RU2557919C1 - Сыпучий прессуемый порошок рапамицина и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Сыпучий прессуемый порошок рапамицина и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557919C1 RU2557919C1 RU2013145610/15A RU2013145610A RU2557919C1 RU 2557919 C1 RU2557919 C1 RU 2557919C1 RU 2013145610/15 A RU2013145610/15 A RU 2013145610/15A RU 2013145610 A RU2013145610 A RU 2013145610A RU 2557919 C1 RU2557919 C1 RU 2557919C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pluronic
- polyoxyethylene
- polyoxypropylene
- composition
- block copolymer
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 76
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 62
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920002048 Pluronic® L 92 Polymers 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 claims description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- QPJVYLQOALFBLJ-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 QPJVYLQOALFBLJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции в форме сухого, текучего, прессуемого порошка, содержащей (а) рапамицин и смесь (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена с весовыми пропорциями б:в, равными от 1:3 до 1:9. Изобретение обеспечивает увеличение прессуемости порошка и повышение устойчивости и биодоступности рапамицина. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 пр., 5 табл.
Description
Настоящая заявка на патент притязает на приоритет заявки, на патент США №13/324,407, зарегистрированной 13 декабря 2011 года, разглашение которой содержится в данной заявке на патент в виде справочной информации.
Предмет изобретения патента
Одним из направлений настоящего изобретения на патент является получение сухой, текучей и прессуемой композиции рапамицина, содержащей рапамицин и смесь гидрофобных и гидрофильных блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Другим направлением настоящего изобретения на патент является метод производства композиции. Данный метод может быть использован в фармации.
Предпосылки создания изобретения
Рапамицин или сиролимус является макролидом, который впервые был открыт в качестве продукта бактерий вида Streptomyces hygroscopicus из образца почвы Острова Пасхи. Несмотря на то, что изначально он был представлен на рынке в качестве иммунодепрессанта, в последнее время на этот препарат было зарегистрировано несколько дополнительных показаний к применению. При некоторых показаниях было бы целесообразно увеличить количество рапамицина, который сохраняется в определенных типах клеток. Польза определенных блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, содержащих 50% или более гидрофобной части в качестве фармацевтического эксципиента для повышения поглощения активных веществ в определенных типах клетки, была описана в большом количестве публикаций. Например, в патенте США 5840319 и патенте США 6060518 публикации Алахова - "Гипосенсибилизация клеток карциномы яичников с множественной лекарственной устойчивостью блок-сополимером Плюроник Р85", журнал «Bioconjugate Chemistry» 7, 209-216 (1996); и Батраковой - "Антрациклиновые антибиотики, нековалентно соединенные с полимерными мицеллами: оценка противораковой деятельности in vivo», Британский журнал раковых исследований 74: 1545-1552 (1996). Существует мнение, что данный эффект был достигнут благодаря торможению механизмов опосредованного ABC оттока в таких клетках. См. патент США 6387406.
К сожалению, было обнаружено, что такие гидрофобные блок-сополимеры (также известные как полоксамеры; продающиеся под торговым названием «Плюроники») имеют свойство соединяться в водной среде при физиологических температурах (см. патент США 6387406, Пример 34). Такое соединение в физиологических условиях может быть устранено путем сочетания гидрофобных полоксамеров и определенных гидрофильных полоксамеров, как описано в патенте США 30 6387406.
Использование таких смесей гидрофильных и гидрофобных полимеров было представлено для того, чтобы значительно повысить эффективность определенных препаратов в процессе клинических исследований. Таким образом, Балле, в публикации "Фаза 2 исследования SPI049C, доксорубицин в плюрониках, направленных на Р-гликопротеин, у пациентов с запущенной аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного соединения" в Журнале «Invest New Drugs»; DOI 10.1007/s 10637-010-9399-1 от 24 февраля 2010 г., описывает Фазу II исследования, в котором SP 1049С (состав, содержащий доксорубицин, гидрофобный Плюроник L61 и гидрофильный Плюроник F127) выявил 47% ответной реакции у оцениваемых пациентов (43% - в составе ITT формуляции). В противопоставление, в своей публикации "Химиотерапия запущенной карциномы пищевода"; Журнал рака 46:2149-2153; 1980, Ezdinli показывает, что Адриамицин (композиция свободного доксорубицина) выявил ответную реакцию только у 5% пациентов при проведении оценки монотерапии во II фазе клинических испытаний у пациентов с запущенным раком пищевода (см. полный абзац на стр.2152, первая колонка).
К сожалению, состав гидрофобных и гидрофильных блок-сополимеров, используемых в исследованиях Балле, изготовленных путем смешивания Плюроника L61 и Плюроника F127 в водном растворе (вместе с активным материалом) и лиофилизации смеси для формирования восковых гранул, не растворяется быстро в водных растворах. См. публикацию заявки США на патент 2007/0196493. Соответственно, такая композиция требует осторожности при использовании в обычной больнице, так как может понадобиться время для того, чтобы гарантировать полное растворение восковой смеси полимеров в жидкой среде (как правило, в физиологическом растворе) до того, как она попадет к пациентам. Заявка на патент США 2007/0196493 раскрывает, что такая восковая смесь будет быстро растворяться в жидкой среде, если сахар или похожий материал, предпочтительней лактозу, внедрить в матрицу полимеров путем добавления такого материала в жидкую среду, высушенную с образованием полимерной композиции. Хотя заявка на патент США 2007/0196493 раскрывает информацию о смеси, быстро растворяющийся в жидкой среде, восковая природа такой композиции делает ее непригодной для использования в виде таблеток или других подобных формах назначения.
Поэтому существует необходимость для определения технологии приготовления рапамицина, которая бы использовала подавление опосредованного ABC оттока, представленного гидробофобными полоксамерами (сополимеры которого становятся жидкостями при комнатной температуре), составы которых не соединяются в физиологических условиях и которые являются подходящими для производства их в виде таблеток и других сухих формах применения.
Соответственно, предметом настоящего изобретения на патент является обеспечение такой композиции рапамицина, которая содержала бы гидрофобные полоксамеры в виде сыпучего, прессуемого порошка и могла бы быть использована для получения фармацевтических составов. Дальнейшей целью настоящего изобретения на патент является предоставление метода производства композиции рапамицина.
Сущность изобретения на патент
Одним из направлений настоящего изобретения на патент является получение сухой, сыпучей и прессуемой композиции, состоящей из:
а. гидрофобных блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
б. гидрофильных блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
в. рапамицина.
Другим направлением настоящего изобретения на патент является процесс производства сухой, сыпучей и прессуемой композиции рапамицина, состоящий из следующих этапов:
а) смешивания:
- гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
- гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
- рапамицина;
в органическом растворителе с образованием органической композиции
б) высушивания органической композиции.
Подробное описание изобретения на патент
Одним из направлений настоящего изобретения на патент является получение сухой, сыпучей и прессуемой композиции, состоящей из:
а. гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
б. гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
в. рапамицина.
Предпочтительней, чтобы композиция содержала рапамицин и смесь ниже представленной группы, в состав которой входит:
i. (а) Гидрофобный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 2000 и весовой процент гидрофобной части равный примерно 90%, и (б) гидрофильный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части, равный примерно 30%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:4 или выше;
ii. (а) Гидрофобный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 2750 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (б) гидрофильный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:3 или выше;
iii. (а) Гидрофобный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части 80%, и (б) гидрофильный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 7,700 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:4 или выше;
iv. (а) Гидрофобный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (б) гидрофильный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 14,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 20%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:3 или выше;
v. (а) Гидрофобный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (б) гидрофильный блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:4 или выше.
Наиболее предпочтительно следующее содержание композиции:
i. (а) блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена со средней молекулярной массой примерно 3650 и весовым процентом гидрофобной части примерно 80% и (б) блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена со средней молекулярной массой примерно 12,600 и весовым процентом гидрофобной части примерно 30%; имеющие весовые пропорции а:б - примерно 1:4 или выше;
ii. рапамицин.
Фраза «или выше» в сочетании с пропорциями блок-сополимеров в данном документе означает, что второе число пропорции может быть выше, чем представленное число. Таким образом, например, фраза «1:4 и выше» означает 1:5, но не означает 1:2.
Термин «рапамицин» в данном документе означает 20 фармацевтически допустимых солей рапамицина.
Кроме того, термин «примерно» в данном документе - в сочетании с величинами, такими как молекулярная масса или весовой процент состава, - означает установленную величину или диапазон величин, которые специалист в данной отрасли техники, к которой относится настоящее изобретение, различит как получение состава, имеющего свойства настоящего изобретения на патент.
Далее, в данном документе термин «весовой процент гидрофобной части» означает весовой процент полиоксипропилена, содержащегося в матрице блок-сополимера. Таким образом, «гидрофобный» блок-сополимер будет содержать более высокий весовой процент полиоксипропилена, чем полиоксиэтилена, а "гидрофильный" блок-сополимер будет содержать более высокий весовой процент полиоксиэтилена, чем полиоксипропилена.
Блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, используемые в составе настоящего изобретения на патент, доступны на рынке под торговым названием «Плюроники» Корпорации BASF. А именно, следующие описания выше применимы к следующим Плюроникам:
- Плюроник L61 А - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 2000 и весовой процент гидрофобной части - 90%.
- Плюроник L81 А - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 2750 и весовой процент гидрофобной части - 90%.
- Плюроник L92 А - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 3650 и весовой процент гидрофобной части - 80%.
- Плюроник F87 - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 7700 и весовой процент гидрофобной части - 30%.
- Плюроник F108 А - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 14,600 и весовой процент гидрофобной части - 20%.
- Плюроник F127 - блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющий среднюю молекулярную массу 12,600 и весовой процент гидрофобной части - 30%.
Таким образом, сухая, текучая и прессуемая композиция эксципиента настоящего изобретения на патент может состоять из следующих сочетаний:
i. Плюроник L61 с Плюроником F127, с весовыми пропорциями примерно 1:4 или выше;
ii. Плюроник L81 с Плюроником F127, с весовыми пропорциями примерно 1:3 или выше;
iii. Плюроник L92 с Плюроник F87, с весовыми пропорциями примерно 1:4 или выше;
iv. Плюроник L92 с Плюроником F108, с весовыми пропорциями примерно 1:3 или выше;
или
v. Плюроник L92 с Плюроником F127, с весовыми пропорциями примерно 1:4 или выше; с рапамицином.
Композиция может иметь широкий диапазон соотношений гидрофобных полоксамеров к гидрофильным полоксамерам. В одном варианте, композиция имеет соотношение гидрофобных полоксамеров к гидрофильным полоксамерам, равное от 1:3 до 1:25, включая все целые величины между 1:3 и 1:25 (например, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6 и т.д. до 1:25). Подходящий эксципиент будет содержать, по крайней мере, примерно 5% веса гидрофобного полоксамера от общего веса гидрофобного и гидрофильного полоксамеров (весовая пропорция - 1:19); и, в целом, будет содержать, по крайней мере, примерно 10% веса гидрофобного полоксамера от общего веса гидрофобного и гидрофильного полоксамеров (весовая пропорция - 1:9).
Композиции настоящего изобретения на патент могут содержать широкий диапазон соотношений целых полоксамеров (гидрофобного полоксамера и гидрофильного полоксамера) к рапамицину. Как правило, такие соотношения находятся в диапазоне от примерно 100:1 до примерно 1:1; обычно - в диапазоне от примерно 75:1 до примерно 2:1; предпочтительно, чтобы они находились в диапазоне от примерно 60:1 до примерно 20:1; и наиболее предпочтительно - в диапазоне от примерно 50:1 до 40:1; по массе.
Необходимо, чтобы композиции рапамицина настоящего изобретения на патент, являясь сухими сыпучими прессуемыми порошками, имели коэффициент прессуемости меньше чем примерно 20, предпочтительно - меньше чем примерно 10 и наиболее предпочтительно - примерно 5 или меньше. Такая текучесть является неожиданной, так как идентичные смеси произведенных блок-сополимеров, при использовании воды, а не органического растворителя, имеют гораздо более высокий коэффициент прессуемости. В результате, такие составы неожиданно имеют необходимый коэффициент прессуемости.
Далее, такие составы неожиданно являются сыпучими, так как используемый гидрофобный полоксамер является жидкостью, в то время как используемые гидрофильные полоксамеры являются восковыми твердыми веществами.
Композиции рапамицина настоящего изобретения на патент содержат достаточное количество действующего активного вещества, так что терапевтическая доза может быть обеспечена пациенту, количество которого может быть легко определено специалистом в данной отрасли. Следует понимать, что точная дозировка будет разная, в зависимости от возраста, веса, пола и состояния, а также от тяжести заболеваний, подлежащих лечению, и т.д., на усмотрение врача.
В дополнение к смеси эксципиента полоксамеров и рапамицина, фармацевтические композиции настоящего изобретения на патент могут в дальнейшем содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как сахара, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, соли и жиры. Подходящие сахара и многоатомные спирты, которые могут применяться, включают в себя, без ограничений, лактозу, сахарозу, маннитол и сорбитол. Примерами водорастворимых полимеров могут выступать полиоксиэтилен, полоксамеры, поливинилпирролидон и декстран. Пригодные соли включают, без ограничений, хлорид соды, хлорид магния и хлорид кальция. Используемые жиры включают, без ограничений, сложные эфиры жирных кислот, гликолипиды и фосфолипиды. Обычно подобные дополнительные эксципиенты смешивают с сухой композицией полоксамера / рапамицина.
Характерно, что композиции настоящего изобретения на патент будут в дальнейшем содержать стабилизатор, который предотвращает разложение рапамицина в щелочных средах. Может быть использован любой фармацевтически приемлемый модификатор pH, предотвращающий ощелачивание состава. Примеры таких стабилизаторов - аскорбиновая кислота, молочная кислота и лимонная кислота; лимонная кислота наиболее предпочтительна.
Сухая, сыпучая и прессуемая композиция рапамицина настоящего изобретения на патент может быть изготовлена путем выполнения следующих шагов:
а. смешивания
(i) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
(ii) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена;
(iii) рапамицина
в органическом растворителе с образованием органического соединения;
б. высушивания органического соединения.
Предпочтительно, чтобы композиция была изготовлена путем:
(а) смешивания рапамицина с комбинацией блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, выбранных из ниже представленной группы, состоящей из:
i. (а) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2000 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (б) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, с весовыми пропорциями а: 6 примерно 1:4 или выше;
ii. (а) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2750 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (б) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, с весовыми пропорциями а:б примерно 1:3 или выше;
iii. (а) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (б) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 7,700 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, с весовыми пропорциями а:б примерно 1:4 или выше,
iv.(a) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (б) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 14,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 20%, с весовыми пропорциями а:б примерно 1:3 или выше; и
v.(a) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (б) блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12,600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, с весовыми пропорциями а:б примерно 1:4 или выше;
в органическом растворителе с образованием органического соединения;
(б) высушивания данного органического соединения.
Наиболее предпочтительно, чтобы такие композиции были сформированы путем:
а. смешивания рапамицина и одного или нескольких соединений, выбранных из ниже представленной группы Плюроников:
i. Плюроник L61 с Плюроником F127, весовые пропорции примерно 1:4 или выше;
ii. Плюроник L81 с Плюроником FI27, весовые пропорции примерно 1:3 или выше;
iii. Плюроник L92 с Плюроником F87, весовые пропорции примерно 1:4 или выше;
iv. Плюроник L92 с Плюроником F108, весовые пропорции примерно 1:3 или выше;
и
v. Плюроник L92 с Плюроником F127, весовые пропорции примерно 1:4 или выше;
с органическим растворителем с образованием органической композиции;
б. высушивания данной органической композиции.
Предпочтительно, чтобы органические растворители, которые могут быть использованы, включали спирты, в частности этанол, и галогенизированные углеводороды, особенно дихлорметан. Смешивание обычно производится при комнатной температуре и атмосферном давлении, хотя могут быть использованы и более высокие или низкие температуры и/или давление. В определенных вариантах необходимо смешивать меньшее количество воды с органическим растворителем. Обычно в таких ситуациях вода будет содержать меньше 25%, предпочтительно, чтобы она содержала меньше 10%, от веса соединения воды с органическим растворителем.
Может применяться любой стандартный способ высушивания. Предпочтительные методы высушивания - высушивание в вакууме и высушивание распылением. При использовании этих методов может применяться любая стандартная техника.
В определенных вариантах, рапамицин может быть смешан с полоксамерным эксципиентом путем добавления его в смесь полоксамера с органическим раствором перед тем, как данная смесь будет высушена. В других вариантах, композиция рапамицина может быть изготовлена путем смешивания рапамицина со сформированным заранее текучим эксципиентом порошка.
Далее изобретение будет проиллюстрировано на следующих нижеуказанных примерах. Данные примеры описаны исключительно в целях пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения, если иное специально не предусмотрено. Все проценты, соотношения и компоненты настоящих примеров, в Спецификациях, Примерах и Требованиях даны по весу и являются приблизительными, если не предусмотрено иное.
Примеры
Пример 1: Действия Плюроников в качестве ингибиторов механизмов ABC оттока.
Конфлюэнтные монослои клеток MCF-7 ADR, резистентных к адриамицину, были промыты, трипсинизированы раствором Трипсин-ЭТДА и затем промыты в натрий-фосфатном буферном растворе pH 7.2. После промывания клетки были помещены в 5 мл полистирольные пробирки, с концентрацией 5×10s клеток (500 микролитров) на пробирку. Пробирки были центрифугированы при 1200 RPM; натрий-фосфатный буферный раствор был отфильтрован. После этого клетки были ресуспензированы в натрий-фосфатном буферном растворе, содержащем 500 нМ Родамина 123 и различные концентрации Плюроников, как указано ниже в Таблице 1; референсные образцы, не содержащие Плюроников и содержащие 0.05% Плюроника L61, были включены во все серии испытаний. Все образцы были подготовлены и протестированы в трех экземплярах; представленные результаты показали среднее значение. Клетки были инкубированы при температуре 37°C в 5% CO2 в течение 45 минут. После инкубирования образцы были остужены до 4°С, центрифугированы при 1200 RPM, промыты один раз в 4 мл холодном натрий-фосфатном буферном растворе и ресуспензированы в 500 микролитрах холодного буферного раствора.
Клеточная суспензия, 300 мкл на ячейку была перемещена в 96-ячеечные полистирольные плашки; была измерена флуоресценция λЕх 485 нм и эмиссия λЕх 530 нм. Увеличенная флуоресценция у образцов, инкубированных с Плюрониками, в отличие от флюоресценции образцов, не содержащих Плюроников, интерпретируется как усиление поглощения Родамина 123. Данное усиление нормализовано до действия, вызванного 0.05% раствором Плюроника L61.
Вышеуказанные результаты показывают, что множественные полимеры структуры ПОЭ-ПОП-ПОЭ вызывают увеличение поглощения Родамина 123 в клетках MCF-7 ADR, интерпретируемое как подавление механизмов оттока ABC в этих клетках. Особенно эффективными Плюрониками являются Плюроники L81, L92 и L61.
Пример 2: Адгезивность соединений Плюроников
Соединения нижеперечисленных Плюроников были изготовлены с применением метанола или дихлорметана в качестве растворителя при помощи следующей процедуры. Точно взвешенные количества Плюроников, как описано в Таблице 2 ниже, были помещены в градуированные пластиковые флаконы. В каждый флакон было добавлено 5 мл безводного этанола или дихлорметана; смесь была тщательно перемешана до образования гомогенизированного вещества. Полученную смесь затем поместили в систему SpeedVac и высушили растворитель при пониженном давлении; образцы были центрифугированы во избежание разлива. Остаток вещества измельчили стеклянной палочкой для преобразования твердого вещества в порошок. Вещество из каждого флакона последовательно переместили в другие утяжеленные контейнеры путем откручивания пробок на перевернутых флаконах и определили вес перемещенного количества. Вещество рассматривалось как неадгезивное, если, по крайней мере, 95% массы было перемещено. Результаты указаны в Таблице 2 ниже.
Вышеуказанные результаты показывают, что составы настоящего изобретения являются сыпучими, не-адгезивными порошками.
Пример 3: Прессуемость соединений Плюроников (как показано с помощью коэффициента прессуемости)
Объемная плотность (рВ), плотность утряски (рт) каждого неадгезивного состава, произведенного выше, были измерены, и определен коэффициент прессуемости С=100*(1-рв/рт). В качестве сравнения, были подготовлены идентичные составы с использованием воды в качестве растворителя, после чего следовала лиофилизация водного раствора. Коэффициенты прессуемости таких составов были рассчитаны одинаково. Результаты таких измерений приведены в Таблице 3 ниже.
Вышеуказанные результаты показывают, что порошки, произведенные в процессе изготовления настоящего изобретения, имеют неожиданно более низкие коэффициенты прессуемости и, таким образом, являются более прессуемыми.
Пример 4: Производство композиции Рапамицина
1 грамм рапамицина был растворен в 25 мл этанола. После этого раствор был смешан с 5 граммами L-92, растворенными в 200 мл 20% раствора F-127, смеси этанола и воды (97/3V/V). Раствор был инкубирован при температуре 20-25°C в течение 30 минут при постоянном перемешивании. Этанол был высушен в системе Speed Vac, и в дальнейшем суспензию высушили в условиях высокого вакуума.
Состав композиции:
40.0 г F-127
5.0 г L-92
1,0 г Рапамицина.
Пример 5: Производство композиции Рапамицина с F-127, L-92 и лимонной кислотой
1 грамм рапамицина был растворен в 25 мл этанола. После этого раствор был перемешан с 5 г L-92 и 2 г лимонной кислоты, растворенной в 200 мл 20% раствора F-127, смеси этанола и воды (97/3 V/V). Раствор был инкубирован при температуре 20-25°C в течение 30 минут при постоянном перемешивании. Этанол был высушен в системе Speed Vac и в дальнейшем суспензию высушили в условиях высокого вакуума.
Состав композиции:
40.0 г F-127
5.0 г L-92
1,0 г Рапамицина
2.0 г лимонной кислоты.
Пример 6: Производство композиции Рапамицина с F-127, L-92 и лимонной кислоты.
1 грамм рапамицина был растворен в 25 мл этанола. После этого раствор был перемешан с 5 г L-92 и 2 г лимонной кислоты, растворенной в 200 мл 20% раствора F-127, смеси этанола и воды (97/3V/V). Раствор был инкубирован при температуре 20-25°С в течение 30 минут при постоянном перемешивании. Этанол был высушен в системе Speed Vac и в дальнейшем суспензию высушили в условиях высокого вакуума. Полученное вещество растворили в дистиллированной воде и лиофилизировали.
Состав композиции:
40.0 г F-127
5.0 г L-92
1.0 г рапамицина
2.0 г лимонной кислоты.
Пример 7: Растворимость и стабильность суспензии
23 мг твердых составов, произведенных в соответствии с примерами 4-6, были восстановлены с помощью добавления в них 1 мл воды. Растворимость всех образцов была протестирована путем смешивания образцов через воронку. После растворения образцы были проверены визуально. Результаты показаны в Таблице 4.
Результаты показывают, что прессуемые составы рапамицина в настоящем изобретении на патент, являются быстро растворимыми. Этот факт также показывает стабилизирующее действие лимонной кислоты.
Пример 8: Биодоступность составов Рапамицина
В процессе производства и использования ингредиентов, указанных в Примере 5 выше, было подготовлено некоторое количество "полимерного рапамицина". В качестве сравнения, был также изготовлен состав "свободного рапамицина", содержащего несформированный рапамицин. Состав полимерного рапамицина вводили как единичную дозу (перорально или внутривенно) двум группам беспородных самок мышей ICR. Свободный рапамицин вводили перорально только третьей группе.
Периодически, в моменты времени, отмеченные в Таблице 5 ниже, производились заборы образцов крови у 3 мышей из каждой группы. Всю кровь собирали в пробирки с ЭДТА для забора крови, переставляемые несколько раз, и во время эксперимента хранились при температуре 0°C со льдом в темном контейнере. В конце испытаний все образцы были помещены для хранения при температуре -70°C. Так как рапамицин является чувствительным к свету, изготовленный препарат и образцы крови были защищены от света все время в ходе испытаний.
С помощью данных индивидуальных мышей был выполнен фармакинетический анализ, в котором было рассчитано среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения (SEM) каждой группы, с помощью программного обеспечения РК Solutions (Версия 2.0). Результаты данного анализа суммированы в Таблице 5 ниже:
Вышеописанные данные показывают, что состав полимерного рапамицина значительно повышает устойчивость и биодоступность рапамицина, разрешая пероральный прием такого препарата.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция в форме сухого, текучего, прессуемого порошка, содержащая (а) рапамицин и смесь (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена с весовыми пропорциями б:в, равными от 1:3 до 1:9, при этом смесь выбирают из:
i - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2000 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
ii - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2750 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
iii - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 7700 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
iv - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 14600 и весовой процент гидрофобной части примерно 20%, или
v - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%.
i - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2000 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
ii - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 2750 и весовой процент гидрофобной части примерно 90%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
iii - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 7700 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, или
iv - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 14600 и весовой процент гидрофобной части примерно 20%, или
v - (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%.
2. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит (а) рапамицин и смесь (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 3650 и весовой процент гидрофобной части примерно 80%, и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 12600 и весовой процент гидрофобной части примерно 30%, с весовыми пропорциями б:в, равными от 1:4 до 1:9.
3. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит рапамицин и смесь, выбранную из ниже представленных групп, содержащих следующие Плюроники:
i - (б) Плюроник L61 с (в) Плюроником F127;
ii - (б) Плюроник L81 с (в) Плюроником F127;
iii - (б) Плюроник L92 с (в) Плюроником F87;
iv - (б) Плюроник L92 с (в) Плюроником F108;
v - (б) Плюроник L92 с (в) Прюроником F127.
i - (б) Плюроник L61 с (в) Плюроником F127;
ii - (б) Плюроник L81 с (в) Плюроником F127;
iii - (б) Плюроник L92 с (в) Плюроником F87;
iv - (б) Плюроник L92 с (в) Плюроником F108;
v - (б) Плюроник L92 с (в) Прюроником F127.
4. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит (б) Плюроник L92 с (в) Плюроником F127 с весовыми пропорциями б:в, равными от 1:3 до 1:9.
5. Композиция по п. 1, где указанная композиция имеет коэффициент прессуемости меньше 20.
6. Композиция по п. 1, где указанная композиция имеет коэффициент прессуемости меньше 10.
7. Композиция по п. 1, где указанная композиция имеет коэффициент прессуемости меньше 5.
8. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит стабилизатор.
9. Композиция по п. 8, в которой стабилизатором является лимонная кислота.
10. Способ изготовления композиции в форме сухого, текучего, прессуемого порошка по п. 1, включающий смешивание (а) рапамицина, (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена в органическом растворителе с образованием органической смеси; и высушивание органической смеси.
11. Способ по п. 10, в котором блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена выбираются из ниже представленных групп Плюроников:
i - Плюроника L61 с Плюроником F127;
ii - Плюроника L81 с Плюроником F127;
iii - Плюроника L92 с Плюроником F87;
iv - Плюроника L92 с Плюроником F108;
v - Плюроника L92 с Плюроником F127.
i - Плюроника L61 с Плюроником F127;
ii - Плюроника L81 с Плюроником F127;
iii - Плюроника L92 с Плюроником F87;
iv - Плюроника L92 с Плюроником F108;
v - Плюроника L92 с Плюроником F127.
12. Способ по п. 10, где органический растворитель выбирается из группы, состоящей из спиртов и галогенированных углеводородов.
13. Способ по п. 10, где органическим растворителем является этанол.
14. Способ по п. 10, где органическим растворителем является дихлорметан.
15. Способ по п. 13, где к органическому растворителю добавляют воду в количестве менее 25% от веса смеси воды с органическим растворителем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/324,407 US8912215B2 (en) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | Rapamycin composition |
| US13/324.407 | 2011-12-13 | ||
| PCT/US2012/069544 WO2013090602A2 (en) | 2011-12-13 | 2012-12-13 | Rapamycin composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2557919C1 true RU2557919C1 (ru) | 2015-07-27 |
Family
ID=48572556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013145610/15A RU2557919C1 (ru) | 2011-12-13 | 2012-12-13 | Сыпучий прессуемый порошок рапамицина и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8912215B2 (ru) |
| EP (1) | EP2790700B1 (ru) |
| JP (1) | JP6077001B2 (ru) |
| CN (1) | CN104379215B (ru) |
| GE (1) | GEP201706651B (ru) |
| RU (1) | RU2557919C1 (ru) |
| UA (1) | UA115137C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013090602A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| CN105794803B (zh) * | 2016-05-06 | 2018-06-05 | 重庆大学 | Tor蛋白抑制剂抑制植物枯萎病菌、黄萎病菌的新用途 |
| CN105918330B (zh) * | 2016-05-24 | 2018-06-05 | 重庆大学 | 雷帕霉素抑制植物早疫病菌的新用途 |
| CN112137961A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-29 | 严鹏科 | 一种雷帕霉素组合物及其制备方法 |
| WO2023145867A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用ポリアルキレンオキシド粒子、医薬用組成物、製剤用組成物及び製剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387406B1 (en) * | 1992-10-08 | 2002-05-14 | Supratek Pharma Inc. | Copolymer compositions for oral delivery |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102414A (en) | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
| US5840319A (en) | 1992-10-08 | 1998-11-24 | Alakhov; Valery Yu | Biological agent compositions |
| US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| US6060518A (en) | 1996-08-16 | 2000-05-09 | Supratek Pharma Inc. | Polymer compositions for chemotherapy and methods of treatment using the same |
| CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US8257725B2 (en) | 1997-09-26 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Delivery of highly lipophilic agents via medical devices |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US7256180B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-08-14 | Supratek Pharma Inc. | Compositions and methods for inducing activation of dendritic cells |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| ES2428354T3 (es) | 2002-09-18 | 2013-11-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea |
| US9216106B2 (en) | 2003-04-09 | 2015-12-22 | Directcontact Llc | Device and method for the delivery of drugs for the treatment of posterior segment disease |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| AU2004274026A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US20070059336A1 (en) | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| CN101137365A (zh) | 2005-03-08 | 2008-03-05 | 生命周期药物公司 | 包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物 |
| JP2008533204A (ja) | 2005-03-21 | 2008-08-21 | マクサイト， インコーポレイテッド | 病気又は症状の治療のためのドラッグ送達システム |
| US20060247265A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Clackson Timothy P | Therapies for treating disorders of the eye |
| US20090053391A1 (en) | 2005-12-06 | 2009-02-26 | Ludwig Florian N | Method Of Coating A Drug-Releasing Layer Onto A Substrate |
| BRPI0707612B8 (pt) | 2006-02-09 | 2021-05-25 | Macusight Inc | vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo |
| US8148338B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-04-03 | Supratek Pharma Inc. | Doxorubicin formulations for anti-cancer use |
| EP2001466B1 (en) | 2006-03-23 | 2016-01-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Low-dose rapamycin for the treatment of vascular permeability-related diseases |
| WO2008022256A2 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
| GB0625844D0 (en) | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Daniolabs Ltd | The treatment of macular degeneration |
| US11078262B2 (en) | 2007-04-30 | 2021-08-03 | Allergan, Inc. | High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions |
| WO2009005673A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Anti-igf1r |
| US20090035381A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Stankus John J | Electrospraying method for fabrication of particles and coatings and treatment methods thereof |
| WO2009023877A2 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Macusight, Inc. | Formulations for treatment of ocular diseases or conditions |
| ES2667945T3 (es) | 2007-10-08 | 2018-05-16 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Composiciones oftálmicas que comprenden inhibidores de calcineurina o Inhibidores de mTOR |
| CA2696977C (en) | 2007-10-16 | 2012-12-04 | Pharmathen S.A. | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof |
| EP2227085A4 (en) | 2007-12-06 | 2013-10-09 | Berg Pharma Llc | INGREDIBLE COMPOSITIONS WITH INCREASED BIOLOGICAL AVAILABILITY |
| US20090291073A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Ward Keith W | Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same |
| US20100040669A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Higuchi John W | Non-Invasive Ocular Delivery of Rapamycin |
| EP2427174A4 (en) | 2009-05-04 | 2014-01-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | HEMMER OF THE MTOR SIGNAL PATH FOR THE TREATMENT OF EYE TROUBLE |
| CA2665956A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-07 | Samir Patel | Combination treatment for ocular diseases |
| WO2011135580A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of sirolimus |
-
2011
- 2011-12-13 US US13/324,407 patent/US8912215B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-13 UA UAA201407624A patent/UA115137C2/uk unknown
- 2012-12-13 RU RU2013145610/15A patent/RU2557919C1/ru active
- 2012-12-13 EP EP12858609.6A patent/EP2790700B1/en not_active Not-in-force
- 2012-12-13 JP JP2014547437A patent/JP6077001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-13 WO PCT/US2012/069544 patent/WO2013090602A2/en not_active Ceased
- 2012-12-13 GE GEAP201213520A patent/GEP201706651B/en unknown
- 2012-12-13 CN CN201280061480.1A patent/CN104379215B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387406B1 (en) * | 1992-10-08 | 2002-05-14 | Supratek Pharma Inc. | Copolymer compositions for oral delivery |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013090602A3 (en) | 2014-12-24 |
| UA115137C2 (uk) | 2017-09-25 |
| JP2015513311A (ja) | 2015-05-07 |
| GEP201706651B (en) | 2017-04-10 |
| EP2790700B1 (en) | 2017-10-25 |
| WO2013090602A2 (en) | 2013-06-20 |
| US8912215B2 (en) | 2014-12-16 |
| EP2790700A4 (en) | 2015-10-14 |
| CN104379215A (zh) | 2015-02-25 |
| CN104379215B (zh) | 2017-08-04 |
| EP2790700A2 (en) | 2014-10-22 |
| JP6077001B2 (ja) | 2017-02-08 |
| US20130150397A1 (en) | 2013-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| CN103998037B (zh) | 对高熔点疏水性化合物具有改进的生物利用度的药物组合物 | |
| KR101688038B1 (ko) | 벤다무스틴의 경구 투약 형태 | |
| NL2023661B1 (en) | Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation | |
| CA2640997C (en) | Doxorubicin formulations for anti-cancer use | |
| RU2557919C1 (ru) | Сыпучий прессуемый порошок рапамицина и фармацевтическая композиция на его основе | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| EA026213B1 (ru) | Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения | |
| AU2011260615B2 (en) | Oral dosage forms of bendamustine | |
| JP2024164130A (ja) | ミニソフトゲルナプロキセン組成物 | |
| Aboutaleb et al. | Design and evaluation of domperidone sublingual tablets | |
| US10080720B2 (en) | Pharmaceutical composition containing docetaxel | |
| US20130150311A1 (en) | Mixed poloxamer excipients | |
| WO2009088959A1 (en) | Enhanced delivery of antifungal agents | |
| US20090291132A1 (en) | Enhanced delivery of antifungal agents | |
| KR102885955B1 (ko) | 젬시타빈 및 라파마이신이 봉입된 온도민감성 plga-peg-plga 하이드로겔 및 이의 용도 | |
| CN106902358B (zh) | 口服制剂及其制备方法 | |
| KR102377334B1 (ko) | 핀골리모드 유도체 화합물의 가용화 조성물 및 이의 용도 | |
| EP4074307B1 (en) | Formulations of cannabinoids | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| KR20250020898A (ko) | 올라파립 및 라파마이신이 봉입된 TPGS-Soluplus 마이셀 및 이의 용도 | |
| CN109223769A (zh) | 一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒及其制备方法和应用 | |
| CN118043034A (zh) | 克立咪唑制剂 | |
| US20090176795A1 (en) | Enhanced delivery of antifungal agents | |
| EP1660522A2 (en) | Pharmaceutical composition with increased bioavailability suitable for the administration of oral retroviral protease inhibitors. process for preparing a concentrate pharmaceutical composition comprising a retroviral protease inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160920 |