RU2559889C1 - Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 - Google Patents
Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559889C1 RU2559889C1 RU2014133135/04A RU2014133135A RU2559889C1 RU 2559889 C1 RU2559889 C1 RU 2559889C1 RU 2014133135/04 A RU2014133135/04 A RU 2014133135/04A RU 2014133135 A RU2014133135 A RU 2014133135A RU 2559889 C1 RU2559889 C1 RU 2559889C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxypyridinamine
- obtaining
- hours
- amine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 claims abstract description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIHRQBDCJLDQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical class N1C(=O)C=CC2=C1N=CN2 KTIHRQBDCJLDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class N1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- -1 pyridine-2-yl Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области препаративного получения 5-метоксиниридинамина-2, который может быть использован в качестве прекурсора в синтезе лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, включающих фрагмент пиридинола-3, и в тонком органическом синтезе.The invention relates to the field of preparative production of 5-methoxyniridinamine-2, which can be used as a precursor in the synthesis of antioxidant drugs of the type of action, including a pyridinol-3 fragment, and in fine organic synthesis.
Известен способ получения 5-метоксипиридинамина-2 действием метоксида натрия на 5-иодпиридинамин-2 при катализе иодидом меди(I) при нагревании в диметилформамиде в течение 3 ч при 80°C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513/14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519/00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-5-ones / B.K.R. Kesteleyn, W.B.J. Schepens; заявитель Tibotec Pharmaceuticals Ltd.; опубл. 11.10.2007].A known method for producing 5-methoxypyridinamine-2 by the action of sodium methoxide on 5-iodopyridinamine-2 by catalysis with copper (I) iodide by heating in dimethylformamide for 3 hours at 80 ° C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513 / 14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519 / 00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-5-ones / BKR Kesteleyn, W.B.J. Schepens Applicant Tibotec Pharmaceuticals Ltd .; publ. 10/11/2007].
Однако проведению данной реакции предшествует стадия введения защиты аминогруппы с помощью ацетонилацетона в присутствии n-толуолсульфокислоты при кипячении в толуоле с насадкой Дина-Старка в течение 5 ч, которая после проведения нуклеофильного замещения требует снятия путем кипячения с гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в водно-спиртовом растворе в течение 20 ч. Наличие двух дополнительных стадий существенно снижает выход целевого продукта.However, this reaction is preceded by the stage of introducing the protection of the amino group with acetonylacetone in the presence of n-toluenesulfonic acid when boiling in toluene with a Dean-Stark nozzle for 5 hours, which after nucleophilic substitution requires removal by boiling with hydroxylamine hydrochloride in the presence of triethylamine in water-alcohol solution for 20 hours. The presence of two additional stages significantly reduces the yield of the target product.
Также известны способы получения 5-метоксипиридинамина-2 без использования защитных групп в запаянных ампулах при нагревании 5-галогенпиридинаминов-2 с метоксидом натрия в метаноле в присутствии порошка меди: для 5-иодпиридинамина-2 в течение 48 ч при 160°C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo[2,3-b]- and [2,3-c]pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], для 5-бромпиридинамина-2 - в течение 12 ч при 100°C [Trapani G., Franco М., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, №19. P. 3109-3118]; либо при нагревании 5-бромпиридинамина-2 c метоксидом натрия в метаноле в присутствии нанодисперсного порошка меди в виалах с завинчивающимися крышками на масляной бане в течение 14 ч при 135°C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4-(6-Iodo-H-imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].Also known are methods for producing 5-methoxypyridinamine-2 without the use of protecting groups in sealed ampoules by heating 5-halo-pyridinamines-2 with sodium methoxide in methanol in the presence of copper powder: for 5-iodopyridinamine-2 for 48 hours at 160 ° C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo [2,3-b] - and [2,3-c] pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], for 5-bromopyridinamine-2 - for 12 hours at 100 ° C [Trapani G., Franco M., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo [1,2-a] pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, No. 19. P. 3109-3118]; or by heating 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide in methanol in the presence of nanodispersed copper powder in vials with screw caps in an oil bath for 14 hours at 135 ° C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4- (6-Iodo-H-imidazo [1,2-a] pyridine-2-yl) -N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].
Существенным недостатком известных способов является длительность и жесткие условия проведения реакций, что сопровождается осмолением реакционных смесей и требует последующей очистки продукта методом колоночной хроматографии. В результате выход полевого продукта во всех описанных методах не превышает 36%.A significant disadvantage of the known methods is the duration and stringent conditions of the reactions, which is accompanied by the grinding of the reaction mixtures and requires subsequent purification of the product by column chromatography. As a result, the yield of the field product in all the described methods does not exceed 36%.
Наиболее близким техническим решением к заявляемому является способ получения 5-метоксипиридинамина-2 [US 8703096, МПК A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis; заявитель Department of Health and Human Services USA; опубл. 22.04.2014] путем взаимодействия 5-бромпиридинамина-2 с метоксидом натрия в диметилформамиде в присутствии нанодисперсного порошка меди в специальных ампулах под давлением при микроволновом инициировании в течение 30 мин при 140°C.The closest technical solution to the claimed is a method for producing 5-methoxypyridinamine-2 [US 8703096, IPC A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis Applicant, Department of Health and Human Services USA; publ. 04/22/2014] by the interaction of 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide in dimethylformamide in the presence of nanodispersed copper powder in special ampoules under pressure during microwave initiation for 30 min at 140 ° C.
Недостатком известного способа является то, что наряду с основной реакцией протекает процесс метанолиза растворителя, приводящий к образованию побочных соединений - метилформиата и диметиламина - в значительных количествах. Это существенно осложняет выделение целевого 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси и требует его дополнительной очистки колоночной хроматографией, что снижает его выход до 17%.The disadvantage of this method is that along with the main reaction, the process of methanolysis of the solvent proceeds, leading to the formation of side compounds - methyl formate and dimethylamine - in significant quantities. This substantially complicates the isolation of the desired 5-methoxypyridinamine-2 from the reaction mixture and requires additional purification by column chromatography, which reduces its yield to 17%.
Технический результат заключается в усовершенствовании способа синтеза 5-метоксипиридинамина-2, позволяющем достичь высокого выхода целевого продукта с высокой степенью чистоты без дополнительной очистки.The technical result consists in improving the synthesis method of 5-methoxypyridinamine-2, which allows to achieve a high yield of the target product with a high degree of purity without additional purification.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения 5-метоксипиридинамина-2 путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди(I) при 120-150°C в течение 3-4 ч.The essence of the invention lies in the fact that in the method for producing 5-methoxypyridinamine-2 by substituting bromine in 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide under microwave initiation, the reaction proceeds in methanol catalysed by microdispersed copper oxide powder (I) at 120-150 ° C within 3-4 hours
Способ осуществляется в специальных герметичных сосудах путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 на метоксигруппу действием метоксида натрия в метаноле в присутствии микродисперсного порошка оксида меди(I) в качестве катализатора при 120-150°C в течение 3-4 ч в условиях микроволнового инициирования. Реакция может сопровождаться образованием в незначительных количествах побочного продукта - 2-метоксипиридина - в результате процесса дебромирования и последующего процесса нуклеофильного замещения аминогруппы в пиридинамине-2 на метоксигруппу. Выделение 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси проводится путем добавления к ней дихлорметана, фильтрования смеси через слой оксида алюминия с последующим упариванием маточного раствора на роторном испарителе, растворения твердого остатка в воде и экстракции дихлорметаном, высушивания экстракта над безводным сульфатом магния и упаривания растворителя на роторном испарителе. Полученное коричневое масло может содержать до 2% побочного продукта 2-метоксипиридина и при необходимости может быть дополнительно очищено путем вакуумной перегонки.The method is carried out in special sealed vessels by replacing bromine in 5-bromopyridinamine-2 with a methoxy group by the action of sodium methoxide in methanol in the presence of microdispersed copper oxide powder (I) as a catalyst at 120-150 ° C for 3-4 hours under microwave initiation conditions . The reaction may be accompanied by the formation of minor amounts of a by-product, 2-methoxypyridine, as a result of the debromination process and subsequent nucleophilic substitution of the amino group in pyridinamine-2 with a methoxy group. Isolation of 5-methoxypyridinamine-2 from the reaction mixture is carried out by adding dichloromethane to it, filtering the mixture through a layer of aluminum oxide followed by evaporation of the mother liquor on a rotary evaporator, dissolving the solid residue in water and extraction with dichloromethane, drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent on rotary evaporator. The resulting brown oil may contain up to 2% of a by-product of 2-methoxypyridine and, if necessary, can be further purified by vacuum distillation.
Пример 1. Металлический натрий (0.2 г) растворяют в 5,35 см3 метанола, после прекращения выделения газа добавляют 2,9 ммоль микродисперсного порошка оксида меди(I) и 2.9 ммоль (0.5 г) 5-бромпиридинамина-2. Реакцию осуществляют в микроволновом реакторе в герметичном сосуде (давление 2-3 атм) при 140°C в течение 3,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют 15 см3 дихлометана, затем отфильтровывают через слой оксида алюминия. Маточный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, твердый остаток растворяют в 20 см3 воды и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают досуха на роторном испарителе. Получают 0,35 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 98% от теоретического. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 98%. Спектр ЯМР 1H (CHCl3-d, δ, м.д.): 3.73 с (3H, OCH3), 4.21 с.ш (2H, NH2); 6.44 д (J=8.71 Гц, 1H, H3); 7.06 д.д (J=5.95, 2.75 Гц, 1H, H4); 7.71 д. (J=3.20 Гц, 1H, H6). Спектр ЯМР 13C (CHCl3-d, δ, м.д.): 56.4 (ОСН3), 109.5 (С3); 125.8 (С4); 133.2 (С6); 149.5 (С5); 153.1 (С2).Example 1. Metallic sodium (0.2 g) was dissolved in 5.35 cm 3 of methanol, after gas evolution ceased, 2.9 mmol of microdispersed copper oxide powder (I) and 2.9 mmol (0.5 g) of 5-bromopyridinamine-2 were added. The reaction is carried out in a microwave reactor in an airtight vessel (pressure 2-3 atm) at 140 ° C for 3.5 hours. At the end of the reaction, 15 cm 3 of dichlomethane are added to the reaction mixture, then filtered through a layer of alumina. The mother liquor is evaporated to dryness on a rotary evaporator, the solid residue is dissolved in 20 cm 3 of water and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator. 0.35 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 98% of theoretical. The content of the main product according to HPLC 98%. 1 H NMR Spectrum (CHCl 3 -d, δ, ppm): 3.73 s (3H, OCH 3 ), 4.21 s (2H, NH 2 ); 6.44 d (J = 8.71 Hz, 1H, H 3 ); 7.06 dd (J = 5.95, 2.75 Hz, 1H, H 4 ); 7.71 d. (J = 3.20 Hz, 1H, H 6 ). 13 C NMR spectrum (CHCl 3 -d, δ, ppm): 56.4 (OCH 3 ), 109.5 (C 3 ); 125.8 (C 4 ); 133.2 (C 6 ); 149.5 (C 5 ); 153.1 (C 2 ).
Пример 2. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, уменьшив время реакции до 3 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 72%, реакционная смесь также содержит 26% исходного 5-бромпиридинамина-2 и 2% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,24 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 66% от теоретического.Example 2. Under the conditions of example 1, nucleophilic substitution of bromine for a methoxy group is carried out, reducing the reaction time to 3 hours, the isolation of the target product is carried out similarly. The content of the main product according to HPLC 72%, the reaction mixture also contains 26% of the original 5-bromopyridinamine-2 and 2% by-produced 2-methoxypyridine. After further purification by vacuum distillation, 0.24 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 66% of theoretical.
Пример 3. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, увеличив время реакции до 4 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта но данным ВЭЖХ 83%, реакционная смесь также содержит 17% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,29 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 80% от теоретического.Example 3. Under the conditions of example 1, nucleophilic substitution of bromine for a methoxy group is carried out, increasing the reaction time to 4 hours, the isolation of the target product is carried out similarly. The main product content was 83% by HPLC; the reaction mixture also contained 17% of the by-produced 2-methoxypyridine. After further purification by vacuum distillation, 0.29 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 80% of theoretical.
По сравнению с известными решениями заявляемый способ позволяет получить 5-бромпиридинамин-2 высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом (98%) при времени реакции 3,5 ч в более мягких условиях без использования защитных групп и достичь высокой энергоэффективности реакции.Compared with the known solutions, the claimed method allows to obtain high purity 5-bromopyridinamine-2 without additional purification with a high yield (98%) at a reaction time of 3.5 hours under milder conditions without the use of protective groups and to achieve high energy efficiency of the reaction.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014133135/04A RU2559889C1 (en) | 2014-08-12 | 2014-08-12 | Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014133135/04A RU2559889C1 (en) | 2014-08-12 | 2014-08-12 | Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2559889C1 true RU2559889C1 (en) | 2015-08-20 |
Family
ID=53880428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014133135/04A RU2559889C1 (en) | 2014-08-12 | 2014-08-12 | Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2559889C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110128422A (en) * | 2019-01-04 | 2019-08-16 | 金凯(辽宁)化工有限公司 | The synthetic method of 5- methoxyl group -7- azaindole |
| CN114591229A (en) * | 2022-03-04 | 2022-06-07 | 苏州金蚕新材料科技有限公司 | Efficient and safe method for synthesizing 2-amino-5-hydroxypyridine from 2-amino-5-halopyridine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008143342A (en) * | 2006-04-03 | 2010-05-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. (Ie) | 3, 4-dihydroimidazo (4, 5-B) pyridine-5-ones inhibiting HIV (HIV) |
| US8703096B2 (en) * | 2006-04-21 | 2014-04-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Beta-amyloid PET imaging agents |
-
2014
- 2014-08-12 RU RU2014133135/04A patent/RU2559889C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008143342A (en) * | 2006-04-03 | 2010-05-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. (Ie) | 3, 4-dihydroimidazo (4, 5-B) pyridine-5-ones inhibiting HIV (HIV) |
| US8703096B2 (en) * | 2006-04-21 | 2014-04-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Beta-amyloid PET imaging agents |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110128422A (en) * | 2019-01-04 | 2019-08-16 | 金凯(辽宁)化工有限公司 | The synthetic method of 5- methoxyl group -7- azaindole |
| CN110128422B (en) * | 2019-01-04 | 2022-03-18 | 金凯(辽宁)生命科技股份有限公司 | Synthesis method of 5-methoxy-7-azaindole |
| CN114591229A (en) * | 2022-03-04 | 2022-06-07 | 苏州金蚕新材料科技有限公司 | Efficient and safe method for synthesizing 2-amino-5-hydroxypyridine from 2-amino-5-halopyridine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3390371B1 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| JP7520012B2 (en) | Synthesis of substituted heterocycle-fused γ-carbolines | |
| CN114085234B (en) | Process for preparing 1, 3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| Adekenov | Natural sesquiterpene lactones as renewable chemical materials for new medicinal products | |
| RU2559889C1 (en) | Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2 | |
| Reddy et al. | Domino Prins/pinacol reaction for the stereoselective synthesis of spiro [pyran-4, 4′-quinoline]-2′, 3′-dione derivatives | |
| CN104628803B (en) | A kind of rape pollen alkali A and caper alkali D and the like total synthesis method | |
| Janardhan et al. | L-proline catalyzed an efficient multicomponent one-pot synthesis of poly substituted pyridines | |
| CN114394971B (en) | Preparation method of indole carbazole compound | |
| RU2528229C2 (en) | 6-SUBSTITUTED ISOQUINOLINES AND ISOQUINOLINONES EFFECTIVE AS Rho-KINASE INHIBITORS | |
| CN110734443A (en) | Preparation method of tadalafil-related substances I | |
| Kodape et al. | Synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones (DHPMs) by natural L-ascorbic acid | |
| Magar et al. | Efficient one-pot synthesis of biologically interesting diverse furo [2, 3-b] pyran-6-ones by rhodium (II)-catalyzed cascade reactions of diazo compound with ethynyl compounds | |
| AU2015364535A1 (en) | A process for preparing halogenated azaindole compounds using PyBroP | |
| Mphahlele et al. | One-pot site-selective Sonogashira cross-coupling–heteroannulation of the 2-aryl-6, 8-dibromoquinolin-4 (1 H)-ones: synthesis of novel 6-H-pyrrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-6-ones | |
| CN113896732A (en) | Preparation method and application of anti-cancer drug carbamatinib | |
| KR101265877B1 (en) | Process for preparing carbostyryl compound | |
| Gautam et al. | Asymmetric synthesis of substituted NH-piperidines from chiral amines | |
| CN113429333B (en) | A kind of synthetic method of garaxacin intermediate | |
| Serban et al. | A New Approach to the Benzopyridoxepine Core by Metal Mediated Intramolecular Blaryl Ether Formation | |
| CN119101061B (en) | Synthesis and anti-tumor application of cycloicaritin dihydroflavone derivative | |
| CN104592253B (en) | Novel synthesis method of temsirolimus | |
| CN114249724B (en) | Preparation method of zolpidem intermediate | |
| KR102899506B1 (en) | Synthesis of substituted heterocyclic fused gamma-carbolines | |
| Nishiyama et al. | Concise synthesis of kalasinamide, marcanine A, and geovanine, and antiproliferative activity evaluation of their azaanthracenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160813 |