RU2558099C2 - Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus - Google Patents
Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2558099C2 RU2558099C2 RU2012153668/15A RU2012153668A RU2558099C2 RU 2558099 C2 RU2558099 C2 RU 2558099C2 RU 2012153668/15 A RU2012153668/15 A RU 2012153668/15A RU 2012153668 A RU2012153668 A RU 2012153668A RU 2558099 C2 RU2558099 C2 RU 2558099C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sorbitol
- patients
- diabetes mellitus
- treatment
- arterial hypertension
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims abstract description 12
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims abstract description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 abstract 2
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 abstract 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 abstract 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 10
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940014002 perindopril and amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010245 tubular reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- QKTMWKGOONRWKC-UHFFFAOYSA-N calcium;1,2-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1NC=CC=C1 QKTMWKGOONRWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019671 masking sweet taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001084 renoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N sodium;urea Chemical compound [Na].NC(N)=O AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает способ изготовления таблетки, обладающей антигипертензивной активностью.The present invention relates to medicine, in particular to the pharmaceutical industry, and describes a method of manufacturing a tablet having antihypertensive activity.
Артериальная гипертензия является наиболее распространенным хроническим заболеванием, которым страдают до 20-30% взрослого населения планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения данным заболеванием страдает около 40% взрослого населения России, а среди причин преждевременной смертности населения страны гипертония занимает первое место.Arterial hypertension is the most common chronic disease that affects up to 20-30% of the world's adult population. According to the World Health Organization, about 40% of Russia's adult population suffers from this disease, and among the causes of premature mortality in the country's population, hypertension is in first place.
В то же время по данным официальной статистики в России более 2 млн. человек страдают сахарным диабетом. По мнению ведущих специалистов, эта цифра существенно занижена, и на самом деле число больных диабетом в России в 2-3 раза превышает официальную статистику и может достигать 7 млн. человек.At the same time, according to official statistics in Russia, more than 2 million people suffer from diabetes. According to leading experts, this figure is significantly underestimated, and in fact, the number of patients with diabetes in Russia is 2-3 times higher than official statistics and can reach 7 million people.
Сахарный диабет и артериальная гипертензия - две взаимосвязанные патологии, которые обладают мощным взаимоусиливающим повреждающим действием. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом встречается примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Частота артериальной гипертензии среди больных сахарным диабетом колеблется от 20 до 60% в зависимости от использованных критериев повышенного артериального давления и типа сахарного диабета.Diabetes mellitus and arterial hypertension are two interconnected pathologies that have powerful mutually reinforcing damaging effects. Arterial hypertension in patients with diabetes mellitus occurs approximately 2 times more often than in the general population. The frequency of arterial hypertension among patients with diabetes varies from 20 to 60%, depending on the criteria used for high blood pressure and the type of diabetes.
Выбор антигипертензивных препаратов имеет особое значение, поскольку сахарный диабет накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного. Поэтому антигипертензивные препараты при лечении больных сахарным диабетом должны отвечать повышенным требованиям, а именно:The choice of antihypertensive drugs is of particular importance, since diabetes mellitus imposes a number of restrictions on the use of a particular drug. It is necessary to take into account the spectrum of its side effects, possible effects on carbohydrate and lipid metabolism, as well as the presence of concomitant vascular complications in the patient. Therefore, antihypertensive drugs in the treatment of patients with diabetes should meet increased requirements, namely:
- обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;- possess high antihypertensive activity with a minimum of side effects;
- не нарушать углеводный и липидный обмены;- not violate carbohydrate and lipid metabolism;
- обладать кардиопротективным и нефропротективным действием;- have a cardioprotective and nephroprotective effect;
- не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений сахарного диабета.- not worsen the course of other (non-vascular) complications of diabetes.
Из предшествующего уровня техники известна лекарственная форма для лечения артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, включающая композицию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и кардиоселективного бета-адреноблокатора, состоящая из амлодипина и атенолола (Патент РФ №2188636, патентообладатель ф. Др. Редди′с Лабораторис ЛТД.) в пропорциях: атенолол - 25-100 мг, амлодипина безилат - 3-15 мг.A dosage form for the treatment of arterial hypertension and cardiovascular diseases is known, comprising a composition of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a cardioselective beta-blocker, consisting of amlodipine and atenolol (RF Patent No. 2188636, patent holder F. Dr. Reddice Laboratory LTD.) In the proportions: atenolol - 25-100 mg, amlodipine besilate - 3-15 mg.
Также известна стабильная лекарственная композиция, обладающая антигипертензивным действием (Патент РФ №2341254, патентообладатель ЗАО «Медимэкс»), представляющая собой состав, включающий бисо-пролол или метопролол, или атенолол (бета-адреноблокатор), индапамид (диуретик), эналаприла малеат (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента) и винпоцетин.A stable drug composition with antihypertensive effect is also known (RF Patent No. 2341254, patent holder of ZAO Medimex), which is a composition comprising biso-prolol or metoprolol, or atenolol (beta-blocker), indapamide (diuretic), enalapril maleate ( angiotensin-converting enzyme) and vinpocetine.
Вышеназванные гипотензивные фармацевтические композиции не рекомендуются к применению больными сахарным диабетом. Современные рекомендации ограничивают использование бета-адреноблокаторов в качестве препаратов первой линии у больных артериальной гипертензией с множественными метаболическими факторами риска, включая абдоминальное ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе. Не рекомендуется применение бета-адреноблокаторов больными с инсулинозависимым сахарным диабетом с частыми гипо- и гипергликемиями, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (из-за развития автономной нейропатии). Субъективные ощущения развивающейся гипогликемии зачастую связаны с активацией адренергических рецепторов и блокада последних может привести к развитию комы без субъективных предвестников (Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения / Сахарный диабет. 1999. N3. С.19-23).The above antihypertensive pharmaceutical compositions are not recommended for use by patients with diabetes mellitus. Current recommendations limit the use of beta-blockers as first-line drugs in patients with arterial hypertension with multiple metabolic risk factors, including abdominal obesity, impaired glucose tolerance. The use of beta-blockers is not recommended for patients with insulin-dependent diabetes mellitus with frequent hypo- and hyperglycemia, as well as for patients with impaired recognition of hypoglycemic conditions (due to the development of autonomic neuropathy). Subjective sensations of developing hypoglycemia are often associated with activation of adrenergic receptors and blockade of the latter can lead to the development of coma without subjective precursors (Shestakova M.V. Arterial hypertension and diabetes mellitus: development mechanisms and treatment tactics / Diabetes mellitus. 1999. N3. S.19- 23).
Кроме того, известна фармацевтическая композиция (Европейский патент EP №2162434, РФ №2188636, опубл. 17.03.2010 г.), содержащая 3,34 мг периндоприла и 5 мг амлодипина.In addition, a pharmaceutical composition is known (European patent EP No. 2162434, RF No. 2188636, publ. March 17, 2010) containing 3.34 mg of perindopril and 5 mg of amlodipine.
В композициях, указанных в патенте РФ №2188636 и патенте EP 2162434 в качестве вспомогательного вещества присутствует лактоза (безводная либо моногидрат) в значительном количестве от массы лекарственного средства, что является нежелательным при выборе лекарственного средства больными сахарным диабетом так как, указанное вещество оказывает влияние на углеводный и липидный обмен и содержание сахара в крови пациента. Кроме того, ограничения в применении лактозы могут быть вызваны непереносимостью последней. Частота конституциональной лактозной непереносимости в России составляет 16-18% (Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П., Гасилина Т.В. Непереносимость лактозы у детей и взрослых / Лечащий Врач, №1, 2005).In the compositions indicated in the patent of the Russian Federation No. 2188636 and patent EP 2162434, lactose (anhydrous or monohydrate) is present in a significant amount by weight of the drug as an auxiliary substance, which is undesirable when choosing a drug for patients with diabetes mellitus, since this substance affects carbohydrate and lipid metabolism and blood sugar of the patient. In addition, restrictions on the use of lactose can be caused by intolerance to the latter. The frequency of constitutional lactose intolerance in Russia is 16-18% (Belmer S.V., Mukhina Yu.G., Chubarova A.I., Geraskina V.P., Gasilina T.V. Lactose intolerance in children and adults / Attending Doctor No. 1, 2005).
Технической задачей настоящего изобретения является создание новой комбинированной фармацевтической композиции, обладающей гипотензивным действием, позволяющей применять ее для лечения больных сахарным диабетом и с уменьшением возможных побочных эффектов для данной группы пациентов.The technical task of the present invention is the creation of a new combined pharmaceutical composition having a hypotensive effect, which allows it to be used for the treatment of patients with diabetes mellitus and with a reduction in possible side effects for this group of patients.
Об уменьшении возможных побочных эффектов комбинации периндоприла и амлодипина свидетельствуют данные исследования «ПРОРЫВ». Было установлено, что усиление действия, снижающего АД, при использовании этой комбинации сопровождается уменьшением частоты возникновения нежелательных реакций, в частности отеков голеней, характерных для дигидропиридиновых антагонистов кальция. В исследовании была отмечена значительно меньшая частота появления отеков нижних конечностей на фоне приема фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (около 10%) по сравнению с аналогичным показателем в таких исследованиях, как «VALUE» или «PREVENT» (около 30 и 40% соответственно). Отеки были небольшими и в большинстве случаев не требовали не только отмены лечения, но и коррекции дозы амлодипина. Имеются данные о том, что кашель, ассоциированный с приемом ингибиторов АПФ, также ослабляется антагонистами кальция, включая амлодипин [Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения / Ю.А. Карпов, А.Д. Деев; Кардиология. - 2012. - №2. - С.34, абз. 1. КАРДИОЛОГИЯ, 2012, №2].A reduction in the possible side effects of the combination of perindopril and amlodipine is indicated by the PRORIV study. It was found that an increase in blood pressure-lowering effects when using this combination is accompanied by a decrease in the frequency of undesirable reactions, in particular leg edema, characteristic of calcium dihydropyridine antagonists. The study noted a significantly lower incidence of edema of the lower extremities when taking a fixed combination of perindopril / amlodipine (about 10%) compared with the same indicator in studies such as “VALUE” or “PREVENT” (about 30 and 40%, respectively). Edema was small and in most cases did not require not only the abolition of treatment, but also the dose adjustment of amlodipine. There is evidence that the cough associated with taking ACE inhibitors is also weakened by calcium antagonists, including amlodipine [Uncontrolled arterial hypertension - new possibilities in solving the problem of increasing the effectiveness of treatment / Yu.A. Karpov, A.D. Deev; Cardiology. - 2012. - No. 2. - p. 34, para. 1. CARDIOLOGY, 2012, No. 2].
Согласно исследованиям United Kingdom Prospective Diabetes Study (6-й доклад) блокаторы медленных кальциевых каналов названы среди препаратов выбора для гипотензивной терапии у больных диабетом (UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) // Brit. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P.703-713). Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмен (метаболически нейтральны). Они широко применяются для лечения артериальной гипертензии, поэтому их без опасения и с большой эффективностью можно применять у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом. Кроме прочих преимуществ блокаторов медленных кальциевых каналов следует отметить их ренопротективное действие, опосредованное нормализацией внутриклубочковой гемодинамики. Особенно эффективными в лечении артериальной гипертензии при сахарном диабете представляются пролонгированные формы дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов так как они не вызывают повышения уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не оказывают отрицательного действия на липидный профиль плазмы крови, обладая при этом хорошим гипотензивным эффектом. Наиболее длительным эффектом из всех дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35-45 ч.According to the United Kingdom Prospective Diabetes Study (6th report), slow calcium channel blockers are among the drugs of choice for antihypertensive therapy in patients with diabetes (UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) // Brit. Med. J. - 1998 .-- Vol. 317. - P.703-713). Slow calcium channel blockers (calcium antagonists) do not adversely affect carbohydrate and lipid metabolism (metabolically neutral). They are widely used to treat arterial hypertension, so they can be used without concern and with great effectiveness in patients with arterial hypertension with diabetes mellitus. In addition to other advantages of slow calcium channel blockers, their renoprotective effect, mediated by the normalization of intracavitary hemodynamics, should be noted. Particularly effective in the treatment of arterial hypertension in diabetes mellitus are prolonged forms of dihydropyridine blockers of slow calcium channels, since they do not cause an increase in blood glucose in patients with diabetes mellitus and do not have a negative effect on the lipid profile of blood plasma, while having a good hypotensive effect. Amlodipine has the most lasting effect of all dihydropyridine blockers of slow calcium channels, its half-life reaches 35-45 hours.
У 20-60% больных сахарным диабетом монотерапия даже самыми мощными препаратами не способна стабилизировать артериальное давление на необходимом уровне. В этом случае для достижения поставленной цели показано назначение комбинации нескольких антигипертензивных препаратов различных групп. К наиболее эффективным комбинациям препаратов при лечении артериальной гипертонии при сахарном диабете относят сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и блокатора медленных кальциевых каналов (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Артериальная гипертензия при сахарном диабете / Русский мед. журнал. 340-344).In 20-60% of patients with diabetes mellitus, monotherapy even with the most powerful drugs is not able to stabilize blood pressure at the required level. In this case, to achieve this goal, the combination of several antihypertensive drugs of various groups is indicated. The most effective combinations of drugs in the treatment of hypertension in diabetes mellitus include a combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a slow calcium channel blocker (Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A. Arterial hypertension in diabetes mellitus / Russian medical journal. 340-344).
Согласно настоящего изобретения была разработана твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая имеет следующий состав:According to the present invention, a solid pharmaceutical composition for oral administration has been developed which has the following composition:
- в качестве вещества, относящегося к блокаторам медленных кальциевых каналов класса дигидропиридинов, используется амлодипина безилат;- as a substance belonging to the blockers of slow calcium channels of the dihydropyridine class, amlodipine besylate is used;
- в качестве вещества, относящегося к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента, используется периндоприл эрбумин;- as a substance related to angiotensin-converting enzyme inhibitors, perindopril erbumin is used;
- в качестве целевой добавки, представляющей собой по меньшей мере один структурообразующий агент, используется сорбитол.- sorbitol is used as the target additive, which is at least one structure-forming agent.
Подобного сочетания лекарственных средств из уровня техники выявить не удалось.A similar combination of drugs from the prior art could not be identified.
Заявляемый состав найден экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: фармацевтическая композиция в виде лекарственных форм таблетки, содержащая по меньшей мере два активных действующих вещества для усиления лечебного эффекта, имеющая срок годности не менее 3 лет и подходящая для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (периндоприл эрбумин) с блокаторам медленных кальциевых каналов класса дигидропиридинов (амлодипина безилат) обуславливает синергизм их гипотензивного эффекта, а содержание в качестве структурообразующего агента сорбитола, обладающего диуретическим действием, усиливает гипотензивное действие (Гуменюк Н.И., Дзюблик Я.А., Морская Н.Д., Яхница Т.В. Предпосылки к применению гиперосмолярного инфузионного раствора сорбитола у больных с декомпенсированым хроническим легочным сердцем / Украинский пульмонологический журнал. 2003. №1).The inventive composition is found experimentally, it is optimal and allows to obtain a technical result that is appropriate for the task: a pharmaceutical composition in the form of dosage forms of a tablet containing at least two active active ingredients to enhance the therapeutic effect, having a shelf life of at least 3 years and suitable for treatment arterial hypertension in patients with diabetes mellitus. The combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (perindopril erbumin) with slow calcium channel blockers of the dihydropyridine class (amlodipine bezylate) causes a synergism of their hypotensive effect, and the content of sorbitol as a structure-forming agent with a diuretic effect enhances the hypotensive effect of N. (D) Ya.A., Morskaya ND, Yakhnitsa TV Prerequisites for the use of hyperosmolar sorbitol infusion solution in patients with decompensated chronic pulmonary heart / Ukrainian Pulmonary Journal. 2003. No. 1).
Об усилении лечебного и синергического эффекта комбинации периндоприла и амлодипина свидетельствуют данные вышеупомянутого исследования «ПРОРЫВ», в котором были отмечены результаты вторичного анализа исследования «EUROPA», которое показало синергичное усиление протективных эффектов периндоприла в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности у больных со стабильной формой ИБС при одновременном применении антагонистов кальция [Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения / Ю.А. Карпов, А.Д. Деев; Кардиология. - 2012. - №2. - С.34, абз. 3. КАРДИОЛОГИЯ, 2012, №2].The therapeutic and synergistic effect of the combination of perindopril and amlodipine is enhanced by the data of the aforementioned PRORIV study, which noted the results of a secondary analysis of the EUROPA study, which showed a synergistic increase in the protective effects of perindopril in reducing the risk of cardiovascular complications and cardiovascular mortality in patients with a stable form of coronary heart disease with the simultaneous use of calcium antagonists [Uncontrolled hypertension - new possibilities in solving the problem of increasing the effectiveness of treatment / Yu.A. Karpov, A.D. Deev; Cardiology. - 2012. - No. 2. - p. 34, para. 3. CARDIOLOGY, 2012, No. 2].
Дополнительным агентом, используемым в качестве наполнителя в изобретении, является сорбитол. Сорбитол не является токсичным, обладает маскирующим сладким вкусом, в то же время не вызывая быстрых изменений количества сахара в крови, и не провоцирует дополнительной выработки инсулина поджелудочной железой. Являясь калоригенным заменителем сахара, сорбитол всасывается из желудочно-кишечного тракта, практически не влияя на содержание глюкозы в крови, что позволяет применять препарат для лечения больных сахарным диабетом, имеющих сочетанную патологию гепатобилиарной системы. Сорбитол оказывает желчегонное, дезинтоксикационное, слабительное действие (Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. - 14-й вып. / ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС. - 2006, 2005). Кроме того, в данной комбинации сорбитол обладает диуретическим эффектом. Диурез, как известно специалистам в области кардиологии, показан при лечении артериальных гипертензий.An additional agent used as a filler in the invention is sorbitol. Sorbitol is not toxic, has a masking sweet taste, at the same time without causing rapid changes in the amount of sugar in the blood, and does not provoke additional production of insulin by the pancreas. Being a caloric sugar substitute, sorbitol is absorbed from the gastrointestinal tract, practically without affecting blood glucose, which allows the drug to be used for the treatment of patients with diabetes mellitus having a combined pathology of the hepatobiliary system. Sorbitol has a choleretic, detoxifying, laxative effect (Russian Medicines Radar Register of Medicines. Encyclopedia of Medicines. - 14th edition / Ed. G. Vyshkovsky. - M.: Radar. - 2006, 2005). In addition, in this combination, sorbitol has a diuretic effect. Diuresis, as is known to experts in the field of cardiology, is indicated in the treatment of arterial hypertension.
Наиболее предпочтительным является следующее содержание компонентов в мас.%:Most preferred is the following content of components in wt.%:
Конкретным вариантом рецептуры заявленного состава является следующий состав:A specific variant of the formulation of the claimed composition is the following composition:
Дополнительный диуретический эффект в указанной комбинации, за счет включения сорбитола в качестве наполнителя, подтверждается экспериментальными данными, приведенными ниже.An additional diuretic effect in this combination, due to the inclusion of sorbitol as a filler, is confirmed by the experimental data given below.
Хронические эксперименты были проведены на 40-ка белых беспородных лабораторных крысах обоего пола, массой 180-220 г, которые методом жеребьевки были разделены на 4 группы в каждой по 10 животных:Chronic experiments were carried out on 40 white outbred laboratory rats of both sexes, weighing 180-220 g, which were divided by lot into 4 groups in each of 10 animals:
1 группа - контрольная, получавшая однократно внутрижелудочно при помощи специального устройства 3%-ную водную нагрузку относительно массы тела животного;Group 1 - control, received once intragastrically using a special device 3% water load relative to the body weight of the animal;
2 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно сорбитол в дозе 21 мг/кг на фоне 3%-ной водной нагрузки. Доза была взята аналогично содержанию сорбитола в заявляемом лекарственном средстве (далее «Изобретение») на сорбитоле, а именно 150 мг в 1 таблетке на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,1 мг/кг. Данная доза была увеличена в 10 раз в связи с тем, что грызуны обладают пониженной чувствительностью к большинству фармакологических средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 21 мг/кг;Group 2 - experimental, receiving once intragastrically sorbitol at a dose of 21 mg / kg against a background of 3% water load. The dose was taken similarly to the content of sorbitol in the claimed medicinal product (hereinafter “the Invention”) on sorbitol, namely 150 mg in 1 tablet per 70 kg of weight (average human weight), therefore, 2.1 mg / kg. This dose was increased 10 times due to the fact that rodents have a reduced sensitivity to most pharmacological agents in comparison with humans. So a dose of 21 mg / kg was obtained;
3 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно заявляемое лекарственное средство «Изобретение» сложного состава на основе сорбита в дозе 29 мг/кг на фоне 3%-ной водной нагрузки. Расчет дозы производился следующим образом. Бралась 1 таблетка 200 мг (периндоприл 8 мг, амлодипин 7 мг, сорбитол 150 мг и вспомогательные вещества) на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,9 мг/кг. Полученная доза была умножена на 10, так как грызуны обладают пониженной чувствительностью к ряду лекарственных средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 29 мг/кг. Причем доза сорбитола в составе данного лекарственного средства составила 21 мг/кг;3 group - experimental, received once intragastrically claimed drug "Invention" of complex composition based on sorbitol at a dose of 29 mg / kg against a background of 3% water load. The dose calculation was carried out as follows. I took 1 tablet of 200 mg (perindopril 8 mg, amlodipine 7 mg, sorbitol 150 mg and excipients) per 70 kg of weight (average human weight), therefore, 2.9 mg / kg. The dose received was multiplied by 10, as rodents have a reduced sensitivity to a number of drugs in comparison with humans. Thus, a dose of 29 mg / kg was obtained. Moreover, the dose of sorbitol in the composition of this drug was 21 mg / kg;
4 группа - опытная, получавшая однократно внутрижелудочно лекарственное средство «Изобретение» на лактозе в дозе 29 мг/кг на фоне 3%-ой водной нагрузки. Расчет дозы производился следующим образом. Бралась 1 таблетка 200 мг (периндоприл 8 мг, амлодипин 7 мг, лактоза 150 мг и вспомогательные вещества) на 70 кг веса (средний вес человека), следовательно, 2,9 мг/кг. Полученная доза была умножена на 10, так как грызуны обладают пониженной чувствительностью к ряду лекарственных средств в сравнении с людьми. Так была получена доза 29 мг/кг. Причем доза лактозы в составе данного лекарственного средства составила 21 мг/кг.4 group - experimental, received once intragastric drug "Invention" on lactose at a dose of 29 mg / kg against a background of 3% water load. The dose calculation was carried out as follows. 1 tablet was taken 200 mg (perindopril 8 mg, amlodipine 7 mg, lactose 150 mg and excipients) per 70 kg of weight (average human weight), therefore, 2.9 mg / kg. The dose received was multiplied by 10, as rodents have a reduced sensitivity to a number of drugs in comparison with humans. Thus, a dose of 29 mg / kg was obtained. Moreover, the dose of lactose in the composition of this drug was 21 mg / kg.
Перед введением из препаратов готовились рабочие растворы на дистиллированной воде. Так навеска сорбитола весом 63 мг (что соответствует 3 кг живого веса животных) равномерно размешивалась в 90 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 3 кг веса животных). Таблетка заявляемого комбинированного лекарственного препарата «Изобретение» на сорбитоле весом 200 мг (что соответствует 7 кг живого веса животных) измельчалась и равномерно размешивалась в 210 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 7 кг веса животных). Таблетка заявляемого комбинированного лекарственного препарата «Изобретение» на лактозе весом 200 мг (что соответствует 7 кг живого веса животных) измельчалась и равномерно размешивалась в 210 мл дистиллированной воды (что соответствует 3% водной нагрузке на 7 кг веса животных). Рабочие растворы вводились соответствующим группам животных в объеме 3% от массы тела животных, например, 6 мл на 200 г веса животных, 6,3 мл - на 210 г, 6,6 мл - на 220 г. Before the introduction of the preparations, working solutions were prepared in distilled water. So a sample of sorbitol weighing 63 mg (which corresponds to 3 kg of live weight of animals) was uniformly mixed in 90 ml of distilled water (which corresponds to 3% water load per 3 kg of animal weight). A tablet of the inventive combined drug “Invention” on 200 mg sorbitol (corresponding to 7 kg of live weight of animals) was crushed and uniformly mixed in 210 ml of distilled water (which corresponds to 3% water load per 7 kg of animal weight). A tablet of the inventive combined drug “Invention” on lactose weighing 200 mg (which corresponds to 7 kg of live weight of animals) was crushed and uniformly mixed in 210 ml of distilled water (which corresponds to 3% water load per 7 kg of animal weight). Working solutions were administered to the corresponding groups of animals in a volume of 3% of the animal body weight, for example, 6 ml per 200 g of animal weight, 6.3 ml per 210 g, 6.6 ml per 220 g.
После введения препаратов и водной нагрузки животные помещались в метаболические клетки на 4 ч, по истечении которых определялся диурез, натрийурез и калийурез (методом пламенной фотометрии на пламенном анализаторе жидкости ПАЖ-1) и креатининурез (колориметрическим методом на фотоколориметре КФК-3).After drug administration and water loading, the animals were placed in metabolic cages for 4 hours, after which diuresis, sodium urease and potassium urine was determined (by flame photometry on a flame analyzer of the PAZh-1 liquid) and creatininuresis (by colorimetric method on a KFK-3 photocolorimeter).
Эксперименты на животных были проведены в соответствии с требованиями Европейской конвенции о защите позвоночных животных.Animal experiments were carried out in accordance with the requirements of the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals.
Статистическая обработка полученных результатов экспериментов проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 8.0 по критерию Манна-Уитни.Statistical processing of the obtained experimental results was carried out using the Microsoft Excel 2010 and Statistica 8.0 programs according to the Mann-Whitney criterion.
В результате эксперимента было установлено, что сорбитол при однократном внутрижелудочном введении в дозе 21 мг/кг веса животного на фоне 3% водной нагрузки влияет на водно-солевой обмен, увеличивая выделение почками воды у опытных животных (2-ая группа) по сравнению с контрольными с 2,84±0,10 мл/4 ч до 3,70±0,16 мл/4 ч (на 30%, p<0,01), натрия с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 407,99±43,17 мкмоль/4 ч (на 37%, p<0,05), калия с 94,60±4,14 мкмоль/4 ч до 131,10±5,28 мкмоль/4 ч (на 39%, p<0,01), креатинина с 0,65±0,10 мг/4 ч до 1,11±0,15 мг/4 ч (на 71%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (Таблица 1). Что косвенно свидетельствует о том, что диурез возрос как за счет повышения клубочковой фильтрации (достоверное возрастание креатининуреза), так и за счет понижения канальцевой реабсорбции (достоверное повышение натрийуреза). Следовательно, сорбитол в избранной дозе обладает диуретическим действием.As a result of the experiment, it was found that sorbitol with a single intragastric administration at a dose of 21 mg / kg of animal weight against a background of 3% water load affects water-salt metabolism, increasing kidney excretion of water in experimental animals (group 2) compared with the control from 2.84 ± 0.10 ml / 4 h to 3.70 ± 0.16 ml / 4 h (30%, p <0.01), sodium from 297.80 ± 14.76 μmol / 4 h to 407.99 ± 43.17 μmol / 4 h (by 37%, p <0.05), potassium from 94.60 ± 4.14 μmol / 4 h to 131.10 ± 5.28 μmol / 4 h (on 39%, p <0.01), creatinine from 0.65 ± 0.10 mg / 4 h to 1.11 ± 0.15 mg / 4 h (71%, p <0.05) for 4 hours of experiment (Table 1). Which indirectly indicates that diuresis increased both due to an increase in glomerular filtration (a significant increase in creatininuresis) and due to a decrease in tubular reabsorption (a significant increase in natriuresis). Therefore, sorbitol in a selected dose has a diuretic effect.
При однократном внутрижелудочном введении заявляемого лекарственного средства «Изобретение» на сорбитоле в дозе 29 мг/кг (доза сорбитола в составе данного препарата составила 21 мг/кг) отмечалось увеличение диуреза у опытных животных (3-я группа) по сравнению с контрольными с 2,84±0,10 мл/4 ч до 3,41±0,13 мл/4 ч (на 20%, p<0,01), натрийуреза с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 399,15±39,56 мкмоль/4 ч (на 30%, p<0,05), креатинурез при этом снижался с 0,65±0,10 мг/4 ч до 0,28±0,07 мг/4 ч (на 57%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что диурез возрос исключительно за счет понижения канальцевой реабсорбции (достоверное повышение натрийуреза). Клубочковая фильтрация при этом снижалась (достоверное снижение креатининуреза) - это можно объяснить тем, что заявляемое лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле является комбинированным и содержит в своем составе не только мочегонный компонент сорбитол, но и 2 гипотензивных компонента, периндоприл и амлодипин. А гипотензивные средства закономерно понижают клубочковую фильтрацию за счет снижения системного и локального артериального давления. Следовательно, заявляемое комбинированное лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле обладает мочегонным действием.With a single intragastric administration of the claimed drug “Invention” on sorbitol at a dose of 29 mg / kg (the dose of sorbitol in the composition of this drug was 21 mg / kg), an increase in diuresis was observed in experimental animals (group 3) compared with the control from 2, 84 ± 0.10 ml / 4 h to 3.41 ± 0.13 ml / 4 h (20%, p <0.01), sodium urea from 297.80 ± 14.76 μmol / 4 h to 399.15 ± 39.56 μmol / 4 h (30%, p <0.05), while creatinures decreased from 0.65 ± 0.10 mg / 4 h to 0.28 ± 0.07 mg / 4 h (at 57%, p <0.05) for 4 hours of the experiment (Table 1). These data indicate that diuresis increased solely due to a decrease in tubular reabsorption (a significant increase in natriuresis). Glomerular filtration was reduced (a significant decrease in creatininuresis) - this can be explained by the fact that the claimed drug “Invention” on sorbitol is combined and contains not only the diuretic component sorbitol, but also 2 antihypertensive components, perindopril and amlodipine. And antihypertensive drugs naturally reduce glomerular filtration by reducing systemic and local blood pressure. Therefore, the claimed combination drug "Invention" on sorbitol has a diuretic effect.
В то же время, однократное внутрижелудочное введение комбинированного лекарственного средства «Изобретение» на лактозе в дозе 29 мг/кг (доза лактозы в составе данного препарата составила 21 мг/кг) достоверного изменения в почечной экскреции воды у опытных животных (4-я группа) по отношению к контролю не вызывало, однако, способствовало достоверному снижению натрийуреза с 297,80±14,76 мкмоль/4 ч до 82,05±9,89 мкмоль/4 ч (на 72%, p<0,01), калийуреза с 94,60±4,14 мкмоль/4 ч до 50,74±5,31 мкмоль/4 ч (на 47%, p<0,01), креатинуреза с 0,65±0,10 мг/4 ч до 0,32±0,07 мг/4 ч (на 51%, p<0,05) за 4 часа эксперимента (Табл. 1). Следовательно, данный препарат не обладает диуретической активностью.At the same time, a single intragastric administration of the combined drug “Invention” on lactose at a dose of 29 mg / kg (the lactose dose in this preparation was 21 mg / kg) of a significant change in renal excretion of water in experimental animals (group 4) in relation to the control, it did not cause, however, it contributed to a significant decrease in natriuresis from 297.80 ± 14.76 μmol / 4 h to 82.05 ± 9.89 μmol / 4 h (by 72%, p <0.01), potassium from 94.60 ± 4.14 μmol / 4 h to 50.74 ± 5.31 μmol / 4 h (47%, p <0.01), creatinose from 0.65 ± 0.10 mg / 4 h to 0.32 ± 0.07 mg / 4 h (at 51%, p <0.05) after 4 hours of exposure Note (Table 1). Therefore, this drug does not have diuretic activity.
Представляло интерес также сравнить между собой влияние на выделительную функцию почек крыс двух комбинированных лекарственных средств: заявляемого лекарственного средства «Изобретение» на сорбитоле и лекарственного препарата «Изобретение» на лактозе. В ходе исследований было установлено, что «Изобретение» на сорбитоле по сравнению с «Изобретение» на лактозе достоверно увеличивает следующие показатели выделительной функции почек: диуреза - на 32%, натрийуреза - на 386%, калийуреза - на 113% за 4 часа эксперимента (Таблица 2).It was also of interest to compare the effect on the excretory function of the kidneys of rats of two combined drugs: the inventive drug “Invention” on sorbitol and the drug “Invention” on lactose. In the course of studies, it was found that the “Invention” on sorbitol compared with the “Invention” on lactose significantly increases the following indicators of the excretory function of the kidneys: diuresis - by 32%, natriuresis - by 386%, potassium uresis - 113% in 4 hours of experiment ( Table 2).
Протоколы хронического эксперимента представлены в таблицах 3-6. Таким образом, в результате эксперимента было установлено, что заявляемое лекарственное средство «Изобретение» на сорбитоле по диуретической и салуретической активности близко сорбитолу в аналогичной дозе и превосходит лекарственное средство «Изобретение» на лактозе.The protocols of the chronic experiment are presented in tables 3-6. Thus, as a result of the experiment, it was found that the claimed drug "Invention" on sorbitol in diuretic and saluretic activity is close to sorbitol in a similar dose and exceeds the drug "Invention" on lactose.
Заявляемое комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом может быть изготовлено следующим образом.The inventive combination drug for the treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus can be made as follows.
Взвешенные сорбитол, периндоприла эрбумин, амлодипина бесилат, целлюлозу микрокристаллическую, часть карбоксиметилкрахмала натрия перемешивают в центробежном лопастном смесителе. Полученную смесь гранулируют в кипящем слое сушилки - грануляторе водным раствором повидона, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Откалиброванный гранулят опудривают магния стеаратом и оставшейся частью карбоксиметилкрахмала натрия. Опудренную смесь таблетируют на роторном прессе.Weighted sorbitol, perindopril erbumin, amlodipine besilate, microcrystalline cellulose, part of sodium carboxymethyl starch is mixed in a centrifugal paddle mixer. The resulting mixture is granulated in the fluidized bed of the dryer - granulator with an aqueous solution of povidone, then dried to the required residual moisture and calibrated. The calibrated granulate is dusted with magnesium stearate and the remainder of sodium carboxymethyl starch. The powdered mixture is tabletted on a rotary press.
Содержание активных веществ в таблетке составляет 7,5%. В качестве наполнителей выбрана наиболее часто используемая при производстве твердых лекарственных форм целлюлоза микрокристаллическая, и, с целью достижения технического результата изобретения, в качестве наполнителя использовали сорбитол, сочетание которых позволяет получить прочную таблетку с небольшим временем распадаемости. С целью улучшения биологической доступности действующих веществ введен дезинтегрант - карбоксиметил - крахмал натрия. Для равномерного распределения сравнительно небольшого количества субстанций по всему объему смеси проводится смешивание и просеивание компонентов в сухом виде. После чего, для улучшения сыпучести таблетируемой массы и ее прессуемости, недопущения расслоения многокомпонентной смеси при таблетировании, достижения необходимых антифрикционных свойств, на основании проведенной работы был выбран оптимальный для данного препарата способ промышленного производства смеси - влажное гранулирование водным раствором повидона в сушилках-грануляторах с последующей калибровкой, сушкой и опудриванием.The content of active substances in the tablet is 7.5%. Microcrystalline cellulose, which is most often used in the production of solid dosage forms, was selected as fillers, and, in order to achieve a technical result of the invention, sorbitol was used as filler, the combination of which allows one to obtain a strong tablet with a short disintegration time. In order to improve the bioavailability of the active substances, a disintegrant - carboxymethyl - sodium starch was introduced. For a uniform distribution of a relatively small amount of substances throughout the volume of the mixture, the components are mixed and sieved in dry form. Then, to improve the flowability of the tablet mass and its compressibility, to prevent stratification of the multicomponent mixture during tabletting, to achieve the necessary antifriction properties, on the basis of the work carried out, the optimal method for the industrial production of the mixture was chosen for this preparation - wet granulation with an aqueous solution of povidone in granulator dryers, followed by calibration, drying and dusting.
Проведенные исследования показали, что получение продукта методом прямого прессования не позволяет получать стабильный результат по основным параметрам таблеток: однородности дозирования и прочности. Таблетирование проводится на широко используемых в фармацевтической промышленности ротационных таблеточных машинах, давление в которых нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.Studies have shown that obtaining a product by direct compression does not allow to obtain a stable result for the main parameters of the tablets: uniformity of dosage and strength. Tableting is carried out on rotational tablet machines, widely used in the pharmaceutical industry, the pressure in which gradually increases, which ensures soft and uniform pressing of the tablets.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012153668/15A RU2558099C2 (en) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012153668/15A RU2558099C2 (en) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012153668A RU2012153668A (en) | 2014-06-20 |
| RU2558099C2 true RU2558099C2 (en) | 2015-07-27 |
Family
ID=51213642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012153668/15A RU2558099C2 (en) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2558099C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2830480C1 (en) * | 2024-02-27 | 2024-11-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for correction of bevacizumab-induced arterial hypertension by unfixed combination of telmisartan and amlodipine |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA37214C2 (en) * | 1991-01-30 | 2001-05-15 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лімітед | TABLETS DISPERSED IN WATER AND METHOD OF PREPARATION |
| WO2009000909A2 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D. Novo Mesto | Salts of perindopril |
| US20090136578A1 (en) * | 2005-08-30 | 2009-05-28 | Lek Pharmaceutical D.D. | Pharmaceutical Composition Comprising Perindopril or Its Salts |
| US20090226514A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-10 | Jayant Eknath Khanolkar | Compressed |
-
2012
- 2012-12-11 RU RU2012153668/15A patent/RU2558099C2/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA37214C2 (en) * | 1991-01-30 | 2001-05-15 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лімітед | TABLETS DISPERSED IN WATER AND METHOD OF PREPARATION |
| US20090136578A1 (en) * | 2005-08-30 | 2009-05-28 | Lek Pharmaceutical D.D. | Pharmaceutical Composition Comprising Perindopril or Its Salts |
| WO2009000909A2 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D. Novo Mesto | Salts of perindopril |
| US20090226514A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-10 | Jayant Eknath Khanolkar | Compressed |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. Москва, АстраФармСервис, 2010, стр.Б-840-Б-843, Препарат МикардисПлюс * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2830480C1 (en) * | 2024-02-27 | 2024-11-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for correction of bevacizumab-induced arterial hypertension by unfixed combination of telmisartan and amlodipine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012153668A (en) | 2014-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101700062B1 (en) | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor | |
| EP1507529B1 (en) | Combination comprising valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| US8765776B2 (en) | Antihypertensive pharmaceutical composition | |
| MX2012004903A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor. | |
| TW202438057A (en) | Oral administration of glp-1 receptor non-peptide agonist compound | |
| JP7680762B2 (en) | Oral fast release pharmaceutical compositions and methods for weight loss treatment | |
| RU2558099C2 (en) | Combined medication for treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus | |
| EP3801532B1 (en) | Formulations of raltegravir | |
| JP5117230B2 (en) | Combination medicine for type 2 diabetes treatment | |
| RU2380097C1 (en) | Solid unit dosage form for pancreatic diabetes | |
| RU2336076C2 (en) | Peroral medical product for offset of magnesium deficiency in organism | |
| JP2004531487A (en) | Diabetes treatment | |
| RU2778313C2 (en) | Drug composition including sglt-2 inhibitor and an angiotensin receptor blocker | |
| RU2241449C1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus (variants) | |
| RU2543637C2 (en) | Prolonged antihypertension pharmaceutical composition and method for preparing it | |
| RU2333760C2 (en) | Solid dosed formulation for treatment of pancreatic diabetes | |
| CN110507623B (en) | Composition containing levothyroxine sodium and application thereof | |
| RU2205003C1 (en) | Thyroid hormone-containing pharmaceutical composition | |
| WO2022251563A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| WO2019018158A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2025132532A1 (en) | Fixed combination of telmisartan, amlodipine and indapamide for the treatment of hypertension | |
| RU2192848C1 (en) | Antiemetic remedy | |
| RU2521231C2 (en) | Glucosamine prolonged release dosage form | |
| EP2480212B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac | |
| Steyn | SGLT2 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20140620 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20140818 |