RU2564438C1 - Method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (pin) - Google Patents
Method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (pin) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2564438C1 RU2564438C1 RU2014127573/15A RU2014127573A RU2564438C1 RU 2564438 C1 RU2564438 C1 RU 2564438C1 RU 2014127573/15 A RU2014127573/15 A RU 2014127573/15A RU 2014127573 A RU2014127573 A RU 2014127573A RU 2564438 C1 RU2564438 C1 RU 2564438C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostate
- intraepithelial neoplasia
- diindolylmethane
- dim
- prostatic intraepithelial
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000004965 Prostatic Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N indole-3-methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 17
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 description 8
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 6
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 6
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 5
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- -1 TGFb2 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Заявленное изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и к иммуногистохимическому определению цитокинов в ткани предстательной железы.The claimed invention relates to medicine, namely to a method for the treatment of prostatic intraepithelial neoplasia (IDU) and to immunohistochemical determination of cytokines in prostate tissue.
Гиперпластические процессы в предстательной железе могут приводить к развитию простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), при которой наблюдается интенсивное деление и изменение структуры эпителиальных клеток. В настоящее время ПИН рассматривается как предраковое состояние, предшествующее развитию рака предстательной железы.Hyperplastic processes in the prostate gland can lead to the development of prostatic intraepithelial neoplasia (IDU), in which there is an intense division and change in the structure of epithelial cells. IDUs are currently considered a precancerous condition preceding the development of prostate cancer.
Ключевая роль в активации гиперпролиферативных процессов в тканях простаты отводится производному тестостерона - дигидротестостерону (Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, Wilson TH, Morrill BB, Hobbs S. Marked Supression of Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostatic Hyperplasia by Dutasteride, a Dual 5-Reductase Inhibitor. J. Clin. Endocrinol. & Metabolism, 2004, (89) N 5, 2179-2184). Известно, что с возрастом у большинства мужчин в предстательной железе увеличивается выработка фермента 5-редуктазы, преобразующего тестостерон в более активный метаболит-5-дигидротестостерон (DHT), что приводит к увеличению его уровня в тканях предстательной железы. В свою очередь, DHT - основной фактор экзокринной секреции простатических эпителиальных клеток - помимо собственной, повышенной по сравнению с тестостероном, пролиферативной активности, индуцирует синтез полипептидных ростовых факторов (IGF-1, TGF и др.). Образовавшиеся в избыточном количестве DHT и полипептидные факторы роста, действуя аутокринно на стромальную простатическую клетку, активируют в ней сигнальные механизмы, приводящие к усиленной клеточной пролиферации, и способствуют инициации гиперпластических процессов. Дигидротестостерон является ключевым веществом для образования интрапростатического и сывороточного простата-специфического антигена PSA.A key role in the activation of hyperproliferative processes in the tissues of the prostate is given to the testosterone derivative - dihydrotestosterone (Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, Wilson TH, Morrill BB, Hobbs S. Marked Supression of Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostatic Hyperplasia by Dutasteride, a Dual 5- Reductase Inhibitor. J. Clin. Endocrinol. & Metabolism, 2004, (89)
Вероятность возникновения рака простаты увеличивается, если действие гормонов и молекулярных факторов происходит на фоне генетических изменений клеток простаты - мутаций генов, кодирующих белки, отвественных за проведение гормон-зависимых сигналов (андрогеновые рецепторы, корегуляторы андрогеновых рецепторов и др.) (Heilen СА, Chang С. Androgen Receptor in Prostate Cancer, Endocrine Reviews, 2004, 25 (2), 276-308).The likelihood of developing prostate cancer increases if the action of hormones and molecular factors occurs against the background of genetic changes in prostate cells - mutations of genes encoding proteins responsible for conducting hormone-dependent signals (androgen receptors, androgen receptor correlators, etc.) (Heilen CA, Chang C Androgen Receptor in Prostate Cancer, Endocrine Reviews, 2004, 25 (2), 276-308).
На практике применяются препараты, основанные на ингибировании 5б-редуктазы, которые снижают уровень внутрипротокового дигидротестостерона без уменьшения содержания гормона в плазме, уменьшают симптомы болезни и снижают объем простаты, однако обладают невысокой эффективностью, замедленным наступлением лечебного эффекта, а также целым комплексом нежелательных побочных эффектов, связанных с их антиандрогенными свойствами.In practice, drugs based on the inhibition of 5b reductase are used, which reduce the level of intraductal dihydrotestosterone without reducing the hormone content in the plasma, reduce the symptoms of the disease and reduce the volume of the prostate, but they have low efficiency, a delayed onset of the therapeutic effect, as well as a whole range of undesirable side effects associated with their antiandrogenic properties.
Также известны блокаторы адренергических рецепторов: селективные, неселективные, расслабляющие гладкую мускулатуру железы и облегчающие активную фазу обструкции. Несмотря на широкое применение препаратов данной группы, считающихся достаточно эффективными, безопасными и селективными, все они имеют в разной степени выраженные побочные эффекты, наиболее серьезные из которых связаны с воздействием на сердечнососудистую систему.Adrenergic receptor blockers are also known: selective, non-selective, relaxing the smooth muscles of the gland and facilitating the active phase of obstruction. Despite the widespread use of drugs of this group, which are considered quite effective, safe and selective, they all have varying degrees of side effects, the most serious of which are associated with effects on the cardiovascular system.
Наиболее близким аналогом является способ лечения простатической интраэпителиальной неоплазии, согласно патенту RU 2373948 С2, 27.11.2009, основанный на селективном ингибировании циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Однако данные препараты имеют ряд негативных побочных эффектов связанных с развитием кожной сыпи, гипертензии, задержки жидкости, и желудочно-кишечных патологий, включающих образование эрозий и язв. Кроме того, известный способ не обеспечивает профилактику рака предстательной железы на ранних стадиях.The closest analogue is a method of treating prostatic intraepithelial neoplasia, according to patent RU 2373948 C2, 11/27/2009, based on the selective inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). However, these drugs have a number of negative side effects associated with the development of skin rashes, hypertension, fluid retention, and gastrointestinal pathologies, including the formation of erosion and ulcers. In addition, the known method does not provide for the prevention of prostate cancer in the early stages.
Исходя из этого задачей изобретения является разработка способа лечения ПИН обладающего повышенной эффективностью и скоростью наступления лечебного эффекта, снижением или исключением негативного воздействия побочных эффектов, а также обеспечение профилактики рака предстательной железы на ранних стадиях.Based on this, the objective of the invention is to develop a method for treating IDUs with increased efficacy and speed of the onset of the therapeutic effect, reducing or eliminating the negative effects of side effects, as well as providing prevention of prostate cancer in the early stages.
Таким образом, задача изобретения решается способом лечения простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), обеспечивающим регрессию патологических процессов предстательной железы. Причем для лечения используется фармацевтическая композиция на основе дииндолилметана и вспомогательных компонентов, обеспечивающих его высокую биодоступность. Указанная композиция применяется в течение не менее 12 месяцев в дозировке 400 мг/сут дииндолилметана.Thus, the objective of the invention is solved by a method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (IDU), which provides regression of pathological processes of the prostate gland. Moreover, for treatment, a pharmaceutical composition based on diindolylmethane and auxiliary components ensuring its high bioavailability is used. The specified composition is used for at least 12 months in a dosage of 400 mg / day of diindolylmethane.
Кроме того, заявленное изобретение относится к иммуногистохимическому определению цитокинов в ткани предстательной железы, оценивающему факторы роста IGF и EGF и регулирующий фактор TGF, используемому для динамического контроля эффективности терапии.In addition, the claimed invention relates to immunohistochemical determination of cytokines in prostate tissue, evaluating the growth factors IGF and EGF and the regulatory factor TGF, used to dynamically monitor the effectiveness of therapy.
Использование заявленного способа лечения простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) позволяет повысить эффективность и скорость наступления лечебного эффекта, а также снизить или исключить негативное воздействие побочных эффектов.Using the claimed method for the treatment of prostatic intraepithelial neoplasia (IDU) can increase the effectiveness and speed of the onset of the therapeutic effect, as well as reduce or eliminate the negative impact of side effects.
Настоящее изобретение относится к методам лечения заболеваний с помощью фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество DIM. Обычно DIM демонстрирует низкую растворимость в физиологических жидкостях и имеет ограниченную способность проникать через барьерные мембраны. Исходя из этого, с учетом уникальности и перспективности вещества DIM, был создан препарат «Инфемин», который представляет собой помещенный в твердые желатиновые капсулы раствор, содержащий активное вещество - 3,3′-дииндолилметан (150 мг), а также вспомогательные компоненты органического происхождения - рыбий жир, полисорбат 80 и -токоферола ацетат (витамин Е), обеспечивающие максимальную биодоступность и стабильность препарата при хранении. Препарат может выпускаться в трех дозировках дииндолилметана (по 50, 100 или 150 мг в капсуле) и имеет следующий состав:The present invention relates to methods for treating diseases using pharmaceutical compositions containing an effective amount of DIM. Typically, DIM exhibits low solubility in physiological fluids and has limited ability to penetrate barrier membranes. Proceeding from this, taking into account the uniqueness and promising nature of the DIM substance, the drug “Infemin” was created, which consists of a solution containing 3,3′-diindolylmethane (150 mg), as well as auxiliary components of organic origin, placed in hard gelatin capsules - fish oil,
Известно, что рыбий жир в сочетании с полисорбатом значительно улучшают абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и распределение вещества в организме, а витамин Е повышает его стабильность при хранении. В составе новой лекарственной формуляции, созданной нами на основе современного технологического решения, DIM находится в растворенном состоянии, благодаря чему быстро проникает в кровоток и попадает в органы-мишени, где достигает концентраций, многократно превышающих таковые для кристаллического вещества.It is known that fish oil in combination with polysorbate significantly improve the absorption in the gastrointestinal tract and the distribution of the substance in the body, and vitamin E increases its storage stability. As part of the new drug formulation that we created on the basis of a modern technological solution, DIM is in a dissolved state, due to which it quickly penetrates the bloodstream and enters the target organs, where it reaches concentrations many times higher than those for a crystalline substance.
Учитывая вышеупомянутые молекулярные мишени действия DIM, а именно восстановление процессов апоптоза, антипролиферативную, противоопухолевую и антиангиогенную активность, длительная терапия Инфемином предлагается для лечения таких пролиферативных заболеваний, как гиперпластические заболевания предстательной железы.Given the aforementioned molecular targets of DIM action, namely, restoration of apoptosis processes, antiproliferative, antitumor and antiangiogenic activity, long-term therapy with Infeminum is proposed for the treatment of proliferative diseases such as hyperplastic diseases of the prostate gland.
Согласно изобретению для лечения ПИН предлагается использование длительной терапии таргетного препарата Инфемин, действие которого основано на сочетании антигормонального (антиандрогенного) эффекта и ингибировании множественных сигнальных механизмов, активирующих патологическую пролиферацию. Подобная химиопрофилактика предраковых процессов предстательной железы, таких как ПИН, обеспечивает остановку или обратное развитие канцерогенеза.According to the invention, for the treatment of IDUs, the use of long-term therapy of the targeted drug Infemin is proposed, the effect of which is based on a combination of the antihormonal (antiandrogenic) effect and the inhibition of multiple signaling mechanisms that activate pathological proliferation. Such chemoprophylaxis of precancerous processes of the prostate gland, such as IDUs, provides a stop or reverse development of carcinogenesis.
Активным веществом препарата Инфемин является дииндолилметан (DIM) - олигомерный продукт индол-3-карбинола (I3C), для которого показана выраженная избирательная активность в отношении трансформированных клеток различного происхождения (Aggarwal В.В., Ichikawa Р. (2005) Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle, 4 (9), 1201-1215). Как показали фармакокинетические исследования, под воздействием кислой среды желудка принятый перорально I3C почти мгновенно превращается в DIM (Arneson D.W., Hurwitz A., McMahon L.M., Robaugh D. (1999) Presence of 3,3-diindolylmethane in human plasma after oral administration of indole-3-carbinol (abstr.) Proc. Am. Assoc. Cancer Res, 40, 2833). Экспериментально доказано, что практически все множественные противоопухолевые механизмы, индуцируемые I3C in vitro и in vivo, характерны и для DIM (Chang X., Тоu J.С, Hong С. et al. (2005), при этом так же, как и I3С, реализует свою активность на субмолекулярном уровне, регулируя экспрессию генов, ответственных за процессы пролиферации, дифференцировки и выживаемости (Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003) Gene expression profiles of I3C - and DIM-treated PC3 human prostate cancer cells determined by cDNA microarray analysis. J. Nutr., 133, 1011-1019) и ингибируя множественные сигнальные пути, ведущие к клеточной гиперпролиферации. На гормон-чувствительных клетках предстательной железы (культура LNCaP) показана способность DIM конкурентно связываться с андрогеновыми рецепторами, подавляя, таким образом, транслокацию их в ядро с последующей активацией генной транскрипции, а также экспрессию промотора гена, кодирующего простата-специфический антиген PSA. Белок PSA (специфическая протеаза простаты) является классическим маркером рака предстательной железы, продуцирующимся и секретирующимся в избыточном количестве опухолевыми простатическими клетками. Чрезвычайно важным моментом представляется недавно обнаруженная способность DIM проявлять антиангиогенную активность (приложение, фиг. 1). Патологический рост сосудов практически всегда сопровождает гипер- и неопластические процессы. Показано, что в условиях in vitro микромолярные концентрации DIM эффективно подавляют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также их способность образовывать сосуды. In vivo введенный подкожно экспериментальным животным DIM (5 мг/кг, ежедневно) на 74% подавлял патологический неоангиогенез (Chang X., Тou J.C., Hong С. et al. (2005) Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carcinogenesis, 264 (4), 771-778; McCarty M.F., Block K.I. (2005) Multifocal angiostatic therapy: an update, Integrative Cancer Therapies, 4 (4), 301-314). Важнейшей молекулярной мишенью является ядерный фактор транскрипции NF-kappaB. Доказано, что данный фактор опосредует воспалительный ответ, а также играет важную роль в регуляции пролиферативной (антиапоптотической), ангиогенной, миграционной и инвазивной клеточных активностей, осуществляя заключительный этап сигнальных каскадов, индуцируемых ростовыми факторами и цитокинами. При этом ключевым моментом является транслокация активного фактора в ядро и активация транскрипции генов, ответственных за эти процессы. Установлено, что в условиях in vitro DIM (Rahman K.M., Ali S., Aboukameel A. et al. (2007) Inactivation of NF-kappaB by diindolylmethane contributes to increased apoptosis induced by chemotherapeutic agent in breast cancer cells. Mol. Cancer Ther., 6(10), 2757-2765; Rahman K.M., Sarkar F.H. (2005) Inhibition of nuclear translocation of Nuclear Factor contributes to diindolylmethane-induced apoptosis in breast cancer cells. Cancer Res., 65, 364-371), а также его метаболический предшественник I3C эффективно подавляют ядерную транслокацию и активность фактора NF-kappaB. Это означает, что помимо антипролиферативного и антиангиогенного действия препарат, произведенный на основе DIM, способен подавлять местные воспалительные реакции, которые нередко сопровождают гипер- и неопластические процессы в гормон-зависимых органах и тканях. Также описана иммуномодулирующая активность DIM. Было показано, что в условиях in vitro в опухолевых клетках DIM стимулирует IFN-зависимые сигнальные каскады посредством активации экспрессии рецепторов IFN, а также других IFN-респонсивных регуляторных белков.The active substance of the drug Infemin is diindolylmethane (DIM) - the oligomeric product of indole-3-carbinol (I3C), which shows a pronounced selective activity against transformed cells of different origin (Aggarwal B.V., Ichikawa R. (2005) Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle, 4 (9), 1201-1215). As shown by pharmacokinetic studies, under the influence of the acidic environment of the stomach, oral I3C taken almost instantly turns into DIM (Arneson DW, Hurwitz A., McMahon LM, Robaugh D. (1999) Presence of 3,3-diindolylmethane in human plasma after oral administration of indole -3-carbinol (abstr.) Proc. Am. Assoc. Cancer Res, 40, 2833). It has been experimentally proven that almost all of the multiple antitumor mechanisms induced by I3C in vitro and in vivo are also characteristic of DIM (Chang X., Tou J.C., Hong C. et al. (2005), in the same way as I3C , realizes its activity at the submolecular level, regulating the expression of genes responsible for proliferation, differentiation and survival (Li Y., Li X., Sarkar FH (2003) Gene expression profiles of I3C - and DIM-treated PC3 human prostate cancer cells determined by cDNA microarray analysis. J. Nutr., 133, 1011-1019) and inhibiting multiple signaling pathways leading to cell hyperproliferation. prostate gland cells (LNCaP culture) have been shown to be able to DIM competitively bind to androgen receptors, thus inhibiting their translocation into the nucleus followed by activation of gene transcription, as well as the expression of the promoter of the gene encoding the prostate-specific antigen PSA. PSA protein (specific protease prostate) is a classic marker of prostate cancer that is produced and secreted in excess by prostate tumor cells. An extremely important point is the recently discovered ability of DIM to exhibit anti-angiogenic activity (Appendix, Fig. 1). Pathological vascular growth almost always accompanies hyper- and neoplastic processes. It has been shown that in vitro micromolar concentrations of DIM effectively inhibit the proliferation and migration of endothelial cells, as well as their ability to form vessels. In vivo, DIM (5 mg / kg, daily) administered subcutaneously to experimental animals suppressed pathological neoangiogenesis by 74% (Chang X., Tou JC, Hong C. et al. (2005) Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carcinogenesis, 264 (4), 771-778; McCarty MF, Block KI (2005) Multifocal angiostatic therapy: an update, Integrative Cancer Therapies, 4 (4), 301-314). The most important molecular target is the nuclear transcription factor NF-kappaB. It is proved that this factor mediates the inflammatory response, and also plays an important role in the regulation of proliferative (antiapoptotic), angiogenic, migratory and invasive cellular activities, performing the final stage of signaling cascades induced by growth factors and cytokines. The key point is the translocation of the active factor into the nucleus and the activation of transcription of the genes responsible for these processes. In vitro DIM (Rahman KM, Ali S., Aboukameel A. et al. (2007) Inactivation of NF-kappaB by diindolylmethane contributes to increased apoptosis induced by chemotherapeutic agent in breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. 6 (10), 2757-2765; Rahman KM, Sarkar FH (2005) Inhibition of nuclear translocation of Nuclear Factor contributes to diindolylmethane-induced apoptosis in breast cancer cells. Cancer Res., 65, 364-371), as well as his the metabolic precursor I3C effectively inhibits nuclear translocation and the activity of factor NF-kappaB. This means that, in addition to antiproliferative and antiangiogenic effects, a drug produced on the basis of DIM is able to suppress local inflammatory reactions, which often accompany hyper- and neoplastic processes in hormone-dependent organs and tissues. The immunomodulatory activity of DIM is also described. In vitro in tumor cells, DIM has been shown to stimulate IFN-dependent signaling cascades by activating expression of IFN receptors as well as other IFN-responsive regulatory proteins.
В работе 2003 г. Li Y. и соавт., использовавших современные методы генетического анализа, было показано, что I3C и DIM, в числе многих других молекулярных мишеней, контролирующих процессы канцерогенеза, ингибируют экспрессию ряда ростовых факторов и их рецепторов, а именно EGFR, TGFb2, FGF.In 2003, Li Y. et al., Using modern methods of genetic analysis, it was shown that I3C and DIM, among many other molecular targets that control carcinogenesis, inhibit the expression of a number of growth factors and their receptors, namely EGFR, TGFb2, FGF.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Исследование влияния препарата Инфемин на выживаемость гормон-зависимых и гормон-независимых опухолевых клеток предстательной железы в условиях in vitro.Example 1. The study of the effect of the drug Infemin on the survival of hormone-dependent and hormone-independent tumor cells of the prostate in vitro.
В данном исследовании влияние препарата Инфемин на выживаемость гормон-зависимых клеток рака предстательной железы линии LNCaP и гормон-независимых клеток рака предстательной железы линии РС3 оценивалось с помощью МТТ-теста. Водно-спиртовой раствор Инфемин добавлялся к клеткам в такой концентрации, чтобы конечная концентрация входящего в его состав дииндолилметана находилась в диапазоне 10-100 мкМ. Было установлено, что препарат Инфемин оказывал выраженный ингибирующий эффект на выживаемость как гормон-зависимых опухолевых клеток простаты линии LNCaP, так и гормон-резистентных клеток линии РС3. Величина IC50 (для DIM-активного вещества препарата Инфемин) для клеток LNCaP составляла 40 мкМ, а для клеток РС3 50 мкМ (приложение, фиг. 2). При концентрации DIM ~70 мкМ количество живых клеток линии LNCaP и линии РС3 составляло около 20%. Таким образом, данный препарат приблизительно одинаково эффективно подавлял выживаемость гормон-чувствительных и гормон-нечувствительных опухолевых клеток простаты. Для того чтобы исключить возможный цитотоксический эффект препарата Инфемин на исследуемые клеточные линии, исследовался уровень фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - общепринятого маркера клеточного лизиса - в аликвотах внеклеточной жидкости после инкубации клеток LNCaP и РС3 с препаратом. Было установлено, что добавленный к опухолевым клеткам Инфемин в концентрации, эквивалентной конечной концентрации DIM, равной 150 мкМ, не вызывал каких-либо статистически значимых изменений уровня ЛДГ во внеклеточной жидкости по сравнению с контролем и, следовательно, не оказывал токсического воздействия на опухолевые клеточные линии. Выраженное подавление выживаемости исследуемых клеточных линий обусловлено их апоптотической гибелью.In this study, the effect of Infemin on the survival of hormone-dependent prostate cancer cells of the LNCaP line and hormone-independent prostate cancer cells of the PC3 line was evaluated using the MTT test. Infemin water-alcohol solution was added to the cells in such a concentration that the final concentration of diindolylmethane included in its composition was in the range of 10-100 μM. It was found that the drug Infemin had a pronounced inhibitory effect on the survival of both hormone-dependent prostate tumor cells of the LNCaP line and hormone-resistant cells of the PC3 line. The IC50 value (for the DIM-active substance of the drug Infemin) for LNCaP cells was 40 μM, and for PC3 cells 50 μM (Appendix, Fig. 2). At a DIM concentration of ~ 70 μM, the number of living cells of the LNCaP line and PC3 line was about 20%. Thus, this drug approximately equally effectively suppressed the survival of hormone-sensitive and hormone-insensitive prostate tumor cells. In order to exclude the possible cytotoxic effect of Infemin on the studied cell lines, we studied the level of the enzyme lactate dehydrogenase (LDH) - a common marker of cell lysis - in aliquots of extracellular fluid after incubation of LNCaP and PC3 cells with the drug. It was found that Infemin added to tumor cells at a concentration equivalent to a final concentration of DIM of 150 μM did not cause any statistically significant changes in LDH levels in extracellular fluid compared to the control and, therefore, did not have a toxic effect on tumor cell lines . A marked suppression of the survival of the studied cell lines is due to their apoptotic death.
Пример 2. Изучение клинической эффективности длительной терапии Инфемином (капсулы) у пациентов с аденомой предстательной железы (АПЖ) и интраэпителиальной неоплазией простаты (ПИН).Example 2. The study of the clinical efficacy of long-term therapy with Infeminum (capsules) in patients with prostate adenoma (APA) and intraepithelial neoplasia of the prostate (IDU).
Задачи исследования: - Оценить влияние препаратов на динамику симптомов нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП) и качество жизни больных аденомой предстательной железы АПЖ/ - Оценить влияние препаратов на основные уродинамические показатели: максимальную скорость потока мочи (Qmax) и объем остаточной мочи (Vres). - Оценить влияние препаратов на динамику PSA. - Оценить влияние препаратов на объем предстательной железы. - Оценить характер морфологических эффектов препаратов на ткань предстательной железы в сравнении с плацебо. - Оценить безопасность препаратов на основании анализа частоты нежелательных явлений, побочных эффектов и динамики основных биохимических параметров сыворотки крови. Для проведения испытаний были сформированы следующие группы пациентов: Инфемин (группа I) - 2 капсулы/2 раза в день (400 мг/сут дииндолилметана); фармацевтическая композиция с кристаллическим DIM (группа II) - 2 капсулы/2 раза в день (400 мг/сут дииндолилметана). Для оценки клинической эффективности, морфологических эффектов и безопасности препаратов обследовано и пролечено 34 пациента с аденомой предстательной железы (АПЖ) и интраэпителиальной неоплазией простаты (ПИН). Группа I (18 пациентов) принимала Инфемин по 2 капсулы 2 раза в день, группа II (16 пациентов) принимала фармацевтическую композицию с кристаллическим DIM по 2 капсулы 2 раза в день в течение 12 месяцев. Больные были отобраны на лечение по следующим критериям - амбулаторные и стационарные больные с симптоматической и морфологически подтвержденной АПЖ и ПИН;Research objectives: - To assess the effect of drugs on the dynamics of symptoms of dysfunction of the lower urinary tract (LUTS) and the quality of life of patients with prostate adenoma of the AFA / - To assess the effect of drugs on the main urodynamic indicators: maximum urine flow rate (Qmax) and residual urine volume (Vres) . - Assess the effect of drugs on the dynamics of PSA. - Assess the effect of drugs on prostate volume. - To evaluate the nature of the morphological effects of drugs on prostate tissue in comparison with placebo. - Assess the safety of drugs based on the analysis of the frequency of adverse events, side effects and dynamics of the main biochemical parameters of blood serum. The following patient groups were formed for testing: Infemin (group I) - 2 capsules / 2 times a day (400 mg / day of diindolylmethane); pharmaceutical composition with crystalline DIM (group II) - 2 capsules / 2 times a day (400 mg / day of diindolylmethane). To assess the clinical efficacy, morphological effects, and safety of the drugs, 34 patients with prostate adenoma (AP) and prostate intraepithelial neoplasia (IDU) were examined and treated. Group I (18 patients) took Infemin 2 capsules 2 times a day, group II (16 patients) took a pharmaceutical composition with crystalline DIM 2 capsules 2 times a day for 12 months. Patients were selected for treatment according to the following criteria: outpatients and inpatients with symptomatic and morphologically confirmed AJ and IDU;
- возраст старше 50 лет;- age older than 50 years;
- пациенты, давшие письменное согласие и соблюдающие указания врача, относительно назначенной терапии;- patients who have given written consent and follow the doctor’s instructions regarding the prescribed therapy;
- выраженность симптомов по шкале I-PSS более 7 баллов; - Qmax более 5 и менее 15 мл/с;- the severity of symptoms on an I-PSS scale of more than 7 points; - Qmax more than 5 and less than 15 ml / s;
- остаточной мочи не более 200 мл;- residual urine of not more than 200 ml;
- объем простаты более 25 куб. см;- the volume of the prostate is more than 25 cubic meters. cm;
- PSA - до 10 нг/мл.- PSA - up to 10 ng / ml.
Оценка влияния препарата на клиническое состояние. В исходной временной точке (VI) в обеих группах было зафиксировано 2 морфологические характеристики: L-PIN и H-PIN. В результате воздействия препарата состояние пациента ухудшалось, оставалось неизменным или наблюдалось улучшение. Всего возможно 7 вариантов клинического ответа в интервале времени между V1 и V2. В данном случае представляется возможным отнести оценку клинического изменения (между V1 и V2) к порядковой шкале. На основании полученного двустороннего уровня значимости по результатам воздействия терапии группы I (Инфемин) и II (принимали фармацевтическую композицию с кристаллическим DIM) значимо различались (p=0.002). Отдельно изучалось различие частоты малигнизации в исследуемых группах. В основной группе (Инфемин, 18 пациентов) случаев малигнизации не отмечено. В контрольной группе (фармацевтическая композиция с кристаллическим DIM, 16 пациентов) зафиксированы 4 случая развития рака предстательной железы.Assessment of the effect of the drug on the clinical condition. At the initial time point (VI) in both groups, 2 morphological characteristics were recorded: L-PIN and H-PIN. As a result of exposure to the drug, the patient's condition worsened, remained unchanged, or there was improvement. A total of 7 clinical response options are possible in the time interval between V1 and V2. In this case, it seems possible to attribute the assessment of the clinical change (between V1 and V2) to the ordinal scale. Based on the obtained bilateral significance level according to the results of the effects of group I therapy (Infemin) and II (they took the pharmaceutical composition with crystalline DIM), they significantly differed (p = 0.002). We separately studied the difference in the frequency of malignancy in the studied groups. In the main group (Infemin, 18 patients) there were no cases of malignancy. In the control group (pharmaceutical composition with crystalline DIM, 16 patients), 4 cases of prostate cancer were recorded.
Иммуногистохимический анализ проводился у двух групп пациентов, насчитывающих по четыре человека из группы принимавших Инфемин, содержащий фармацевтическую композицию DIM в новой форме (группа I) и фармацевтическую композицию с кристаллическим DIM (группа II), соответственно. Оценивались такие показатели, как факторы роста IGF (инсулиноподобный фактор роста) и EGF (эпидермальный фактор роста), регулирующий фактор TGF-β (трансформирующий фактор роста бета). При статистически однородных исходных значениях IGF, EGF и TGF-β отмечались значимые изменения уровня исследуемых параметров при последующем измерении. А именно, произошло статистически достоверное снижение факторов роста IGF (p=0.004) и EGF (p=0.002), а также повышение уровня TGF-β (p=0.047) в группе пациентов, принимавших Инфемин. В контрольной группе достоверной динамики не отмечено. Более наглядно полученные данные отображены на нижеприведенном чертеже (фиг. 3).Immunohistochemical analysis was performed in two groups of patients, four people each from the group receiving Infemin, containing the pharmaceutical composition DIM in the new form (group I) and the pharmaceutical composition with crystalline DIM (group II), respectively. Indicators such as growth factors IGF (insulin-like growth factor) and EGF (epidermal growth factor), regulatory factor TGF-β (transforming growth factor beta) were evaluated. At statistically uniform initial values of IGF, EGF and TGF-β, significant changes in the level of the studied parameters were noted during subsequent measurement. Namely, there was a statistically significant decrease in growth factors IGF (p = 0.004) and EGF (p = 0.002), as well as an increase in the level of TGF-β (p = 0.047) in the group of patients taking Infemin. In the control group, no reliable dynamics were noted. More clearly obtained data are displayed in the drawing below (Fig. 3).
Полученные данные достоверного снижения факторов роста IGF и EGF, повышения уровня TGF-β в группе принимающих заявленную фармацевтическую композицию с DIM говорят о влиянии действующих веществ препарата Инфемин на основные сигнальные механизмы патологической клеточной пролиферации, а также на индукцию апоптоза трансформированных клеток.The obtained data of a significant decrease in IGF and EGF growth factors, an increase in TGF-β in the group receiving the claimed pharmaceutical composition with DIM indicate the effect of the active substances of the drug Infemin on the main signaling mechanisms of pathological cell proliferation, as well as on the induction of apoptosis of transformed cells.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014127573/15A RU2564438C1 (en) | 2014-07-07 | 2014-07-07 | Method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (pin) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014127573/15A RU2564438C1 (en) | 2014-07-07 | 2014-07-07 | Method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (pin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2564438C1 true RU2564438C1 (en) | 2015-09-27 |
Family
ID=54251089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014127573/15A RU2564438C1 (en) | 2014-07-07 | 2014-07-07 | Method of treating prostatic intraepithelial neoplasia (pin) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2564438C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613146C1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-03-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофармацевтические инвестиции РВК" (ООО "Биофонд РВК") | Gelatine capsule of selective vessel destruction in tumours |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006047716A2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Bioresponse Llc | Use of diindolylmethane-related indoles and growth factor receptor inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus associated disease |
| US20080248129A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Pmc Formulas, Inc. | Compounds and methods for promoting cellular health and treatment of cancer |
| WO2013148682A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for controlled delivery of phytochemical agents |
| RU2409363C9 (en) * | 2009-09-18 | 2013-12-10 | Всеволод Иванович Киселев | Pharmaceutical compositions for peroral delivery of diindolylmethane (dim) and methods for application of these compositions |
-
2014
- 2014-07-07 RU RU2014127573/15A patent/RU2564438C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006047716A2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Bioresponse Llc | Use of diindolylmethane-related indoles and growth factor receptor inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus associated disease |
| US20080248129A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Pmc Formulas, Inc. | Compounds and methods for promoting cellular health and treatment of cancer |
| RU2409363C9 (en) * | 2009-09-18 | 2013-12-10 | Всеволод Иванович Киселев | Pharmaceutical compositions for peroral delivery of diindolylmethane (dim) and methods for application of these compositions |
| WO2013148682A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for controlled delivery of phytochemical agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG W. W. et al. Multiple therapeutic and preventive effects of 3,3'-diindolylmethane on cancers including prostate cancer and high grade prostatic intraepithelial neoplasia. J Biomed Res. 2014 Sep;28(5):339-48. doi: 10.7555/JBR.28.20140008. Epub 2014 Apr 20 реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 10.03.2015] PMID: 25332705[PubMed - indexed for MEDLINE] * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613146C1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-03-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофармацевтические инвестиции РВК" (ООО "Биофонд РВК") | Gelatine capsule of selective vessel destruction in tumours |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sun et al. | Xanthohumol attenuates isoprenaline-induced cardiac hypertrophy and fibrosis through regulating PTEN/AKT/mTOR pathway | |
| MacDonald et al. | Understanding and managing cancer cachexia | |
| Han et al. | Elemene nanoemulsion inhibits metastasis of breast cancer by ROS scavenging | |
| Cui et al. | Saikosaponin d ameliorates pancreatic fibrosis by inhibiting autophagy of pancreatic stellate cells via PI3K/Akt/mTOR pathway | |
| Laschke et al. | Anti-angiogenic treatment strategies for the therapy of endometriosis | |
| Yang et al. | Resveratrol ameliorates hepatic metaflammation and inhibits NLRP3 inflammasome activation | |
| Chen et al. | Anti‐invasive effect and pharmacological mechanism of genistein against colorectal cancer | |
| Chen et al. | Imperatorin alleviates cancer cachexia and prevents muscle wasting via directly inhibiting STAT3 | |
| KR102210825B1 (en) | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer | |
| Feng et al. | Saikosaponin A enhances Docetaxel efficacy by selectively inducing death of dormant prostate cancer cells through excessive autophagy | |
| Lin et al. | Preclinical effects of honokiol on treating glioblastoma multiforme via G1 phase arrest and cell apoptosis | |
| Cheikh et al. | Lessons learned from the discovery and development of the sesquiterpene lactones in cancer therapy and prevention | |
| Dong et al. | Nerolidol inhibits proliferation of leiomyoma cells via reactive oxygen species-induced DNA damage and downregulation of the ATM/Akt pathway | |
| Li et al. | HIF-1α inhibitor YC-1 suppresses triple-negative breast cancer growth and angiogenesis by targeting PlGF/VEGFR1-induced macrophage polarization | |
| Li et al. | Apigenin alleviates renal fibroblast activation through AMPK and ERK signaling pathways in vitro | |
| Xiong et al. | Quercetin suppresses ovariectomy-induced osteoporosis in rat mandibles by regulating autophagy and the NLRP3 pathway | |
| Mafuvadze et al. | Apigenin prevents development of medroxyprogesterone acetate-accelerated 7, 12-dimethylbenz (a) anthracene-induced mammary tumors in Sprague–Dawley rats | |
| Skibba et al. | New EGFR inhibitor, 453, prevents renal fibrosis in angiotensin II-stimulated mice | |
| Gong et al. | Ononin triggers ferroptosis-mediated disruption in the triple negative breast cancer both in vitro and in vivo | |
| Hsu et al. | CXCR4 and CXCL12 down-regulation: a novel mechanism for the chemoprotection of 3, 3′-diindolylmethane for breast and ovarian cancers | |
| Patel et al. | Experimental treatment of oestrogen receptor (ER) positive breast cancer with tamoxifen and brivanib alaninate, a VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor: a potential clinical application of angiogenesis inhibitors | |
| Fan et al. | Estrogen receptor and the unfolded protein response: double-edged swords in therapy for estrogen receptor-positive breast cancer | |
| Ma et al. | Dihydrotanshinone I attenuates estrogen-deficiency bone loss through RANKL-stimulated NF-κB, ERK and NFATc1 signaling pathways | |
| JP2015514796A (en) | Dexanabinol or a derivative thereof for use in treating cancer at doses ranging from 2 to 30 mg / kg | |
| Liang et al. | The estrogen receptor beta agonist liquiritigenin enhances the inhibitory effects of the cholesterol biosynthesis inhibitor RO 48-8071 on hormone-dependent breast-cancer growth |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |