RU2559587C2 - Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma - Google Patents
Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559587C2 RU2559587C2 RU2013146329/15A RU2013146329A RU2559587C2 RU 2559587 C2 RU2559587 C2 RU 2559587C2 RU 2013146329/15 A RU2013146329/15 A RU 2013146329/15A RU 2013146329 A RU2013146329 A RU 2013146329A RU 2559587 C2 RU2559587 C2 RU 2559587C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nose
- trauma
- nasal
- interleukin
- beta
- Prior art date
Links
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008733 trauma Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 title 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims abstract description 22
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000537 nasal bone Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract 1
- 229940110396 Interleukin 4 antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 14
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006384 traumatic process Effects 0.000 description 2
- KUQNCHZOCSYKOR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxospiro[2,1$l^{6}-benzoxathiole-3,9'-xanthene]-3',4',5',6'-tetrol Chemical compound O1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(O)=C1OC1=C(O)C(O)=CC=C21 KUQNCHZOCSYKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010050392 Face injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100121891 Pisum sativum SBEI gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Основано на применении современных топических рекомбинантных интерлейкинов для купирования локального воспаления, в том числе посттравматического, и предназначено для превентивного лечения ринальных осложнений после травмы носа.The invention relates to medicine, namely to otorhinolaryngology. It is based on the use of modern topical recombinant interleukins for the relief of local inflammation, including post-traumatic, and is intended for the preventive treatment of rinal complications after a nose injury.
Удельный вес травмы носа среди ургентной патологии ЛОР-органов достигает 35% (Гончар Д. Г. Клиническая и судебно-медицинская оценка травмы носа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2009. - 24 с.). Патогенез посттравматического ринита связан с индукцией локального воспаления с длительным посттравматическим нарушением баланса цитокиновой регуляции (Лопатин А.С. Ринит. Серия «Практическое руководство», Изд. «Литтера», 2010, 450 с.). Конституциональные особенности индукции цитокинов в совокупности с выраженностью повреждающего воздействия на костно-хрящевые структуры и слизистую носа могут определять характер посттравматических осложнений как стороны самой полости носа, так и со стороны всего организма в целом (Лебедева Е.А. Особенности изменений цитокинового статуса при сочетанной черепно-мозговой травме / Циокины и воспаление. - 2011. - №3. - с. 23-28). Одним из ведущих провоспалительных цитокинов, регулирующих течение всего воспалительного процесса, является интерлейкин 1 бэта (ИЛ-16), который также при повреждающем воздействии на макрофаги активно ими синтезируется и влияет на процесс остеосинтеза, через активацию остеобластов и остеокластов (Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.). Недостаточность данного цитокина в острый период травмы будет замедлять не только процесс консолидации отломков, но и сохранять вялотекущее воспаление. Исходя из этого, увеличение локального уровня интерлейкина-1 бэта в слизистых полости носа в острый период травмы является патогенетически обоснованным лечебным подходом.The proportion of nasal injury among the urgent pathology of ENT organs reaches 35% (Gonchar D.G. Clinical and forensic assessment of nasal injury: Abstract of thesis. Candidate of Medical Sciences. - St. Petersburg, 2009. - 24 p.) . The pathogenesis of post-traumatic rhinitis is associated with the induction of local inflammation with a prolonged post-traumatic imbalance in the balance of cytokine regulation (Lopatin AS Rinit. Series "Practical Guide", Publishing House "Littera", 2010, 450 pp.). The constitutional features of cytokine induction in combination with the severity of the damaging effect on the bone-cartilage structures and nasal mucosa can determine the nature of post-traumatic complications both on the side of the nasal cavity itself and on the part of the whole organism as a whole (E. Lebedeva. Features of changes in the cytokine status with combined cranial brain injury / Tsiokins and inflammation. - 2011. - No. 3. - p. 23-28). One of the leading pro-inflammatory cytokines that regulate the course of the entire inflammatory process is interleukin 1 beta (IL-16), which also, with a damaging effect on macrophages, actively synthesizes them and affects the process of osteosynthesis through the activation of osteoblasts and osteoclasts (Yarilin A.A. Immunology . - M.: GEOTAR-Media, 2010 .-- 752 p.). The insufficiency of this cytokine in the acute period of trauma will slow down not only the process of consolidation of fragments, but also maintain a sluggish inflammation. Based on this, an increase in the local level of interleukin-1 beta in the mucous membranes of the nose in the acute period of trauma is a pathogenetically substantiated therapeutic approach.
Показано, что травмы носа в 95% случаев сочетаются с черепно-мозговой травмой, которая также определяет течение раннего посттравматического периода и влияет на системную и локальную индукцию цитокинов. На основе изучения цитокинового статуса при травме предложено несколько способов прогнозирования течения травматической болезни.It has been shown that nasal injuries in 95% of cases are combined with traumatic brain injury, which also determines the course of the early post-traumatic period and affects the systemic and local induction of cytokines. Based on the study of cytokine status in trauma, several methods are proposed for predicting the course of a traumatic disease.
Известен способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга (Белоусова М.Е., Лебедева Е.А., Трифанова О.Ю. Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга. RU 2426992 C1, 27.05.2010), в котором исследуется уровень интерлейкина 6 и 10 в сыворотке крови до начала комплексного лечения, в которое входит эритропоэтин, и после его окончания. Повышение данных цитокинов в 20% и более раз от исходного указывает на неблагоприятное течение травматической болезни. К недостаткам данного метода следует отнести отсутствие прогноза для локального течения травматического процесса.A known method for predicting the course of a traumatic brain disease (Belousova M.E., Lebedeva EA, Trifanova O.Yu. A method for predicting the course of a traumatic brain disease. RU 2426992 C1, 05.27.2010), in which the level of interleukin 6 and 10 in blood serum before the start of complex treatment, which includes erythropoietin, and after its completion. An increase in these cytokines by 20% or more from the initial indicates an unfavorable course of traumatic disease. The disadvantages of this method include the lack of prognosis for the local course of the traumatic process.
Известен способ диагностики прогредиентного течения травматической болезни головного мозга (ТБГМ) путем исследования сыворотки крови (патент №2196334, опубл. 10.01.2003), при котором у больного в конце восстановительного периода методом ИФА определяют уровень цитокинов ФНО- и ИЛ-4, и при уровне цитокина ФНО- выше 16,8 пкг/мл, а цитокина ИЛ-4 ниже 97,88 пкг/мл диагностируют прогредиентное течение ТБГМ. К недостаткам данного метода следует отнести следующее: исследуется только гуморальный ответ (цитокины); прогнозируется только один из вариантов течения ТБГМ - прогредиентное течение; отсутствие прогноза для локального течения травматического процесса.A known method for diagnosing a progressive course of traumatic brain disease (TBHM) by examining blood serum (patent No. 2196334, publ. 10.01.2003), in which the patient at the end of the recovery period by ELISA determines the level of cytokines TNF-α and IL-4, and the TNF-α cytokine level is above 16.8 pg / ml, and the IL-4 cytokine below 97.88 pg / ml is diagnosed with a progressive course of TBHM. The disadvantages of this method include the following: only the humoral response (cytokines) is examined; only one of the TBHM course variants is predicted - a progressive course; lack of prognosis for the local course of the traumatic process.
Наиболее близкими к заявленному способу по технической сущности является работа Белоусова М.Е., Лебедева Е.А., Трифанова О. Ю. «Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга», которая принята за прототип, а недостатки ее изложены выше.Closest to the claimed method according to the technical essence is the work of Belousov M.E., Lebedeva E.A., Trifanova O. Yu. "Method for predicting the course of traumatic brain disease", which is adopted as a prototype, and its disadvantages are described above.
Технический результат изобретения заключается в улучшении эффективности лечения травм носа за счет патогенетически обоснованного применения локальной иммунотерапии рекомбинантным ИЛ-16. Известно, что недостаток интерлейкина-1 бэта стимуляции макрофагов приводит к нарушению процессинга и презентации антигена Т-лимфоцитам и, как следствие, к изменению прайминга Т-хелперов в сторону активации аллергического воспаления (Иммунология и аллергология. /Под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. - М.: Практическая медицина, 2006, 287 с.). Именно локальные и системные аллергические реакции определяют развитие посттравматического ринита, в зависимости от конституции, либо аллергического, либо нейровегетативного (Лопатин А.С. Ринит. Серия «Практическое руководство», Изд. «Литтера», 2010, 450 с.). Эти данные послужили отправной точкой для нового способа превентивного лечения осложнений после травм носа.The technical result of the invention is to improve the effectiveness of the treatment of nasal injuries due to the pathogenetically substantiated use of local immunotherapy with recombinant IL-16. It is known that the lack of interleukin-1 beta stimulation of macrophages leads to a disruption in the processing and presentation of antigen to T-lymphocytes and, as a result, to a change in the priming of T-helper cells towards activation of allergic inflammation (Immunology and Allergology. / Ed. By A.A. Vorobyov , A.S. Bykova, A.V. Karaulova. - M.: Practical Medicine, 2006, 287 p.). It is local and systemic allergic reactions that determine the development of post-traumatic rhinitis, depending on the constitution, or allergic, or neuro-vegetative (Lopatin AS Rinit. Series “Practical Guide”, Publishing House “Litter”, 2010, 450 p.). These data served as a starting point for a new method for the preventive treatment of complications after nasal injuries.
Проведено обследование 71 пациента с сочетанными травмой носа (перелом костей носа) и сотрясением головного мозга. Все пациенты поступили с острой травмой в приемное отделение МБУЗ «Городской клинической больницы №3». Все пациенты были осмотрены врачами оториноларингологом и нейрохирургом. Далее был проведено промывание носоглотки 5 мл физиологического раствора, смыв собрался в лоток, далее шприцем переносился в пластиковую 5 мл пробирку с завинчивающейся крышкой. После этого проводилась процедура репозиции костей носа (рис. 1 и 2). После репозиции, по четным дням недели (рандамизация по четному дню недели), вводили в полость носа турунды с нанесенным гидрогелевым лечебным материалом «Колегель11» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта (рис. 3). По нечетным дням недели на турунды наносили гидрокортизоновую мазь. За счет рандомизации было выделено 2 группы пациентов: группа сравнения (n=35) - турунды с гидрокортизоновой мазью и основная группа (n=36) - турунды с гидрогелевым лечебным материалом «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Турунды в обеих группах находились в полости носа 48 ч. Всем пациентам после репозиции костей носа накладывали фиксирующую гипсовую повязку (рис. 4). Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава. Все пациенты подписывали информированное согласие.A study was conducted of 71 patients with combined nasal trauma (fracture of the nasal bones) and concussion. All patients were admitted with acute trauma to the admission department of the City Clinical Hospital No. 3 MBUZ. All patients were examined by doctors by an otorhinolaryngologist and a neurosurgeon. Next, a nasopharynx was washed with 5 ml of physiological saline, the flush was collected in a tray, then a syringe was transferred to a plastic 5 ml tube with a screw cap. After that, the procedure for reposition of nasal bones was performed (Fig. 1 and 2). After reposition, on even days of the week (randomization on even days of the week), turundas were injected into the nasal cavity with the Kolegel 11 hydrogel therapeutic material with recombinant interleukin 1 beta (Fig. 3). On the odd days of the week, hydrocortisone ointment was applied to the turundas. Due to randomization, 2 groups of patients were allocated: the comparison group (n = 35) - turundas with hydrocortisone ointment and the main group (n = 36) - turundas with the Kolegel R hydrogel therapeutic material with recombinant interleukin 1 beta. Turundas in both groups were in the nasal cavity for 48 hours. After the reposition of the nasal bones, all patients received a fixation plaster bandage (Fig. 4). The study design was approved by the ethics committee of SBEI HPE KemGMA of the Ministry of Health. All patients signed informed consent.
Концентрацию интерлейкина 1 бэта, рецепторного антагониста интерлейкина 1, интерлейкина 4, фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа в назальном смыве исследовали методом иммуноферментного анализа на коммерческих наборах ООО «Цитокин» г. Санкт-Петербурга согласно прилагаемым инструкциям в основной группе и в группе сравнения. В литературе неоднократно вставал вопрос о трактовке концентраций того или иного аналита в секретах. Один из предлагаемых способов выравнивания концентраций связан с пересчетом количества анализируемого вещества на грамм белка, содержащегося в исследуемом секрете. Учитывая возможность различного разведения назального смыва, провели исследования в каждой пробе общего белка колориметрическим методом с использованием красителя пирогаллолового красного. Получили концентрацию общего белка 0,5 г/л в каждой пробе, величина была постоянная. Исходя из того, что соответствующий коэффициент пересчета концентраций цитокинов на грамм белка также получался постоянным, отказались от данного способа выравнивания и в дальнейшем концентрацию цитокинов, полученную в ИФА, анализировали в пг/мл.The concentrations of interleukin 1 beta, receptor antagonist of interleukin 1, interleukin 4, tumor necrosis factor alpha and interferon alpha in nasal wash were studied by enzyme-linked immunosorbent assay on commercial kits of LLC Tsitokin in St. Petersburg according to the attached instructions in the main group and in the comparison group. The literature has repeatedly raised the question of interpreting the concentrations of an analyte in secrets. One of the proposed methods for balancing concentrations is associated with the conversion of the amount of analyte per gram of protein contained in the test secret. Considering the possibility of different dilutions of the nasal flush, studies were conducted in each sample of the total protein colorimetric method using the pyrogallol red dye. Received a concentration of total protein of 0.5 g / l in each sample, the value was constant. Based on the fact that the corresponding conversion factor for cytokine concentrations per gram of protein also turned out to be constant, this method of alignment was abandoned and subsequently, the concentration of cytokines obtained in ELISA was analyzed in pg / ml.
Повторное исследование цитокинов у всех отобранных пациентов проводили через 10 дней после репозиции носа, в момент снятия фиксирующего гипса с носа. Смыв проводили по выше описанной методике. Через 6 месяцев все отобранные пациенты были вновь осмотрены и проанализированы клинические симптомы постравматического ринита. Проведено сравнение динамики цитокинов назального секрета (до и после репозиции) и у пациентов, получавших и не получавших гидрогелевый лечебный материал «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Распределения показателей было нормальным, поэтому использовали параметрические статистические методы (метод Стьюдента), данные представлены в табл. 1. Также провели сопоставление наличия через 6 месяцев после травмы клинических симптомов постравматического ринита в основной и группе сравнения (табл. 2). Использовали параметрический метод Стьюдента. Достоверность изменения показателей считалась при ошибке менее 5%, что соответствует медико-биологическим исследованиям.Repeated study of cytokines in all selected patients was performed 10 days after reposition of the nose, at the time of removal of the fixative gypsum from the nose. Flushing was carried out according to the method described above. After 6 months, all selected patients were again examined and analyzed the clinical symptoms of post-traumatic rhinitis. The dynamics of cytokines of nasal secretion (before and after reposition) was compared and in patients who received and did not receive the Kolegel R hydrogel therapeutic material with recombinant interleukin 1 beta. The distribution of indicators was normal, therefore, we used parametric statistical methods (Student's method), the data are presented in table. 1. A comparison was also made of the presence of clinical symptoms of post-traumatic rhinitis 6 months after the injury in the study group and the comparison group (Table 2). The parametric student method was used. The reliability of changes in indicators was considered with an error of less than 5%, which corresponds to biomedical research.
Из табл. 1 видно, что до начала репозиции основная и контрольная группы не различались по уровню цитокинов в назальном секрете, но после проведенной локальной цитокинотерапии у пациентов основной группы достоверно увеличился по отношению к группе сравнения интерлейкин 1 бэта (p<0,05) и снизились рецепторный анатгонист интерлейкина 1 и интерлейкин 4 (p<0,05). Эти данные указывают на активацию врожденного и адаптивного иммунитета и на снижение вторичных аллергических реакций.From the table. Figure 1 shows that, before the onset of reposition, the main and control groups did not differ in the level of cytokines in nasal secretions, but after local cytokine therapy in patients of the main group, interleukin 1 beta (p <0.05) significantly increased and the receptor antagonist decreased interleukin 1 and interleukin 4 (p <0.05). These data indicate the activation of innate and adaptive immunity and a decrease in secondary allergic reactions.
Отдаленные клинические испытания показали, что проявления постравматического ринита через 6 месяцев после репозиции были достоверно ниже у пациентов, получавших в острый период локальную цитокинотерапию рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Достоверно ниже в основной группе встречались такие симптомы как персистирующие затруднения носового дыхания, ринорея и кровоточивость (p<0,05). Проведенное топическое лечение гидрогелевым лечебным материалом «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта изменило состав локальных интерлейкинов в сторону активации процессинга и презентации антигена (увеличение интерлейкина-1 бэта), в сторону подавления аллергических реакций (уменьшение интерлейкина-4) и в сторону завершения воспалительного процесса (рецепторного антагониста интерлейкина-1).Long-term clinical trials showed that the manifestations of post-traumatic rhinitis 6 months after reposition were significantly lower in patients who received in the acute period local cytokine therapy with recombinant interleukin 1 beta. Significantly lower in the main group were symptoms such as persistent nasal breathing difficulties, rhinorrhea, and bleeding (p <0.05). Spent topical treatment hydrogel medical material "Kolegel R» recombinant interleukin 1 beta changed composition local interleukins towards activation processing and antigen presentation (increased IL-1 beta) in the direction of suppressing allergic reactions (reduction in interleukin-4) and towards completion inflammatory process (receptor antagonist of interleukin-1).
Ввиду того, что после дополнительной к основному хирургическому лечению локальной цитокинотерапии показатели интерлейкинов семейства интерлейикна 1 и 4 изменились в сторону нормализации, а клинические симптомы через 6 месяцев после травмы достоверно снизились по отношению к группе сравнения, то можно считать данный способ лечения постравматического ринита при переломах костей носа имеет 100% признаки патогенетической эффективности.Due to the fact that after complementary to the main surgical treatment of local cytokine therapy, the interleukin indices of the interleukin family 1 and 4 changed towards normalization, and clinical symptoms reliably decreased 6 months after the injury with respect to the comparison group, this method of treating post-traumatic rhinitis in fractures can be considered bones of the nose has 100% signs of pathogenetic effectiveness.
Тем самым в предпочтительном варианте выполнения способа применяется технически несложная процедура введения поддерживающей кости носа 15 см стерильной турунды, содержащий гидрогелевый лечебный материал «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта, не затратный по времени метод превентивного лечения ринальных посттравматических осложнений.Thus, in a preferred embodiment of the method, a technically uncomplicated procedure is introduced for administering a nasal support bone 15 cm of sterile turunda containing the Kolegel R hydrogel therapeutic material with recombinant interleukin 1 beta, a time-saving method of preventive treatment of rhinal post-traumatic complications.
Кроме того, проводится патогенетически обоснованное предварительным исследованием уровней провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в назальном секрете лечебное воздействие на слизистую полости носа гидрогелевым лечебным материалом «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта.In addition, a pathogenetically substantiated preliminary study of the levels of pro-inflammatory and pro-allergic interleukins in nasal secretion is carried out to treat the nasal mucosa with hydrogel therapeutic material “Kolegel R ” with recombinant interleukin 1 beta.
Кроме того, лечебный эффект от введения в слизистую полости носа гидрогелевого лечебного материала «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта контролируется повторными исследованиями уровней провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в назальных смывах.In addition, the therapeutic effect of the introduction of the hydrogel therapeutic material “Kollegel R ” with recombinant interleukin 1 beta into the nasal mucosa is controlled by repeated studies of the levels of pro-inflammatory and pro-allergic interleukins in nasal swabs.
Пример. Пациентка Ф., 25 лет, 17.12.2012 г. избита неизвестными на улице, отметила кратковременную утрату сознания, однократно рвоту. Бригадой СМП доставлена в приемное отделение МБУЗ ГКБ№3 в кабинет нейрохирурга. При поступлении предъявляла жалобы на головную боль, боль в области носа, головокружение, тошноту. В результате обследований в приемном отделении (сбор анамнеза, осмотр, рентгенография костей носа, черепа в прямой и боковой проекциях, консультация ЛОР-врача) установлен диагноз: сотрясение головного мозга, ссадины головы, лица, закрытый перелом костей носа со смещением. Пациентка была госпитализирована в отделение нейрохирургии. Были выполнены обследования: ОАК, О AM, рентгенография костей носа, черепа в прямой и боковой проекциях, ЭЭГ, ЭХО-ЭС, проводилось следующее консервативное лечение: анальгин 50% 2 мл + димедрол 1% 1 мл + папаверин 2% 2 мл, феназепам на ночь, пирацетам 20% 10 мл внутривенно. Выполнен забор назального секрета на цитокины. За первые несколько суток наблюдения лечащим врачом состояние пациента оценивалось как стабильное, в неврологическом статусе отрицательной динамики не прослеживалось. На вторые сутки ЛОР-врачом пациентка была взята на репозицию костей носа. В предоперационном периоде была взята кровь на иммунограмму первого уровня, мазок из носа на микрофлору. Операция выполнялась под местной инфильтрационной анестезией раствором лидокаина 2% 2 мл под скат носа + аппликационной анестезией 10% в полости носа. В положении лежа произведена сначала пальцевая репозиция путем давления большим пальцем на скат носа (рис. 1, 2). Затем путем введения носового элеватора в полость носа костные отломки установлены в правильное положение, которые зафиксированы введением под скат носа стерильной носовой турунды длиной 15 см, на которую предварительно была нанесен гидрогелевый лечебный материал «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта (рис. 3). Наружный нос был фиксирован гипсовой повязкой (рис. 4). Носового кровотечения не отмечалось. На первые сутки после операции пациентка предъявляла жалобы на боль в области носа. Фиксирующая турунда из-под ската носа была удалена на вторые сутки, после чего повторно взята кровь на иммунограмму первого уровня, мазок из носа на микрофлору. При осмотре спинка носа была по средней линии. В последующие сутки болевой синдром постепенно уменьшался, состояние сохранялось стабильным, ежедневно проводилась передняя риноскопия, анемизация полости носа раствором нафтизина 0,1%, носовое дыхание было сохранено, и на десятые сутки пациентка была выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями избегания травм на амбулаторное долечивание у невролога и ЛОР-врача по месту жительства. Была снята фиксирующая гипсовая повязка и взят повторно назальный смыв на цитокины. Было выявлено увеличение уровня интерлейкина 1 бэта с 4 нг/мл при поступлении до 12 нг/мл при выписке, а также снижение рецепторного анатгониста интерлейкина 1 с 821 нг/мл до 325 нг/мл и снижение интерлейкина 4 с 14 нг/мл (в острые период) до 7 нг/мл (в период ранней реконвалесценции). По прошествии 6 месяцев после выписки из стационара пациентка Ф. была повторно осмотрена нейрохирургом и оториноларингологом. Симптомов постравматического ринита (затрудненности носового дыхания, ринореи, синехий, кровотечений) не выявлено. Тем самым, проведенная локальная цитокинотерапия нормализовала уровень провоспалительных и проаллергических интерлейкинов, а также устранила развитие посттравматических осложнений со стороны носа, таких как затрудненности носового дыхания, ринореи, синехий, кровотечений.Example. Patient F., 25 years old, December 17, 2012, was beaten by unknown persons on the street, noted a short-term loss of consciousness, vomiting once. The ambulance team was delivered to the admission department of MBUZ GKB No. 3 in the neurosurgeon's office. Upon admission, she complained of headache, pain in the nose, dizziness, and nausea. As a result of examinations in the admission department (medical history, examination, radiography of the nasal bones, skull in the front and side projections, consultation with an ENT doctor), the diagnosis was made: concussion, abrasions of the head, face, closed fracture of the nasal bones with a shift. The patient was hospitalized in the Department of Neurosurgery. Examinations were performed: OAC, O AM, X-ray of the nasal bones, skull in the front and side projections, EEG, ECHO-ES, the following conservative treatment was performed: analgin 50% 2 ml + diphenhydramine 1% 1 ml + papaverine 2% 2 ml, phenazepam at night, piracetam 20% 10 ml intravenously. A collection of nasal secretions for cytokines was performed. During the first few days of observation by the attending physician, the patient's condition was assessed as stable, in the neurological status of negative dynamics was not traced. On the second day, the ENT doctor took the patient for reposition of the nasal bones. In the preoperative period, blood was taken on an immunogram of the first level, a smear from the nose on the microflora. The operation was performed under local infiltration anesthesia with a solution of lidocaine 2% 2 ml under the nose slope + application anesthesia of 10% in the nasal cavity. In the supine position, finger reposition was first performed by applying pressure with the thumb on the nose slope (Fig. 1, 2). Then, by introducing the nasal elevator into the nasal cavity, the bone fragments were set in the correct position, which was fixed by the introduction of a sterile nasal turunda 15 cm long under the nose slope, on which the Kolegel R hydrogel therapeutic material with recombinant interleukin 1 beta was previously applied (Fig. 3) . The outer nose was fixed with a plaster cast (Fig. 4). No nosebleeds have been noted. On the first day after surgery, the patient complained of pain in the nose. The fixing turunda from under the nose slope was removed on the second day, after which the blood was taken again for the first level immunogram, a smear from the nose for microflora. On examination, the nasal bridge was in the midline. In the next day, the pain syndrome gradually decreased, the condition remained stable, anterior rhinoscopy was performed daily, anemia of the nasal cavity with naphthyzine solution 0.1%, nasal breathing was maintained, and on the tenth day the patient was discharged in satisfactory condition with recommendations for avoiding injuries for outpatient aftercare Neurologist and ENT doctor at the place of residence. A fixative plaster cast was removed and a nasal wash was removed for cytokines. There was an increase in the level of interleukin 1 beta from 4 ng / ml upon admission to 12 ng / ml upon discharge, as well as a decrease in the receptor antagonist of interleukin 1 from 821 ng / ml to 325 ng / ml and a decrease in interleukin 4 from 14 ng / ml (in acute period) up to 7 ng / ml (during the period of early convalescence). After 6 months after discharge from the hospital, patient F. was re-examined by a neurosurgeon and ENT specialist. Symptoms of post-traumatic rhinitis (difficulty in nasal breathing, rhinorrhea, synechia, bleeding) were not detected. Thus, the local cytokine therapy normalized the level of pro-inflammatory and pro-allergic interleukins, and also eliminated the development of post-traumatic complications from the nose, such as difficulty in nasal breathing, rhinorrhea, synechia, and bleeding.
Апробация способа проведена на базе МБУЗ «Городская клиническая больница №3» на 71 пациенте с сочетнанной травмой носа и сотрясением головного мозга. Всем пациентам проведена ранняя репозиция костей носа (на 1-3 сутки после травмы) и введены в момент репозиции костей носа 15 см стерильные марлевые турунды, содержащие 1 г гидрогелевого лечебного материала «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Время экспозиции - 48 ч, далее турунды с гидрогелевым лечебным материалом «КолегельR» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта извлекались и фиксация отломков осуществлялась за счет гипсовой повязки. Эффективность локальной иммуномодулирующей терапии, по данным локального цитокинового статуса и отдаленным клиническим симптомам отмечена у 65 детей, что составило 91,54%.The method was tested on the basis of the City Clinical Hospital No. 3 MBUZ on 71 patients with combined nasal trauma and concussion. All patients underwent early reposition of the nasal bones (1-3 days after the injury) and sterile gauze turundas containing 1 g of the Kolegel R hydrogel medical material with recombinant interleukin 1 beta were introduced at the time of reposition of the nasal bones. The exposure time was 48 hours, then turundas with the Kolegel R hydrogel medical material with recombinant interleukin 1 beta were removed and the fragments were fixed by means of a plaster cast. The effectiveness of local immunomodulating therapy, according to the local cytokine status and distant clinical symptoms, was observed in 65 children, which amounted to 91.54%.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146329/15A RU2559587C2 (en) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146329/15A RU2559587C2 (en) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013146329A RU2013146329A (en) | 2015-04-27 |
| RU2559587C2 true RU2559587C2 (en) | 2015-08-10 |
Family
ID=53282900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013146329/15A RU2559587C2 (en) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2559587C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196334C2 (en) * | 2001-02-20 | 2003-01-10 | Смоленская государственная медицинская академия | Method for diagnosing progredient course of cerebral injury disease |
| RU2426992C1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-08-20 | Марина Евгениевна Белоусова | Method for prediction of clinical course of cerebral wound dystrophy |
-
2013
- 2013-10-16 RU RU2013146329/15A patent/RU2559587C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196334C2 (en) * | 2001-02-20 | 2003-01-10 | Смоленская государственная медицинская академия | Method for diagnosing progredient course of cerebral injury disease |
| RU2426992C1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-08-20 | Марина Евгениевна Белоусова | Method for prediction of clinical course of cerebral wound dystrophy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КОЛЕТЕКС, Материал гидрогелевый "Колетекс-Бета" с альгинатом натрия, димексидом и интерлейкином"1 бета (подробное описание), найдено 06.10.14 в Интернете на сайте http://www.coletex.ru/catinfo.htm?cat=150&item=170. СМОЛЬНИКОВА М.В., Аллельные варианты генов IL-4, IL-10 и TNFA при ВИЧ-инфекции, Цитокины и воспаление, 2002, N 1, стр. 1-4, найдено в Интернете на сайте http://www.cytokines.ru/russian/2002/1/Art5.php * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013146329A (en) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tong et al. | Platelet-rich plasma inhibits inflammatory factors and represses rheumatoid fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis | |
| Zhao et al. | Platelet-rich plasma (PRP) in the treatment of diabetic foot ulcers and its regulation of autophagy | |
| US6936049B2 (en) | Method of neurosurgical treatment of infantile cerebral palsy | |
| RU2559587C2 (en) | Method of preventive therapy of rhinal complications after nose trauma | |
| Xie et al. | Assessing the clinical efficacy of stereotactic puncture in combination with postoperative rehabilitation training for hypertensive cerebral hemorrhage | |
| Cwajda-Białasik et al. | Influence of ulceration etiology on the global quality of life and its specific dimensions, including the control of pain, in patients with lower limb vascular insufficiency | |
| Thakore et al. | Molecular changes in sub-lesional muscle following acute phase of spinal cord injury | |
| RU2763250C1 (en) | Method for obtaining an autologous concentrate of bone marrow cells for the treatment of inflammatory and degenerative diseases in traumatology and orthopedics | |
| RU2695367C1 (en) | Method for preventing tissue hypertensive syndrome in treating postoperative phlegmon soft tissues | |
| RU2358743C1 (en) | Agent and therapy of exudative otitis media | |
| Han et al. | The Bed Nucleus of the Stria Terminalis—Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus Neural Circuit Regulates Neuropathic Pain Through the Brain-Spleen Axis: S. Han et al. | |
| RU2617065C1 (en) | Method for treatment tactics determination for patients with parotid-masticatory area phlegmon during postoperative period | |
| Sağlam | Response of Cystinosis to Frequency Therapy (Bioresonance Treatment): A Case Report | |
| Shen et al. | Gefitinib enhances healing of long bone fractures in rats via inhibition of the epidermal growth factor receptor signal pathway | |
| Zhao et al. | Evaluating the expression level of genes related to autophagy in rheumatoid arthritis patients | |
| RU2506589C1 (en) | Method for prediction of child's adaptation to surgery for cleft lip and palate | |
| Qilatu et al. | Effect of Mongolian medicine alcohol spray therapy on fracture healing in rabbits | |
| Roslan et al. | Falls IV (Joint Problem) | |
| RU2711660C1 (en) | Method for early post-traumatic osteomyelitis verification in patients with lower jaw fractures | |
| RU2438132C1 (en) | Method for prediction of clinical outcome of acute brain damage | |
| Converti et al. | Safety of commercial airflight in patients with craniofacial diseases | |
| Marchuk | Treatment peculiarities of transient synovitis in children | |
| Mahmoud et al. | Impact of Wet Cupping Therapy (Al-hijamah) on Hyperuricemia in Hypertension patients | |
| Park | Clinical outcome of spinal cord stimulation for spinal disorder related to Parkinson disease | |
| Cheng et al. | SAT-384 Identification of Heterozygous LRP5 Mutation and a TGFβ-1 Variant of Unknown Significance in a Patient with Hearing Loss, High Bone Mass, and Oropharyngeal Exostoses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171017 |