить, смешав активный ингредиент с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом (эксципиентом), таким как масло какао или полиэтиленгликоли.
Твердые лекарственные формы для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы и гели. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным соединением, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как обычно принято, дополнительные вещества, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток или пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные вещества. В дополнение к этому таблетки и пилюли можно изготовить с энтеросолюбильным покрытием. Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода. Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества (адъюванты), такие как увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, а также подсластители, ароматизаторы и тому подобное.
Дополнительно предусматривается, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться вместе с другими известными медикаментами, применяемыми при лечении карцином.
Приведенные выше примеры следует рассматривать только как иллюстрацию изобретения, не ограничивающую рамки изобретения каким бы то ни было образом. Как следствие, специалисту в данной области техники будут очевидны различные разновидности и варианты настоящего изобретения.
Ссылки
Brizel DM, Schroeder Т, Scher RL, Walenta S, Clough RW, Dewhirst MW, Mueller-Klieser W (2001) Elevated tumor lactate concentrations predict for an increased risk of metastases in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 349-53
Dubois L, Douma K, Supuran CT, Chiu RK, van Zandvoort MA, Pastorekova S, Scozzafava A, Wouters BG, Lambin P (2007) Imaging the hypoxia surrogate marker CA IX requires expression and catalytic activity for binding fluorescent sulfonamide inhibitors. Radiother Oncol 83: 367-73
Khalifah RG (1971) The carbon dioxide hydration activity of carbonic anhydrase. I. Stop-flow kinetic studies on the native human isoenzymes В and C. J Biol Chem 246: 2561-73
Melillo G (2006) Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy. Mol Cancer Res 4:601-5
Overgaard J (1989) Sensitization of hypoxic tumour cells-clinical experience. Int J Radiat Biol 56: 801-11
Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L, Lindelov B, Jorgensen K (1998) A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol 46: 135-46
Pastorekova S, Zavadova Z, Kostal M, Babusikova O, Zavada J (1992) A novel quasi-viral agent, MaTu, is a two-component system. Virology 187: 620-6
Quennet V, Yaromina A, Zips D, Rosner A, Walenta S, Baumann M, Mueller-Klieser W (2006) Tumor lactate content predicts for response to fractionated irradiation of human squamous cell carcinomas in nude mice. Radiother Oncol 81: 130-5
Supuran CT (2008) Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators. Nat Rev Drug Discov 7: 168-81
Svastova E, Hulikova A, Rafajova M, Zat'ovicova M, Gibadulinova A, Casini A, Cecchi A, Scozzafava A, Supuran CT, Pastorek J, Pastorekova S (2004) Hypoxia activates the capacity of tumor-associated carbonic anhydrase IX to acidify extracellular pH. FEBS Lett 577: 439-45
Thomlinson RH, Gray LH (1955) The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy. Br J Cancer 9: 539-49
Winum JY, Scozzafava A, Montero JL, Supuran CT (2009) Inhibition of carbonic anhydrase ГХ: a new strategy against cancer. Anticancer Agents Med Chem 9: 693-702.
Claims (15)
1. Соединение, представленное формулой (1):
где Z представляет собой Z1 с формулой (2а):
или Z представляет собой Z2 с формулой (2b): (СН2)nCH2X,
или Z представляет собой Z3 с формулой (2с):
и R1 и R2 каждый независимо может представлять собой Н или СН3,
R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
R5 может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Х=сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Y=S,
и n=0, 1 или 2,
и где, если n=0, R2=2-CH3, Z=Z1, R3=R4=R6=R7=H и R5=SO2NH2, то NO2 находится не в положении 4,
и где если R5 представляет собой Н, то по меньшей мере один из R3, R4, R6 и R7 не является Н,
и его фармацевтически приемлемые соли.
где Z представляет собой Z1 с формулой (2а):
или Z представляет собой Z2 с формулой (2b): (СН2)nCH2X,
или Z представляет собой Z3 с формулой (2с):
и R1 и R2 каждый независимо может представлять собой Н или СН3,
R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
R5 может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Х=сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Y=S,
и n=0, 1 или 2,
и где, если n=0, R2=2-CH3, Z=Z1, R3=R4=R6=R7=H и R5=SO2NH2, то NO2 находится не в положении 4,
и где если R5 представляет собой Н, то по меньшей мере один из R3, R4, R6 и R7 не является Н,
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (3а)
формулу (3b)
или формулу (3с)
и R1 и R2 каждый независимо может представлять собой Н или СН3,
R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
R5 может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Х=сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Y=S,
n=0, 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые соли.
формулу (3b)
или формулу (3с)
и R1 и R2 каждый независимо может представлять собой Н или СН3,
R3, R4, R6 и R7 каждый независимо может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
R5 может представлять собой Н, сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Х=сульфонамид, сульфамат или сульфамид,
Y=S,
n=0, 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1, в котором Rl=R2=Н.
4. Соединение по п.1, в котором R3=R4=R7.
5. Соединение по п.1, в котором R3=R4=R7=Н.
6. Соединение по пп.1-6, в котором R5 или R6 представляет собой сульфонамид.
7. Соединение по п.1, в котором R1=Н и R2=СН3.
8. Соединение по п.1, в котором n=1.
9. Соединение по п.1, в котором X представляет собой сульфамат или сульфамид.
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 в для лечения болезни, характеризующейся сверхэкспрессией одной или нескольких карбоангидраз.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для ингибирования ферментов карбоангидраз (СА).
12. Способ лечения болезни, отличающейся сверхэкспрессией одной или нескольких карбоангидраз, включающий введение соединения по любому из пп.1-9.
13. Способ лечения по п.12, в котором болезнь представляет собой предраковое или раковое заболевание, при этом указанное заболевание отличается сверхэкспрессией MN/CA IX белка.
14. Способ лечения по п.13, в котором раковое заболевание представляет собой рак молочной железы, мозга, почки, колоректальный рак, рак легкого, головы и шеи или мочевого пузыря.
15. Способ лечения по п.13, в котором рак является колоректальным раком.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1038473 | 2010-12-24 | ||
| NL1038473A NL1038473C2 (en) | 2010-12-24 | 2010-12-24 | Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors. |
| PCT/NL2011/000083 WO2012087115A1 (en) | 2010-12-24 | 2011-12-21 | Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013134480A RU2013134480A (ru) | 2015-01-27 |
| RU2568115C2 true RU2568115C2 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=45507845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013134480/04A RU2568115C2 (ru) | 2010-12-24 | 2011-12-21 | Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8980932B2 (ru) |
| EP (1) | EP2655336A1 (ru) |
| CN (1) | CN103443083A (ru) |
| BR (1) | BR112013016164A2 (ru) |
| NL (1) | NL1038473C2 (ru) |
| RU (1) | RU2568115C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012087115A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015025283A2 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" | Dual action carbonic anhydrase inhibitors |
| WO2016089208A2 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" | Sulfonamide, sulfamate and sulfamide derivatives of anti-cancer agents |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
| CN105753843A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-07-13 | 江苏省人民医院 | 一种pet示踪剂前体2-硝基咪唑类化合物及其制备方法 |
| CN105770921A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-07-20 | 江苏省人民医院 | 一种针对肿瘤乏氧的pet示踪剂及其制备方法与应用 |
| ES3014428T3 (en) * | 2020-06-02 | 2025-04-22 | Univ Yeditepe | 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl) pyridine-3-yl) ureido) benzenesulfonamide and derivatives as inhibitor of carbonic anhydrase ix for the treatment of cancer |
| US12486304B2 (en) * | 2022-02-11 | 2025-12-02 | C-Biomex Co., Ltd. | Peptide ligand targeting carbonic anhydrase IX, peptide construct comprising same, and uses thereof |
| CN114890928B (zh) * | 2022-03-22 | 2024-02-23 | 厦门倍博特医学科技有限公司 | 一种异硫氰酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110515C1 (ru) * | 1992-06-03 | 1998-05-10 | Эли Лилли Энд Компани | Производные имидазола и фармацевтическая композиция |
| RU2404987C2 (ru) * | 2005-05-12 | 2010-11-27 | Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа | Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683949A (en) * | 1970-10-19 | 1972-08-15 | Robertshaw Controls Co | Pneumatic control system and method of operating the same or the like |
| YU34522B (en) * | 1971-10-14 | 1979-09-10 | Pliva Zagreb | Process for preparing 1-(2-arylsulfonyl-amino-ethyl)-2- ethyl-5-nitroimidazoles |
| US6743925B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-06-01 | Pola Chemical Industries, Inc. | Nitroimidazole derivative and diagnostic imaging agent containing the same |
| US7550424B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Institute Of Virology Slovak Academy Of Sciences | CA IX-specific inhibitors |
| WO2006102759A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | The Governors Of The University Of Alberta | Novel substituted 2-nitroimidazoles useful for hypoxic cell therapy and imaging |
| WO2006137092A1 (en) | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Supuran Claudiu T | Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents |
| WO2008071421A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Nicox S.A. | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors |
| PL213730B1 (pl) * | 2007-11-27 | 2013-04-30 | Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu |
| EP2823826A3 (en) | 2008-01-09 | 2015-03-25 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of carbonic anhydrase IX |
| EP2085394B1 (en) * | 2008-02-03 | 2012-06-06 | University of Jordan | Metronidazole derivatives as antiparasitic agents |
| US8309554B2 (en) * | 2008-05-15 | 2012-11-13 | Threshold Pharmaceuticals | Hypoxia activated drugs of nitrogen mustard alkylators |
| EP2321281A4 (en) * | 2008-09-02 | 2011-09-28 | Elder Pharmaceuticals Ltd | INFLAMMATORY CONNECTIONS |
-
2010
- 2010-12-24 NL NL1038473A patent/NL1038473C2/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-21 RU RU2013134480/04A patent/RU2568115C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 EP EP11810907.3A patent/EP2655336A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-21 WO PCT/NL2011/000083 patent/WO2012087115A1/en not_active Ceased
- 2011-12-21 CN CN2011800684301A patent/CN103443083A/zh active Pending
- 2011-12-21 BR BR112013016164-7A patent/BR112013016164A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 US US13/997,378 patent/US8980932B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-04 US US14/613,881 patent/US20150150849A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110515C1 (ru) * | 1992-06-03 | 1998-05-10 | Эли Лилли Энд Компани | Производные имидазола и фармацевтическая композиция |
| RU2404987C2 (ru) * | 2005-05-12 | 2010-11-27 | Сентро Де Инженьериа Генетика И Биотекнологиа | Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ganguly Swastika et al: "Synthesis and screening of N-(aryl)-2-(2-methyl-4-nitro-1H-imidazol-1-yl-)acetamides for antibacterial activity", J.Inst.Chemists, vol.79 part 6, 2007, pp.178-181 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012087115A1 (en) | 2012-06-28 |
| US8980932B2 (en) | 2015-03-17 |
| US20130274305A1 (en) | 2013-10-17 |
| US20150150849A1 (en) | 2015-06-04 |
| NL1038473C2 (en) | 2012-06-27 |
| EP2655336A1 (en) | 2013-10-30 |
| RU2013134480A (ru) | 2015-01-27 |
| CN103443083A (zh) | 2013-12-11 |
| BR112013016164A2 (pt) | 2020-08-18 |
| WO2012087115A8 (en) | 2013-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2568115C2 (ru) | Таргетирование раковых опухолей за счет использования ингибиторов изоформ карбоангидразы ix | |
| US10905701B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting arginase activity | |
| Żołnowska et al. | Carbonic anhydrase inhibitors. Synthesis, and molecular structure of novel series N-substituted N′-(2-arylmethylthio-4-chloro-5-methylbenzenesulfonyl) guanidines and their inhibition of human cytosolic isozymes I and II and the transmembrane tumor-associated isozymes IX and XII | |
| US11014895B2 (en) | Heterocyclic urea compound, and drug composition and application thereof | |
| AU2019253831B2 (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases | |
| US20090291935A1 (en) | X-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof | |
| US20130053392A1 (en) | Carbonic anhydrase inhibitors | |
| CN114144411A (zh) | Bcl-2蛋白抑制剂 | |
| AU2015288381B2 (en) | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer | |
| BR112020019560A2 (pt) | Moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos | |
| ES2759940T3 (es) | Compuestos de 1,3,4-tiadiazol y su uso para tratar el cáncer | |
| EP3317255B1 (en) | Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| Zołnowska et al. | Carbonic anhydrase inhibitors. Synthesis, and molecular structure of novel series N-substituted N 0-(2-arylmethylthio-4-chloro-5-methylbenzenesulfonyl) guanidines and their inhibition of human cytosolic isozymes I and II and the transmembrane tumor-associated isozymes IX and XII | |
| KR20130118731A (ko) | 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 ｐｉ3ｋ 억제제로서 피페라지노트리아진 | |
| Brzozowski et al. | Carbonic anhydrase inhibitors. Regioselective synthesis of novel series 1-substituted 1, 4-dihydro-4-oxo-3-pyridinesulfonamides and their inhibition of the human cytosolic isozymes I and II and transmembrane cancer-associated isozymes IX and XII | |
| CN111138449B (zh) | 双靶向erk1和erk5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用 | |
| KR20230106637A (ko) | 빈혈 및 암 치료용 vhl 억제제로서의 1-(2-(4-시클로프로필-1h-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-히드록시-n-(벤질)피롤리딘 e-2-카르복사미드 유도체 | |
| US20110021483A1 (en) | Platinum (IV) Complexes | |
| WO2015025283A2 (en) | Dual action carbonic anhydrase inhibitors | |
| US20250214973A1 (en) | 1,4,5-trisubstituted-1,2,3-triazoles and uses thereof | |
| US20250109104A1 (en) | Squaraine fluorophores | |
| US10053433B2 (en) | Androgen receptor antagonists | |
| US20250214945A1 (en) | Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof | |
| HK1248228B (en) | Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161222 |